Kemoterapi neoadjuvant dengan paclitaxel dan carboplatin mingguan diikuti dengan

kemoradiasi pada karsinoma serviks lokal stadium lanjut : Sebuah studi pendahuluan

Tujuan : Untuk mengevaluasi peran dosis padat kemoterapi neo-adjuvant (NACT) sebelum
kemo-radiasi (CCRT) standar pada kanker serviks stadium lanjut.
Metode : Antara Juni 2010 dan Desember 2011, 28 pasien (usia rata-rata 51-tahun, rentang
35-67 tahun) dengan kanker serviks stadium lanjut menerima NACT menggunakan 6 dosis
paclitaxel (60 mg/m2) dan carboplatin (AUC-2) mingguan. Setelah interval rata-rata 15
hari (rentang 7-23 hari), pasien kemudian menerima radiasi definitif dan infus mingguan
cisplatin (40 mg/m2 untuk 6 dosis). Respon terhadap kemo-radiasi konkuren dan toksisitas
adalah titik akhir.
Hasil : Setelah NACT, 67,8% pasien merespon lengkap (CR) - 2 (7,1%), parsial (PR) – 17
60,7%), stabil – 7 (25,0%) dan 2 pasien (7,1%) mengalami kemajuan. Dua puluh empat
dari 28 pasien menerima CCRT; 23/24 mencapai CR. Dua puluh dua dari 23 responden
lengkap terus berada di CR dengan median follow-up 12 bulan (rentang, 7 sampai 24
bulan). Neutropenia kelas III / IV adalah toksisitas hematologi utama yang terlihat pada
28,5% dan 29% pasien, selama NACT dan CCRT.
Kesimpulan : Kemoterapi neoadjuvant dengan paclitaxel dosis mingguan dan carboplatin
diikuti dengan CCRT standar adalah pendekatan yang layak digunakan dan berhubungan
dengan tingkat respons yang tinggi dalam kanker serviks lokal stadium lanjut.

Latar Belakang
Kemo-radiasi konkuren (CCRT) saat ini menjadi pendekatan pegobatan standar pada
kanker serviks stadium lanjut (stadium FIGO, IIB-IVA). Pendekatan ini melibatkan
penggunaan cisplatin 40 mg/m2 mingguan selama 6 minggu bersama dengan pemberian
radiasi standar. Meskipun CCRT lebih unggul dari radiasi saja, tingkat kelangsungan hidup
lima tahun secara keseluruhan terus menurun pada pasien dengan kanker serviks stadium
lanjut.
Penyakit panggul persisten atau kekambuhan loco-regional adalah penyebab utama
kegagalan pengobatan. Kehadiran tumor primer besar dengan daerah hipoksia luas dan
adanya keganasan yang menyebabkan resistensi terhadap kemoterapi dan/atau radiasi
kemungkinan adalah penyebab kegagalan pengobatan. Kemoterapi neo-adjuvant sebelum
operasi atau radiasi mengurangi ukuran tumor primer. Beberapa penelitian fase
III dengan kemoterapi neo-adjuvant (NACT) sebelum radiasi, telah menunjukkan tingkat
respon moderat dan ditemukan peningkatan kelangsungan hidup bebas penyakit pada
pasien yang mencapai respon lengkap. Namun, penelitian ini gagal menunjukkan manfaat
terhadap kelangsungan hidup secara keseluruhan. Heterogenitas desain penelitian, obat
kemoterapi/dosis dan jadwal adalah kritik utama terhadap penelitian yang telah ada.
Dalam sebuah meta-analisis, peningkatan kelangsungan hidup 5 tahun secara keseluruhan
(overall survival/OS) mencapai 7% dalam sebuah uji klinis dengan panjang siklus
kemoterapi kurang dari 14 hari, dibandingkan studi dengan panjang siklus yang lebih lama.
Dengan demikian, pemberian NACT dalam interval yang lebih pendek (dosis padat) dapat
meningkatkan jumlah sel yang terbunuh dan menghambat sel untuk tumbuh kembali.
Jadwal mingguan kemoterapi dosis padat telah diketahui dapat ditoleransi dengan baik
oleh pasien dan berhubungan dengan peningkatan hasil luaran pada kanker leher dan
kepala, payudara dan kanker ovarium. Kami baru – baru ini melakukan sebuah studi
pendahuluan untuk mengevaluasi peranan NACT dosis padat sebelum CCRT standar
dalam kanker serviks lokal stadium lanjut. Laporan ini akan menjelaskan hasilnya.

