Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

AAPS PharmSciTech, Vol. 11, No. 4, Desember 2010 (# 2010)DOI:

10.1208/s12249-010-9526-5

Mengulas artikel
Tema: Produk Steril: Kemajuan dan Tantangan dalam Aspek Formulasi, Manufaktur, Perangkat, dan Regulasi
Editor Tamu: Lavinia Lewis, Jim Agalloco, Bill Lambert, Russell Madsen, dan Mark Staples

Emulsi Lipid Suntik—Kemajuan, Peluang, dan Tantangan

Ketan Hippalgaonkar,1 Soumyajit Majumdar,1,2 dan Viral Kansara3,4

Diterima 19 Mei 2010; diterima 20 September 2010; diterbitkan online 26 Oktober 2010

Abstrak. Emulsi lipid injeksi, selama beberapa dekade, telah digunakan secara klinis sebagai sumber energi untuk pasien rawat inap dengan menyediakan asam lemak esensial dan vitamin.

Ketertarikan baru-baru ini dalam memanfaatkan emulsi lipid untuk memberikan agen terapeutik yang larut dalam lemak, secara intravena, telah terus berkembang karena sifat biokompatibel

dari sistem pengiriman berbasis lipid. Kemajuan di bidang lipid baru (minyak zaitun dan minyak ikan) telah membuka area baru untuk aplikasi klinis di masa depan dari sistem pengiriman

injeksi berbasis lipid yang dapat memberikan profil keamanan yang lebih baik daripada trigliserida rantai panjang dan menengah yang digunakan secara tradisional untuk sakit kritis. pasien.

Komponen formulasi dan parameter proses memainkan peran penting dalam keberhasilan emulsi injeksi lipid sebagai pembawa obat dan karenanya perlu diintegrasikan dengan baik dalam

strategi pengembangan formulasi. Sifat fisiko-kimia dari agen terapeutik aktif secara signifikan mempengaruhi farmakokinetik dan disposisi jaringan setelah pemberian intravena emulsi lipid

yang mengandung obat dan karenanya memerlukan perhatian khusus saat memilih kendaraan pengiriman tersebut. Singkatnya, ulasan ini memberikan gambaran luas tentang kemajuan

terbaru di bidang lipid baru, peluang untuk pengiriman obat intravena, dan tantangan yang terkait dengan emulsi lipid yang dapat disuntikkan. Sifat fisiko-kimia dari agen terapi aktif secara

signifikan mempengaruhi farmakokinetik dan disposisi jaringan setelah pemberian intravena emulsi lipid yang mengandung obat dan karenanya memerlukan perhatian khusus saat memilih

kendaraan pengiriman tersebut. Singkatnya, ulasan ini memberikan gambaran luas tentang kemajuan terbaru di bidang lipid baru, peluang untuk pengiriman obat intravena, dan tantangan

yang terkait dengan emulsi lipid yang dapat disuntikkan. Sifat fisiko-kimia dari agen terapi aktif secara signifikan mempengaruhi farmakokinetik dan disposisi jaringan setelah pemberian

intravena emulsi lipid yang mengandung obat dan karenanya memerlukan perhatian khusus saat memilih kendaraan pengiriman tersebut. Singkatnya, ulasan ini memberikan gambaran luas

tentang kemajuan terbaru di bidang lipid baru, peluang untuk pengiriman obat intravena, dan tantangan yang terkait dengan emulsi lipid yang dapat disuntikkan.

KATA KUNCI: biodisposisi; emulsi lipid; mikrofluidisasi; formulasi parenteral; sterilisasi.

PENGANTAR EVOLUSI EMULSI GIZI PARENTERAL

Selama dekade terakhir, pemahaman kita tentang

penyakit dan jalur molekuler yang terlibat telah meningkat Naturalis Inggris William Courten, pada 1678–1679, pertama
secara eksponensial. Pendekatan rasional berbasis aktivitas kali mencoba pemberian minyak zaitun secara intravena pada
struktur telah membantu dalam merancang agen terapi anjing yang mengakibatkan emboli paru (1,2). Kemudian pada
ampuh baru. Namun, banyak dari agen yang sangat tahun 1873, Edward Hodder memasukkan susu ke pasien kolera;
menjanjikan ini dikeluarkan dari jalur pengembangan dua dari tiga pasien sembuh. Namun, penelitian selanjutnya
karena kelarutannya dalam air rendah. Dalam beberapa menemukan bahwa infus susu menyebabkan efek samping yang
tahun terakhir emulsi lipid injeksi, sistem heterogen di parah (1). Pada tahun 1904 Paul Friedrich memasukkan nutrisi
mana fase lipid tersebar sebagai tetesan dalam fase air dan parenteral total yang terdiri dari lemak, pepton, glukosa, dan
distabilkan oleh agen pengemulsi, telah mulai berkembang elektrolit, secara subkutan, pada manusia. Namun, rasa sakit yang
sebagai kendaraan yang layak untuk pengiriman senyawa terkait dengan rute pemberian ini begitu parah sehingga
hidrofobik. Pendekatan penghantaran obat ini berakar pada pemberian nutrisi parenteral total subkutan tidak dipertimbangkan
formulasi nutrisi parenteral yang sekarang sudah mapan. untuk pengembangan lebih lanjut (1,3). Seiring waktu disadari
Dalam ulasan ini, bahwa lemak dapat diberikan secara intravena hanya dalam bentuk
emulsi. Antara 1920 dan 1960, sejumlah besar emulsi dibuat
dengan berbagai komposisi (minyak dan surfaktan). Lipomul® (15%
minyak biji kapas, 4% fosfolipid kedelai, 0,3% poloxamer 188 (w/v))
adalah emulsi lemak intravena pertama yang diperkenalkan di
Amerika Serikat pada awal 1960-an (2,4). Namun, kemudian ditarik
1 Departemen Farmasi, Universitas Mississippi, Oxford, dari pasar karena reaksi merugikan yang parah (2,5,6). Intralipid®
Mississippi 38677, AS.
(100% minyak kedelai: 1,2% fosfolipid telur), setelah sekitar 14 tahun
2 Lembaga Penelitian Ilmu Farmasi, Universitas Mississippi,
penggunaan klinis yang aman di negara-negara Eropa, akhirnya
Oxford, Mississippi 38677, AS.
3 Pengiriman RNAi dan Pengembangan Proses, Biologis dan Vaksin,
disetujui untuk digunakan di Amerika Serikat pada tahun 1975 (5).
Merck Sharp & Dohme Corp, 770 Sumneytown Pike, West Point, Saat ini, dua jenis emulsi, satu terdiri dari 100% minyak kedelai
Pennsylvania 19486, AS. (Intralipid® dan Liposyn III®) dan yang lainnya campuran 50/50
4 Kepada siapa korespondensi harus ditujukan. (email: viral_ minyak kedelai dan minyak safflower (Liposyn II®), dipasarkan di
kansara@merck.com ) AS.

1530-9932/10/0400-1526/0 # 2010 Asosiasi Ilmuwan Farmasi Amerika 1526

Emulsi Lipid yang Dapat Disuntikkan
Trigliserida rantai panjang (LCT) (misalnya, emulsi berbasis
minyak kedelai dan minyak safflower) telah banyak digunakan
dalam pengaturan klinis selama lebih dari 40 tahun sekarang. Lipid
ini menyediakan sumber kalori berbasis non-glukosa yang kaya (7),
asam lemak esensial seperti linoleat (-6 asam lemak tak jenuh
ganda (ω-6 PUFA)) dan asam -linolenat (ω-3 PUFA), vitamin E dan K (
8). Namun, proporsi -6 PUFA yang tinggi, 52-54% dalam minyak
kedelai dan 77% dalam minyak safflower, telah menimbulkan
kekhawatiran tentang pemberiannya sebagai satu-satunya sumber
lipid untuk pasien yang sakit kritis dan pasien dengan fungsi
kekebalan yang terganggu, sepsis, dan trauma. (8). Kadar -6 PUFA
yang tinggi menyebabkan peningkatan produksi asam arakidonat
yang pada gilirannya menyebabkan peningkatan sintesis mediator
proinflamasi yang poten.9), faktor nekrosis tumor dan interleukin-6
(4). Selain itu, proporsi -6 PUFA yang tinggi telah berkorelasi dengan
tindakan imunosupresif seperti gangguan fungsi sistem endotel
retikuler dan penghambatan fungsi limfosit, makrofag, dan
neutrofil.7), meskipun datanya agak kontradiktif (10-12). Selain itu,
tingginya jumlah ikatan rangkap pada -3 PUFA dan -6 PUFA,
membuat mereka rentan terhadap peroksidasi lipid (6). Peroksida
lipid yang dihasilkan dapat menyebabkan kematian sel dan
menyebabkan kerusakan DNA, lipid, dan protein.6,7). Selain itu,
pitosterol, isomer kolesterol dan komponen lain dari minyak
kedelai, telah dikaitkan dengan efek buruk pada fungsi hati.4,13).
Emulsi yang mengandung campuran fisik 1:1 dari trigliserida
rantai menengah (MCT; dari minyak kelapa) dan minyak kedelai
pertama kali dikembangkan untuk mengatasi masalah yang terkait
dengan LCT. Emulsi ini (Lipofundin®) mengandung 50% lebih sedikit
-6 PUFA (8). Keuntungan lain dari MCT termasuk efek solubilisasi
yang lebih besar, akumulasi yang lebih rendah di jaringan adiposa
dan hati, pembersihan lebih cepat, dan ketahanan terhadap
peroksidasi.10,14,15). Selain itu, MCT tidak mempromosikan sintesis
mediator pro-inflamasi.14,16) dan, tidak seperti LCT, telah
disarankan untuk meningkatkan fungsi kekebalan (10,17,18).
Oksidasi MCT lebih cepat dan lengkap daripada LCT dan karena itu
merupakan sumber energi yang cepat.14). Kebetulan, kerusakan
cepat MCT dapat menyebabkan ketosis, sehingga membatasi
penggunaannya pada pasien dengan diabetes mellitus atau di
mana kondisi klinis dapat diperburuk oleh asidosis atau ketosis (7,
19). MCT, bagaimanapun, hampir selalu digunakan dalam
kombinasi dengan LCT karena MCT bukanlah sumber asam lemak
esensial.20). Selain itu, oksidasi MCT menyebabkan peningkatan
suhu tubuh; peningkatan pengeluaran energi, dan menginduksi
toksisitas pada sistem saraf pusat.21).
Untuk menghindari kadar asam lemak rantai menengah (MCFA)
dalam darah tinggi namun tetap menyediakan asam lemak esensial,
emulsi berbasis trigliserida terstruktur (STs) dikembangkan.misalnya,
Struktolipid®). ST terdiri dari MCFA dan asam lemak rantai panjang
(LCFA) terikat pada tulang punggung gliserol yang sama dan diproduksi
oleh inter-esterifikasi kimia atau enzimatik dari MCFA dan LCFA. Sebagai
contoh, LMM-ST terdiri dari LCFA pada posisi sn1 dan MCFA pada posisi
sn2- dan sn3 dari tulang punggung gliserol (21). Pada pasien dengan
sepsis atau cedera multipel, jika dibandingkan dengan LCT, ST
menunjukkan peningkatan keseimbangan nitrogen dan dapat
ditoleransi dengan baik. Tidak ada perbedaan signifikan dalam hasil bagi
pernapasan, pengeluaran energi, atau kadar glukosa atau trigliserida
yang diamati antara kelompok yang diobati dengan LCT dan STs (22).
Dalam sebuah penelitian baru-baru ini, ST diamati untuk menghasilkan
kadar plasma yang lebih rendah dari ekspresi integrin leukosit,
menunjukkan inflamasi yang lebih rendah
1527
memengaruhi (23). Selanjutnya, ST tidak memiliki efek pada fungsi
sistem fagositik mononuklear, tidak merangsang produksi mediator
pro-inflamasi, dan mengubah fungsi hati pada tingkat yang lebih
rendah daripada emulsi berbasis LCT dan MCT.21,24).
Minyak zaitun juga telah dievaluasi untuk menggantikan minyak
kedelai untuk mengurangi -6 PUFA (24). Literatur menunjukkan bahwa
ClinOleic® (80% minyak zaitun dan 20% minyak kedelai) memiliki efek
imunologis netral dan sangat cocok untuk pasien yang berisiko
mengalami penekanan kekebalan atau kekebalan yang terganggu (25)
dan menunjukkan toleransi hati yang lebih baik dibandingkan dengan
mereka yang menerima emulsi MCT/LCT (26). Namun, uji klinis besar dan
dirancang dengan baik pada populasi target diperlukan untuk
menunjukkan keunggulannya dibandingkan emulsi berbasis LCT dan
MCT dan untuk mendapatkan persetujuan di seluruh dunia (10).
Minyak ikan yang mengandung emulsi merupakan
perkembangan terbaru. Minyak ikan saat ini ditemukan dalam
tiga emulsi nutrisi parenteral, Omegaven® (emulsi minyak ikan
murni); Lipoplus® (50 MCT: 40 minyak kacang kedelai: 10
minyak ikan); SMOFlipid® (30 MCT: 30 minyak kedelai: 25
minyak zaitun: 15 minyak ikan). Minyak ikan kaya akan -3 PUFA,
terutama EPA (asam eicosapentaenoic) dan DHA (asam
docosahexaenoic). PUFA -3 ini memiliki potensi inflamasi dan
vasomotor yang lebih sedikit secara signifikan dan dapat
memberikan fungsi antagonis.9,27). Selain itu, -3 PUFA
menghambat produksi sitokin pro-inflamasi (TNF-α, IL-6, dan
IL-1β) dan memodulasi produksi sitokin anti-inflamasi (IL-10) (9,
27). Selain itu, -3 PUFA memiliki potensi untuk mencegah
aritmia jantung. Sifat-sifat ini menjadikan minyak ikan sebagai
komponen ideal emulsi lipid yang ditujukan untuk pasien sakit
kritis dengan berbagai penyakit (7).
Meskipun efek samping telah dikaitkan dengan pemberian
lipid dalam jumlah besar dalam nutrisi parenteral, potensi efek
negatifnya, bagaimanapun, mungkin tidak separah ketika
digunakan untuk penghantaran obat mengingat jumlah kecil yang
terlibat. Misalnya, untuk orang dewasa dengan berat 70 kg, dosis
harian Intralipid® 20% telah direkomendasikan agar tidak melebihi
175 g lemak. Dalam kasus Diprivan®, anestesi injeksi, (10 mg/ml
mengandung 10%w/v lemak) untuk orang dewasa dalam
pengaturan ICU dengan infus 24 jam (dengan kecepatan 6 mg1kg1H
1), mempertimbangkan skenario terburuk, pemberian lemak harian
tidak akan melebihi 100 g (28). Oleh karena itu bila dibandingkan
dengan Intralipid®, lemak yang diberikan 1,8 kali lipat lebih sedikit.
Dalam kasus emulsi yang diformulasikan sebagai injeksi volume
kecil, potensi efek samping yang terkait dengan lipid tidak menjadi
masalah sama sekali.
APLIKASI EMULSI DALAM PENGIRIMAN OBAT
PARENTERAL
Setelah sukses komersialisasi emulsi nutrisi parenteral,
telah ada minat yang kuat dan terus menerus dalam
mengembangkan emulsi sebagai pembawa untuk memberikan
obat yang larut dalam minyak secara intravena. Sejumlah
emulsi yang mengandung obat telah diperkenalkan di pasar
(TabelSaya) dan beberapa lainnya seperti aclacinomycin A,
amphotericin B, paclitaxel, docetaxel, dan cyclosporine A
sedang dikembangkan dan dalam uji praklinis (29).
Keuntungan. Emulsi injeksi menyajikan sejumlah
keuntungan potensial sebagai pembawa obat.
1528 Hippalgaonkar, Majumdar dan Kansara

