Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

ARTIKEL PENELITIAN

Infeksi virus dengue di Indonesia:

Epidemiologi, tantangan diagnostik, dan
mutasi dari studi kohort observasional
I Made Susila Utama1, Nurhayati Lukman2, Dewi Dian Sukmawati1, Bachti Alisjahbana3,
Anggraini Alam3, Dewi Murniati4, I Made Gede Dwi Lingga Utama1,
Dwiyanti PuspitasariIndo
5 , Herman KosasihIndo
2 *, Ida Laksono6, Muhammad Karyana 2,7
Indo ,
Mulya Rahma Karanti8, MMDEAH Hapsari9, Ninny Meutia10, C Jason Liang11, Wahyu
Nawang Wulan2, Chuen-Yen Lau11, Ketut Tuti Merati Parwati1

1 RS Sanglah, Bali, Denpasar, Indonesia, 2 Indonesia Research Partnership on Infectious Disease (INA-RESPOND),
a1111111111
Jakarta, Indonesia, 3 Fakultas Kedokteran, Universitas Padjadjaran, Rumah Sakit Hasan Sadikin, Bandung, Jawa
a1111111111 Barat, Indonesia, 4 Rumah Sakit Penyakit Menular Sulianti Saroso, Jakarta, Indonesia,5 Departemen Kesehatan
a1111111111 Anak, Fakultas Kedokteran, Rumah Sakit Dr. Soetomo, Universitas Airlangga, Surabaya, Indonesia, 6 RS Sardjito,
a1111111111 Yogyakarta, Indonesia, 7 Badan Penelitian dan Pengembangan Kesehatan (Balitbangkes), Kementerian Kesehatan
a1111111111 Republik Indonesia, Jakarta, Indonesia, 8 Rumah Sakit Cipto Mangunkusumo, Jakarta, Indonesia, 9 Rumah Sakit
Kariadi, Semarang, Indonesia, 10 Rumah Sakit Wahidin Sudirohusodo, Makassar, Indonesia, 11 Institut Nasional
Alergi dan Penyakit Menular (NIAID), Institut Kesehatan Nasional, Bethesda, Maryland, Amerika Serikat

* hkosasih@ina-respond.net
AKSES TERBUKA

Kutipan: Utama IMS, Lukman N, Sukmawati DD,

Alisjahbana B, Alam A, Murniati D, dkk. (2019) Infeksi
Abstrak
virus dengue di Indonesia: Epidemiologi, tantangan
Latar belakang
diagnostik, dan mutasi dari studi kohort
observasional. PLoS Negl Trop Dis 13 Infeksi virus dengue (DENV) merupakan penyebab utama penyakit demam akut di Indonesia.
(10): e0007785. https://doi.org/10.1371/journal.
Ketidaktepatan diagnosis dapat terjadi karena penyajiannya yang bervariasi dan tidak spesifik.
pntd.0007785
Karakterisasi epidemiologi DENV, presentasi klinis, dan virologi akan memfasilitasi manajemen klinis
Editor: William B. Messer, Universitas Kesehatan
yang tepat dan kebijakan kesehatan masyarakat.
dan Sains Oregon, AMERIKA SERIKAT

Diterima: 30 Maret 2019 Metodologi/Temuan utama

Diterima: 16 September 2019 Sebuah studi kohort observasional multicenter dilakukan di Indonesia untuk menilai penyebab
Diterbitkan: 21 Oktober 2019 demam akut yang memerlukan rawat inap. Informasi klinis dan spesimen dikumpulkan pada saat

Hak cipta: Ini adalah artikel akses terbuka, bebas dari semua
pendaftaran, 14-28 hari, dan 3 bulan dari 1.486 anak-anak dan orang dewasa. Total 468 (31,9%)
hak cipta, dan dapat secara bebas direproduksi, didistribusikan, kasus infeksi DENV dikonfirmasi oleh tes laboratorium referensi. Dari jumlah tersebut, 414 (88,5%)
ditransmisikan, dimodifikasi, dibangun di atas, atau digunakan didiagnosis secara akurat dan 54 salah didiagnosis sebagai infeksi lain oleh situs. Seratus kasus
oleh siapa pun untuk tujuan yang sah menurut hukum. Karya
demam berdarah yang awalnya dicurigai akhirnya diklasifikasikan sebagai 'non-dengue'; patogen
tersebut tersedia di bawahCreative Commons CC0 dedikasi

domain publik. lain diidentifikasi dalam 58 kasus tersebut. Mortalitas infeksi DENV rendah (0,6%). Paparan DENV
sebelumnya ditemukan pada 92,3% subjek >12 tahun. DENV beredar sepanjang tahun di semua
Pernyataan Ketersediaan Data: Semua data yang
relevan ada di dalam manuskrip dan file Informasi kota, dengan insiden yang lebih tinggi dari Januari hingga Maret. DENV-3 dan DENV-1 adalah
Pendukungnya. serotipe yang dominan.19Substitusi (C!T) di situs annealing primer serotipe, yang menyebabkan

Pendanaan: Proyek ini telah didanai seluruhnya atau kegagalan penentuan serotipe.
sebagian dengan dana Federal dari Institut Nasional
Alergi dan Penyakit Menular, Institut Kesehatan Nasional, Kesimpulan / Signifikansi
di bawah kontrak No. HHSN261200800001E dan
HHSN261201500003I. Para penyandang dana tidak
DENV merupakan etiologi umum penyakit demam akut yang memerlukan rawat inap di Indonesia.
memiliki peran dalam desain studi, data Akurasi diagnostik di situs klinis perlu dioptimalkan karena kesalahan diagnosis DENV

Penyakit Tropis Terabaikan PLOS | https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0007785 21 Oktober 2019 1 / 19


pengumpulan dan analisis, keputusan untuk
menerbitkan, atau persiapan naskah.
Kepentingan bersaing: Para penulis telah menyatakan
bahwa tidak ada kepentingan yang bersaing.
Penyakit Tropis Terabaikan PLOS | https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0007785 21 Oktober 2019
Infeksi virus dengue di Indonesia
infeksi dan perkiraan yang berlebihan dari demam berdarah dapat berdampak negatif pada manajemen
dan hasil. Mutasi pada lokasi annealing primer serotipe dapat mengacaukan diagnosis. Dokter harus
mempertimbangkan algoritma diagnostik berikut yang mencakup pengujian konfirmasi DENV. Pembuat
kebijakan harus memprioritaskan pengembangan kapasitas laboratorium untuk diagnosis DENV.
Ringkasan penulis
Dengue adalah penyakit virus yang ditularkan oleh nyamuk yang insiden globalnya telah meningkat secara
dramatis dalam beberapa dekade terakhir. Infeksi dengan salah satu dari empat serotipe dapat
menyebabkan penyakit subklinis yang mengancam jiwa. Indonesia dan daerah subtropis lainnya merupakan
daerah hiperendemis, sehingga berisiko tinggi terkena dampak penyakit. Kami melakukan studi kohort
observasional multicenter penyakit demam akut yang membutuhkan rawat inap pada anak-anak dan orang
dewasa di Indonesia dari tahun 2013-2016. Epidemiologi, perjalanan klinis, dan virologi dengue dinilai.
Infeksi dengue merupakan penyebab utama penyakit demam akut rawat inap di Indonesia. Serotipe DENV
1-4 beredar selama periode penelitian, dengan tingkat keseluruhan tertinggi pada Januari hingga Maret.
Kami mengamati DENV-1 dengan TS119Substitusi (C!T) di situs annealing primer serotipe yang menyebabkan
kegagalan deteksi rutin. Akurasi diagnostik di lokasi klinis memerlukan pengoptimalan. Dokter harus
mempertimbangkan algoritma diagnostik berikut yang mencakup pengujian konfirmasi DENV, sementara
pembuat kebijakan harus memprioritaskan pengembangan kapasitas laboratorium untuk diagnosis DENV.
pengantar
Infeksi Virus Dengue (DENV) adalah ancaman kesehatan global yang dapat membebani ekonomi lokal dan sumber
daya perawatan kesehatan. Negara-negara yang sebelumnya tidak terpengaruh semakin melaporkan wabah.
Hanya beberapa negara di Eropa dan Antartika sejauh ini telah menghindari penularan melalui vektor DENV [1].
Tingkat infeksi DENV yang sebenarnya mungkin kurang dilaporkan dan banyak kasus salah diklasifikasikan [1].
Baru-baru ini diperkirakan bahwa 390 juta (95% CI: 284-528 juta) infeksi DENV terjadi setiap tahun dan 96 juta (95%
CI: 67-136 juta) bergejala.2]. Model menunjukkan bahwa pada tahun 2085, setengah dari populasi dunia mungkin
tinggal di daerah yang berisiko penularan dengue [3]. Indonesia merupakan daerah endemis DENV dan telah
mengalami peningkatan kejadian 700 kali lipat selama 45 tahun terakhir.4]. Pemahaman yang jelas tentang
epidemiologi DENV saat ini di Indonesia sangat penting untuk merancang tindakan kesehatan masyarakat yang
tepat.
Infeksi DENV memiliki berbagai presentasi klinis, dari subklinis hingga melemahkan tetapi sementara
Demam Berdarah (DF) hingga Demam Berdarah Dengue (DHF) dan Sindrom Syok Dengue (DSS) yang
berpotensi mengancam jiwa. Presentasi atipikal dikategorikan sebagai sindrom dengue yang diperluas [5
]. Diagnosis infeksi DENV di Indonesia biasanya didasarkan pada presentasi klinis, evaluasi laboratorium
umum, dan tes diagnostik cepat. Konfirmasi laboratorium DENV spesifik biasanya tidak dilakukan. Karena
perawatan untuk infeksi DENV bersifat suportif, ketidaktepatan diagnostik dapat mengakibatkan
pengobatan yang tidak tepat, termasuk pemberian antibiotik yang tidak perlu untuk kasus-kasus yang
dikaitkan dengan infeksi lain dan penghentian antibiotik yang diperlukan ketika infeksi lain dianggap
sebagai demam berdarah. Manajemen klinis yang tidak tepat dan penggunaan antimikroba yang tidak
tepat dapat berkontribusi pada peningkatan morbiditas, mortalitas dan biaya pengobatan, serta
meningkatkan resistensi antibiotik.
Untuk lebih memahami epidemiologi dengue saat ini di Indonesia, kasus dugaan dan laboratorium
diidentifikasi dengue dari studi kohort pada penyakit demam yang membutuhkan
2 / 19
 Infeksi virus dengue di Indonesia

rawat inap di Indonesia ditandai. Pendekatan untuk menilai infeksi dengue, karakterisasi
genetik, dan implikasinya terhadap kesehatan masyarakat dipertimbangkan.