Pasien dan Metode

Antara Juni 2010 dan Desember 2011, 28 pasien dengan kanker serviks lokal stadium
lanjut (FIGO, IIB-IVA) mendapatkan NACT yang terdiri dari enam siklus mingguan
paclitaxel-carboplatin, diikuti dengan CCRT. Kriteria inklusi adalah pasien yang baru
didiagnosis, biopsi membuktikan adanya sel skuamosa karsinoma atau adenokarsinoma
serviks, berusia antara 18 sampai 70 tahun, status kinerja ECOG 0 sampai 3 tanpa
gangguan hematologi, hati, atau ginjal yang dinilai dengan penyelidikan hematologi dan
biokimia standar.
Percutaneuos nefrostomi (PCN) dilakukan pada 5 pasien dan membuktikan adanya
hidronefrosis tetapi dengan fungsi ginjal normal sebelum pengobatan diberikan. Pasien
diperiksa oleh tim yang terdiri dari ginekologi onkologi, onkologi medis, dan ahli onkologi
radiasi dalam Klinik Tumor Ginekologi. Evaluasi pra-perawatan termasuk pengkajian
riwayat rinci, pemeriksaan fisik, pemeriksaan darah rutin dan pemeriksaan histopatologi.
Pasien menjalani sinar-X dada, cystoscopy dan sigmoidoskopi serta CT scan perut dan
dasar panggul. CT scan perut dan panggul diulang pada akhir NACT, pada akhir CCRT
dan pada minggu ke 24 untuk penilaian respon. Penelitian ini telah disetujui oleh Komite
Etika Institusi. Informed consent tertulis diperoleh sebelum pengobatan dimulai. Studi ini
terdaftar sebagai uji klinis dalam Clinical Trial Registry of India (CTRI/2012/07/002758).

Jadwal Kemoterapi Neo-adjuvan

Inj paclitaxel 60 mg/m2 IV pada hari 1
Inj carboplatin AUC 2 IV pada hari 1
Kemoterapi diberikan tiap minggu selama 6 minggu (minggu 1 sampai 6) NACT diberikan
secara rawat jalan di ruang perawatan. Setelah premedikasi dengan ondansetron, ranitidin,
deksametason, dan pheniramine, paclitaxel diberikan dalam 250 ml normal saline secara
infuse IV selama 1 jam. Diikuti dengan carboplatin, diberikan dalam 250 ml dextrose 5%
IV selama 1 jam.

Pengobatan Modifikasi
Untuk mengatasi toksisitas hematologi, dosis paclitaxel dan carboplatin dikurangi 50% jika
jumlah neutrofil absolut (ANC) dari 1000 sampai 1500/mm3, dan/atau jumlah trombosit
dari 75.000 menjadi 100.000 / mm3. Pemberian obat ditunda jika ANC turun di bawah
1000/mm3 dan trombosit di bawah 50.000/mm3. Jika ANC mingguan dibawah 500/mm3
dan trombosit berada di bawah 50.000/mm3, radiasi ditahan sampai hasil hitung darah,
yang dilakukan dua kali seminggu, lebih dari 500.