Tabel I. Daftar perwakilan obat yang saat ini dipasarkan yang mengandung emulsi suntik

Produk Bahan aktif Pasar Komposisi ref

Cleviprex Clevidipine Butyrate Amerika Serikat JADI: EP: G (147, 148)

Diazemul® Diazepam Eropa, Kanada dan Australia SO: AcM: EP: G: NaOH SO: MCT: EL: G: (149, 150)
Diazepam-Lipuro® Diazepam Eropa, Kanada dan Australia Di sodium oleate SO: EL: G: disodium (151)
Diprivan® propofol Seluruh Dunia edetate: NaOH SO: MCT: EL: G: (28, 29)
Etomidat-Lipuro® Etomidat Jerman sodium oleate EP: pluronic F68: (151)
Fluosol-DA® Perfluorodekalin, Di seluruh dunia potassium (150)
Perflurotripropilamina oleat: G
Liple® Alprostadil (PEG1) Jepang JADI: EP: OA: G (150)
Limetason® Dexamethasone Palmitate Jepang, Jerman JADI: EL: G (29, 150)
Lipo-NSAID® Flurbiprofen axetil Jepang JADI: EL: G (29, 150)
kokoh Diazepam Eropa JADI: AcM: EP: G (42, 151)
Vitalipid® Vitamin A, D2, E, K1 Eropa JADI: EL: G (29, 150)

JADI minyak kedelai, AcM monogliserida asetat, G Gliserin, MCT Trigliserida rantai menengah, EP fosfolipid telur, EL lesitin telur, OA asam oleat