Metode
Peserta
Pasien yang diduga menderita infeksi DENV berdasarkan presentasi klinis atau ditemukan infeksi
DENV oleh pengujian laboratorium selanjutnya diidentifikasi dari studi kohort Etiology of Acute
Febrile Illness Requiring Hospitalization (AFIRE), yang dilakukan oleh INA-RE-SPOND (Indonesia
Research Partnership on Penyakit Menular) jaringan [6] di Indonesia dari tahun 2013 hingga 2016.
Studi AFIRE merekrut pasien yang datang ke rumah sakit untuk evaluasi demam akut, berusia
setidaknya satu tahun, dirawat di rumah sakit dalam 24 jam terakhir, dan belum pernah dirawat di
rumah sakit dalam tiga bulan terakhir. Informasi klinis dan spesimen biologis dikumpulkan pada
saat pendaftaran, 14-28 hari setelah pendaftaran, dan tiga bulan setelah pendaftaran.

Situs
Pasien direkrut untuk studi AFIRE dari delapan rumah sakit tersier di tujuh kota di Indonesia: Bandung, Denpasar,
Jakarta, Makassar, Semarang, Surabaya dan Yogyakarta (Gambar 1). Semua lokasi penelitian memberikan
kontribusi kasus dengan mendiagnosis DENV secara klinis dan/atau menggunakan diagnostik laboratorium (tes
NS1 dan/atau serologi dan/atau uji diagnostik cepat menggunakan pabrikan yang berbeda).

Pengujian algoritma untuk diagnosis dengue di laboratorium referensi INA-

RESPOND
Subyek dengan plasma akut dan pemulihan (setidaknya dua minggu terpisah) pertama kali diskrining
untuk infeksi dengue menggunakan DENV IgM dan IgG dengan ELISA, diikuti oleh DENV NS1 dan RT-PCR.
Plasma akut dari subjek dengan spesimen tunggal diuji menggunakan DENV IgM dan IgG dengan ELISA,
DENV NS1 dan RT-PCR.

Rujukan prosedur laboratorium

Enzyme-linked Immunosorbent Assay (ELISA). Pengujian dilakukan dengan menggunakan
Focus Dengue IgM capture/IgG indirect dan Antigen NS1 ELISA (Focus Diagnostics, CA, USA). Ini
adalah uji kualitatif yang menargetkan antibodi IgM dan IgG terhadap antigen DENV dan NS1 DENV.
Absorbansi diukur pada panjang gelombang 450 nm pada microplate reader. Nilai indeks dihitung
dengan membagi absorbansi sampel dengan OD cut-off. Indeks<1.0 dianggap negatif, Indeks >0,9
sampai <1.0 dianggap batas, dan Indeks >1,0 dianggap positif [7].

Ekstraksi RNA virus. RNA virus diekstraksi dari 140 l plasma menggunakan QIAamp
Viral RNA Mini Kit (Qiagen, Hilden, Jerman). RNA virus dielusi dalam 60 l buffer AVE.
Penentuan serotipe dengue menggunakan multiplex semi-nested reverse transcription
polymerase chain reaction (Msn RT-PCR). Serotipe dengue ditentukan dengan Msn RT-PCR [8]
menargetkan wilayah yang mencakup gen C-prM DENV dengan Kit RT-PCR Satu Langkah (Qiagen,
Hilden, Jerman) dalam Sistem PCR ProFlex Biosistem Terapan (Thermo Fisher Scientific, MA, USA).
Produk Msn RT-PCR divisualisasikan dalam elektroforesis gel agarosa 1,5% di samping tangga DNA
100-bp (Invitrogen, CA, USA). Ukuran amplikon untuk penentuan serotipe adalah 482 bp, 119 bp,
290 bp, dan 392 bp untuk DENV-1, DENV-2, DENV-3, dan DENV-4 [8], masing-masing.

Penyakit Tropis Terabaikan PLOS | https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0007785 21 Oktober 2019 3 / 19

 Infeksi virus dengue di Indonesia

Gambar 1. Distribusi geografis dan tingkat kasus DENV. Titik merah menunjukkan lokasi lokasi penelitian. Jumlah kasus demam dan infeksi Dengue akut (persen) di setiap lokasi
ditunjukkan di bawah nama lokasi. Batang menunjukkan proporsi pasien dengan (batang merah) dan tanpa (batang biru) paparan sebelumnya; Pola garis-garis putih di dalam jeruji
menunjukkan subset yang mengalami infeksi akut. Catatan: Sembilan mata pelajaranA tidak memiliki spesimen akut untuk paparan sebelum pendaftaran: 1 subjek di YogyakartaB, 7 mata
pelajaran di SurabayaC, dan 1 mata pelajaran di MakassarD. Sumber peta: Wikimedia Commons Atlas of the World[Atlas Indonesia]. Tersedia dari:https://commons.wikimedia.org/wiki/
Atlas_of_Indonesia#/media/File:Map_of_Indonesia_Demis.png [Diakses 23 September 2019].

https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0007785.g001

Penentuan genotipe dengue berdasarkan sekuensing nukleotida gen Envelope (E).

Spesimen yang positif oleh Msn RT-PCR dipilih secara acak berdasarkan serotipe distribusi di setiap
lokasi untuk mewakili distribusi geografis dan temporal untuk sequencing menggunakan metode
yang telah dipublikasikan sebelumnya [9-11]. RNA virus diubah menjadi DNA komplementer (cDNA)
menggunakan Sistem Sintesis Untai Pertama SuperScript III untuk RT-PCR (Invitrogen, CA, USA)
sesuai dengan instruksi pabrik, kemudian diamplifikasi dengan PCR di wilayah yang mencakup
struktur (kapsid-pra-membran/membran-amplop (Gen C-prM/ME)) menggunakan PlatinumTM
SuperFiTM DNA Polimerase (Invitrogen, CA, AS). Primer amplifikasi terdiri dari D1F751 dan D1R2581
untuk DENV-1 [9], D2F798 dan D2R2516 untuk DENV-2 [10], D3F791 dan D3R2492 untuk DENV-3 [9],
dan D4s1c dan D4a18 untuk DENV-4 [12], yang menghasilkan fragmen DNA dengan ukuran 1831-
bp, 1719-bp, 1702-bp, dan 2550-bp untuk masing-masing DENV-1, DENV-2, DENV-3, dan DENV-4.
Sekuensing DNA dilakukan pada produk PCR yang dimurnikan oleh perusahaan yang dikontrak (1st
Base, Malaysia) menggunakan primer sekuensing yang mencakup wilayah struktural virus dengue (
Meja S1). Kromatogram diedit dan dirakit menggunakan perangkat lunak BioEdit 7.2.5. Pohon
filogenetik yang menggambarkan genotipe dalam masing-masing serotipe DENV dibangun
menggunakan metode kemungkinan maksimum (ML), berdasarkanE gen DENV, dalam Analisis
Genetika Evolusioner Molekuler versi 7 (MEGA
7.0.20) perangkat lunak. Skema klasifikasi genotipe sebelumnya dijelaskan untuk masing-masing

Penyakit Tropis Terabaikan PLOS | https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0007785 21 Oktober 2019 4 / 19

 Infeksi virus dengue di Indonesia

serotipe [11, 13-15]. Model substitusi nukleotida yang paling baik menggambarkan evolusi urutan untuk
setiap serotipe diidentifikasi sebagai TN93+G+I untuk set data DENV-1 dan DENV-2 dan TN93
+ G untuk kumpulan data DENV-3 dan DENV-4. Kekuatan topologi pohon diperkirakan dengan boot-
analisis tali menggunakan 1000 ulangan. Pohon-pohon tidak berakar.
Karakterisasi mutasi DENV. Untuk serotipe yang tidak dapat ditentukan dengan set
primer standar, TS119Substitusi (C!T) di situs primer anil diidentifikasi. Kemudian
dimodifikasi TS1: 5'-CGT CTC AGT GAT CCG GGG RC-3' [16] digunakan untuk mengatasi
kegagalan deteksi Msn RT-PCR.

Penilaian infeksi Dengue dan kategori klinis

Infeksi virus dengue baru-baru ini dikonfirmasi ketika RNA virus dan/atau antigen NS1
terdeteksi dalam sampel pendaftaran dan/atau serokonversi IgM dan IgG atau peningkatan
densitas optik diamati antara pendaftaran dan titik waktu berikutnya (terpisah 14-28 hari).
IgG DENV positif pada spesimen akut dianggap sebagai bukti paparan DENV sebelum
pendaftaran. Infeksi DENV yang dikonfirmasi dianggap primer ketika antibodi IgG DENV tidak
terdeteksi pada spesimen akut; dan infeksi dianggap sekunder ketika IgG terdeteksi pada
spesimen akut.
Kasus demam berdarah diklasifikasikan menurut pedoman WHO 2011 [5]. Berdasarkan
kebocoran plasma (hemokonsentrasi 20%), trombositopenia <100.000/mm3, dan manifestasi
perdarahan, kasus dikategorikan sebagai DD, DBD I, DBD II, DBD III, atau DBD IV. Manifestasi yang
tidak biasa seperti keterlibatan neurologis, hati, ginjal, dan organ terisolasi lainnya juga dicatat.
Untuk tujuan analisis, kasus dikelompokkan ke dalam DF; DBD I dan II; atau DBD III, IV, dan
manifestasi atipikal.