Kemo radiasi (CCRT)

CCRT dimulai setelah jeda 1 minggu dari dosis terakhir NACT. Kemoterapi dengan enam
siklus mingguan cisplatin diberikan bersamaan dengan radiasi. Inj cisplatin 40 mg/m2
diberikan IV, setiap minggu, selama 6 minggu (minggu 7 sampai 13). Cisplatin diberikan
dengan infus IV ama 1-2 jam didahului oleh hidrasi dan anti-emesis (odansetron dan
deksametason).
Radiasi : Sebuah akselerator linear dengan sinar foton 15-MV digunakan untuk
menyampaikan Radioterapi Eksternal Beam (EBRT). Dosis 50,4 Gy dalam 27 fraksi
selama 5,5 minggu diberikan dengan menggunakan empat bidang (anterior, posterior, dan
dua portal lateral).
Setelah satu minggu dari EBRT, brachytherapy dosis tinggi (hight dose rate/HDR) 21 Gy
diberikan pada titik A (7 Gy, seminggu sekali, selama 3 minggu).

Penaksiran
Semua pasien diperiksa setiap minggu sebelum setiap siklus kemoterapi untuk mendeteksi
toksisitas. Evaluasi respon dilakukan pada akhir NACT (minggu 7), pada akhir kemo
radiasi (minggu 15), dan pada minggu ke 24. Respon dinilai sesuai kriteria RECIST v1.
Penilaian dilakukan sesuai dengan Common Terminology Criteria for Adverse Events
(CTCAE) v 4.

Follow-up
Pasien ditindak lanjuti di klinik rawat jalan setiap 2 bulan di tahun pertama dan setiap 3
bulan selama tahun kedua. Median follow up adalah 12 bulan (kisaran 7-24 bulan). Waktu
ini dihitung dari akhir CCRT. Kekambuhan tumor ditandai dengan hasil biopsi yang biopsi
membuktikan adanya kanker 3 bulan setelah kemo-radiasi (minggu 28 dan seterusnya).

Statistika
Penelitian ini dilakukan untuk menganalisis dan sehingga semua pasien yang memenuhi
syarat dianalisis. Uji Pearson chi-square digunakan untuk variabel kategorik. Sampel
independen T-test, one-way ANOVA dan uji regresi logistik digunakan untuk menentukan
pengaruh faktor prognosis terhadap respon NACT dan CCRT. Progression-free survival
(PFS) diukur dari tanggal akhir pengobatan sampai kekambuhan atau follow up terakhir
(30 Juni 2012). Kelangsungan hidup secara keseluruhan diukur dari tanggal pengobatan
sampai follow up atau kematian atau kontak terakhir. Analisis dilakukan dengan
enggunakan software SPSS 18.

Hasil
Karakteristik dasar pasien ditunjukkan pada Tabel 1.

Kemoterapi Neoadjuvant
Semua pasien dievaluasi, 27/28 pasien menerima enam dosis sementara satu pasien
menerima 5 dosis. Median interval antara akhir NACT dan awal CCRT adalah 15 hari
(rentang 7-23 hari). Setelah NACT, 67,8% merespon lengkap (CR) 2 pasien (7,1%),
respon parsial (PR) 17 pasien (60,7%), penyakit stabil pada 7/28 pasien (25%) dan 2
pasien (7,1%) memiliki penyakit progresif (satu pasien mengalami metastasis di koroid
dan satu lagi di hati). Satu pasien dengan penyakit stadium IVA mengalami fistula
vesikovaginal pada akhir NACT. Pasien tersebut menjalani exenteration anterior dan
berada di CR patologis.