1. Pengurangan rasa sakit, iritasi, dan tromboflebitis:Formulasi tericin B dalam formulasi emulsi telah dilaporkan
diazepam yang dipasarkan (Valium®/ Assival®; Kendaraan, mengurangi lisis eritrosit dan mempertahankan
propilen glikol/etanol/benzil alkohol) sering dikaitkan integritas monolayer sel ginjal dibandingkan dengan
dengan nyeri, iritasi jaringan dan gejala sisa vena (30,31). formulasi obat komersial (Fungizone®) (39,40).
Pemberian Diazemuls® (emulsi diazepam) kepada 2.435 3. Peningkatan Stabilitas dan Kelarutan: Sejumlah obat
pasien mengakibatkan hanya 0,4% pasien yang mengalami seperti klaritromisin, asam all-trans-retinoat, natrium
nyeri, tanpa kemerahan pada kulit atau nyeri tekan di fenobarbital, physostigmine perilla ketone, dan
sepanjang vena, terkait dengan injeksi, pada pasien oxathiin carboxanilide menunjukkan peningkatan
manapun (32). Pada kelinci, formulasi emulsi diazepam stabilitas dalam formulasi emulsi, mungkin karena
menyebabkan penurunan yang signifikan dalam reaksi penurunan kerentanan terhadap oksidasi atau
jaringan lokal bila dibandingkan dengan Assival® (31). hidrolisis.41). Selain itu, formulasi emulsi telah
Demikian pula, pemberian klaritromisin dalam formulasi diselidiki untuk kelarutan obat yang tidak larut
emulsi dikaitkan dengan 2-3 kali lipat lebih sedikit rasa sakit dalam air.42).
dibandingkan dengan formulasi larutan klaritromisin 4. Pengiriman obat yang ditargetkan: Pendekatan ini baru-baru
laktobasi.33). Dalam sebuah penelitian acak dengan 16 ini diperluas ke emulsi lipid yang dapat disuntikkan.
sukarelawan, Suttmanndkk. mengamati bahwa berbeda Kelayakan pendekatan ini ditunjukkan oleh Resendkk. pada
dengan formulasi emulsi, formulasi etomidate komersial tikus Wistar jantan di mana emulsi dimuat sebelumnya
(Hypnomidate®) menyebabkan empat subjek dengan rek-apoE diambil hingga tingkat yang lebih besar
mengembangkan flebitis atau tromboflebitis, dalam waktu (70% dari dosis yang disuntikkan) oleh hati dibandingkan
7 hari setelah injeksi (34). Demikian pula, larutan glikoferol- dengan formulasi kontrol tanpa apoE (30% dari dosis yang
air diazepam (Apozepam) telah dilaporkan menyebabkan disuntikkan) (43). Studi yang menargetkan reseptor
tromboflebitis lebih sering daripada Diazemuls® (35). asialoglycoprotein yang terlokalisasi pada sel parenkim hati
dan reseptor mannose dan fruktosa pada sel hati non-
2. Mengurangi Toksisitas: Paclitaxel (Taxol®) dan Cyclosporine parenkim juga telah dilaporkan.44, 45).
(Sandimmune® Injection) saat ini diformulasikan dalam
campuran Cremophor® EL dan etanol untuk injeksi
Kekurangan. Meskipun emulsi injeksi memberikan
intravena. Cremophor® EL dikaitkan dengan
sejumlah keuntungan potensial, jumlah produk yang disetujui
bronkospasme, hipotensi, nefrotoksisitas, dan dapat
relatif rendah (Tabel Saya). Beberapa masalah utama yang
menyebabkan reaksi anafilaksis (36,37). Selain itu,
mencegah aplikasi emulsi yang lebih luas dalam penghantaran
siklosporin dengan sendirinya menunjukkan nefrotoksisitas
obat adalah:
tergantung dosis. Formulasi siklosporin dalam formulasi
emulsi (1,2% fosfolipid telur/10% minyak kedelai) tidak 1. LCT dan MCT yang disetujui oleh badan pengatur belum
secara signifikan mempengaruhi laju filtrasi glomerulus tentu merupakan pelarut yang baik untuk obat lipofilik.
(GFR), sementara Sandimmune dan Cremophor® EL 2. Bahkan jika obat menunjukkan kelarutan yang wajar dalam fase
menurunkan GFR masing-masing menjadi sekitar 70% dan minyak, fase minyak dalam sistem emulsi umumnya tidak
75% dari tingkat dasar . Hasil ini menunjukkan bahwa melebihi 30% menyebabkan tantangan pemuatan obat untuk
perubahan dalam kendaraan dapat mengurangi efek obat dengan persyaratan dosis tinggi. Pengembangan minyak
samping nefrotoksik akut yang terkait dengan siklosporin baru dengan kelarutan obat yang lebih baik akan
dalam formulasi Cremophor® EL (38). Pada tikus, paclitaxel membutuhkan studi toksisitas yang ekstensif.
ketika diformulasikan dalam bentuk emulsi terbukti dapat 3. Obat-obatan yang dimasukkan dapat membuat emulsi
ditoleransi dengan baik dan dosis toleransi maksimum secara fisik tidak stabil selama penyimpanan membuat
untuk formulasi emulsi kira-kira 3,5 kali lipat lebih tinggi (70 upaya formulasi menjadi sulit. Ada persyaratan
mg/kg) dibandingkan dengan Taxol® (20 mg/kg) (37). peraturan yang ketat sehubungan dengan kontrol
Begitu pula dengan Amfo- ukuran tetesan emulsi injeksi.
Emulsi Lipid yang Dapat Disuntikkan
4. Terbatasnya jumlah pengemulsi aman yang disetujui untuk
menstabilkan sistem emulsi, membatasi ilmuwan farmasi untuk
menghindari tantangan formulasi, dan mengembangkan sistem
emulsi dengan profil produk target yang diinginkan.
KOMPONEN EMULSI SUNTIK
Lemak
Lipid (LCTs dan MCTs) disetujui oleh badan pengatur, sendiri atau
dalam kombinasi, umumnya pilihan pertama untuk mengembangkan
emulsi obat. LCT seperti triolein, minyak kedelai, minyak safflower,
minyak wijen, dan minyak jarak disetujui untuk penggunaan klinis. MCT
yang disetujui termasuk minyak kelapa fraksinasi, Miglyol® 810, 812,
Neobee® M5, Captex® 300 (42). Kelarutan dan stabilitas bahan aktif
farmasi, bagaimanapun, mengatur pemilihan fase lipid. MCT telah
dilaporkan menjadi pelarut yang lebih baik dan menunjukkan stabilitas
oksidatif yang lebih besar dibandingkan dengan LCT.10,14,15,46).
Trigliserida dengan asam lemak rantai pendek, seperti tributyrin (C4),
tricaproin (C6), dan tricaprylin (C8), telah dilaporkan menjadi pelarut
paclitaxel yang lebih baik daripada LCT.29,47). Vitamin E, lipid lain yang
disetujui untuk penggunaan parenteral, telah ditunjukkan untuk
melarutkan sejumlah obat lipofilik (48) dan baru-baru ini digunakan
untuk mengembangkan formulasi emulsi paclitaxel (29,37). Fase minyak
harus memiliki kemurnian tinggi dan bebas dari komponen yang tidak
diinginkan seperti peroksida, pigmen, produk dekomposisi, dan hal-hal
yang tidak dapat disabunkan seperti sterol dan polimer. Peroksida lipid,
yang sudah ada atau terbentuk selama penyimpanan, dapat berfungsi
sebagai inisiator oksidasi dan mengganggu kestabilan senyawa yang
rentan terhadap oksidasi. Stickleydkk.menunjukkan bahwa NSC 629243,
obat anti-HIV, terdegradasi secara oksidatif dalam berbagai fase minyak
karena adanya peroksida dalam minyak. Masa simpan obat dalam
berbagai minyak bervariasi dari <1 sampai >100 hari, tergantung pada
jenis minyak dan pemasoknya. Oksidasi dihambat oleh penggabungan
asam tioglikolat yang larut dalam minyak ke dalam minyak. Oleh karena
itu, oksidasi minyak dan obat selama penyiapan dan penyimpanan harus
diminimalkan dengan penambahan antioksidan seperti -tokoferol, asam
tioglikolat, atau dengan pembuatan di bawah atmosfer nitrogen (46,49).
Pengemulsi
Emulsi adalah sistem yang tidak stabil secara termodinamika dan
pada akhirnya akan mengalami perubahan fisik (misalnya, agregasi,
creaming, dan pertumbuhan tetesan) dari waktu ke waktu. Emulsifier
menstabilkan emulsi dengan mengurangi tegangan antarmuka sistem
dan dengan menyediakan muatan permukaan yang cukup untuk tolakan
droplet-droplet. Pilihan pengemulsi didorong oleh profil toksisitasnya,
tempat pengiriman yang diinginkan, dan potensi stabilisasi. Lesitin
alami, yang diperoleh dari kuning telur, telah digunakan secara luas
untuk menstabilkan emulsi yang dapat disuntikkan (29). Pengemulsi ini
biokompatibel, tidak beracun, dan dimetabolisme seperti lemak alami (
30). Namun, hidrolisis lesitin alami selama emulsifikasi, sterilisasi dan
penyimpanan mengarah pada pembentukan lisofosfolipid, dengan sifat
seperti deterjen, dan menyebabkan hemolisis. Meskipun, efek seperti itu
jarang dilaporkan di klinik, kadar lisofosfolipid harus dikontrol (50).
kombinasi dari
1529
surfaktan sintetis dengan lesitin, penggunaan lesitin murni, dan
penambahan asam lemak bebas telah disarankan untuk
mengurangi pembentukan lisofosfolipid (46,50). Lipid polietilen
glikol (PEG) seperti fosfatidiletanolamin yang dimodifikasi polietilen
glikol (PEG-PE) telah digunakan sebagai pengemulsi/koemulsifier
untuk menstabilkan formulasi emulsi secara sterik melalui
keberadaan gugus kepala PEG pada permukaan emulsi.51-53).
Selain itu, stabilisasi sterik dan/atau peningkatan hidrofilisitas yang
diberikan oleh pengemulsi ini telah ditunjukkan untuk mengurangi
afinitas tetesan emulsi untuk sistem fagosit mononuklear.53).
Surfaktan non-ionik, terutama Pluronic® F68, juga memiliki potensi
besar. Emulsi injeksi yang distabilkan dengan Pluronic® F68, baik
sendiri atau dalam kombinasi dengan fosfolipid, telah terbukti
meningkatkan stabilitas emulsi. Namun, pemberian emulsi jangka
panjang yang mengandung Pluronic® F68 telah dikaitkan dengan
apa yang disebut sindrom “overloading” yang ditandai dengan
hiperlipidemia, demam, anoreksia, dan nyeri di perut bagian atas,
hemolisis, dan anemia (46,54-57). Toksisitas sistemik, terutama
hemolisis, dan masalah selama autoklaf telah membatasi
penggunaan sejumlah agen pengemulsi yang sangat baik.58).
Fase berair
Aditif seperti pengubah tonisitas, antioksidan dan
pengawet biasanya ditambahkan ke fase air (air untuk injeksi).
Penyesuaian tonisitas dapat dicapai dengan gliserin, sorbitol,
atau Xylitol (46,58). Dekstrosa umumnya tidak digunakan untuk
penyesuaian tonisitas karena berinteraksi dengan lesitin dan
menyebabkan perubahan warna emulsi (58). Agen penyangga
umumnya tidak ditambahkan ke emulsi karena ada potensi
untuk katalisis penyangga hidrolisis lipid (46). Selain itu, zat
penyangga terdiri dari elektrolit lemah atau kuat yang dapat
mempengaruhi stabilitas emulsi yang distabilkan fosfolipid.
Sejumlah elektrolit telah ditunjukkan untuk berinteraksi dengan
koloid bermuatan, melalui adsorpsi spesifik dan nonspesifik,
menyebabkan perubahan fisik seperti perubahan potensial
permukaan yang pada akhirnya dapat menyebabkan
destabilisasi emulsi.59). Sejumlah kecil natrium hidroksida
digunakan untuk mengatur pH sistem menjadi sekitar 8,0
sebelum sterilisasi. PH yang sedikit basa lebih disukai karena
pH menurun selama sterilisasi, dan pada penyimpanan, karena
produksi asam lemak bebas (FFA) (46,58). Antioksidan seperti
-tokoferol, asam askorbat, dan deferoxamine mesylate
umumnya ditambahkan untuk mencegah oksidasi minyak dan
zat obat.46,60). Selain itu, agen antimikroba seperti EDTA, dan
natrium benzoat dan benzil alkohol, ditemukan di Diprivan®
(AstraZeneca) dan emulsi injeksi propofol (Hospira, Inc.),
terkadang ditambahkan ke fase air untuk mencegah
pertumbuhan mikroba (46,61-63).
MANUFAKTUR
Proses Formulasi
Angka 1 menggambarkan proses kunci yang terlibat dalam
produksi emulsi lipid yang dapat disuntikkan. Bahan-bahan yang
larut dalam air dan yang larut dalam minyak umumnya dilarutkan
dalam fase air dan fase minyak, masing-masing. Pengemulsi,
seperti fosfatida, dapat didispersikan dalam fase minyak atau air.
Kedua fase cukup dipanaskan dan diaduk untuk membubarkan atau
1530
Gambar 1. Operasi unit utama untuk menyiapkan emulsi lipid
larutkan bahan-bahannya. Fase lipid kemudian umumnya
ditambahkan ke fase berair di bawah suhu dan pengadukan yang
terkontrol (menggunakan mixer geser tinggi) untuk membentuk
emulsi kasar yang terdispersi secara homogen (46,58). Emulsi kasar
dengan ukuran droplet lebih kecil dari 20 m umumnya
menghasilkan emulsi halus yang unimodal dan stabil secara fisik.64
). Emulsi kasar kemudian dihomogenisasi (menggunakan
microfluidizer atau homogenizer bertekanan tinggi) pada tekanan,
suhu, dan jumlah siklus yang dioptimalkan untuk lebih mengurangi
ukuran tetesan dan membentuk emulsi halus (65,66). Faktor-faktor
seperti jenis dan konsentrasi fase minyak dan surfaktan, suhu
operasi, tekanan, jumlah siklus,dll. dapat mempengaruhi ukuran
tetesan rata-rata selama homogenisasi tekanan tinggi dan
mikrofluidisasi. USP <729> menetapkan bahwa sepanjang umur
simpan rata-rata ukuran tetesan dan PFAT5 (persentase volume
tertimbang dari butiran lemak ≥5 m) dari emulsi halus yang dapat
disuntikkan harus ≤500 nm dan ≤0,05%, masing-masing (67,68).
Misalnya, ukuran tetesan rata-rata Intralipid 10% dan 20% telah
dilaporkan masing-masing menjadi 276 dan 324 nm (65). PH emulsi
halus yang dihasilkan kemudian disesuaikan dengan nilai yang
diinginkan dan emulsi disaring melalui filter 1-5 m (64). Emulsi halus
biasanya dikemas dalam wadah kaca tipe I USP. Wadah silikon
kadang-kadang digunakan untuk mencegah pertumbuhan ukuran
tetesan (58). Wadah plastik permeabel terhadap oksigen dan
mengandung plasticizer yang larut dalam minyak dan dengan
demikian biasanya dihindari (46,58). Selain itu, sumbat/sumbat vial
berlapis teflon biasanya digunakan untuk mencegah perembesan
oksigen dan pelunakan pada kontak dengan fase minyak (46,58).
Seluruh proses (penyaringan / preparasi emulsi kasar dan halus)
harus dilakukan di bawah atmosfer nitrogen bila memungkinkan
dan terutama dalam kasus di mana eksipien dan obat sensitif
terhadap oksidasi (46,58,60).
Hippalgaonkar, Majumdar dan Kansara
Metode Penggabungan Obat
Obat yang tidak larut dalam air, dengan atau tanpa bantuan
cosolvents, dapat dimasukkan ke dalam emulsi dengan melarutkan
obat dalam fase minyak sebelum emulsifikasi (de novometode) atau
ditambahkan ke emulsi yang telah disiapkan sebelumnya
(penambahan sesaat). Untuk obat yang sangat larut dalam minyak,
de novo metode, yang melibatkan melarutkan agen terapeutik ke
dalam fase minyak sebelum emulsifikasi, biasanya diadopsi (42,69).
Dalam beberapa kasus, peningkatan suhu dan penggunaan asam
lemak sebagai ion lawan lipofilik dapat membantu dalam proses
pelarutan.33,70). Sebagai alternatif, obat yang larut dalam minyak
yang berbentuk cair pada suhu kamar, seperti halotan dan
propofol, dapat ditambahkan secara langsung ke emulsi yang telah
dibentuk sebelumnya.(misalnya, Intralipid®) dimana obat secara
istimewa berpartisi ke dalam fase minyak (42). Baru-baru ini,
teknologi SolEmuls® novel bebas pelarut telah dikembangkan yang
melokalisasi obat pada antarmuka emulsi. Dalam pendekatan ini,
obat, sebagai bubuk ultra-halus/nanokristal, ditambahkan ke emulsi
yang telah dibentuk sebelumnya (misalnya, Lipofundin® dan
Intralipid®) atau emulsi kasar, dan campuran kemudian
dihomogenkan sampai kristal obat larut, menghasilkan lokalisasi
obat pada antarmuka (69,71,72). Amfoterisin B yang diformulasikan
menggunakan teknologi ini telah terbukti lebih efektif dan kurang
toksik daripada formulasi yang tersedia secara komersial (73).
Namun, telah disarankan bahwa untuk mengambil keuntungan dari
bentuk sediaan emulsi, diinginkan untuk memasukkan obat ke
dalam fase terdalam dari emulsi.70).
Obat yang sedikit larut dalam minyak dapat dimasukkan ke
dalam emulsi dengan bantuan co-solvents (42,64). Pelarut
diuapkan selama proses pembuatan. Pendekatan lain
melibatkan melarutkan obat dan fosfolipid dalam pelarut
organik diikuti dengan penguapan fase organik
Emulsi Lipid yang Dapat Disuntikkan
di bawah tekanan rendah dalam labu alas bulat untuk
membentuk film tipis. Setelah sonikasi dengan fase air, dispersi
seperti liposom terbentuk. Penambahan fase minyak ke dispersi
liposom obat ini diikuti dengan emulsifikasi menghasilkan
formulasi emulsi (60). Namun, penggunaan co-pelarut
menjamin penilaian yang cermat terhadap pengendapan obat,
stabilitas fisik dan kimia emulsi dan partisi obat dalam
formulasi.42).
Angka 2 menggambarkan struktur emulsi dan
kemungkinan distribusi molekul obat dalam sistem emulsi.
Obat dapat dimasukkan ke dalam fase minyak, fase air, fase
kaya fosfolipid (PLR) atau mesofase. Sentrifugasi emulsi akan
memisahkan fase-fase ini. PLR telah disarankan untuk terdiri
dari fosfolipid yang membentuk lapisan pada antarmuka antara
fase minyak dan fase air serta kelebihan fosfolipid yang
tersebar dalam sistem emulsi. Mesofase diperkirakan pada
dasarnya terdiri dari liposom, juga terbentuk dari kelebihan
fosfolipid (74,75). Baru-baru ini, Sila-ondkk. menyelidiki efek
metode penggabungan obat (de novo versus penambahan
ekstemporer) pada perilaku partisi empat obat lipofilik,
diazepam (logP 2.23), clonazepam (logP 1.46), lorazepam (logP
0.99), dan alprazolam (logP 0.54) dalam emulsi lipid induk
(minyak kedelai (10% b/b)dan Epikuron® 200) (74). Partisi
diazepam tidak dipengaruhi oleh metode penggabungan obat;
kedua metode menghasilkan konsentrasi obat yang tinggi
dalam fase minyak bagian dalam dan PLR. Di sisi lain, partisi
obat kurang lipofilik clonazepam, lorazepam, dan alprazolam
tergantung pada metode penggabungan.De novo emulsifikasi
dan penambahan sesaat menghasilkan lokalisasi obat yang
lebih tinggi di PLR, dan berair dan mesofase, masing-masing (
74).
Sterilisasi
Sterilisasi formulasi dapat dicapai dengan sterilisasi panas
terminal atau dengan filtrasi aseptik. Sterilisasi terminal
umumnya memberikan jaminan sterilitas akhir yang lebih besar
Gambar 2. Skema yang menggambarkan distribusi obat dalam sistem emulsi
1531
produk (76). Namun, jika komponen emulsi tidak tahan panas,
filtrasi steril dapat digunakan. Sterilisasi dengan filtrasi
membutuhkan ukuran tetesan emulsi di bawah 200 nm. Baru-baru
ini, Constantinidesdkk. memformulasikan emulsi paclitaxel
menggunakan highshear homogenization dimana diameter droplet
rata-rata dibawah 100 nm dan ukuran droplet kumulatif 99%
dibawah 200 nm (37). Sebagai alternatif, pemrosesan aseptik dapat
digunakan. Namun, proses ini sangat rumit, padat karya dan
memerlukan data validasi proses tambahan dan pembenaran
selama pengajuan peraturan (46,76).
KARAKTERISASI EMULSI SUNTIK
Ukuran Tetesan. Ukuran tetesan dapat berdampak langsung
pada toksisitas dan stabilitas sistem emulsi. Droplet yang lebih
besar dari 5 m dapat terperangkap di paru-paru dan menyebabkan
emboli paru. Selain itu, peningkatan ukuran tetesan adalah indikasi
pertama dari masalah stabilitas formulasi. Oleh karena itu, ukuran
dan distribusi droplet merupakan karakteristik yang paling penting
dari emulsi injeksi.30,58). USP <729> menetapkan metode dua
tingkat, yaitu metode hamburan cahaya dan metode pengaburan
atau pemadaman cahaya untuk menentukan diameter tetesan rata-
rata dan jumlah butiran lemak yang masing-masing terdiri dari ekor
distribusi berdiameter besar (>5 m). Untuk pengukuran ukuran
tetesan rata-rata, penggunaan hamburan cahaya dinamis yang juga
dikenal sebagai spektroskopi korelasi foton atau hamburan cahaya
klasik berdasarkan teori hamburan Mie direkomendasikan. Di sisi
lain, untuk penentuan jumlah globul lemak yang terdiri dari ekor
berdiameter besar dari distribusi ukuran globul (>5 m), dinyatakan
sebagai persen lemak tertimbang volume
> 5 m, disarankan untuk menggunakan metode pengaburan cahaya
atau pemadaman cahaya yang menggunakan teknik pengukuran
optik partikel tunggal (globule) (67,68). Teknik pelengkap lainnya
seperti penggunaan mikroskop optik, mikroskop gaya atom dan
mikroskop elektron juga dapat digunakan untuk menentukan
1532
ukuran tetesan dan morfologi tetesan (29). Tinjauan rinci
penerapan teknik ini dalam emulsi submikron telah
diterbitkan (77,78).
Potensi Zeta. Potensi zeta didefinisikan sebagai potensial
listrik pada bidang geser dari tetesan emulsi dan merupakan
parameter yang berguna untuk penilaian stabilitas. Sejumlah
faktor seperti pH, kekuatan ionik, jenis dan konsentrasi