Analisis
Semua kasus DENV yang dikonfirmasi oleh laboratorium rujukan dikelompokkan berdasarkan serotipe, dan
selanjutnya dikelompokkan berdasarkan tahun dan lokasi; jumlah absolut kasus di setiap strata dilaporkan. Kasus
yang dikonfirmasi oleh laboratorium referensi tetapi tidak terjawab di lokasi penelitian dikelompokkan
berdasarkan diagnosis lokasi penelitian akhir; dalam setiap strata, karakteristik klinis diringkas menggunakan
jumlah absolut dan persentase. Perbedaan tingkat kasus yang parah antara infeksi sekunder dan primer diringkas
dengan perkiraan titik, dan nilai-p dihitung menggunakan uji chi-kuadrat. Diagnosis sumbang didefinisikan
sebagai mereka yang didiagnosis dengan dengue di suatu lokasi tetapi tidak memiliki referensi laboratorium yang
dikonfirmasi dengue, atau mereka yang memiliki referensi laboratorium yang dikonfirmasi dengue tetapi tidak
didiagnosis dengan dengue di suatu lokasi. Kontras dalam tingkat pasien DF klinis antara kasus yang tidak
terjawab (mereka yang memiliki referensi laboratorium dikonfirmasi dengue yang awalnya tidak didiagnosis
dengan dengue di suatu lokasi) dan kasus yang didiagnosis dengan benar (mereka yang memiliki referensi
laboratorium dikonfirmasi dengue yang didiagnosis dengan benar dengan dengue di suatu lokasi) diringkas
dengan rasio odds dan interval kepercayaan 95% dari uji eksak Fisher. Analisis statistik dilakukan dengan
menggunakan Stata 15.1 (StataCorp LLC).

Etika
Studi AFIRE mendapat persetujuan etik dari IRB Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia/RS Cipto
Mangunkusumo (451/PT02.FK/ETIK/2012), RS Dr. Soetomo (192/Panke.KKE/VIII/2012), dan Badan
Penelitian dan Pengembangan Kesehatan (Balitbangkes), Kementerian Kesehatan, Indonesia
(KE.01.05/EC/407/2012). Semua peserta yang memenuhi syarat atau wali sah mereka
menandatangani persetujuan sebelum mendaftar ke penelitian.

Penyakit Tropis Terabaikan PLOS | https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0007785 21 Oktober 2019 5 / 19

 Infeksi virus dengue di Indonesia

Hasil
Epidemiologi
Empat ratus enam puluh delapan dari 1.464 subjek (32%) yang terdaftar dalam studi AFIRE dari tahun 2013
hingga 2016 telah mengkonfirmasi infeksi DENV sebagai penyebab demam akut (Gambar 1). Tiga ratus
enam puluh tiga kasus memiliki serologi dan PCR/NS1 positif; 70 kasus dengan hanya spesimen akut yang
tersedia positif dengan PCR/NS1; dan 35 kasus hanya memiliki serologi positif. Dari 468 kasus,
teridentifikasi 364 kasus dari 1.158 subjek yang memiliki spesimen berpasangan, dan 104 kasus dari 306
subjek yang hanya memiliki spesimen tunggal. Dari 202 subjek yang tidak memiliki bukti infeksi dengue,
patogen lain diidentifikasi pada 75 subjek.
Di antara tujuh kota studi, proporsi kasus DENV tertinggi didiagnosis di Denpasar (52%) dan diikuti
oleh Makassar (34%). Kota-kota lain memiliki tingkat DENV yang lebih rendah (Gambar 1). Kasus DENV
terjadi sepanjang tahun, tetapi lebih umum dari Januari hingga Maret (Gambar 2). Proporsi yang tinggi
dari infeksi dengue konsisten di seluruh tahun studi, kelompok usia, jenis kelamin, dan lokasi.

Pasien DENV cenderung muda (usia rata-rata 19 ± 12,4 tahun) dan lebih cenderung laki-laki
(tren tidak signifikan), umumnya mencerminkan populasi penelitian AFIRE. Sindrom klinis tidak
berbeda dengan serotipe dengue (Meja S2).

Gambar 2. Kasus DBD per bulan. Titik/area merah: kasus demam berdarah. Titik hitam/area abu-abu: semua kasus

demam.https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0007785.g002

Penyakit Tropis Terabaikan PLOS | https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0007785 21 Oktober 2019 6 / 19

 Infeksi virus dengue di Indonesia

Serotipe 1-4 ditemukan beredar selama seluruh periode penelitian dengan dominasi DENV-3 secara nasional
dan di sebagian besar kota, kecuali DENV-1 di Denpasar dan DENV-2 di Surabaya. Distribusi serotipe DENV
bulanan menurut kota menunjukkan variasi dinamis dari serotipe dominan (S1 Gambar). Dua pasien terinfeksi
dengan dua serotipe yang berbeda (Tabel 1). Analisis filogenetik DENV-1 menunjukkan pengelompokan pada
genotipe I, tetapi spesimen yang dikumpulkan dari Bandung pada tahun 2013 adalah genotipe IV. Spesimen
DENV-2 cenderung mengelompok pada genotipe Cosmopolitan. Spesimen DENV-3 mengelompok pada genotipe
I. Spesimen DENV-4 sebagian besar berada pada genotipe II, dengan spesimen tahun 2015 dari Denpasar
termasuk dalam genotipe I (Gambar 3).

Keparahan klinis dan kematian

Berdasarkan tanda dan gejala klinis dari 468 kasus infeksi DENV, 187 diklasifikasikan sebagai DF (40%); 270
sebagai DBD derajat I dan II (57,7%); dan 11 kasus sebagai DBD derajat III dan IV atau manifestasi atipikal
(2,3%). Tujuh puluh satu kasus adalah primer dan 397 adalah infeksi sekunder. Kasus yang parah lebih
sering terjadi pada infeksi sekunder daripada infeksi primer. Sementara perbedaannya tidak signifikan
secara statistik, temuan kami menambah bukti bahwa kasus infeksi sekunder lebih rentan menjadi parah
(2,8% vs 0%, p<0,15). Kasus yang parah cenderung menjadi DENV-1 (3 kasus) dan DENV-3 (8 kasus).
Kematian akibat infeksi DENV rendah (3/468; 0,6%). Kasus pertama adalah seorang anak laki-laki berusia 2
tahun, tanpa penyakit yang mendasari, yang memiliki infeksi dengue sekunder dengan DENV-3. Dia datang
ke rumah sakit dengan 6 hari demam, muntah, ekimosis, hemokonsentrasi (44%), leukopenia (3.800/mm3),
dan trombositopenia (34.000/mm3). Dia meninggal pada hari ke 3 rawat inap dengan DSS. Subjek kedua
adalah laki-laki berusia 23 tahun dengan leukemia, dengan keluhan demam, epistaksis, gusi berdarah,
mual, leukositosis (13.000/mm3), dan trombositopenia (23.000/mm3). Secara klinis ia diklasifikasikan
sebagai DF dengan manifestasi hemoragik. Dia dirawat di rumah sakit selama 8 hari dan meninggal
dengan syok septik. DENV-4 terdeteksi secara retrospektif oleh laboratorium referensi. Kasus ketiga adalah
seorang pria berusia 62 tahun dengan PPOK yang datang dengan pneumonia. Dia memiliki jumlah leukosit
dan trombosit yang normal pada saat pendaftaran. Dia meninggal pada hari ke 3 rumah sakit dari
komplikasi perdarahan intra-kranial dan syok septik. DENV-1 terdeteksi dalam darahnya oleh laboratorium
referensi.

Tabel 1. Serotipe DENV yang beredar menurut tahun dan lokasi penelitian.

DENV-1 (n = 103) DENV-2 (n = 84) DENV-3 (n = 186) DENV-4 (n = 21) Serotipe ganda (n = 2) Serotipe tidak diketahui (n = 72)

Tahun

2013 17 3 14 3 4
2014 34 23 37 3 DENV-1&2 (1) 28
2015 31 25 71 4 DENV-2&3 (1) 18
2016 21 33 64 11 22
Lokasi
Bandung 12 9 36 3 DENV-2&3 (1) 13
Denpasar 44 15 37 5 10
Jakarta 11 7 22 3 7
Makassar 9 10 33 4 12
Semarang 11 11 24 1 17
Surabaya 2 23 18 1 DENV-1&2 (1) 10
Yogyakarta 14 9 16 4 3

Dua pasien yang memiliki dua serotipe berbeda tidak dimasukkan dalam kolom serotipe DENV individu.

https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0007785.t001

Penyakit Tropis Terabaikan PLOS | https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0007785 21 Oktober 2019 7 / 19

 Infeksi virus dengue di Indonesia

Gambar 3. Pohon filogenetik menunjukkan hubungan DENV yang diidentifikasi dalam studi AFIRE. AFIRE DENV amplop (E) urutan gen
disajikan sebagai: Nomor Identifikasi Subjek | Negara | Kota | Tahun (dicetak tebal). Urutan gen E referensi diambil dari GenBank

Penyakit Tropis Terabaikan PLOS | https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0007785 21 Oktober 2019 8 / 19

 Infeksi virus dengue di Indonesia

disajikan sebagai: Nomor Aksesi | Saring (jika tersedia) | Negara | Kota (jika tersedia) | Tahun (tidak dicetak tebal). Skala menyajikan jumlah
substitusi nukleotida per situs di sepanjang cabang. Hubungan dibangun dengan metode kemungkinan maksimum (ML) menggunakan urutan
nukleotida gen E (DENV-1, 2, 4 = 1485 bp; DENV-3 = 1479 bp), dengan 1000 ulangan bootstrap. Pohon-pohon tersebut terdiri dari 43 sekuens
nukleotida gen E dari spesimen AFIRE (DENV-1 = 12, DENV-2 = 3, DENV-3 = 19, DENV-4 = 9) dan sekuens lainnya dari database GenBank. Urutan
gen AFIRE DENV E dikirimkan ke GenBank dengan nomor aksesi MK629460 hingga MK629502. Pengelompokan genotipe untuk DENV-1, DENV-2,
DENV-3, dan DENV-4 mengacu pada klasifikasi yang dijelaskan sebelumnya [11, 13-15].

https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0007785.g003

seroprevalensi DENV
Hampir setengah (78/194, 40,2%) peserta penelitian AFIRE di bawah usia 5 tahun menunjukkan bukti paparan
dengue berdasarkan pengujian serologis. Proporsi pasien dengan paparan dengue sebelumnya meningkat
seiring bertambahnya usia menjadi sekitar 90% pada usia 12-25 tahun dan hampir 100% pada orang dewasa di
atas 25 tahun.