Kemo-radiasi Konkuren
Dua puluh empat dari 28 pasien menerima CCRT konkuren, 2 pasien mengalami
metastasis pada akhir NACT, salah satunya mengalami fistula vesikovaginal, dan satu
pasien gagal setelah NACT. Dua puluh empat pasien menerima EBRT diikuti dengan
brachytherapy. Jumlah siklus cisplatin yang diterima ditampilkan pada Tabel 2. Dua puluh
tiga dari 24 pasien berada di CR pada akhir CCRT. Dalam analisis intention-to-treat
jumlah pasien yang berada di CR dan PR masing – masing adalah 24/28 (85,7%) dan 2
(7,1%). Kedua pasien dengan respon lengkap setelah NACT berada di CR setelah
CCRT. Tujuh belas responden parsial dan 6 penyakit stabil pada akhir NACT berubah
menjadi CR setelah CCRT. Dua pasien yang mengalami metastasis meninggal karena
penyakit progresif pada 3 dan 6 bulan setelah pengobatan.
Toksisitas dan Perawatan Suportif
Toksisitas Hematologi.
Dua puluh delapan koma lima persen mengalami neutropenia grade III / IV selama NACT,
salah satunya mengalami febrile neutropenia (Tabel 3). Dua puluh sembilan persen
mengalami neutropenia grade III / IV selama CCRT. Lima pasien memerlukan G-CSF
selama NACT, 5 pasien lain selama CCRT, dan 3 pasien memerlukan G-CSF selama
pemberian NACT dan CCRT.
Dua pasien selama NACT dan 1 pasien selama CCRT menerima transfusi darah. Masing –
masing 1 pasien, selama NACT dan CCRT menerima transfusi trombosit. Satu pasien
membutuhkan modifikasi dosis selama NACT karena kinerja obat yang buruk. Satu pasien
dengan penyakit stadium IIIB hanya 1 siklus cisplatin karena terus-menerus
mengalami trombositopenia. Pasien tersebut mencapai PR pasca CCRT.

Toksisitas Non-Hematologi
Selama NACT, mual atau muntah dan diare grade III/IV ditemukan pada masing – masing
satu pasien. Selama CCRT, diare grade III (16,5%) adalah toksisitas yang paling umum
terjadi diikuti mual dan muntah (8,3%). Satu pasien mengalami alopecia grade III selama
CCRT.

Faktor Prognostik
Pasien dengan stadium IIB memiliki tingkat CR yang secara signifikan lebih tinggi (n =
5,100,0%) dibandingkan pasien dengan stadium III (n = 20, 85%) dan IVA (n = 3, 33,3%)
(p = 0,05). Pasien dengan serum albumin rendah pada baseline memiliki probabilitas yang
lebih rendah untuk mencapai CR (pb0.04). Tidak ada hubungan yang signifikan antara
parameter awal dengan respon terhadap NACT dan pencapaian CR pasca CCRT (Tabel 4).

Kegagalan Pengobatan dan Kekambuhan

Satu pasien stadium IIIB dengan hidro-ureteronephrosis bilateral mengalami metastasis
choroidal pada akhir NACT. Satu pasien dengan stadium IVA mengalami metastasis di
hati pada akhir NACT. Satu pasien lain (stadium IVA) mengalami fistula vesiko vagina
pada akhir NACT. Pasien tersebut menjalani exenteration anterior dan berada di CR
patologis. Setelah 3 bulan masa tindak lanjut, pasien mengalami kekambuhan pada
periportal dan kelenjar getah bening para-aorta dan diberi kemoterapi penyelamatan.
Dari 23 pasien yang mencapai CR pada akhir CCRT, salahnya satunya mengalami
kekambuhan 7 bulan setelah CCRT selesai; saat ini pasien sedang menjalani terapi
penyelamatan. Kebetulan, pasien ini hanya menerima 5 dosis mingguan
paclitaxel/carboplatin selama NACT, dosis ke-6 dihilangkan karena terjadinya
trombositopenia persisten. Sisanya, 22 pasien bertahan hidup dan di CR dengan median
follow-up 12 bulan (kisaran, 7 sampai 24 bulan).