pengemulsi dan keberadaan elektrolit dapat mempengaruhi
potensi zeta sistem (78). Nilai potensial zeta ±25 mV telah
disarankan untuk menghasilkan emulsi yang stabil (79).
Viskositas. Sifat reologi emulsi telah ditinjau oleh
Sherman dkk. (80). Sifat-sifat ini dapat menjadi kompleks
dan tergantung pada sejumlah faktor seperti surfaktan dan
minyak yang digunakan, rasio fase terdispersi dan kontinu,
distribusi ukuran tetesan dan faktor lainnya. Flokulasi
emulsi umumnya akan meningkatkan viskositas selama
penyimpanan dan penting untuk menilai stabilitas dan
umur simpan sistem emulsi.
pH. PH emulsi lipid ini menurun selama sterilisasi dan
penyimpanan sebagai akibat dari peningkatan kandungan
FFA karena hidrolisis fosfatidilkolin (PC) dan
fosfatidiletanolamin (PE), lisoderivatif PC dan PE, dan
trigliserida yang teremulsi.81). Penurunan pH dapat
menyebabkan penurunan potensi zeta dari tetesan emulsi
dan akhirnya menyebabkan ketidakstabilan emulsi. Dengan
demikian, pH sistem harus dipertahankan sepanjang umur
simpan emulsi (82).
Rilis In-Vitro. Karakterisasi in vitro pelepasan obat dari
emulsi adalah tugas yang menantang karena ukuran tetesan
submikron dan kesulitan dalam memisahkan fase kontinu dan
fase terdispersi.58). Beberapa teknik percobaan seperti metode
kantong dialisis, metode sel difusi, teknik ultrafiltrasi
sentrifugal, ultrafiltrasi pada tekanan rendah, dan teknik
continuous anddi tempatBeberapa metode telah diselidiki
untuk mengukur pelepasan obat dari dispersi koloid. Deskripsi
rinci dari metode ini telah diberikan di tempat lain (58,83).
Namun masing-masing metode di atas dikaitkan dengan
kelemahan tertentu. Teknik ultrafiltrasi menggunakan langkah
filtrasi dan sentrifugasi untuk memisahkan obat yang
dilepaskan ke fase kontinu dari tetesan minyak. Namun,
penerapan energi eksternal dapat mengakibatkan destabilisasi
emulsi dan peningkatan laju pelepasan obat.58,83).
Dalam tas dialisis dan metode difusi sel, membran dialisis
memisahkan emulsi dan media penerima, dan pelepasan obat
diukur dari waktu ke waktu. Kekurangannya adalah bahwa
dalam metode ini emulsi tidak diencerkan dan eksperimen tidak
dilakukan dalam kondisi tenggelam. Obat dalam fase minyak
akan berada dalam kesetimbangan dengan obat dalam fase
kontinu; sehingga koefisien partisi alih-alih laju pelepasan obat
yang sebenarnya diukur (84). Chidambaram dan Burgess
mengklaim bahwa luas permukaan yang tersedia untuk difusi
obat dari tetesan emulsi submikron jauh lebih besar daripada
luas permukaan membran dialisis yang tersedia untuk difusi
obat dan dapat menyebabkan pelanggaran lebih lanjut dari
kondisi sink (85).
Dalam di tempat teknik, pembawa diencerkan tanpa batas dan
kandungan obat yang dilepaskan diukur tanpa memisahkan
Hippalgaonkar, Majumdar dan Kansara
sisa obat terikat pembawa. Namun, metode ini tidak cocok
untuk semua senyawa karena memerlukan metode analisis
yang mendeteksi obat tanpa gangguan dari sistem emulsi (
86). Metode aliran kontinu melibatkan penambahan
pembawa obat ke sel filtrasi yang berisi media sink. Media
wastafel terus diganti dengan media segar dan dianalisis
secara bersamaan. Penyumbatan filter, dan destabilisasi
emulsi, membatasi penggunaan sistem ini untuk mengukur
laju pelepasan yang sebenarnya.
Dialisis keseimbangan massal terbalik menghindari
kelemahan di atas. Dalam metode ini, emulsi yang digabungkan
dengan obat ditambahkan ke media bak cuci yang berisi
sejumlah kantong dialisis kecil, yang sebelumnya diisi dan
diseimbangkan dengan larutan bak cuci. Pada titik waktu yang
tepat, kantong dialisis kecil ini dikeluarkan dan isinya dianalisis.
Metode ini menghindari pelanggaran kondisi sink, destabilisasi
emulsi dan kebutuhan untuk filtrasi dan sentrifugasi. Selain itu,
teknik ini memiliki kemampuan untuk meniruin vivo situasi di
mana obat diberikan secara intravena (86).
PERTIMBANGAN UTAMA
Dampak Parameter Pemrosesan
Emulsi monodispersi dengan ukuran tetesan rata-rata yang
sangat kecil telah disarankan untuk meningkatkan stabilitas fisik
emulsi.41,87,88). Sejumlah variabel seperti jenis minyak dan
pengemulsi, peralatan pengemulsi, suhu pra-emulsi, waktu
pencampuran, kecepatan mixer, laju penambahan minyak, suhu
homogenisasi, durasi, dan tekanan operasi, dapat mempengaruhi
ukuran tetesan rata-rata dan distribusi ukuran. (46,60). Ukuran
tetesan juga dipengaruhi oleh konsentrasi fase minyak; umumnya
lebih tinggi fase minyak lebih besar ukuran tetesan (65,88).
Peningkatan proporsi fase minyak akan menurunkan konsentrasi
pengemulsi dan menyebabkan sebagian atau minimal cakupan
permukaan antarmuka oleh pengemulsi. Hal ini akan menyebabkan
peningkatan tegangan permukaan dan peningkatan ukuran tetesan
(89). Untuk menstabilkan formulasi ini dengan pengurangan ukuran
tetesan, jumlah pengemulsi yang berlebihan akan dibutuhkan. Hal
ini selanjutnya dapat meningkatkan viskositas sistem dan juga
meningkatkan risiko hemolisis (dari kelebihan surfaktan bebas
dalam fase air), tergantung pada sifat surfaktan, membuat
pemberian menjadi menyakitkan (90,91).
Washington dan Davis menunjukkan bahwa diameter tetesan dan
polidispersitas dari emulsi 10% menurun ke dataran tinggi setelah empat
siklus homogenisasi dan pemrosesan lebih lanjut tidak memiliki efek
yang signifikan (65). Dalam studi lain, Trottadkk.mengamati bahwa
penurunan ukuran tetesan rata-rata dengan peningkatan jumlah siklus
homogenisasi hanya terjadi pada 200 bar. Pada tekanan 1.000 dan 1.500
bar ukuran tetesan menurun hingga tiga siklus setelah itu ukuran
partikel rata-rata meningkat (92). Demikian pula Jafaridkk. mengamati
peningkatan ukuran tetesan emulsi dengan peningkatan tekanan
operasi dari fluidizer mikro (93). Pengamatan ini dapat dijelaskan dengan
"pemrosesan berlebihan" dari emulsi yang akan menyebabkan dominasi
penggabungan kembali atas gangguan yang mengarah pada
peningkatan ukuran tetesan rata-rata emulsi (92,93). Suhu pemrosesan
juga dapat mempengaruhi ukuran dan distribusi tetesan emulsi dengan
menurunkan viskositas dan antarmuka emulsi
Emulsi Lipid yang Dapat Disuntikkan
ketegangan. Telah ditunjukkan bahwa peningkatan suhu
operasi dapat menurunkan ukuran tetesan emulsi (65).
Namun, peningkatan suhu dapat mengubah aktivitas
pengemulsi tertentu dan juga meningkatkan rekoalesensi
tetesan, yang menyebabkan peningkatan ukuran tetesan
emulsi.93).
Dampak Pengemulsi
Pengemulsi meningkatkan stabilitas emulsi tidak hanya dengan
mengurangi ukuran tetesan tetapi juga dengan membentuk lapisan
antar muka pada antarmuka o/w. Film antarmuka menyediakan
penghalang mekanis dan memberikan gaya tolak untuk menstabilkan
sistem emulsi. Gaya tolak dapat berupa elektrostatik(misalnya, lesitin),
sterik (misalnya, blok kopolimer) atau elektrosterik(misalnya, kombinasi
lesitin dan kopolimer blok) tergantung pada sifat pengemulsi yang
digunakan (41,59).
Lesitin alami yang digunakan untuk pembuatan emulsi
injeksi adalah campuran kompleks fosfatida. Campuran
tersebut terdiri dari turunan diasil PC dan PE sebagai
komponen utama dan phosphatidylinositol (PI),
phosphatidylserine (PS), dan phosphatidic acid (PA) sebagai
komponen minor. Sejumlah peneliti telah mempelajari
pengaruh panjang, derajat kejenuhan dan sifat kelompok
kepala fosfatida ini pada stabilitas emulsi (59). Pada pH
fisiologis, PC dan PE tidak bermuatan dan PA, PS, dan PI
bermuatan negatif. Emulsi yang dibuat dengan PC murni telah
terbukti tidak stabil (94, 95). Di sisi lain, PA, PS, dan PI, yang dari
komponen kecil campuran, memberikan muatan permukaan
negatif yang tinggi ke emulsi yang mengarah pada peningkatan
stabilitas (59,96). Dengan demikian, tingkat dispersi dan
stabilitas emulsi dapat dioptimalkan dengan kombinasi
fosfolipid bermuatan negatif dan netral atau dengan memilih
lesitin komersial yang mengandung fraksi fosfolipid bermuatan
negatif yang memadai.96). Rubinodkk. menunjukkan bahwa PA
adalah komponen anionik fosfatida yang paling penting untuk
menstabilkan emulsi dengan adanya ion kalsium (97).
Panjang rantai karbon dan derajat kejenuhan dapat secara
signifikan mempengaruhi stabilitas emulsi lipid. Penyelidikan
oleh Nii dan Ishii menunjukkan bahwa perbedaan panjang
rantai dan derajat ketidakjenuhan dapat mengakibatkan
perbedaan ukuran, bentuk, suhu transisi fase, dan HLB yang
dapat mempengaruhi ukuran tetesan emulsi.98). Baru-baru ini,
Kawaguchidkk. meneliti pengaruh PC terstruktur (PC-LM), yang
mengandung asam lemak rantai panjang dan menengah pada
posisi C-1 dan C-2 gliserol, pada sifat fisiokimia emulsi minyak
kedelai, dibandingkan dengan kuning telur murni (PC) dan
lysophosphatidylcholine (LPC). Emulsi PC-LM lebih stabil dan
memiliki ukuran droplet yang lebih kecil dibandingkan emulsi
PC. Meskipun, emulsi LPC menunjukkan stabilitas yang lebih
besar bila dibandingkan dengan emulsi PC-LM dan PC, aktivitas
hemolitik yang terkait dengan LPC membatasi kegunaannya.
Para penulis menyarankan bahwa PC-LM akan lebih cocok
untuk menyiapkan emulsi injeksi (99).
Formulasi emulsi dengan fosfolipid sebagai satu-satunya
pengemulsi telah menghasilkan pemisahan fase dalam
beberapa kasus (100). Kombinasi pengemulsi hidrofilik dan
hidrofobik dianggap sebagai pilihan yang lebih baik. Trottadkk.
mengamati bahwa kombinasi lesitin dan turunan heksanoil
(hidrofilik) menghasilkan penurunan ukuran tetesan emulsi dan
peningkatan stabilitas emulsi indometasin.
1533
sion. Potensi zeta tertinggi untuk formulasi ini dan dipertahankan
dengan adanya indometasin juga. Para penulis menyarankan
bahwa pembentukan film antarmuka campuran (dengan muatan
permukaan tinggi), dan perubahan karakteristik pengemasan lesitin
pada antarmuka, mengarah pada peningkatan stabilitas (92).
Demikian pula, kombinasi Pluronic® F68 dan fosfolipid telah
ditunjukkan untuk meningkatkan stabilitas emulsi diazepam dan
physostigmine (54,89).
Dampak Proses Sterilisasi
Emulsi injeksi yang distabilkan oleh fosfolipid menunjukkan
stabilitas fisik yang sangat baik terhadap tekanan panas selama
autoklaf. hutandkk. menyarankan bahwa pada sterilisasi panas,
fosfolipid dengan cepat berpindah dari fase air ke fase minyak.
Relokasi ini terjadi dalam kombinasi dengan pembentukan fase
kristal cair kubik pada antarmuka selama sterilisasi panas yang
berubah menjadi fase pipih pada pendinginan (101). Organisasi
bahan antarmuka ini bertanggung jawab untuk meningkatkan
stabilitas emulsi fosfolipid pada sterilisasi panas (101). Sterilisasi
panas juga meningkatkan kandungan FFA sebagai akibat dari
degradasi pengemulsi fosfolipid (81). Peningkatan kadar FFA
meningkatkan potensi zeta yang mengarah pada peningkatan
stabilitas (50). Namun, kelebihan FFA dapat menyebabkan efek
samping yang serius (82) karena USP membatasi tingkat FFA dalam
formulasi emulsi yang dapat disuntikkan (≤0,07 mEq/g Minyak).
Jumma dan Muller mengamati bahwa emulsi yang
distabilkan Pluronic® F68, tidak seperti Tween® 80,
Cremophor® EL, dan Solutol® H15, tidak menunjukkan
perubahan signifikan dalam ukuran tetesan pada autoklaf. Para
penulis menyarankan bahwa titik awan tinggi F68 membantu
menahan dehidrasi dan kerusakan film pengemulsi pada suhu
tinggi selama autoklaf. Selain itu, Pluronic® F68 efektif dengan
adanya ion kalsium dan pada nilai pH yang berbeda (102).
Kombinasi fosfolipid (Lipoid S 75) dan pengemulsi non-ionik
Solutol® H15 (1:1b/b) juga diamati cocok untuk autoklaf karena
titik awan yang tinggi, peningkatan potensi zeta dan stabilisasi
sterik (103). Charturvedidkk.menyarankan bahwa emulsi asam
(sebelum sterilisasi) dapat menghasilkan ukuran tetesan yang
lebih tinggi pada autoklaf dibandingkan dengan emulsi sedikit
basa karena pengaruh pada ketebalan film dan pengurangan
disosiasi FFA (104).
NASIB BIOLOGIS EMULSI LIPID SUNTIK
Emulsi intravena dibersihkan baik oleh sistem fagosit
mononuklear (MPS; misalnya, sel kupffer dan makrofag
limpa) atau dimetabolisme sebagai kilomikron endogen (29
). Kilomikron dan emulsi lipid keduanya kaya akan
trigliserida (TG) dan distabilkan oleh perakitan fosfolipid
(PL). Diameter rata-rata emulsi lemak (200-320 nm) berada
dalam kisaran kilomikron (75-1.000 nm). Akibatnya, nasib
metabolisme emulsi injeksi telah disarankan untuk menjadi
analog dengan kilomikron. Namun, berbeda dengan
kilomikron, emulsi lipid tidak memiliki apolipoprotein dan
ester kolesterol dan memiliki kandungan fosfolipid yang
lebih tinggi.105). Setelah pemberian intravena, emulsi
lemak memperoleh, dalam beberapa menit, apoprotein
seperti apo-E, apo-CI, apo-CII,
1534
apo-CIII, dan apo-AIV, dari high-density lipoprotein (HDL)
dan very low-density lipoprotein (VDL). Apo-CII bertindak
sebagai aktivator LPL (lipoprotein lipase) dan apo-E
membantu dalam pembuangan sisa-sisa hati oleh hati (29,
75). Setelah emulsi memperoleh apoprotein, tetesan
mengikat LPL yang mengarah ke hidrolisis TG dan produksi
FFA yang diambil jaringan yang berdekatan sebagai sumber
energi atau disimpan dalam jaringan adiposa. Kandungan
fosfolipid dan TG dari emulsi lipid dalam sirkulasi darah juga
terus dimodifikasi oleh protein transfer ester kolesterol
(memindahkan TG dan PL ke HDL dan VDL) dan protein
transfer fosfolipid (memindahkan PL ke HDL). Proses ini
mengurangi ukuran tetesan emulsi dan membentuk lebih
kecil kaya kolesterol, TG dan PL habis, partikel residu
disebut sebagai sisa kilomikron.75,105,106).
FARMAKOKINETIK DAN DISTRIBUSI JARINGAN
Beberapa studi membandingkan farmakokinetik,
pharamacodynamics dan distribusi jaringan obat yang
diberikan dalam larutan melawan formulasi emulsi telah
diringkas dalam Tabel II. Studi ini menunjukkan bahwa emulsi
mungkin atau mungkin tidak memiliki dampak yang signifikan
pada distribusi dan eliminasi obat. Beberapa molekul yang
diformulasikan sebagai emulsi telah menunjukkan parameter
farmakokinetik yang mirip dengan bentuk sediaan larutan.107-
112). Salah satu alasan utama untuk tidak mengamati
perbedaan apa pun telah dikaitkan dengan pelepasan obat
yang cepat dari emulsi. Pengaruh lipofilisitas pada retensi obat
dalam emulsi telah dilaporkan dalam beberapa penelitian (107,
113-115). Takinodkk. menyimpulkan bahwa obat dengan log P>
9 tetap dalam sirkulasi dalam sistem emulsi dan bahwa in vivo
disposisi obat tersebut dapat dikontrol dengan mengubah
karakteristik formulasi emulsi (113). Namun, banyak obat
seperti klorambusil (logP 1.7), docetaxel (log P 4.1), sudan II (log
P 5.4), dan cinnarizine (log P 5.8) dengan log yang lebih rendah
P juga telah berhasil diformulasikan dalam formulasi emulsi
dengan peningkatan farmakokinetik dibandingkan dengan
larutan (114,116-118). Peningkatan ini telah dikaitkan dengan
peningkatan partisi obat ke dalam fase minyak tertentu yang
digunakan dalam penelitian ini, atau interaksi dengan bilayer
fosfolipid, sebagai akibatnya obat dilepaskan secara perlahan
dan menunjukkan kehadiran yang diperpanjang dalam plasma.
kompartemen (114,116-118). Oleh karena itu, selain logPokt/air,
estimasi partisi obat dalam berbagai fase minyak dan interaksi
obat dengan fosfolipid yang digunakan akan membantu dalam
memahami pelepasan obat dari formulasi emulsi. Namun,
untuk obat tanpa lipofilisitas yang cukup, salah satu
pendekatan untuk meningkatkan lipofilisitas dan retensi dalam
sistem emulsi adalah derivatisasi prodrug. Beberapa laporan
menunjukkan bahwa prodrug lipofilik memiliki afinitas yang
lebih tinggi, dan dengan demikian dipertahankan dalam, fase
minyak emulsi relatif terhadap obat induk. Kuriharadkk.
melaporkan bahwa setelah pemberian rhizoxin intravena (log P
1.9) dengan cepat dibersihkan dari plasma dibandingkan
dengan prodrug palmitoyl rhizoxin RS-1541 (log P 13.8) (107).
Demikian pula,
Hippalgaonkar, Majumdar dan Kansara
Prodrug prostaglandin E1, etoposide oleate, dan paclitaxel
oleate telah berhasil diformulasikan dalam bentuk emulsi (
119-121).
Jika laju pelepasan obat dari emulsi sangat lambat, pelepasan obat
terjadi melalui metabolisme lemak alami oleh sel parenkim hati atau
tetesan obat yang dimuat dibersihkan oleh MPS. Molekul dengan log
yang relatif lebih rendahP nilai-nilai, misalnya,siklosporin (log P 2.92) dan
KW-3902 (log P 4.7), dan yang dilepaskan dengan cepat dari sistem
emulsi, dalam banyak kasus akan menunjukkan profil distribusi jaringan
yang serupa dengan yang diamati dengan formulasi larutan (107-109).
Namun, obat-obatan dengan log yang lebih rendahP nilai tetapi
menunjukkan peningkatan partisi kondisi mapan ke dalam fase minyak,
atau senyawa dengan log tinggi Pnilai, dapat menunjukkan profil
distribusi jaringan yang berbeda tergantung pada komponen formulasi,
nasib metabolik, resirkulasi enterohepatik, dan faktor lainnya (114,117).
Sakeda dkk. memeriksa nasib biologis emulsi kosong dan obat
(Menatetrenone, log P =9.5) mengandung emulsi pada tikus. Para
penulis mengamati bahwa ukuran partikel minyak menurun seiring
waktu dan perlakuan awal dengan dekstran sulfat, penghambat
MPS, menghasilkan pengurangan yang nyata dari pembersihan
plasma dan perubahan tergantung waktu dari partikel minyak, yang
menunjukkan bahwa partikel minyak diambil oleh MPS. Juga, emulsi
yang mengandung obat secara selektif terakumulasi di hati, paru-
paru dan limpa, menunjukkan peran MPS (115). Penyerapan obat
serupa oleh MPS diamati dengan amfoterisin B dan 2-(Allylthio)
pyrazine yang mengandung emulsi (64,122). Jika obat akan
diberikan untuk mengobati gangguan yang berhubungan dengan
hati dan makrofag MPS ini mungkin diinginkan. Namun, jika organ
target selain jaringan MPS, maka perlu untuk mengubah disposisi
emulsi (116).
Sejumlah faktor seperti komposisi fase minyak, ukuran
tetesan, pengemulsi dan muatan permukaan, merupakan
faktor penting yang menentukan nasib biologis emulsi yang
dapat disuntikkan. Faktor-faktor ini telah ditinjau secara
menyeluruh sebelumnya (29,123) dan ikhtisar singkat dan karya
terbaru disajikan di sini.
Pengaruh Komposisi Trigliserida
Dibandingkan dengan LCT, emulsi berbasis MCT telah
dilaporkan dibersihkan lebih cepat dari plasma.20,124).
Pembersihan cepat telah dikaitkan dengan kemampuan LPL
untuk menghidrolisis MCT lebih cepat dan lengkap
dibandingkan dengan LCT (124). Emulsi ST teroksidasi pada
tingkat yang lebih cepat (21). LPL telah ditunjukkan untuk
secara istimewa membelah TG pada posisi sn1 dan sn3 yang
menghasilkan produksi dua FFA dan sn2-monogliserida (21).
Pada pasien dengan katabolik sedang, Kurimeldkk.
menunjukkan bahwa ST (MLM) dibersihkan dengan cepat dari
plasma, bila dibandingkan dengan campuran fisik MCT dan LCT,
yang menunjukkan spesifisitas posisi/lokasi LPL (125).
Lipolisis yang dimediasi LPL intravaskular diduga memiliki
peran terbatas dalam pembersihan emulsi yang mengandung
minyak ikan. Oliveiradkk. menyarankan bahwa spesifisitas posisi
(sn1 dan sn3) LPL mungkin memiliki peran dalam tingkat hidrolitik
lambat -3 PUFA yang ada dalam minyak ikan, yang terletak di posisi
sn2 trigliserida (126). Qidkk. juga melaporkan bahwa, berbeda
dengan -6 TG, pembersihan -3 TG sedikit bergantung pada lipolisis
yang dimediasi LPL dan tidak tergantung pada apoE, LDL dan LDR,
dan jalur sensitif laktoferin. Minyak ikan, dalam
 Tabel II. Perbandingan formulasi larutan dan emulsi terhadap farmakokinetik, farmakodinamik dan distribusi jaringan obat suntik