Diagnosis sumbang
Sebanyak 88,5% (414/468) dari kasus demam berdarah yang dikonfirmasi didiagnosis dengan benar oleh lokasi
penelitian. Dari 54 kasus dimana DBD salah didiagnosis sebagai penyakit lain, 25 kasus (46%) didiagnosis
berdasarkan hasil laboratorium dan 29 kasus (54%) didiagnosis hanya dengan gejala klinis (Gambar 4). Rincian
tentang bagaimana 25 kasus ini didiagnosis di tempat, tes demam berdarah di tempat, bagaimana kami
mengecualikan diagnosis di tempat dan bagaimana demam berdarah dikonfirmasi untuk kasus ini tercantum di
Gambar 4. Dua kasus yang didiagnosis TB paru di tempat sementara demam berdarah dikonfirmasi oleh RT-PCR/
NS1 dan serologi menunjukkan infeksi dengue akut pada subjek dengan TB kronis.

Dari 54 kasus tersebut, uji cepat dengue dilakukan pada 29 kasus di lokasi. Dalam empat kasus, NS1
positif tetapi demam tifoid adalah diagnosis situs sebagai tes Tubex untuk IgMSalmonella typhijuga positif.
Secara total, demam berdarah dipertimbangkan dalam diagnosis banding pada 10 dari 54 kasus yang
terlewatkan. Komorbiditas diamati pada 12 kasus, termasuk tuberkulosis paru, PPOK, leukemia, talasemia,
otitis kronis, defek septum, dan kista koledokus. Subyek yang salah didiagnosis sebagai infeksi non-
dengue memiliki kemungkinan lebih tinggi untuk menjadi DF daripada subjek yang didiagnosis dengan
benar sebagai infeksi dengue; 81,5% dari kasus yang tidak terjawab secara klinis DF, sedangkan hanya
34,5% dari mereka yang didiagnosis dengan benar sebagai infeksi DENV adalah DF (OR 8,3, 95% CI: 4-19,1).

Dari 514 kasus yang didiagnosis secara klinis sebagai infeksi DENV berdasarkan lokasi, 100 (19,5%)
diklasifikasikan oleh lab referensi sebagai non-dengue; 58 ditemukan memiliki patogen lain dan tidak ada patogen
yang diidentifikasi dalam 42 kasus (Gambar 4). Patogen lain yang dikonfirmasi adalahRickettsia typhi (20), virus
chikungunya (11), Leptospira sp (10), Salmonella typhi/paratyphi (7), virus influenza A/B
(5), virus campak (2), Klebsiella pneumoniae (1), entero-patogen Escherichia coli (1), dan virus Seoul (1).
Demografi, manifestasi klinis, hematologi, dan profil biokimia yang dikelompokkan berdasarkan
patogen yang diidentifikasi ditunjukkan pada:Meja 2.

Analisis mutasi
Serotipe dengue tidak dapat ditentukan untuk tiga spesimen menggunakan primer serotipe
Dengue yang ditetapkan dalam penelitian [8], meskipun spesimen menghasilkan amplikon
kelompok Dengue yang valid (511-bp) [8] dan kelompok amplikon Flavivirus (266-bp) [17]. Urutan
amplikon 511-bp dari produk RT-PCR kelompok Dengue menyebabkan identifikasi DENV-1 oleh
BLAST nukleotida. Penyelarasan beberapa urutan (BioEdit, v7.2.5) ke urutan DENV-1 lainnya dari
GenBank (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/genbank/) menunjukkan bahwa ketiga spesimen DENV-1
memiliki mutasi C!T pada nukleotida 19 situs annealing primer TS1 (TS1 (568–586) = 5'-CGT

Penyakit Tropis Terabaikan PLOS | https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0007785 21 Oktober 2019 9 / 19

 Infeksi virus dengue di Indonesia

Gambar 4. Diagnosis klinis dan konfirmasi laboratorium referensi infeksi DENV. Etiologi dugaan infeksi DENV yang terlewatkan dan etiologi aktual dari dugaan
infeksi DENV yang salah ditampilkan. Diagnosis laboratorium rujukan dianggap sebagai diagnosis yang benar.

https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0007785.g004

CTC AGT GAT CCG GGG G-3'). Mutasi mencegah amplifikasi oleh primer TS-1 yang diperlukan untuk
menghasilkan amplikon DENV-1 yang relevan (482-bp) (Gambar 5). Mutasi TS1 tambahan dalam
tiga spesimen kami diidentifikasi sebagai TS13(A!G), TS113(G!A), dan TS116(C!T).

Diskusi
Data kami mengkonfirmasi bahwa demam berdarah adalah penyebab paling umum dari penyakit demam akut
yang memerlukan rawat inap di Indonesia. Tingkat demam berdarah kami (31,9%) relatif tinggi dibandingkan
laporan sebelumnya. Satu studi di India menemukan bahwa infeksi DENV bertanggung jawab atas 27% sindrom
demam akut.18]. Namun, studi surveilans multicenter demam akut pada anak-anak Asia menunjukkan kejadian
11,4% [19]. Sebuah penelitian di Bandung, Indonesia yang dilakukan antara tahun 2000-2009 menunjukkan 17,4%
kasus demam disebabkan oleh infeksi DENV; kasus disajikan dengan tingkat keparahan penyakit dari DF ke DSS [
20]. Sebagai catatan, tarif kami di Bandung adalah 28% dan ada banyak variasi tarif berdasarkan wilayah (kisaran
25% - 52%). Angka tertinggi kami (52%) terjadi di Denpasar, sesuai dengan data DBD Kementerian Kesehatan
Indonesia yang menunjukkan bahwa provinsi Bali memiliki insiden infeksi dengue tertinggi di Indonesia dari
tahun 2011 hingga 2015 [21].

Penyakit Tropis Terabaikan PLOS | https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0007785 21 Oktober 2019 10 / 19

 Infeksi virus dengue di Indonesia

Tabel 2. Karakteristik infeksi: Tanda dan gejala klinis, profil hematologi dan biokimia.
Tanda dan gejala klinis demam berdarah (414) Patogen diidentifikasi oleh laboratorium referensi

R. typhi (20) Chikungunya (11) Leptospira (10) S. typhi (7) Influenza A/B Lainnya (5)
(5)
Demografi, n (%)
Usia 18 tahun 196 (47) 15 (75) 5 (45) 8 (80) 2 (29) 5 (100) 4 (80)
Jenis Kelamin: Pria 247 (60) 12 (60) 7 (64) 9 (90) 5 (71) 3 (60) 2 (40)
Konfirmasi laboratorium, n

(%)PCR/BC dan serologi 299 (72) 12 (60) 8 (73) 8 (80) 4 (57) 0 (0) 5 (100)
Serologi saja 115 (28) 8 (40) 3 (27) 2 (20) 3 (43) 5 (100) 0 (0)
Tanda dan Gejala, n (%)
Demam 414 (100) 20 (100) 11 (100) 10 (100) 7 (100) 5 (100) 5 (100)
Mual 314 (76) 15 (75) 8 (73) 7 (70) 5 (71) 5 (100) 4 (80)
Sakit kepala 241 (58) 16 (80) 5 (45) 4 (40) 4 (57) 3 (60) 2 (40)
muntah 225 (54) 7 (35) 5 (45) 6 (60) 4 (57) 3 (60) 3 (60)
Kelesuan 85 (21) 4 (20) 2 (18) 2 (20) 3 (43) 3 (60) 2 (40)
Artralgia 128 (31) 6 (30) 5 (45) 2 (20) 3 (43) 4 (80) 2 (40)
mialgia 94 (23) 7 (35) 4 (36) 1 (10) 3 (43) 1 (20) 0 (0)
Panas dingin 56 (14) 4 (20) 1 (9) 4 (40) 0 (0) 2 (40) 0 (0)
Nyeri epigastrium 101 (24) 6 (30) 2 (18) 0 (0) 3 (43) 1 (20) 2 (40)
Batuk 63 (15) 3 (15) 5 (45) 2 (20) 3 (43) 5 (100) 4 (80)
Diare 38 (9) 1 (5) 2 (18) 4 (40) 2 (29) 0 (0) 2 (40)
Ruam kulit 7 (2) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 2 (40)
Sembelit 19 (5) 4 (20) 1 (9) 2 (20) 0 (0) 0 (0) 0 (0)
Status mental yang berubah 2 (0,5) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0)
Disuria 7 (2) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0)
ikterik 1 (0.2) 0 (0) 0 (0) 1 (10) 0 (0) 0 (0) 0 (0)
Triad Rickettsia: demam, sakit kepala, 5 (1) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 1 (20)
dan ruam

Temuan hematologi: Median (kisaran)

Hb (mg/dl) 14.1 14.35 13.7 13.5 12.9 15 14.6
(5.5–20.8) (11,4-16,2) (11.7-17.1) (11,5-15,7) (11–14.8) (10.2-17.5) (12–14.8)
Hematokrit (%) 41.6 40.2 42,7 39.3 39 43.1 43.1
(15,9–58) (33–48,2) (30,7–49,5) (32,9–49,4) (31.3–43) (32,9–48,7) (36–44,9)
Jumlah leukosit: /mm3 3.400 5.250 (2.200– 6.800 (3.400– 8.100 (5.600– 5.900 (5.200– 6.700 (3.300– 5.000 (2.600–
(800–20.100) 9.700) 12.900) 16.500) 8.800) 9.700) 9.300)
Leukopenia 299 (72) 7 (35) 2 (18) 0 (0) 0 (0) 2 (40) 2 (40)
Leukositosis 3 (1) 0 (0) 1 (9) 1 (10) 0 (0) 0 (0) 0 (0)
Hitungan diferensial

Neutrofil (%) 62 71.2 82.6 90.1 72 69 82,7

(3–94,1) (53–80) (59–87,3) (64–94) (63–84) (60.3–84.6) (73,2–89,3)
Jumlah neutrofil 1,857 3.821 (1.306– 4,573 6.272 (4.877– 4.956 (3.276– 4.040 (2.791– 3,689 (1,903–
(132–15.275) 7.566) (2.261–10.965) 15.031) 6.318 6.693) 6.340)
Granulositopenia 109 (26) 2 (10) 0 (0) 0(0) 0 (0) 0 (0) 0 (0)
Granulositosis 42 (10) 1 (5) 6 (55) 6 (60) 2 (29) 1 (20) 3 (60)
Limfosit (%) 26.2 21.8 13 7 15.4 19 8.5
(4–77,8) (13–41) (6.2–31) (3.2–28.4) (10–28) (11,7–31,7) (5.3-16.3)
Limfosit absolut 885 1,261 915 604 1,216 1,843 400
(192–7.104) (504–2.280) (415–1,677) (243–2,783) (590–1,456) (386–2.123) (327–430)
Limfositopenia 105 (25) 4 (20) 8 (73) 7 (70) 3 (43) 1 (20) 4 (80)
Limfositosis 91 (22) 2 (10) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0)