Diskusi
Kami mengevaluasi kombinasi paclitaxel dan carboplatin sebagai terapi dosis padat yang
diberikan setiap minggu selama enam minggu sebelum kemoterapi radiasi standar (CCRT)
untuk kanker serviks stadium lanjut. Kemoterapi ditampilkan pada Tabel 2. 67,8% dari 28
pasien menanggapi NACT, CR 7,1% dan PR 60,7%. Setelah menyelesaikan CCRT, 92,8%
mencapai CR. Pasien dengan penyakit stadium IIB memiliki tingkat CR yang lebih tinggi.
Peran NACT pada kanker serviks stadium lanjut telah dieksplorasi. Meskipun tingkat
respons moderat, studi ini memiliki beberapa keterbatasan misalnya penggunaan obat yang
tidak efektif, dosis cisplatin yang sub-optimal (50 mg/m2), ukuran sampel kecil, dan
penggunaan 2 siklus pada interval 3 mingguan. Dalam dua meta-analisis dijelaskan bahwa
pada beberapa studi, kemoterapi dengan interval yang lebih pendek berhubungan dengan
peningkatan kelangsungan hidup. Observasi ini menunjukkan peran jadwal mingguan;
jadwal dosis padat cenderung meningkatkan hasil luaran.
Kombinasi paclitaxel dan carboplatin telah digunakan dalam jadwal pemberian mingguan
di sejumlah kanker, keduanya sebagai terapi adjuvant (ovarium, payudara, kepala dan
leher, paru-paru) dan pengobatan jika muncul kekambuhan (payudara, ovarium, dan paru-
paru). Kombinasi ini memaksimalkan potensi interaksi aditif/ sinergis dengan mekanisme
yang berbeda. Selama jadwal pemberian mingguan, dosis dipadatkan dan diberikan dengan
intens. Kombinasi paclitaxel dan cisplatin aktif dalam pengobatan kekambuhan kanker
serviks. Dua penelitian fase III telah menunjukkan bahwa kombinasi ini lebih unggul
dalam hal tingkat respon dan median progression-free survival daripada cisplatin agen
tunggal dan hampir sama dengan kombinasi lain (gemcitabine-cisplatin vs vinorelbine-
cisplatin vs topotecan-cisplatin). Baru-baru ini, studi dari Japanese Gynecologist Oncology
Group (JGOG), membandingkan kombinasi paclitaxel dan carboplatin dengan kombinasi
paclitaxel dan cisplatin doublet dalam pengobatan kekambuhan kanker serviks, median
kelangsungan hidup secara keseluruhan (17,5 vs 18,3 bulan) dan median progression-free
survival (6,2 vs 6,9 bulan) hampir sama dengan profil toksisitas kombinasi paclitaxel dan
carboplatin. Hasil tersebut menunjukkan bahwa karena mudah diberikan dalam basis
perawatan satu hari dan profil toksisitas yang lebih baik, kombinasi carboplatin lebih dari
cisplatin. Kami tidak mengetahui apakah ada penelitian fase III yang membandingkan
cisplatin dan carboplatin baik sebagai agen tunggal atau dalam kombinasi.
Angka respon NACT dalam penelitian ini lebih baik dari yang dilaporkan dalam studi
sebelumnya dengan jadwal pemberian 3 mingguan sebelum terapi radiasi. NACT sangat
membantu menurunkan ukuran tumor primer, sehingga penanganan lokal yang diberikan
setelahnya (radiasi atau pembedahan) lebih efektif, namun NACT juga memiliki beberapa
kekurangan. Sejumlah kecil pasien tidak merespon NACT dan sehingga CCRT ditunda
selama beberapa minggu. Selain itu, senyawa platinum memiliki resistensi-silang dengan
radioterapi, menginduksi perkembangan sel radioresisten. Pemberian mingguan
memudahkan kami untuk melanjutkan terapi pada semua pasien kecuali pada satu pasien,
dimana dosis terakhir tidak diberikan karena mengalami trombositopenia. Carboplatin