Obat / Formulasi Dosis (mg/kg) Hasil* ref

Alacinomycin A (log P 1.0)Solusi: 5, 10, 24 (tikus) • AUC plasma lebih tinggi (152)
Obat dilarutkan dalam saline • Serapan jantung, paru-paru, ginjal – Lebih rendah;
Emulsi: D:Vitamin E:PEG DSPE:Chol (~123 nm) Serapan hati dan limpa – serupa
• Toksisitas akut yang lebih rendah dan efek antitumor yang lebih besar
Semua-trans asam retinoat (ATRA) (log P 6.6) 0,6 /hari; 3-7 hari (tikus) • Konsentrasi darah yang lebih tinggi (153, 154)
Solusi: [3H] ATRA dilarutkan dalam serum atau larutan misel • Akumulasi hati yang lebih tinggi
Emulsi Lipid yang Dapat Disuntikkan

Emulsi: [3H] ATRA:SO:EYPC:Chol (~133 nm) • Mengurangi jumlah nodul metastasis hati dan
berat hati; Waktu bertahan hidup yang lama
2-(Allythio) Pyrazine (log P 1.94) 50 (tikus) • Lebih rendah T½, MRT, AUC, dan Vdss (122)
Solusi: D dalam 40% PEG200 • Lebih cepat (~2.4 kali lipat) CL dari darah
Emulsi: SO:SL: air • Penyerapan jaringan yang lebih tinggi menunjukkan penyerapan MPS
Klorambusil (log P 1.7) 10 (tikus) • AUC yang lebih tinggi, MRT, T½ dan Vss; CL plasma lebih lambat (116)
Solusi: Obat dalam etanol diasamkan, PG, buffer fosfat (pH 7,4) • Distribusi jaringan - Tidak ada perbedaan yang signifikan
Emulsi: D:SO:EYPC: Chol (~131 nm) • Penekanan pertumbuhan tumor yang jauh lebih besar
Cinnarizine (log P 5.8) 2 (tikus) • Peningkatan AUC plasma, penurunan CL dan Vss (117, 155)
Solusi: D di Tween 80, PG (pH 4.0) • Penyerapan jaringan SSP yang lebih rendah dan karenanya mengurangi
Emulsi: D:MCT:LCT:EYPC: Tween 80: PF 68:SOL (~140 nm) toksisitas

Klaritromisin (log P 1.7) 22,5 (tikus) • Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam parameter (112, 156)
Solusi: D dalam asam fosfat (pH 6,0) PK antara larutan dan emulsi, namun, VSS
Emulsi: Kompleks D-fosfolipid:SL :MCT :LCT: Tween 80: PF 68:SOL (~140 nm) lebih tinggi dalam larutan
Cylosporin A (log P 2.92)Solusi: Sandimmune® 3 (tikus) • Tidak ada perbedaan signifikan dalam parameter (108, 157)
PK dan distribusi jaringan antara larutan dan
Emulsi: SO:EYPC (~200 nm) emulsi
Docetaxel (log P 4.1) 12 (tikus) • AUC lebih besar, lebih tinggi Cmaksimal, CL rendah dan rendah Vdss (118, 158)
Solusi Micellar: D dalam Tween 80 dan etanol • Peningkatan konsentrasi plasma
Emulsi: D:SO: MCT: SL: PF 68 (~162 nm)
KW-3902 (log P 4.7) 0.1 dan 1 (tikus) • Tidak ada perbedaan signifikan dalam parameter PK (109)
antara larutan dan emulsi pada kedua dosis
Larutan: D dalam Dimetil sulfoksida dan NaOH • Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam distribusi jaringan kecuali
1N Emulsi: D:SO:OA: EYPC (130 nm) paru-paru (Lebih tinggi dengan larutan pada dosis 1mpk)
Menatetrenon (log P 9.5) 30 (tikus) • Konsentrasi plasma yang lebih tinggi (159)
Solusi Micellar: D dalam HCO-60, Minyak wijen, PG (~25 • Pembaruan hati dan limpa yang lebih tinggi
nm) Emulsi: D: SO: EYPC (~167 nm) menunjukkan fagositosis tetesan emulsi oleh MPS
Rizoksin (log P 1.9) • Peningkatan efek anti-perdarahan
Solusi: PEG/DMA 1 (tikus) • Tidak ada perbedaan signifikan dalam parameter (107)
Emulsi: ODO, HCO (89–114 nm) PK dan distribusi jaringan antara larutan dan
emulsi

*
Komentar hasil mengacu pada emulsi dibandingkan dengan larutan
EYPC kuning telur soylecithin, PASAK polietilen glikol 400, HC0 60 minyak jarak terhidrogenasi Polyoxylethele-60, DMA dimetilasetamida, ODO Dioctanoyl-decanoyl-gliserol, Chol Kolesterol, JADI
minyak kedelai, SOL natrium oleat, OA asam oleat, MCT Migliol 812, TL Lesitin kedelai, Pluronik F 68 PF 68, PEG DSPE turunan polietilen dari distearoylphosphatidyl ethanolamine, PGPropilen
glikol
1535
1536 Hippalgaonkar, Majumdar dan Kansara

(146)

(113)

(107)
kombinasi dengan emulsi lain, telah ditunjukkan untuk mengubah

ref
pembersihan sistemik dan serapan jaringan perifer.127,128).

Efek Kolesterol

RS-1541 13-O-palmitoil-rizoksin, HCO60 minyak jarak terhidrogenasi Polyoxylethele-60, DMA dimetilasetamida, ODO Dioctanoyl-decanoyl-gliserol, EYPC fosfatidil kolin kuning telur
Kolesterol mengubah metabolisme emulsi lipid. Maranhoadkk.
menunjukkan bahwa emulsi triolein-telur fosfolipid dengan jumlah
kolesterol bebas yang tinggi (>16% b/b)dengan cepat diambil oleh
hati tanpa lipolisis yang signifikan (129). Handadkk. mengamati

Laju eliminasi plasma: 250 nm (60% dosis pulih di hati dalam 10 menit) > 100 nm
bahwa emulsi yang mengandung fosfolipid telur (EYPC), minyak
kedelai (SO), kolesterol bebas (20:20:8,7 dalam rasio molar)
dipertahankan lebih lama dalam plasma dan menunjukkan serapan
hati yang lebih rendah setelah injeksi intravena daripada formulasi
yang mengandung EYPC dan SO ( 20:20) (130). Clarkdkk.
melaporkan bahwa peningkatan kadar kolesterol mempercepat
pembersihan tetesan dari plasma ketika emulsi triolein dibuat

Tabel III. Pengaruh ukuran tetesan pada pembersihan, distribusi tubuh, dan kemanjuran emulsi yang dapat disuntikkan
dengan EYPC dan memperpanjang sirkulasinya ketika emulsi

⇒ Peningkatan pengiriman obat ke tumor dapat dicapai dengan ukuran

• 243 nm – pengurangan CL di sumsum tulang / usus kecil

mengandung dimyristoyl phosphatidyl choline (DMPC), dipalmitoil

⇒ Serapan tumor: 110 nm dan 220 nm > 350 nm–630 nm

phosphatidyl choline (DPPC), dan distearoyl phosphatidyl choline

Konsentrasi plasma: 100 nm > 243 nm > 580 nm

⇒ Disposisi obat bergantung pada ukuran tetesan emulsi

• 580 nm – pengurangan CL di ginjal / usus kecil
(DSPC). Lipolisis triolein hanya terjadi pada emulsi EYPC dan DMPC

⇒ Aktivitas anti-tumor tertinggi - emulsi 220 nm

yang mengandung kadar kolesterol rendah dan lipolisis ini

Serapan jaringan MPS: 100 nm <243 nm < 580nm

terhambat ketika kadar kolesterol meningkat. Lipolisis tidak diamati
ketika emulsi mengandung DPPC atau DSPC, terlepas dari

Pengurangan ukuran menghindari penyerapan RES

Waktu sirkulasi darah: 100 nm > 250 nm
kandungan kolesterolnya.131). Handadkk. juga menyelidiki in vivo
disposisi emulsi intravena terdiri dari SO, SO dan kolesterol oleat

• 100 nm – pengurangan CL di hati

(CO), atau CO sendiri diemulsi dengan EYPC, pada tikus. Emulsi SO /

AUC: 100 nm (4x) > 250 nm

EYPC dengan cepat dibersihkan dari plasma dan penambahan CO
ke emulsi memperlambat pembersihan plasma. Penggantian
lengkap SO dengan CO menghasilkan peningkatan retensi plasma (
partikel yang terkontrol
130). Dengan demikian, adanya kolesterol bebas dapat
meningkatkan pembersihan partikel atau memperpanjang waktu
tinggal plasmain vivo tergantung pada jenis pengemulsi dan fase
minyak yang digunakan. Oleh karena itu, studi kasus per kasus
berdasarkan profil yang ditargetkan diperlukan untuk memastikan

Izin
Hasil

apakah kolesterol bebas harus dimasukkan dalam formulasi produk

⇒
⇒
⇒
⇒
⇒
⇒
atau tidak. Selain itu, studi diperlukan untuk memahami ⇒
farmakokinetik dan distribusi jaringan emulsi dengan adanya
kolesterol teresterifikasi.
Ukuran partikel