(Lanjutan)

Penyakit Tropis Terabaikan PLOS | https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0007785 21 Oktober 2019 11 / 19

 Infeksi virus dengue di Indonesia

Meja 2. (Lanjutan)

Tanda dan gejala klinis demam berdarah (414) Patogen diidentifikasi oleh laboratorium referensi

R. typhi (20) Chikungunya (11) Leptospira (10) S. typhi (7) Influenza A/B Lainnya (5)
(5)
Jumlah trombosit 88.350 98.800 185.000 (158.700– 101.500 (45.000– 143.300 147.000 (67.700– 105.200
(10.000– (54.000– 288.000) 185.000) (82.000– 319.000) (48.500–
452.000) 268.000) 264.000) 151.000)
Trombosit <100.000/mm3 256 (62) 11 (55) 0 (0) 5 (50) 1 (14) 2 (40) 2 (40)
Trombosit <150.000/mm3 355 (86) 17 (85) 0 (0) 7 (70) 4 (57) 3 (60) 4 (80)
Trombositopenia (150.000) DAN 306 (74) 8 (40) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 2 (40) 2 (40)
leukopenia (<5000)
Profil biokimia
Bilirubin >1 mg/dl Bilirubin 6/363 (2) 20/2 (10) 0 (0) 2/10 (20) 3/7 (43) 0 (0) 0 (0)
direk >0,4 mg/dl Bilirubin tidak 21/363 (6) 20/6 (30) 0 (0) 4/10 (40) 3/7 (43) 0 (0) 0 (0)
langsung>0,6 mg/dl SGOT >45 11/363 (3) 1/20 (5) 0 (0) 2/10 (20) 1/7 (14) 0 (0) 0 (0)
IU 299/363 (82) 20/6 3/11 3/10 5/7 0 (0) 0 (0)
(30) (27) (30) (71)
SGOT >100 IU 136/363 (37) 2/20 1/11 1/10 2/7 0 (0) 0 (0)
(10) (9) (10) (29)
SGPT >35 IU 179/363 (49) 20/6 4/11 3/10 5/7 0 (0) 0 (0)
(30) (36) (30) (71)
SGPT >100 IU 56/363 (15) 20/3 (15) 0 (0) 0 (0) 1/7 (14) 0 (0) 0 (0)
Urea N >Kreatinin 40 8/363 (2) 0 (0) 1/9 (11) 4/10 (40) 0 (0) 0 (0) 0 (0)
mg/dl >1,2 mg/dl 39/363 (11) 0 (0) 2/11 (18) 5/10 (50) 0 (0) 0 (0) 0 (0)

Kolom 2 menunjukkan kasus Dengue yang terdiagnosis di tempat dan juga dikonfirmasi oleh laboratorium rujukan. Kolom 3–8 menunjukkan kasus Dengue yang didiagnosis di lokasi, tetapi dikonfirmasi

karena patogen lain oleh laboratorium rujukan.

https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0007785.t002

Gambar 5. Substitusi nukleotida di situs anil TS-1 (nukleotida 568-586) yang mempengaruhi identifikasi DENV-1. Penjajaran sekuens yang meliputi TS1 annealing
region AFIRE DENV-1 dengan DENV-1 lain yang baru-baru ini beredar di Indonesia serta DENV-1 Kamboja (2001), dengan sekuen prM DENV-1 Nauru/74 (GenBank Accession
No M23027) sebagai referensi penomoran dalam untai positif. Titik-titik menunjukkan kesamaan nukleotida pada posisinya masing-masing. Panah hitam menunjukkan arah
amplifikasi. Angka di bawah urutan Mod TS1 menunjukkan posisi nukleotida di mana ketidakcocokan antara primer TS-1 dan template RNA virus terjadi. Tiga spesimen
AFIRE yang memiliki mutasi TS-1 adalah 5201009, 5801015, dan 5801063, situs anil TS-1 disorot dalam warna abu-abu. Urutan diserahkan ke GenBank dengan nomor aksesi
MK634700 hingga MK634702.

https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0007785.g005

Penyakit Tropis Terabaikan PLOS | https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0007785 21 Oktober 2019 12 / 19

 Infeksi virus dengue di Indonesia

Tingkat keseluruhan dalam populasi kami mungkin berbeda dari laporan sebelumnya karena dimasukkannya beberapa situs,

pengaturan yang berbeda, kelompok usia yang beragam, dan epidemiologi yang berkembang.

Data kami juga menunjukkan bahwa anak-anak terpapar DENV sejak dini. Temuan ini konsisten di
seluruh situs. Pada usia 5 tahun, lebih dari 40%, dan pada usia 12 tahun, lebih dari 90% menunjukkan bukti
serologis dari paparan sebelumnya. Hasil kami konsisten dengan penelitian sebelumnya tentang sero-
prevalensi pada anak-anak Indonesia, yang telah menunjukkan bahwa 33,8% anak-anak di bawah 4 tahun
dan 89% orang yang lebih tua dari 14 tahun telah terpapar [20, 22]. Meskipun sero-prevalensi bervariasi
antar negara [22, 23], negara-negara Asia endemik demam berdarah lainnya juga menunjukkan
seroprevalensi tinggi pada usia dewasa [24-26]. Data ini penting untuk program vaksin karena kekebalan
dari infeksi dengue sebelumnya dapat meningkatkan risiko infeksi parah. Temuan bahwa vaksin
seronegatif memiliki peningkatan risiko manifestasi demam berdarah yang dirawat di rumah sakit atau
parah mulai sekitar 30 bulan setelah dosis vaksin DENV pertama telah membuat WHO memperbarui
rekomendasinya tentang vaksinasi DENV [27-31].
Sensitivitas diagnosis dengue berdasarkan lokasi adalah baik, dengan 88,5% laboratorium rujukan
mengkonfirmasi kasus dengue dengan benar didiagnosis di lokasi penelitian. Di sisi lain, 10% dari laboratorium
rujukan yang menentukan kasus non-dengue didiagnosis sebagai dengue oleh lokasi penelitian. Dalam
kebanyakan kasus non-dengue, dokter mendiagnosis dengue meskipun tes cepat dengue negatif dan/atau
presentasi klinis tidak spesifik. Over-diagnosis dengue konsisten dengan laporan sebelumnya, yang menunjukkan
tingkat over-diagnosis yang lebih tinggi selama wabah dengue [32, 33]. Ketersediaan diagnostik cepat yang buruk
untuk patogen lain dapat berkontribusi pada fenomena ini.
Diagnosis dengue tidak terjawab pada 54 (11,5%) kasus. Di sebagian besar, demam berdarah telah
dipertimbangkan dan kemudian dikesampingkan berdasarkan pengujian cepat. Dokter sering hanya meminta
antigen NS1 atau tes cepat IgM/IgG. Kesulitan dalam menafsirkan hasil ini tanpa informasi yang akurat tentang
timbulnya penyakit mungkin telah berkontribusi pada diagnosis yang terlewatkan. Dalam dua kasus yang fatal,
komorbiditas mungkin telah mempengaruhi temuan klinis dan laboratorium, mengacaukan diagnosis. Sebagian
besar kasus yang terlewatkan (44/54, 81,5%) adalah ringan (DF), menunjukkan bahwa dengan tidak adanya
presentasi khas (hemokonsentrasi, trombositopenia berat, manifestasi perdarahan, atau syok), dan/atau tes
diagnostik cepat dengue yang dilakukan secara tidak lengkap, dokter mungkin mengabaikan demam berdarah
sebagai penyebab demam [34].
Ketidaktepatan diagnostik dengue mungkin mencerminkan tumpang tindih sindrom klinis dengue dengan
beberapa infeksi lain, menunjukkan perlunya peningkatan kesadaran akan perbedaan dengue. Pertimbangan
harus diberikan untuk penggunaan rutin kriteria diagnostik seperti kriteria WHO 2012 [35], yang
mempertimbangkan parameter klinis, hematologi, dan diagnostik dengue, untuk meningkatkan akurasi
diagnostik. Salah menghubungkan kondisi lain dengan demam berdarah, yang dikelola secara suportif, dapat
mengakibatkan tidak diberikannya obat-obatan yang diperlukan dan karenanya hasil yang lebih buruk. Atau, salah
mengira dengue sebagai infeksi bakteri dapat menyebabkan penggunaan antibiotik yang tidak perlu dan potensi
pengembangan resistensi. Faktor-faktor yang berkontribusi terhadap ketidaktepatan diagnostik memerlukan
penyelidikan tambahan.
Infeksi DENV di Indonesia cenderung mempengaruhi pasien usia produktif dan menunjukkan kecenderungan yang

tidak signifikan untuk laki-laki, konsisten dengan laporan sebelumnya [21, 36]. Proporsi laki-laki dan perempuan yang

sedikit lebih tinggi juga diamati dalam data registry nasional Indonesia untuk demam berdarah selama masing-masing

dari 5 tahun pengumpulan data [21].