(AUC 2) aman untuk diberikan dalam dosis mungguan, hanya satu pasien yang mengalami
trombositopenia grade III. Dengan mempertimbangkan fakta bahwa 5 pasien menjalani
nefrostomi perkutan sebelum NACT karena hydronephrosis, dan 28,5% memiliki status
ECOG ≥2 pada baseline, regimen ini layak digunakan dan dapat diberikan dengan aman
dalam basis rawat jalan. Temuan ini sesuai dengan laporan dari penelitian sebelumnya
yang meneliti peranan CCRT dalam kanker serviks. Aktivitas pemberian paclitaxel dan
carboplatin mingguan juga telah dilakukan di karsinoma sel skuamosa lainnya seperti
kepala dan leher sebelum CCRT.
Kami memilih regimen ini berdasarkan hasil penelitian sebelumnya oleh McCormack et al.
Mereka menangani 46 pasien dengan kanker serviks lokal stadium lanjut; angka respon
terhadap NACT adalah 67,8% (CR 7,1%, PR 60,7%). Setelah CCRT selesai angka CR
adalah 82% dengan kelangsungan hidup 2 tahun 79%. Pencapauan angka CR+PR (68%)
setelah NACT dan angka CR (87,5% pada seluruh pasien) setelah CCRT dalam penelitian
ini menunjukkan bahwa kombinasi ini layak. Dalam penelitian sebelumnya, dosis
paclitaxel tinggi (80 mg/m2) digunakan dan hanya pasien dengan status kinerja ECOG 0 –
1 yang dilibatkan dalam penelitian. Kami menggunakan paclitaxel dengan dosis 60mg/m 2
dan pasien dengan status kinerja ECOG >1 (28,5%) juga dilibatkan dalam penelitian dan
17,8% pasien dalam penelitian kami memiliki IMT <18,5 (underweight). Dalam penelitian
ini, 96% pasien menerima 6 dosis NACT dibandingkan dengan 76% dalam penelitian di
Inggris. Pemberian dosis paclitaxel mingguan dengan dosis 60mg/m 2 juga telah digunakan
dalam kanker payudara serta kanker kepala dan leher.
Penanganan ini secara umum dapat ditoleransi dengan baik. Toksisitas non-hematologis
dari regimen ini sama dengan apa yang dilaporkan dalam penelitian lain yang hanya
menggunakan kemoradiasi. Toksisitas hematologis yang muncul yaitu neutropenia grade
III/IV, yang ditemukan dalam 32,2% dan 29% pasien selama NACT dan CCRT. Toksisitas
ini dapat ditangani dengan baik menggunakan G-CSF dan hanya pasien yang mengalami
febrile neutropenia yang membutuhkan antibiotik oral. Neutropenia dengan grade agak
tinggi/grade IV (10,7%) selama NACT mungkin terjadi karena pemberian paclitaxel
mingguan. Neutropenia grade III-IV dan anema juga telah dilaporkan dalam penelitan yang
memberikan paclitaxel mingguan pada kanker ovarium di Jepang. Kesenjangan antara
NACT dan CCRT secara signifikan dipengaruhi oleh perkembangan neutropenia grade
III/IV selama NACT. Penggunaan profilaksis G-CSF mungkin akan membantu
mempertahankan intensitas dosis dalam penelitian selanjutnya.
Dalam penelitian ini, pasien dengan penyakit stadium IIB memiliki kemungkinan yang
lebih tinggi untuk mencapai CR (100%) dibandingkan dengan pasien dalam stadium IIIB
(85%) dan IVA(33,3%). Baseline albumin rendah (<4g/dl) berhubungan dengan tidak
tercapainya CR. Ukuran tumor dan hemoglobin >10 g/dl tidak menjadi faktor prediktif
terhadap respon kemoterapi, seperti yang dilaporkan penelitian lain. Kesimpulannya,
kemoterapi neo-adjuvant dosis padat dengan paclitaxel dan carboplatin mingguan diikuti
dengan kemoradiasi adalah pendekatan yang menjanjikan. Pendekatan ini sedang
dievaluasi dalam sebuah uji klinis di UK (CRUK/11/024: INTERLACE trial). Akan sangat
menarik untuk melihat hasil penelitian tersebut.