70–630 nm

Efek Pengemulsi
~100 nm
~243 nm
~580 nm
100 nm
250 nm

Pengemulsi yang digunakan juga mempengaruhi

metabolisme dan biodistribusi emulsi. Lenzodkk. melaporkan
bahwa emulsi yang distabilkan DPPC tetap berada dalam
sirkulasi karena metabolisme LPL yang buruk (Tabel AKU AKU
AKU) (132). Namun, Clark dan Derksen melaporkan bahwa
meskipun emulsi yang distabilkan DSPC resisten terhadap
Larutan koloid: Obat dalam HCO-60/DMA

Larutan koloid: Obat dalam HCO-60/DMA

metabolisme LPL, mereka dengan cepat dikeluarkan dari

sirkulasi darah, ke hati dan limpa, menunjukkan peran MPS.133
). Perbedaan dalam profil disposisi emulsi yang distabilkan
DSPC dan DPPC dikaitkan dengan fluiditas permukaan, interaksi
Model Senyawa / Formulasi

antara inti TG, dan asosiasi dengan apolipoprotein (132). Emulsi

[14C]kolesterol oleatEmulsi:

yang distabilkan dengan Poloxamer 338 dan Poloxamine 908

Emulsi: D:ODO:HCO-60

Emulsi: D:ODO:HCO-60
Kedelai: EYPC Spesies:

mengurangi jumlah obat di organ MPS (134,135). Baru-baru ini,

Udeadkk. menunjukkan bahwa 20 unit oxyethylene (OE) dalam
minyak jarak terhidrogenasi adalah jumlah minimum yang
Spesies: Tikus