Keempat serotipe DENV diidentifikasi di semua lokasi penelitian dengan dominasi DENV-3 (46,8%) dan DENV-1
(26,1%), kecuali di Surabaya di mana DENV-2 mendominasi. Sebelumnya, Surabaya lebih banyak menampilkan
DENV-1 yang beredar luas pada tahun 2012 [37]. Evaluasi distribusi serotipe DENV bulanan di setiap lokasi
menunjukkan bahwa serotipe DENV yang dominan sebenarnya sangat dinamis (S1 Gambar). Ini mungkin
menjelaskan perbedaan serotipe DENV yang dominan dalam penelitian kami dibandingkan dengan laporan
sebelumnya dari kota-kota tertentu. Misalnya, penelitian sebelumnya dari Denpasar yang dilakukan dari Maret
hingga Mei 2015, tumpang tindih dengan penelitian kami

Penyakit Tropis Terabaikan PLOS | https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0007785 21 Oktober 2019 13 / 19

 Infeksi virus dengue di Indonesia

periode, menemukan bahwa DENV-3 dominan [38]. Data kami setuju bahwa serotipe dominan selama
bulan Maret sampai Mei 2015 adalah DENV-3, meskipun serotipe dominan secara keseluruhan di
Denpasar adalah DENV-1. Telah ditunjukkan bahwa serotipe yang dominan dapat bervariasi antara
DENV-1 dan DENV-3.20, 37-41], meskipun kami menemukan bahwa serotipe dominan berfluktuasi antara
DENV-1 dan DENV-2 di Surabaya. Pergeseran serotipe dominan dikaitkan dengan perubahan kekebalan
pada populasi.42], meskipun tidak jelas apakah ini terjadi di Indonesia. Selanjutnya, dua kasus kami
menunjukkan infeksi serotipe ganda, yang telah dilaporkan di daerah endemik [43-45]. Hal ini dapat
mempengaruhi presentasi klinis dan dianggap sebagai faktor risiko utama untuk demam berdarah
dengan tingkat keparahan dan kematian yang lebih tinggi.43, 46-48]. Epidemiologi dan profil klinis infeksi
DENV tidak bervariasi menurut serotipe dalam penelitian kami, meskipun hal ini telah dilaporkan dalam
penelitian lain di Indonesia [4, 37, 38]. Prevalensi dengue yang tinggi di antara pasien rawat inap demam,
dampaknya pada populasi produktif dan identifikasi pasien dengan infeksi dengue ganda menunjukkan
bahwa serotipe dengue dapat beredar secara bersamaan menggarisbawahi perlunya pendekatan
kesehatan masyarakat yang efektif untuk mengendalikan penyakit.
Demam berdarah yang parah terjadi dengan infeksi sekunder DENV-1 dan DENV-3. Diketahui bahwa infeksi
sekunder lebih mungkin dikaitkan dengan penyakit parah daripada infeksi primer. Dalam sebuah meta-analisis
yang menunjukkan bahwa kemungkinan demam berdarah yang parah bervariasi di antara serotipe, infeksi
primer dengan DENV-3 dan infeksi sekunder dengan DENV-2, DENV-3, dan DENV-4 lebih mungkin
mengakibatkan demam berdarah parah di Asia Tenggara.49] daripada infeksi primer dengan serotipe lain atau
infeksi sekunder dengan DENV-1. Hasil kami menunjukkan bahwa infeksi DENV-1 sekunder mungkin lebih
mungkin daripada yang disadari sebelumnya untuk menyebabkan demam berdarah parah di Indonesia.

Karakterisasi gen DENV E menginformasikan dinamika transmisi, karena variasi genotipe dalam
serotipe dapat menjadi penentu utama epidemi [50]. Pergeseran dominasi genotipe telah dikaitkan
dengan perubahan kekebalan terhadap virus yang menginfeksi dan pola penularan nyamuk.51].
Selama studi tiga tahun kami (2013-2016), kami mengidentifikasi sirkulasi genotipe I DENV-1 yang
dominan dan genotipe IV DENV-1. Hal ini konsisten dengan penelitian sebelumnya yang
menunjukkan sirkulasi dominan DENV-1 genotipe I dalam beberapa tahun terakhir, bergeser dari
dominasi DENV-1 genotipe IV pada tahun-tahun sebelumnya.20, 41, 52]. Pola transisi genotipe ini
mungkin terkait dengan laju replikasi genotipe I yang lebih cepat dibandingkan dengan genotipe IV.
41]. Tidak ada perubahan untuk genotipe DENV-2 dan DENV-3 yang bersirkulasi. Genotipe DENV-2
Cosmopolitan, satu-satunya genotipe DENV-2 yang beredar di Indonesia [20, 41, 53], diamati dalam
kelompok kami. Genotipe Cosmopolitan memiliki sebaran geografis yang luas, terbentang dari Asia
hingga Afrika.50]. DENV-3 genotipe I yang endemik di Indonesia, Malaysia, Filipina dan Kepulauan
Pasifik Selatan [14], dan telah terbukti beredar sejak tahun 1970-an, adalah satu-satunya genotipe
DENV-3 yang ditemukan dalam penelitian ini. Selain DENV-4 genotipe IIa yang beredar di semua
lokasi, spesimen yang dikumpulkan dari Bali pada tahun 2015 dikelompokkan ke dalam DENV-4
genotipe I, menunjukkan pengamatan pertama DENV-4 genotipe I di Indonesia. Genotipe I DENV-4
diidentifikasi di Filipina, Thailand, Malaysia, dan Srilanka selama 1960-an-1980-an. Pengamatan
DENV-4 genotipe I di Bali menandai introduksi atau kemungkinan kemunculan kembali galur lama.
Pengamatan ini memerlukan penyelidikan lebih dalam tentang sirkulasi DENV-4 karena pergeseran
genotipe terkait erat dengan karakteristik epidemi yang berkembang.

Dengan ini kami melaporkan virus DENV-1 dengan TS13(A!G), TS113(G!A), TS116(C!T), dan TS1
19(C!T) substitusi di situs anil primer TS1 (nukleotida 568-586). TS119(C!T) mencegah
keberhasilan penentuan serotipe DENV-1, seperti juga diamati dari strain DENV-1 di Kamboja [
16]. Kami memang mengamati TS119(C!T) pada DENV-1 dari kasus DBD 1998 di Indonesia
(DENV-1 98901518, nomor akses GenBank AB189120). Namun, TS119(C!T) yang diidentifikasi
dalam tiga DENV-1 dari penelitian ini (5201009, 5801015,

Penyakit Tropis Terabaikan PLOS | https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0007785 21 Oktober 2019 14 / 19

 Infeksi virus dengue di Indonesia

5801063) tidak identik dengan 98901518 karena mereka memiliki tiga mutasi tambahan dalam
situs anil TS1 yang tidak diamati pada 98901518. Pemantauan terus menerus untuk mutasi genom
mungkin diperlukan karena kegagalan dalam penentuan serotipe mungkin menutupi prevalensi
sebenarnya dari DENV yang bersirkulasi. Implikasi klinis dari TS119Substitusi (C!T) tidak terbukti
berdasarkan data kami.
Penelitian kami memiliki beberapa keterbatasan. Penelitian ini tidak dirancang sebagai evaluasi demam
berdarah dan hanya melibatkan pasien rawat inap yang demam. Sejak demam berdarah bisa subklinis atau
ringan, dan mungkin tidak memerlukan rawat inap, generalisasi temuan kami terbatas. Selanjutnya, pengelolaan
kasus ditentukan oleh dokter situs; itu tidak standar juga tidak dinilai secara rinci. Dengan demikian, sulit untuk
menyimpulkan kausalitas berkaitan dengan hasil pasien. Namun, penelitian kami mungkin menjadi yang pertama
untuk mengevaluasi secara rinci tantangan dalam mengkonfirmasi demam berdarah dalam rangkaian terbatas
sumber daya dengan beberapa patogen endemik lain yang memiliki manifestasi yang tumpang tindih. Akhirnya,
karena tingkat mutasi DENV tinggi, metode RT_PCR berbasis gel yang kami gunakan mungkin melewatkan
beberapa kasus demam berdarah. Ini mungkin juga salah satu alasan kami tidak dapat menentukan serotipe
DENV pada 72 subjek selain fase viremia yang telah berlalu saat pengambilan darah. Namun, tingkat deteksi
serotipe (85%) dalam penelitian kami sebanding dengan penelitian lain yang menggunakan metode RT-PCR [54, 55
].
DENV adalah etiologi umum demam akut pada pasien yang datang untuk rawat inap di Indonesia.
Akurasi diagnostik infeksi DENV di lokasi klinis memerlukan pengoptimalan karena kesalahan diagnosis
infeksi DENV dapat berdampak buruk pada manajemen dan hasil. Selanjutnya, mutasi dapat
mengacaukan diagnosis. Dokter harus mempertimbangkan algoritma diagnostik berikut yang mencakup
pengujian konfirmasi DENV dan pembuat kebijakan harus memprioritaskan pengembangan kapasitas
laboratorium untuk diagnosis DENV dan patogen umum lainnya.

Informasi pendukung
Daftar Periksa S1. Daftar Periksa STROB.

(DOKTER)

S1 Gambar Distribusi serotipe DENV bulanan di setiap kota. Biru: DENV-1. Oranye: DENV-2. Abu-
abu: DENV-3. Kuning: DENV-4.
(TIF)

Tabel S1. Tabel primer Oligonukleotida yang digunakan untuk PCR, dan sekuensing gen
struktural DENV 1-4 (C, prM/M, E).
(DOCX)
Tabel S2. Gejala klinis saat pendaftaran oleh serotipe DENV.
(DOCX)

Dataset S1.
(XLSX)

Ucapan Terima Kasih

Kami ingin mengucapkan terima kasih kepada semua subjek yang berpartisipasi dalam studi
AFIRE, lokasi studi dan tim atas partisipasi mereka (RS Dr. Cipto Mangunkusumo (Jakarta), RS
Penyakit Infeksi Prof. Dr. Sulianti Saroso (Jakarta), RS Dr. Hasan Sadikin (Bandung), Rumah Sakit Dr.
Kariadi (Semarang), Rumah Sakit Dr. Sardjito (Yogyakarta), Rumah Sakit Dr. Soetomo (Surabaya),
Rumah Sakit Sanglah (Denpasar), dan Rumah Sakit Dr. Wahidin Soedirohusodo (Makassar),
sekretariat INA-RESPOND dan laboratorium rujukan, US NIAID dan NIHRD Indonesia.

Penyakit Tropis Terabaikan PLOS | https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0007785 21 Oktober 2019 15 / 19

 Infeksi virus dengue di Indonesia

Kontribusi Penulis
Konseptualisasi: Bachti Alisjahbana, Dewi Murniati, Herman Kosasih, Muhammad Kar-
yana, Ketut Tuti Merati Parwati.

Analisis formal: I Made Susila Utama, Nurhayati Lukman, Dewi Dian Sukmawati, Herman
Kosasih, Muhammad Karyana, C Jason Liang, Wahyu Nawang Wulan, Chuen-Yen Lau,
Ketut Tuti Merati Parwati.

Metodologi: Bachti Alisjahbana, Herman Kosasih, Muhammad Karyana, Ketut Tuti Merati
Parwati.

Administrasi proyek: Bachti Alisjahbana, Anggraini Alam, Dewi Murniati, I Made Gede
Dwi Lingga Utama, Dwiyanti Puspitasari, Herman Kosasih, Ida Laksono, Muhammad
Karyana, Mulya Rahma Karyanti, MMDEAH Hapsari, Ninny Meutia, Ketut Tuti Merati
Parwati.

Pengawasan: I Made Susila Utama, Bachti Alisjahbana, Anggraini Alam, Dewi Murniati, I
Made Gede Dwi Lingga Utama, Dwiyanti Puspitasari, Herman Kosasih, Ida Laksono,
Muhammad Karyana, Mulya Rahma Karyanti, MMDEAH Hapsari, Ninny Meutia, Ketut Tuti
Merati Parwati.

Menulis – draf asli: I Made Susila Utama, Nurhayati Lukman, Dewi Dian Sukmawati,
Herman Kosasih, Muhammad Karyana, C Jason Liang, Wahyu Nawang Wulan, Chuen-
Yen Lau, Ketut Tuti Merati Parwati.

Menulis – meninjau & mengedit: I Made Susila Utama, Nurhayati Lukman, Dewi Dian Sukmawati,
Bachti Alisjahbana, Anggraini Alam, Dewi Murniati, I Made Gede Dwi Lingga Utama,
Dwiyanti Puspitasari, Herman Kosasih, Ida Laksono, Muhammad Karyana, Mulya Rahma
Karyanti, MMDEAH Hapsari, Ninny Meutia, C Jason Liang, Wahyu Nawang Wulan, Chuen-
Yen Lau , Ketut Tuti Merati Parwati.

Referensi
1. SIAPA. Strategi Global untuk Pencegahan dan Pengendalian Dengue 2012–2020. Organisasi Kesehatan Dunia
[Internet] 2012 [dikutip 28 Sep 2017];43 Tersedia dari:www.who.int/neglected_diseases/en.
2. Bhatt S, Geting PW, Brady OJ, Messina JP, Farlow AW, Moyes CL, dkk. Distribusi global dan beban
demam berdarah. Alam. 2013; 496(7446)::504–7.https://doi.org/10.1038/nature12060 PMID:
23563266; PMCID Pusat PubMed: PMC3651993.
3. Hales S, de Wet N, Maindonald J, Woodward A. Potensi efek populasi dan perubahan iklim pada
distribusi global demam berdarah: model empiris. Lanset. 2002; 360(9336):830–4.https://doi.org/
10.1016/S0140-6736(02)09964-6 PMID: 12243917.
4. Karyanti MR, Uiterwaal CS, Kusriastuti R, Hadinegoro SR, Rovers MM, Heesterbeek H, dkk.
Perubahan Insiden Demam Berdarah Dengue di Indonesia: Analisis Berbasis Registri 45 Tahun.
BMC Infeksi Dis. 2014; 14(1):412.
5. SIAPA SEARO. Pedoman Komprehensif Pencegahan dan Pengendalian Demam Berdarah Dengue dan Demam
Berdarah Dengue: WHO SEARO; 2011.

6. Karyana M, Kosasih H, Samaan G, Tjitra E, Aman AT, Alisjahbana B, dkk. INA-RESPOND: jaringan penelitian
klinis multisenter di Indonesia. Sistem Kebijakan Res Kesehatan. 2015; 13:34.https://doi.org/10. 1186/
s12961-015-0024-9PMID: 26219280; PMCID Pusat PubMed: PMC4518592.
7. Focusdx.com. Pemeriksaan Serologi Virus Dengue. Focusdxcom 2016 [dikutip 2017 Sep 28] Tersedia dari:
https://www.focusdx.com/pdfs/brochures/DXDENI0511_Dengue_Virus_Serology.pdf.
8. Lanciotti RS, Calisher CH, Gubler DJ, Chang GJ, Vorndam AV. Deteksi cepat dan pengetikan virus dengue dari
sampel klinis dengan menggunakan reverse transcriptase-polymerase chain reaction. Mikrobiol J Clin.
1992; 30(3):545–51. PMID:1372617

Penyakit Tropis Terabaikan PLOS | https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0007785 21 Oktober 2019 16 / 19

 Infeksi virus dengue di Indonesia

9. Zhang C, Mammen MP, Chinnawirotpisan P, Klungthong C, Rodpradit P, Monkongdee P, dkk. Penggantian

clade pada virus dengue serotipe 1 dan 3 berhubungan dengan perubahan prevalensi serotipe. J Viral.
2005; 79(24):15123–30.https://doi.org/10.1128/JVI.79.24.15123-15130.2005 PMID: 16306584
10. Zhang C, Mammen MP Jr., Chinnawirotpisan P, Klungthong C, Rodpradit P, Nisalak A, dkk. Struktur dan umur
keragaman genetik virus dengue tipe 2 di Thailand. J Gen Virol. 2006; 87(Pt 4):873–83.https://doi.org/
10.1099/vir.0.81486-0 PMID: 16528037.
11. Goncalvez AP, Escalante AA, Pujol FH, Ludert JE, Tovar D, Salas RA, dkk. Keanekaragaman dan evolusi
gen amplop virus dengue tipe 1. Virologi. 2002; 303(1):110–9.https://doi.org/10.1006/viro.
2002.1686PMID: 12482662
12. Christenbury JG, Aw PP, Ong SH, Schreiber MJ, Chow A, Gubler DJ, dkk. Sebuah metode untuk pengurutan
genom penuh dari keempat serotipe virus dengue. Metode J Virol. 2010; 169(1):202–6.https://doi. org/
10.1016/j.jviromet.2010.06.013PMID: 20600330.
13. Twiddy SS, Farrar JJ, Chau NV, Wills B, Gould EA, Gritsun T, dkk. Hubungan filogenetik dan tekanan seleksi
diferensial antara genotipe virus dengue-2. Ilmu pengetahuan virus. 2002; 298(1):63–72.https://doi.org/
10.1006/viro.2002.1447 PMID: 12093174
14. Lanciotti RS, Lewis JG, Gubler DJ, Trent DW. Evolusi molekuler dan epidemiologi virus dengue-3. J
Gen Virol. 1994; 75(1):65–75.
15. Abu Bakar S, Wong PF, Chan YF. Munculnya virus dengue tipe 4 genotipe IIA di Malaysia. J Gen Virol.
2002; 83(Pt 10):2437–42.https://doi.org/10.1099/0022-1317-83-10-2437 PMID: 12237425.
16. Reynes JM, Ong S, Mey C, Ngan C, Hoyer S, Sall AA. Peningkatan deteksi molekuler varian virus dengue
serotipe 1. Mikrobiol J Clin. 2003; 41(8):3864–7.https://doi.org/10.1128/JCM.41.8.3864-3867. 2003
PMID: 12904404; PMCID Pusat PubMed: PMC179838.
17. Kuno G, Chang G-JJ, Tsuchiya KR, Karabatsos N, Cropp CB. Filogeni dari genus Flavivirus. J Viral.
1998; 72(1):73–83. PMID:9420202
18. Rani R, Sundararajan T, Rajesh S, Jeyamurugan T. Sebuah studi tentang etiologi umum penyakit demam akut
terdeteksi oleh tes mikrobiologi di rumah sakit perawatan tersier. Aplikasi Mikrobiol Int J Curr Sci. 2016; 5
(7):670–4.
19. Capeding MR, Chua MN, Hadinegoro SR, Hussain II, Nallusamy R, Pitisuttithum P, dkk. Demam berdarah dan penyebab
umum lainnya dari penyakit demam akut di Asia: studi pengawasan aktif pada anak-anak. PLoS Negl Trop Dis. 2013;
7(7):e2331.https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0002331 PMID: 23936565
20. Kosasih H, Alisjahbana B, de Mast Q, Rudiman IF, Widjaja S, Antonjaya U, dkk. Epidemiologi, virologi
dan temuan klinis infeksi virus dengue pada kohort orang dewasa Indonesia di Jawa Barat. PLoS
Negl Trop Dis. 2016; 10(2):e0004390.https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0004390 PMID:26872216

21. Kementerian Kesehatan Indonesia. Situasi DBD di Indonesia. Info Datin [Internet] 2016 [dikutip 26 Sep 2017];
Tersedia dari:http://www.depkes.go.id/download.php?file=download/pusdatin/infodatin/infodatindemam-
berdarah.pdf
22. Alera MT, Srikiatkhachorn A, Velasco JM, Tac-An IA, Lago CB, Clapham HE, dkk. Insiden infeksi virus dengue
pada orang dewasa dan anak-anak dalam kohort longitudinal prospektif di Filipina. PLoS Negl Trop Dis.
2016; 10(2):e0004337.https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0004337 PMID: 26845762
23. Ang LW, Cutter J, James L, Goh KT. Seroprevalensi infeksi virus dengue masa lalu di antara anak-anak dan
remaja di Singapura. J Med Virol. 2015; 87(12):2159–62.https://doi.org/10.1002/jmv.24287PMID: 26058712

24. Chew CH, Woon YL, Amin F, Adnan TH, Wahab AHA, Ahmad ZE, dkk. Perbandingan seroprevalensi
pedesaan-perkotaan di Malaysia. Kesehatan Masyarakat BMC. 2016; 16(1):824.https://doi.org/10.1186/
s12889-016-3496-9 PMID: 27538986
25. Mohsin S, Ghafoor F, Saleem M, Ghous R, Aasim M. Seroprevalensi infeksi dengue asimtomatik pada anak-
anak di Lahore. Infeksi Epidemiol. 2016; 144(11):2276–82.https://doi.org/10.1017/ S0950268816000522
PMID: 27019361
26. Thai KT, Binh TQ, Giao PT, Phuong HL, Hung LQ, Nam NV, dkk. Seroprevalensi antibodi dengue, kejadian
tahunan dan faktor risiko di antara anak-anak di Vietnam selatan. Kesehatan Trop Med Int. 2005;
10(4):379–86.https://doi.org/10.1111/j.1365-3156.2005.01388.x PMID: 15807802
27. SIAPA. Rekomendasi vaksin demam berdarah SAGE 2018 [dikutip 28 April 2018]. Tersedia dari:http://www.who.int/
immunization/diseases/dengue/revised_SAGE_recommendation_dengue_vaccine_apr2018/en/. https://doi.org/
10.1016/j.vaccine.2018.09.063
28. Normile D. Masalah keamanan menggagalkan program vaksinasi dengue. Sains. 2017; 358(6370):1514–5.
https://doi.org/10.1126/science.358.6370.1514 PMID: 29269451.
29. Dyer O. Philippines menghentikan kampanye imunisasi dengue karena risiko keamanan. BMJ. 2017; 359:j5759.
https://doi.org/10.1136/bmj.j5759 PMID: 29233814.