Spesies: Tikus

diperlukan untuk perpanjangan waktu sirkulasi dalam plasma,

melalui penghindaran MPS (136). Namun, penulis yang sama
RS-1541

RS-1541
Tikus

melaporkan bahwa untuk minyak kedelai/emulsi stabil Pluronic,

sejumlah besar unit OE Pluronics diperlukan.
Emulsi Lipid yang Dapat Disuntikkan
Pengaruh Derivatif Sphingomyelin dan PEG
Sphingomyelin (SM) merupakan komponen penting dari
permukaan lipoprotein dan konsentrasi permukaan SM memainkan
peran penting dalam metabolisme dan biodistribusi emulsi.113,137-
139). Takinodkk. dan kuburan merah dkk.mengamati bahwa
penambahan SM menyebabkan retensi berkepanjangan dalam
plasma dan mengurangi penyerapan oleh hati (113,139). Retensi
plasma yang berkepanjangan dan penyerapan MPS yang berkurang
dapat dikaitkan dengan lipolisis yang dimediasi LPL yang diinduksi
SM dan penurunan kapasitas pengikatan apoE (137,138).
Penggabungan turunan lipid PEG juga telah ditunjukkan untuk
meningkatkan waktu sirkulasi dan mengurangi penyerapan oleh
MPS. Luidkk. mempelajari pengaruh panjang rantai PEG dalam
emulsi koemulsi PEG-PE (dioleoyl phosphatidylethanolamine) dan
mengamati bahwa PEG dengan berat molekul 2.000 dan 5.000
memiliki efek terbesar pada waktu sirkulasi dan akumulasi hati (53).
Turunan lipid PEG (PEG2000 turunan dari distearoylphosphatidyl
ethanolamine) meningkatkan waktu sirkulasi, mengurangi
penyerapan hati dan menghasilkan aktivitas anti-tumor yang lebih
tinggi dengan obat-obatan seperti etoposide (140). Efek turunan
PEG ini dapat dikaitkan dengan peningkatan hidrofilisitas
permukaan emulsi dan/atau stabilisasi sterik (51,53).
Pengaruh Ukuran Tetesan
Semua faktor yang tercantum di atas, khususnya jenis dan
konsentrasi lipid dan pengemulsi yang digunakan, dapat secara
signifikan mempengaruhi ukuran tetesan (57,88,90,112,141,142).
Peningkatan total area antarmuka dengan penurunan ukuran
tetesan memfasilitasi aktivitas LPL dan HL (143,144). Namun,
tetesan berukuran lebih besar (> dari 250 nm dibandingkan dengan
<100 nm) dibersihkan lebih cepat, menunjukkan peran MPS yang
lebih besar, dibandingkan dengan LPL, dalam pembersihan emulsi
ini (144,145). Takinodkk. dan Kurihara dkk. juga menunjukkan
bahwa dibandingkan dengan emulsi berukuran kecil, emulsi ukuran
besar dengan cepat dihilangkan dari sirkulasi darah dan diambil
oleh MPS (107,113). Selain itu, ukuran tetesan telah terbukti
menentukan distribusi di dalam tumor dan jaringan perifer lainnya.
146). Emulsi dengan ukuran tetesan lebih besar dari 200 nm secara
efektif menghambat penetrasi obat ke dalam sumsum tulang, usus
kecil dan organ non-MPS lainnya, menunjukkan disposisi terkontrol
ukuran dalam tubuh (TabelAKU AKU AKU) (107).
ARAH MASA DEPAN
Dalam beberapa tahun terakhir, konsep emulsi yang
disesuaikan untuk pengiriman senyawa lipofilik yang larut
dalam minyak telah mendapatkan perhatian yang signifikan di
bidang pengiriman obat parenteral. Aplikasi klinis lipid baru
memiliki masa depan yang menjanjikan untuk emulsi
parenteral namun, studi klinis multicenter yang dirancang
dengan baik, untuk menentukan keamanan dan kemanjuran
lipid baru, diperlukan. Pemahaman mendasar tentang kimia
lipid dan kelarutan obat dalam sistem emulsi dapat dieksplorasi
lebih lanjut untuk memenuhi kebutuhan pasien dan
menghindari tantangan terkait formulasi. Terbatasnya jumlah
produk yang dipasarkan tampaknya menjadi kendala utama
dalam menghubungkan karakteristik fisiko-kimia dari agen
terapeutik dengan kemanjuran, keamanan dan formulabilitas
sistem penghantaran obat berbasis lipid.
1537
REFERENSI
1. Vinnars E, Hammarqvist F. Kuliah ke-25 Arvid Wretlind—Ulang
tahun perak, 25 tahun bersama ESPEN, sejarah nutrisi. Klin
Nutr. 2004;23:955–62.
2. Wretlind A. Pengembangan emulsi lemak. JPEN J parenter
enteral nutr. 1981;5:230–5.
3. Vinnars E, Wilmore D. Jonathan makalah simposium jalan.
Riwayat nutrisi parenteral. JPEN J parenter enteral nutr.
2003;27:225–31.
4. de Meijer VE, Gura KM, Le HD, Meisel JA, Puder M. Emulsi lipid
berbasis minyak ikan mencegah dan membalikkan penyakit hati
terkait nutrisi parenteral: pengalaman Boston. JPEN J parenter
enteral nutr. 2009;33:541–7.
5. Raghunathji NB, Albert EC, Madurai G, Charles ES, penemu;
Komposisi emulsi untuk pemberian parenteral dan/atau oral
obat hidrofobik terionisasi yang sedikit larut dalam air paten
EP0215313. 1992.
6. Calder PC, Jensen GL, Koletzko BV, Penyanyi P, Wanten GJ. Emulsi
lipid dalam nutrisi parenteral pasien perawatan intensif: pemikiran
saat ini dan arah masa depan. Perawatan Intensif Med.
2010;36:735–49.
7. Waitzberg DL, Torrinhas RS, Jacintho TM. Emulsi lipid parenteral baru
untuk penggunaan klinis. JPEN J parenter enteral nutr. 2006;30:351–
67.
8. Tukang Kayu YA, Dupont IE. Kemajuan dalam emulsi lipid
intravena. Dunia J Surg. 2000;24:1493–7.
9. Furst P, Kuhn KS. Emulsi minyak ikan: manfaat apa yang bisa mereka
bawa? Klin Nutr. 2000;19:7–14.
10. Komputer Calder. Topik hangat dalam nutrisi parenteral. Alasan untuk
menggunakan emulsi lipid baru dalam nutrisi parenteral dan review dari
percobaan yang dilakukan pada orang dewasa. Proc Nutr Soc. 2009;68:252–60.
11. Battistella FD, Widergren JT, Anderson JT, Siepler JK, Weber JC,
MacColl K. Percobaan acak prospektif pemberian emulsi lemak
intravena pada korban trauma yang membutuhkan nutrisi
parenteral total. J. Trauma. 1997;43:52–8. diskusi 8–60.
12. Lenssen P, Bruemmer BA, Bowden RA, Gooley T, Aker SN,
Mattson D. Dosis lipid intravena dan kejadian bakteremia dan
fungemia pada pasien yang menjalani transplantasi sumsum
tulang. Am J Clin Nutr. 1998;67:927–33.
13. Clayton PT, Bowron A, Mills KA, Massoud A, Casteels M, Milla PJ.
Fitosterolemia pada anak-anak dengan penyakit hati kolestatik
terkait nutrisi parenteral. Gastroenterologi. 1993;105:1806–13.
14. Ulrich H, Pastores SM, Katz DP, Kvetan V. Penggunaan trigliserida rantai
menengah secara parenteral: penilaian ulang. Nutrisi. 1996;12:231–8.
15. Manuel-y-Keenoy B, Nonneman L, De Bosscher H, Vertommen
J, Schrans S, Klutsch K, dkk. Efek suplementasi intravena dengan
alfa-tokoferol pada pasien yang menerima nutrisi parenteral total
yang mengandung trigliserida rantai menengah dan panjang. Eur J
Clin Nutr. 2002;56:121–8.
16. Radermacher P, Santak B, Strobach H, Schror K, Tarnow J. Emulsi
lemak yang mengandung trigliserida rantai menengah pada pasien
dengan sindrom sepsis: efek pada hemodinamik paru dan
pertukaran gas. Perawatan Intensif Med. 1992;18:231–4.
17. Gogos CA, Kalfarentzos FE, Zoumbos NC. Pengaruh berbagai
jenis nutrisi parenteral total pada subpopulasi T-limfosit dan sel
NK. Am J Clin Nutr. 1990;51:119–22.
18. Gogos CA, Zoumbos N, Makri M, Kalfarentzos F. Trigliserida rantai
menengah dan panjang memiliki efek yang berbeda pada sintesis
faktor nekrosis tumor oleh sel mononuklear manusia pada pasien
dengan nutrisi parenteral total. J Am Coll Nutr. 1994; 13:40–4.
19. Bach AC, Babayan VK. Trigliserida rantai menengah: pembaruan. Am J
Clin Nutr. 1982;36:950–62.
20. Bach AC, Storck D, Meraihi Z. Emulsi lemak berbasis trigliserida rantai
menengah: pasokan energi alternatif dalam stres dan sepsis. JPEN J
parenter enteral nutr. 1988;12:82S–8.
21. Chambrier C, Lauverjat M, Bouletreau P. Emulsi trigliserida terstruktur
dalam nutrisi parenteral. Praktek Klinik Nutr. 2006;21:342–50.
22. Lindgren BF, Ruokonen E, Magnusson-Borg K, Takala J. Efek hemat
nitrogen dari trigliserida terstruktur yang mengandung asam lemak
rantai menengah dan panjang pada pasien yang sakit kritis; uji coba
terkontrol secara acak buta ganda. Klin Nutr. 2001;20:43–8.
23. Lin MT, Yeh SL, Tsou SS, Wang MY, Chen WJ. Efek emulsi lipid
terstruktur parenteral pada modulasi inflamasi
1538
respon matory pada tikus yang menjalani gastrektomi total. Nutrisi.
2009;25:115–21.
24. Wanten GJ, Calder PC. Modulasi kekebalan oleh emulsi lipid
parenteral. Am J Clin Nutr. 2007;85:1171–84.
25. Sala-Vila A, Barbosa VM, Calder PC. Minyak zaitun dalam nutrisi
parenteral. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2007;10:165–74.
26. Garcia-de-Lorenzo A. Emulsi lipid berbasis asam lemak tak jenuh
tunggal pada pasien sakit kritis dikaitkan dengan komplikasi yang
lebih sedikit. Br J Nutr. 2006;95:1029.
27. Waitzberg DL, Torrinhas RS. Emulsi lipid minyak ikan dan respons
imun: apa yang perlu diketahui dokter. Praktek Klinik Nutr.
2009;24:487–99.
28. Emulsi Suntik Diprivan. AstraZeneca. Tersedia di:http://
www1.astrazeneca-us.com/pi/diprivan.pdf. Diakses 23 Maret
2010.
29. Rossi J, Leroux JC. Prinsip dalam Pengembangan Emulsi Lipid
Intravena. Dalam: Wasan KM, editor. Peran Eksipien Lipid
dalam Memodifikasi Pengiriman Obat Oral dan Parenteral. New
York: Wiley; 2006. hal. 88–123.
30. Floyd AG, Jain S. Emulsi dan suspensi yang dapat disuntikkan. Dalam:
Lieberman HA, Rieger MM, Banker GS, editor. Bentuk sediaan
farmasi: sistem terdispersi. New York: Marcel Dekker; 1996. hal.
261–310.
31. Levy MY, Langerman L, Gottschalk-Sabag S, Benita S. Evaluasi
efek samping formulasi diazepam baru: pengurangan sekuela
vena setelah injeksi intravena (iv) emulsi diazepam pada kelinci.
Farmasi Res. 1989;6:510–6.
32. von Dardel O, Mebius C, Mossberg T, Svensson B. Emulsi lemak
sebagai pembawa diazepam. Sebuah studi terhadap 9492 pasien. Br
J Anaesth. 1983;55:41–7.
33. Lovell MW, Johnson HW, Hui HW, Cannon JB, Gupta PK, Hsu CC.
Formulasi emulsi yang tidak terlalu menyakitkan untuk pemberian
klaritromisin secara intravena. Int J Farmasi. 1994;109:45–57.
34. Suttmann H, Doenicke A, Kugler J, Laub M. Formulasi baru
etomidate dalam emulsi lipid—bioavailabilitas dan provokasi
vena. Ahli anestesi. 1989;38:421–3.
35. Selander D, Curelaru I, Stefansson T. Ketidaknyamanan lokal dan
tromboflebitis setelah injeksi diazepam intravena.
Perbandingan antara larutan glikoferol-air dan emulsi lipid.
Pemindaian Acta Anestesi. 1981;25:516–8.
36. Venkataram S, Awni WM, Jordan K, Rahman YE. Farmakokinetik
dari dua bentuk sediaan alternatif untuk siklosporin: liposom
dan intralipid. J.Pharm Sci. 1990;79:216–9.
37. Constantinides PP, Lambert KJ, Tustian AK, Schneider B, Lalji
S, Ma W, dkk. Pengembangan formulasi dan aktivitas antitumor dari
emulsi paclitaxel yang dapat disterilkan dengan filter. Farmasi Res.
2000;17:175–82.
38. Tibell A, Larsson M, Alvestrand A. Melarutkan siklosporin A intravena
dalam pembawa emulsi lemak mencegah efek samping ginjal akut
pada tikus. Transpl Int. 1993; 6:69–72.
39. Lamb KA, Washington C, Davis SS, Denyer SP. Toksisitas emulsi
amfoterisin B terhadap monolayer sel ginjal anjing yang
dikultur. J. Farmakohol. 1991;43:522–4.
40. Forster D, Washington C, Davis SS. Toksisitas formulasi
amfoterisin B terlarut dan koloid untuk eritrosit manusia. J.
Farmakohol. 1988;40:325–8.
41. Eccleston GM. Emulsi dan Mikroemulsi. Dalam: Swarbrick J,
editor. Ensiklopedia Teknologi Farmasi. New York: Informa
Healthcare AS. Inc; 2007. hal. 1548–65.
42. Cannon BJ, Shi Y, Gupta P. Emulsi, mikroemulsi, dan sistem
penghantaran obat berbasis lipid untuk pelarutan dan
penghantaran obat—Bagian I: aplikasi parenteral. Dalam: Rong L,
editor. Formulasi Obat yang Tidak Larut Dalam Air. New York: Taylor
& Francis; 2008. hal. 195–226.
43. Rensen PC, van Dijk MC, Havenaar EC, Bijsterbosch MK, Kruijt JK,
van Berkel TJ. Penargetan antivirus selektif hati oleh kilomikron
rekombinan—pendekatan terapeutik baru untuk hepatitis B.
Nat Med. 1995; 1:221–5.
44. Ishida E, Managit C, Kawakami S, Nishikawa M, Yamashita F,
Hashida M. Karakteristik biodistribusi dari emulsi galaktosilasi
dan memasukkan probucol untuk penargetan selektif hepatosit
obat lipofilik pada tikus. Farmasi Res. 2004;21:932–9.
45. Yeeprae W, Kawakami S, Higuchi Y, Yamashita F, Hashida M.
Karakteristik biodistribusi dari emulsi O/W manosilasi dan
fukosilasi pada tikus. J Sasaran Obat. 2005; 13:479–87.
Hippalgaonkar, Majumdar dan Kansara
46. Floyd AG. Sepuluh pertimbangan utama dalam pengembangan
emulsi parenteral. Pharm Sci Technol Hari Ini. 1999; 2:134–43.
47. Kan P, Chen ZB, Lee CJ, Chu IM. Pengembangan emulsi o/w
surfaktan/fosfolipid nonionik sebagai sistem pengiriman
paclitaxel. Rilis Kontrol J. 1999;58:271–8.
48. Constantinides PP, Tustian A, Kessler DR. Emulsi tokol untuk
pelarutan obat dan pengiriman parenteral. Adv Drug Delivery Rev.
2004;56:1243–55.
49. Strickley RG, Anderson BD. Pelarutan dan stabilisasi tiokarbamat anti-
HIV, NSC 629243, untuk pemberian parenteral, menggunakan
emulsi tanpa persiapan. Farmasi Res. 1993;10:1076–82.
50. Herman CJ, Groves MJ. Kinetika hidrolisis fosfolipid dalam
formulasi emulsi lipid intravena yang ditekankan secara termal.
J. Farmakohol. 1992;44:539–42.
51. Wheeler JJ, Wong KF, Ansell SM, Masin D, Bally MB. Fosfolipid
termodifikasi polietilen glikol menstabilkan emulsi yang dibuat
dari triasilgliserol. J.Pharm Sci. 1994;83:1558–64.
52. Papahadjopoulos D, Allen TM, Gabizon A, Mayhew E, Matthay
K, Huang SK, dkk. Liposom yang distabilkan secara sterik:
peningkatan farmakokinetik dan kemanjuran terapi antitumor. Proc
Natl Acad Sci USA. 1991;88:11460–4.
53. Liu F, Liu D. Emulsi bersirkulasi panjang (minyak dalam air) sebagai
pembawa obat lipofilik. Farmasi Res. 1995;12:1060–4.
54. Benita S, Friedman D, Weinstock M. Physostigmine emulsi:
sistem pengiriman rilis terkontrol injeksi baru. Int J Farmasi.
1986;30:47–55.
55. Levy MY, Benita S. Desain dan karakterisasi emulsi o/w
submikronisasi diazepam untuk penggunaan parenteral. Int J
Farmasi. 1989;54:103–12.
56. Jumaa M, Muller BW. Sifat fisikokimia emulsi kitosanlipid dan
stabilitasnya selama proses autoklaf.
Int J Farmasi. 1999;183:175–84.
57. Buszello K, Muller BW. Emulsi sebagai sistem penghantaran
obat. Dalam: Nielloud F, Marti-Mestres G, editor. Emulsi dan
Suspensi Farmasi. New York: Marcel Dekker; 2000. hal. 191–229.
58. Hansrani PK, Davis SS, Groves MJ. Persiapan dan sifat emulsi
intravena steril. J Parenter Sci Technol. 1983;37:145–50.
59. Washington C. Stabilitas emulsi lipid untuk pengiriman obat. Adv Drug
Pengiriman Rev. 1996;20:131–45.
60. Benita S, Retribusi SAYA. Emulsi submikron sebagai pembawa
obat koloid untuk pemberian intravena: karakterisasi
fisikokimia yang komprehensif. J.Pharm Sci. 1993;82:1069–79.
61. Han J, Washington C. Partisi aditif antimikroba dalam emulsi
intravena dan pengaruhnya terhadap stabilitas fisik emulsi. Int J
Farmasi. 2005;288:263–71.
62. Emulsi Suntik Propofol 1%. Hospira Inc. Tersedia di:http://
www.hospira.com/Products/productcatalog.aspx. Diakses pada
11 Juli 2010.
63. Driscoll DF, Dunbar JG, Marmarou A. Ukuran globul lemak dalam
emulsi propofol yang mengandung natrium metabisulfit. Am J
Health Syst Pharm. 2004;61:1276–80.
64. Collins-Gold LC, Lyons RT, Bartholow LC. Emulsi parenteral untuk
penghantaran obat. Adv Drug Delivery Rev. 1990;5:189–208.
65. Washington C, Davis SS. Produksi emulsi makan parenteral oleh
Microfluidizer. Int J Farmasi. 1988;44:169–76.
66. Innocente N, Biasutti M, Venir E, Spaziani M, Marchesini G.
Pengaruh homogenisasi tekanan tinggi pada distribusi ukuran
tetesan dan sifat reologi campuran es krim. Ilmu Susu J.
2009;92:1864–75.
67. USP. <729>Distribusi ukuran globul dalam Emulsi Injeksi Lipid.
Farmakope Amerika Serikat 33/Formularium Nasional 28; 2009.
hlm. 314–6.
68. USP. Emulsi injeksi lipid. Farmakope Amerika Serikat 33/
Formularium Nasional 28; 2009. hlm. 3641–3.
69. Akkar A, Muller RH. Emulsi itrakonazol intravena diproduksi oleh
teknologi SolEmuls. Biofarm Eur J Pharm. 2003;56:29–36.
70. Singh M, Ravin LJ. Emulsi parenteral sebagai sistem pembawa obat. J
Parenter Sci Technol. 1986;40:34–41.
71. Akkar A, Muller RH. Formulasi emulsi Carbamazepine intravena
dengan teknologi SolEmuls®. Biofarm Eur J Pharm.
2003;55:305–12.
72. Müller RH, Schmidt S, Buttle I, Akkar A, Schmitt J, Brömer S.
SolEmuls®–teknologi baru untuk formulasi iv
Emulsi Lipid yang Dapat Disuntikkan
emulsi dengan obat yang sukar larut. Int J Farmasi.
2004;269:293–302.
73. Junghanns JU, Buttle I, Muller RH, Araujo IB, Silva AK, Egito ES,
dkk. Teknologi SolEmuls: cara untuk mengatasi kelemahan