Penyakit Tropis Terabaikan PLOS | https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0007785 21 Oktober 2019 17 / 19

 Infeksi virus dengue di Indonesia

30. Katzelnick LC, Gresh L, Halloran ME, Mercado JC, Kuan G, Gordon A, dkk. Peningkatan tergantung
antibodi penyakit dengue parah pada manusia. Sains. 2017; 358(6365):929–32.https://doi.org/
10.1126/science.aan6836 PMID: 29097492; PMCID Pusat PubMed: PMC5858873.
31. Hadinegoro SR, Arredondo-Garcia JL, Capeding MR, Deseda C, Chotpitayasunondh T, Dietze R, dkk. Khasiat
dan Keamanan Jangka Panjang Vaksin Dengue di Daerah Endemik Penyakit. N Engl J Med. 2015;
373(13):1195–206.https://doi.org/10.1056/NEJMoa1506223 PMID: 26214039.
32. Suwandono A, Kosasih H, Nurhayati, Kusriastuti R, Harun S, Ma'roef C, dkk. Empat serotipe virus dengue
ditemukan beredar selama wabah demam berdarah dan demam berdarah dengue di Jakarta, Indonesia,
selama tahun 2004. Trans R Soc Trop Med Hyg. 2006; 100(9):855–62.https://doi.org/10.1016/j.
trstmh.2005.11.010PMID: 16507313.
33. Suharti C, van Gorp EC, Dolmans WM, Groen J, Hadisaputro S, Djokomoeljanto RJ, dkk. Infeksi virus
hanta selama wabah infeksi virus dengue di Indonesia. Acta Med Indonesia. 2009; 41(2):75–80.
PMID:19390126.
34. Pusat Pengendalian dan Pencegahan Penyakit. Underdiagnosis dengue—Laredo, Texas, 1999. JAMA.
2001; 285(7):877. PMID:11236798.
35. SIAPA. Buku pegangan untuk manajemen klinis demam berdarah. Jenewa: WHO 2012 [dikutip 26 Sep 2017] 114 p
Tersedia dari:http://www.whoint/about/licensing/copyright_form/en/indexhtml. 2012.
36. Anker M, Arima Y. Perbedaan laki-laki-perempuan dalam jumlah insiden kasus demam berdarah yang
dilaporkan di enam negara Asia. Jurnal Pengawasan dan Tanggapan Pasifik Barat: WPSAR. 2011; 2(2):17.
https://doi.org/10.5365/WPSAR.2011.2.1.002 PMID: 23908884
37. Wardhani P, Aryati A, Yohan B, Trimarsanto H, Setianingsih TY, Puspitasari D, dkk. Karakteristik klinis
dan virologi DBD di Surabaya, Indonesia. PLoS Satu. 2017; 12(6):e0178443.https://doi. org/10.1371/
journal.pone.0178443PMID: 28575000
38. Megawati D, Masyeni S, Yohan B, Lestarini A, Hayati RF, Meutiawati F, dkk. Dengue in Bali: Karakteristik
klinis dan keragaman genetik virus dengue yang bersirkulasi. PLoS Negl Trop Dis. 2017; 11(5): e0005483.
https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0005483 PMID: 28531223
39. Fahri S, Yohan B, Trimarsanto H, Sayono S, Hadisaputro S, Dharmana E, dkk. Surveilans molekuler dengue di
Semarang, Indonesia mengungkapkan adanya sirkulasi genotipe lama serotipe virus dengue.
1. PLoS Negl Trop Dis. 2013; 7(8):e2354.https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0002354 PMID:
23951374
40. Graham R, Juffrie M, Tan R, Hayes C, Laksono I, Ma'Roef C, dkk. Sebuah studi seroepidemiologi prospektif pada demam berdarah
pada anak-anak usia empat sampai sembilan tahun di Yogyakarta, Indonesia I. studi pada tahun 1995-1996. Am J Trop Med
Kebersihan. 1999; 61(3):412–9.

41. Sasmono RT, Wahid I, Trimarsanto H, Yohan B, Wahyuni S, Hertanto M, dkk. Analisis genom dan karakteristik
pertumbuhan virus dengue dari Makassar, Indonesia. Menginfeksi Genet Evol. 2015; 32:165–77.https://
doi.org/10.1016/j.meegid.2015.03.006 PMID: 25784569
42. Adams B, Holmes EC, Zhang C, Mammen MP Jr., Nimmannitya S, Kalayanarooj S, dkk. Kekebalan
pelindung silang dapat menjelaskan pola epidemi bergantian serotipe virus dengue yang beredar di
Bangkok. Proc Natl Acad Sci US A. 2006; 103(38)::14234–9.https://doi.org/10.1073/pnas.0602768103
PMID: 16966609; PMCID Pusat PubMed: PMC1599940.
43. Bharaj P, Chahar HS, Pandey A, Diddi K, Dar L, Guleria R, dkk. Infeksi bersamaan oleh keempat serotipe virus
dengue selama wabah dengue tahun 2006 di Delhi, India. Ilmu pengetahuan virus. 2008; 5(1):1.
44. Lardo S, Utami Y, Yohan B, Tarigan SM, Santoso WD, Nainggolan L, dkk. Infeksi serentak virus
dengue serotipe 2 dan 3 pada pasien dengue berat dari Jakarta, Indonesia. Medali Pac J Trop
Asia. 2016; 9(2):134–40.https://doi.org/10.1016/j.apjtm.2016.01.013 PMID: 26919942
45. Lorono-Pino M, Cropp C, Farfan J, Vorndam A, Rodriguez-Angulo E, Rosado-Paredes E, dkk.
Terjadinya infeksi bersamaan oleh beberapa serotipe virus dengue. Am J Trop Med Hyg. 1999;
61(5):725–30.https://doi.org/10.4269/ajtmh.1999.61.725 PMID: 10586902
46. Dhanoa A, Hassan SS, Ngim CF, Lau CF, Chan TS, Adnan NAA, dkk. Dampak koinfeksi virus dengue (DENV)
pada manifestasi klinis, keparahan penyakit dan parameter laboratorium. BMC Infeksi Dis. 2016; 16(1):406.
https://doi.org/10.1186/s12879-016-1731-8 PMID: 27514512
47. Kuno G. Munculnya sindrom parah dan kematian yang terkait dengan demam berdarah dan penyakit mirip demam
berdarah: catatan sejarah (1890 hingga 1950) dan kompatibilitasnya dengan hipotesis saat ini tentang pergeseran
manifestasi penyakit. Mikrobiol Clin Rev. 2009; 22(2): 186–201.https://doi.org/10.1128/CMR.00052-08PMID: 19366911

48. Vinodkumar C, Kalapannavar N, Basavarajappa K, Sanjay D, Gowli C, Nadig NG, dkk. Episode infeksi yang hidup
bersama dengan beberapa serotipe virus dengue di pusat Karnataka, India. J Menginfeksi Kesehatan
Masyarakat. 2013; 6(4):302–6.https://doi.org/10.1016/j.jiph.2013.01.004 PMID: 23806706

Penyakit Tropis Terabaikan PLOS | https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0007785 21 Oktober 2019 18 / 19

 Infeksi virus dengue di Indonesia

49. Soo KM, Khalid B, Ching SM, Chee HY. Meta-analisis keparahan dengue selama infeksi oleh serotipe virus
dengue yang berbeda pada infeksi primer dan sekunder. PLoS Satu. 2016; 11(5):e0154760.https://doi.org/
10.1371/journal.pone.0154760 PMID: 27213782
50. Wei K, Li Y. Sejarah evolusi global dan dinamika spatio-temporal virus dengue tipe 2. Sci Rep. 2017;
7:45505.https://doi.org/10.1038/srep45505 PMID: 28378782; PMCID Pusat PubMed: PMC5381229.

51. Lambrechts L, Fansiri T, Pongsiri A, Thaisomboonsuk B, Klungthong C, Richardson JH, dkk. Penggantian clade
virus dengue-1 di Thailand terkait dengan peningkatan penularan nyamuk. J Viral. 2012; 86(3):1853–61.
https://doi.org/10.1128/JVI.06458-11 PMID: 22130539
52. Kotaki T, Yamanaka A, Mulyatno KC, Churrotin S, Labiqah A, Sucipto TH, dkk. Pergeseran genotipe virus
dengue tipe 1 terus menerus diikuti oleh ko-sirkulasi, pergeseran clade dan hilangnya berikutnya di
Surabaya, Indonesia, 2008–2013. Menginfeksi Genet Evol. 2014; 28:48–54.https://doi.org/10.1016/j.meegid.
2014.09.002PMID: 25219342
53. Kotaki T, Yamanaka A, Mulyatno KC, Churrotin S, Sucipto TH, Labiqah A, dkk. Divergensi virus dengue tipe 2
genotipe Cosmopolitan terkait dengan dua pergeseran serotipe dominan antara 1 dan 2 di Surabaya,
Indonesia, 2008–2014. Menginfeksi Genet Evol. 2016; 37:88–93.https://doi.org/10.1016/j.
meegid.2015.11.002PMID: 26553170
54. Yousseu FBS, Nemg FBS, Ngouanet SA, Mekanda FMO, Demanou M. Deteksi dan serotipe virus
dengue pada pasien demam berkonsultasi di Rumah Sakit Distrik New-Bell di Douala, Kamerun.
PLoS Satu. 2018; 13(10):e0204143.https://doi.org/10.1371/journal.pone.0204143 PMID: 30281633;
PMCID Pusat PubMed: PMC6169880.
55. Kusmintarsih ES, Hayati RF, Turnip ON, Yohan B, Suryaningsih S, Pratiknyo H, dkk. Karakterisasi molekuler virus
dengue yang diisolasi dari pasien di Jawa Tengah, Indonesia. J Menginfeksi Kesehatan Masyarakat. 2018;
11(5):617–25.https://doi.org/10.1016/j.jiph.2017.09.019 PMID: 29056517.

Penyakit Tropis Terabaikan PLOS | https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0007785 21 Oktober 2019 19 / 19