pemberian parenteral obat tidak larut. Pharm Dev Technol.
2007;12:437–45.
74. Sila-on W, Vardhanabhuti N, Ongpipattanakul B, Kulvanich P.
Pengaruh metode penggabungan pada perilaku partisi obat
lipofilik ke dalam berbagai fase emulsi lipid parenteral. AAPS
PharmSciTech. 2008;9:684–92.
75. Ferezou J, Bach AC. Struktur dan nasib metabolisme partikel
kaya triasilgliserol dan fosfolipid dari emulsi lemak parenteral
komersial. Nutrisi. 1999;15:44–50.
76. Daftar Federal 56 (198); 51354, 11 Oktober 1991.
77. Haskell RJ, Shifflett JR, Elzinga PA. Teknologi ukuran partikel untuk
emulsi submikron. Dalam: Benita S, editor. Emulsi submikron dalam
penargetan dan pengiriman obat. Amsterdam: Penerbit Harwood
Academic; 1998. hal. 21–98.
78. Jiao J, Burgess BJ. Karakterisasi dan Analisis Sistem Tersebar.
Dalam: Burgess BJ, editor. Sistem Tersebar Suntik: Formulasi,
Pemrosesan, dan Performa. New York: Taylor & Francis; 2005.
hal. 77-116.
79. Roland I, Piel G, Delattre L, Evrard B. Karakterisasi sistematis
emulsi minyak dalam air untuk desain formulasi. Int J Farmasi.
2003;263:85–94.
80. Sherman P. Sifat reologi emulsi. Dalam: Becher P, editor.
Ensiklopedia Teknologi Emulsi. New York: Marcel Dekker; 1983.
hal. 405.
81. Herman CJ, Groves MJ. Pengaruh pembentukan asam lemak
bebas pada pH emulsi trigliserida yang distabilkan fosfolipid.
Farmasi Res. 1993;10:774–6.
82. Driscoll DF. Emulsi injeksi lipid: masalah farmakope dan
keamanan. Farmasi Res. 2006;23:1959–69.
83. Washington C. Pelepasan obat dari sistem mikrodispersi:
tinjauan kritis. Int J Farmasi. 1990;58:1–12.
84. Washington C. Evaluasi metode dialisis non-sink untuk
pengukuran pelepasan obat dari koloid: efek partisi obat. Int J
Farmasi. 1989;56:71–4.
85. Chidambaram N, Burgess DJ. Sebuah novelin vitro metode pelepasan untuk
sistem terdispersi berukuran submikron. AAPS PharmSci. 1999;1:E11.
86. Chidambaram N, Burgess BJ. Emulsi: desain dan manufaktur. Dalam:
Burgess BJ, editor. Sistem terdispersi yang dapat disuntikkan:
formulasi, pemrosesan, dan kinerja. New York: Taylor & Francis;
2005. hal. 213–41.
87. Tadros T, Izquierdo P, Esquena J, Solans C. Pembentukan dan
stabilitas nano-emulsi. Adv Koloid Antarmuka Sci. 2004;108–
109:303–18.
88. Ishii F, Sasaki I, Ogata H. Pengaruh pengemulsi fosfolipid pada
sifat fisikokimia emulsi lemak intravena dan/atau emulsi
pembawa obat. J. Farmakohol. 1990;42:513–5.
89. Benita S, Retribusi SAYA. Desain dan karakterisasi emulsi o/w
submikronisasi Diazepam untuk penggunaan parenteral. Int J
Farmasi. 1989;54:103–12.
90. Jumaa M, Muller BW. Pengaruh komponen minyak dan kondisi
homogenisasi terhadap sifat fisikokimia dan stabilitas emulsi
lemak parenteral. Int J Farmasi. 1998;163:81–9.
91. Jumaa M, Muller BW. Emulsi lipid sebagai sistem baru untuk
mengurangi aktivitas hemolitik agen litik: mekanisme efek
perlindungan. Eur J Pharm Sci. 2000;9:285–90.
92. Trotta M, Pattarino F, Ignoni T. Stabilitas emulsi pembawa obat
yang mengandung campuran fosfatidilkolin. Biofarm Eur J
Pharm. 2002;53:203–8.
93. Jafari SM, He Y, Bhandari B. Produksi emulsi sub-mikron dengan
teknik ultrasound dan mikrofluidisasi. J Food Eng. 2007;82:478–
88.
94. Zeringue HJ, Brown ML, Singleton WS. Lesitin telur yang
homogen secara kromatografi sebagai penstabil emulsi untuk
nutrisi intravena. J Am Minyak Chem Soc. 1964;41:688–91.
95. Ishii F, Nii T. Sifat berbagai campuran fosfolipid sebagai
pengemulsi atau agen pendispersi dalam sediaan pembawa
obat nanopartikel. Koloid Surf B Biointerfaces. 2005;41:257–62.
96. Rydhag L. Pentingnya perilaku fase fosfolipid untuk stabilitas
emulsi. Fette Seifen Anstrikma. 1979;81:168–73.
97. Rubino JT. Pengaruh lipid bermuatan pada flokulasi dan
koalesensi emulsi minyak dalam air. II: elektroforesis
1539
properti dan studi film monolayer. J Parenter Sci Technol.
1990;44:247–52.
98. Nii T, Ishii F. Sifat berbagai fosfatidilkolin sebagai pengemulsi
atau zat pendispersi dalam sediaan mikropartikel untuk
pembawa obat. Koloid Surf B. 2004;39:57–63.
99. Kawaguchi E, Shimokawa Ki, Ishii F. Sifat fisikokimia
fosfatidilkolin terstruktur dalam emulsi lipid pembawa obat
untuk sistem pengiriman obat. Koloid Surf B Biointerfaces.
2008;62:130–5.
100. Sznitowska M, Janicki S, Dabrowska E, Zurowska-Pryczkowska
K. Emulsi submikron sebagai pembawa obat. Studi tentang
potensi destabilisasi berbagai obat. Eur J Pharm Sci.
2001;12:175–9.
101. Groves MJ, Herman CJ. Redistribusi fosfolipid fase berair massal
selama tekanan termal dari emulsi yang distabilkan fosfolipid.
J. Farmakohol. 1993;45:592–6.
102. Jumaa M, Muller BW. Stabilisasi emulsi lemak parenteral
menggunakan surfaktan kopolimer ABA non-ionik. Int J
Farmasi. 1998;174:29–37.
103. Jumaa M, Muller BW. Emulsi parenteral distabilkan dengan
campuran fosfolipid dan PEG-660-12-hidroksi-stearat: evaluasi
stabilitas yang dipercepat dan jangka panjang. Biofarm Eur J
Pharm. 2002;54:207–12.
104. Chaturvedi PR, Patel NM, Lodhi SA. Pengaruh sterilisasi panas
terminal pada stabilitas emulsi submikron fosfolipid-stabil.
Acta Pharm Nord. 1992; 4:51–5.
105. Tukang Kayu YA. Metabolisme intravaskular emulsi lemak:
Kuliah Arvid Wretlind, ESPEN 1988. Clin Nutr. 1989;8:115–25.
106. Dupont IE, Tukang Kayu YA. Penggunaan klinis emulsi lipid. Curr
Opin Clin Nutr Metab Care. 1999; 2:139–45.
107. Kurihara A, Shibayama Y, Mizota A, Yasuno A, Ikeda M, Hisaoka M.
Farmakokinetik agen antitumor yang sangat lipofilik palmitoyl
rhizoxin yang tergabung dalam emulsi lipid pada tikus.
Biol Pharm Banteng. 1996;19:252–8.
108. Tibell A, Lindholm A, Sawe J, Chen G, Norrlind B. Cyclosporin A
dalam pembawa emulsi lemak: studi eksperimental pada
farmakokinetik dan distribusi jaringan. Farmakol Toksikol.
1995;76:115–21.
109. Hosokawa T, Yamauchi M, Yamamoto Y, Iwata K, Mochizuki
H, Kato Y. Peran emulsi lipid pada formulasi injeksi lipofilik
KW-3902, antagonis reseptor adenosin A1 yang baru
disintesis. Biol Pharm Banteng. 2002;25:492–8.
110. Ames MM, Kovach JS. Formulasi parenteral hexamethylmelamine
berpotensi cocok untuk digunakan pada manusia. Cancer Treat Rep.
1982;66:1579–81.
111. Dundee JW, Clarke RS. propofol. Eur J Anestesi. 1989;6:5–22.
112. Lu Y, Zhang Y, Yang Z, Tang X. Formulasi emulsi intravena sarat
dengan kompleks klaritromisin-fosfolipid dan
farmakokinetiknya pada tikus. Int J Farmasi. 2009;366:160–9.
113. Takino T, Konishi K, Takakura Y, Hashida M. Sistem pembawa emulsi yang
bersirkulasi panjang untuk obat yang sangat lipofilik. Biol Pharm
Banteng. 1994; 17:121–5.
114. Sakaeda T, Hirano K. O/W emulsi lipid untuk pengiriman obat
parenteral. II. Pengaruh komposisi pada farmakokinetik obat yang
dimasukkan. J Sasaran Obat. 1995; 3:221–30.
115. Sakaeda T, Hirano K. O/W emulsi lipid untuk pengiriman obat parenteral.
AKU AKU AKU. Lipofilisitas diperlukan untuk penggabungan dalam
partikel minyak bahkan setelah injeksi intravena. J Sasaran Obat.
1998;6:119–27.
116. Ganta S, Paxton JW, Baguley BC, Garg S. Farmakokinetik dan
farmakodinamik klorambusil disampaikan dalam emulsi
parenteral. Int J Farmasi. 2008;360:115–21.
117. Shi S, Chen H, Lin X, Tang X. Farmakokinetik, distribusi jaringan
dan keamanan cinnarizine disampaikan dalam emulsi lipid. Int
J Farmasi. 2010;383:264–70.
118. Gao K, Sun J, Liu K, Liu X, He Z. Persiapan dan karakterisasi
emulsi lipid submikron dari docetaxel: emulsi lipid submikron
dari docetaxel. Obat Dev Ind Farmasi. 2008;34:1227–37.
119. Azevedo CH, Carvalho JP, Valduga CJ, Maranhao RC. Kinetika plasma
dan penyerapan oleh tumor mikroemulsi kaya kolesterol (LDE)
yang terkait dengan etoposida oleat pada pasien dengan
karsinoma ovarium. Ginkol Onkol. 2005;97:178–82.
120. Matsuo H. Evaluasi awal AS-013 (prodrug of prostaglandin E1)
administrasi untuk penyakit oklusi arteri perifer kronis. Int J
Angiologi. 1998; 7:22–4.
1540
121. Rodrigues DG, Maria DA, Fernandes DC, Valduga CJ, Couto RD,
Ibanez OC, dkk. Peningkatan indeks terapi paclitaxel dengan
derivatisasi dan asosiasi mikroemulsi yang kaya kolesterol: in
vitro dan in vivo studi. Farmakol Kemo Kanker. 2005;55:565–
76.
122. Jang JH, Kim CK, Choi HG, Sung JH. Persiapan dan evaluasi
emulsi lipid 2-(allylthio)pyrazine dengan peningkatan stabilitas
dan penargetan hati. Obat Dev Ind Farmasi. 2009;35:363–8.
123. Nishikawa M, Takakura Y, Hashida M. Biofate dari emulsi lemak. Dalam:
Benita S, editor. Emulsi submikron dalam penargetan dan pengiriman
obat. Amsterdam: Penerbit Harwood Academic; 1998. hal. 99–118.
124. Deckelbaum RJ, Calder PC, Tukang Kayu YA. Menggunakan lipid intravena
yang berbeda: pendekatan terapeutik yang kurang dimanfaatkan? Curr
Opin Clin Nutr Metab Care. 2004;7:113–5.
125. Kruimel JW, Naber TH, van der Vliet JA, Carneheim C, Katan MB,
Jansen JB. Emulsi trigliserida terstruktur parenteral meningkatkan
keseimbangan nitrogen dan dibersihkan lebih cepat dari darah
pada pasien dengan katabolik sedang. JPEN J parenter enteral nutr.
2001;25:237–44.
126. Oliveira FL, Rumsey SC, Schlotzer E, Hansen I, Carpentier YA,
Deckelbaum RJ. Hidrolisis trigliserida minyak kedelaivs fiemulsi
minyak sh. JPEN J parenter enteral nutr. 1997;21:224–9.
127. Qi K, Seo T, Jiang Z, Tukang Kayu YA, Deckelbaum RJ. Trigliserida dalam
minyak ikan mempengaruhi pembersihan darah dari emulsi lipid yang
mengandung trigliserida rantai panjang dan menengah pada tikus. J
Nutr. 2006;136:2766–72.
128. Qi K, Seo T, Al-Haideri M, Worgall TS, Vogel T, Carpentier YA,
dkk. Trigliserida omega-3 memodifikasi pembersihan darah
dan jalur penargetan jaringan dari emulsi lipid. Biokimia.
2002;41:3119–27.
129. Maranhao RC, Tercyak AM, Redgrave TG. Efek kandungan
kolesterol pada metabolisme model emulsi lipoprotein bebas
protein. Biochim Biophys Acta. 1986;875:247–55.
130. Handa T, Eguchi Y, Miyajima K. Efek kolesterol dan kolesteril
oleat pada lipolisis dan pengambilan hati emulsi trigliserida/
fosfatidilkolin pada tikus. Farmasi Res. 1994;11:1283–7.
131. Clark SB, Derksen A, DM Kecil. Pembersihan plasma triolein
emulsi pada tikus sadar: efek spesies fosfatidilkolin,
kandungan kolesterol dan keadaan fisik permukaan emulsi.
Exp Fisiol. 1991;76:39–52.
132. Lenzo NP, Martins I, Mortimer BC, Redgrave TG. Pengaruh
komposisi fosfolipid pada metabolisme triasilgliserol, ester
kolesterol dan fosfatidilkolin dari emulsi lipid yang disuntikkan
secara intravena pada tikus. Biochim Biophys Acta.
1988;960:111–8.
133. Clark SB, Derksen A. Komposisi fosfatidilkolin dari emulsi
mempengaruhi lipolisis triasilgliserol dan pembersihan dari
plasma. Biochim Biophys Acta. 1987;920:37–46.
134. Illum L, Washington C, Davis SS. Pengaruh zat penstabil pada
distribusi organ emulsi lipid. Int J Farmasi. 1989;54:41–9.
135. Lee MJ, Lee MH, Shim CK. Penargetan terbalik obat ke organ yang
kaya sistem retikuloendotelial oleh mikroemulsi lipid yang diemulsi
dengan poloxamer 338. Int J Pharm. 1995;113:175–87.
136. Ueda K, Yamazaki Y, Noto H, Teshima Y, Yamashita C, Sakaeda T,
dkk. Pengaruh bagian oxyethylene dalam minyak jarak
terhidrogenasi pada farmakokinetik menatetrenone yang
tergabung dalam emulsi lipid O/W yang dibuat dengan minyak
jarak terhidrogenasi dan minyak kedelai pada tikus. J Sasaran
Obat. 2003; 11:37–43.
137. Arimoto I, Matsumoto C, Tanaka M, Okuhira K, Saito H, Handa
T. Komposisi permukaan mengatur pembersihan dari plasma
dan triolein lipolisis emulsi lipid. Lemak. 1998;33:773–9.
138. Morita SY, Okuhira K, Tsuchimoto N, Vertut-Doi A, Saito H,
Nakano M, dkk. Efek sphingomyelin pada apolipoprotein Eand
lipoprotein lipase-dimediasi penyerapan sel partikel lipid.
Biochim Biophys Acta. 2003;1631:169–76.
139. Redgrave TG, Rakic V, Mortimer BC, Mamo JC. Efek rantai asil
sphingomyelin dan fosfatidilkolin pada pembersihan
lipoprotein kaya triasilgliserol dari plasma. Studi dengan
emulsi lipid pada tikus. Biochim Biophys Acta. 1992;1126:65–
72.
Hippalgaonkar, Majumdar dan Kansara
140. Reddy PR, Venkateswarlu V. Farmakokinetik dan distribusi jaringan
etoposida yang diberikan dalam emulsi parenteral yang
bersirkulasi lama. J Sasaran Obat. 2005;13:543–53.
141. Chung H, Kim TW, Kwon M, Kwon IC, Jeong SY. Komponen
minyak memodulasi karakteristik fisik dan fungsi emulsi
minyak alami sebagai obat atau sistem pengiriman gen. Rilis
Kontrol J. 2001;71:339–50.
142. Nii T, Ishii F. Dialkylphosphatidylcholine dan kuning telur lesitin
untuk emulsifikasi berbagai trigliserida. Koloid Surf B
Biointerfaces. 2005;41:305–11.
143. Kurihara A, Shibayama Y, Mizota A, Yasuno A, Ikeda M,
Sasagawa K, dkk. Emulsi lipid palmitoylrhizoxin: efek
komposisi pada lipolisis dan biodistribusi. Tempat
Pembuangan Obat Biofarm. 1996;17:331–42.
144. Lutz O, Meraihi Z, Mura JL, Frey A, Riess GH, Bach AC. Ukuran
partikel emulsi lemak: pengaruh pada tingkat pembersihan dan
aktivitas lipolitik jaringan. Am J Clin Nutr. 1989;50:1370–81.
145. Takino T, Nagahama E, Sakaeda T, Yamashita F, Takakura Y, Hashida
M. Analisis disposisi farmakokinetik obat lipofilik yang disuntikkan
dengan berbagai pembawa lipid dalam sistem perfusi hati tikus
single-pass. Int J Farmasi. 1995;114:43–54.
146. Kurihara A, Shibayama Y, Mizota A, Yasuno A, Ikeda M, Sasagawa K,
dkk. Peningkatan pengiriman tumor dan aktivitas antitumor
palmitoyl rhizoxin menggunakan emulsi lipid stabil pada tikus.
Farmasi Res. 1996; 13:305–10.
147. Emulsi Suntik Cleviprex. Buku oranye. Tersedia di:http://
www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/ob/docs/tempai.cfm.
Diakses pada 11 Juli 2010.
148. Erickson AL, DeGrado JR, Fanikos JR. Clevidipine: penghambat
saluran kalsium dihidropiridin intravena kerja pendek untuk
pengelolaan hipertensi. Farmakoterapi. 2010;30:515–28.
149. Klang S, Benita S. Desain dan evaluasi emulsi submikron sebagai
pembawa obat koloid untuk pemberian intravena. Dalam: Benita
S, editor. Emulsi submikron dalam penargetan dan pengiriman obat.
Amsterdam: Penerbit Harwood Academic; 1998. hal. 119–52.
150. Klang S, Parnas M, Benita S. Emulsi sebagai pembawa obat
kemungkinan, keterbatasan dan prospek masa depan. Dalam:
Muller RH, Benita S, Bohm B, editor. Emulsi dan nanosuspensi
untuk formulasi obat yang sukar larut. Stuttgart: Penerbit
Ilmiah Medpharm; 1998. hal. 31–60.
151. Wabel C (1998). Pengaruh lesitin pada struktur dan stabilitas
emulsi lemak parenteral. Ph.D. tesis, Universitas Erlangen-
Nuremberg.
152. Wang J, Maitani Y, Takayama K. Efek antitumor dan
farmakokinetik aclacinomycin A yang dibawa oleh emulsi
injeksi yang terdiri dari vitamin E, kolesterol, dan PEG-lipid.
J.Pharm Sci. 2002;91:1128–34.
153. Chansri N, Kawakami S, Yamashita F, Hashida M. Penghambatan
metastasis hati oleh semua-trans asam retinoat dimasukkan ke dalam
emulsi O/W pada tikus. Int J Farmasi. 2006;321:42–9.
154. Suzuki S, Kawakami S, Chansri N, Yamashita F, Hashida M.
Penghambatan metastasis paru pada tikus dengan asam retinoat
semua-trans yang tergabung dalam liposom kationik. Rilis Kontrol
J. 2006;116:58–63.
155. Kleberg K, Jacobsen F, Fatouros DG, Müllertz A. Media biorelevant
yang mensimulasikan cairan usus keadaan makan: karakterisasi
fase koloid dan dampak pada kapasitas solubilisasi. J Farma
Sci. 2010;99:3522–32.
156. Fernandes PB, Hardy DJ, McDaniel D, Hanson CW, Swanson RN.
In vitro dan in vivo aktivitas klaritromisin melawan
Mycobacterium avium. Kemoterapi Agen Antimikroba.
1989;33:1531–4.
157. Bravo Gonzalez RC, Huwyler J, Walter I, Mountfield R, Bittner B.
Peningkatan bioavailabilitas oral siklosporin A pada tikus
Wistar jantan. Perbandingan Solutol HS 15 yang mengandung
formulasi pendispersi diri dan mikrosuspensi. Int J Farmasi.
2002;245:143–51.
158. Qiu Y, Gao Y, Hu K, Li F. Peningkatan permeasi kulit docetaxel:
pendekatan baru yang menggabungkan microneedle dan
liposom elastis. Rilis Kontrol J. 2008;129:144–50.
159. Sakaeda T, Kakushi H, Shike T, Takano K, Harauchi T, Hirata
M, dkk. Emulsi lipid O/W untuk penghantaran obat parenteral.
IV. Perubahan farmakokinetik dan farmakodinamik obat yang
sangat lipofilik, menatetrenone. J Sasaran Obat. 1998;6:183–9.