8.6.4.

Rinosinusitis jamur alergi (AFRS)

8.6.4.1. Terminologi

Rinosinusitis jamur alergi (AFRS) adalah subset dari rinosinusitis kronis polipoid yang ditandai dengan
adanya musin eosinofilik dengan hifa jamur non-invasif di dalam sinus dan hipersensitivitas Tipe I
terhadap jamur. Penyakit ini awalnya dijelaskan oleh Safirstein (267) dan Katzenstein (268), tetapi
beberapa dokter yang bekerja di bagian dunia di mana AFRS tidak begitu umum, telah
mempertanyakan apakah kondisi tersebut benar-benar ada sebagai entitas klinis yang terpisah atau
merupakan bagian dari CRS eosinofilik atau CRSwNP. Meskipun ada beberapa kontroversi tentang
definisi AFRS, dan bahkan apakah itu adalah fenotipe klinis yang berbeda dari CRSwNP, sebagian
besar kelompok terminologi mendefinisikannya sebagai fenotipe yang unik dan berbeda (269, 270).
Bent dan Kuhn memasukkan sensitisasi IgE sebagai kriteria inklusi dalam deskripsi aslinya (271).
AFRS sebagian besar dianggap sebagai hipersensitivitas mukosa yang dimediasi IgE yang ditujukan
terhadap antigen jamur yang disimpan pada mukosa sinus (272). Kelompok pengarah EPOS
membahas apakah istilah 'rinosinusitis jamur eosinofilik' akan menjadi istilah umum yang lebih baik
untuk rinosinusitis jamur tetapi disepakati bahwa 'rinosinusitis jamur alergi' harus dipertahankan
sebagai istilah prinsip karena penggunaan umum, mengakui bahwa tidak semua kasus memiliki bukti
reaksi alergi terhadap jamur.

Rinosinusitis jamur alergi (AFRS) adalah subset dari rinosinusitis kronis polipoid yang ditandai dengan
adanya musin eosinofilik dengan hifa jamur non-invasif di dalam sinus dan hipersensitivitas Tipe I
terhadap jamur.

8.6.4.2. Epidemiologi dan faktor predisposisi

Allergic Fungal Rhinosinusitis menyumbang sekitar 5% sampai 10% dari kasus Chronic Rhinosinusitis.
Pasien dengan AFRS sering dijumpai pada usia yang lebih muda daripada bentuk CRS lainnya dan
dengan proporsi wanita yang lebih besar. AFRS juga memiliki hubungan dengan demografi sosial
ekonomi yang lebih rendah seperti Afrika Amerika (di Amerika Utara) dan mereka yang tinggal di
iklim yang lebih hangat di dekat pantai. Atopi adalah gambaran awal pasien dengan AFRS dan
penyakit alergi yang menyertai, seperti rinitis alergi dan asma onset masa kanak-kanak, umum
terjadi pada kelompok ini.

8.6.4.3. Patofisiologi

Patofisiologi yang menentukan pada AFRS adalah sensitisasi terhadap jamur penyebab sebagai ciri
utama dan syarat bersama dengan musin yang dikolonisasi dengan jamur non-invasif (278).
Meskipun sensitisasi jamur mungkin ada pada CRSwNP, biasanya kadar IgE lebih tinggi pada
penelitian AFRS (273, 274) yang mendefinisikan AFRS sebagai fenotipe unik pada CRSwNP (Tabel
8.6.1.).

8.6.4.4. Diagnosis dan diagnosis banding

Idealnya semua lima kriteria utama dalam kriteria diagnostik Bent-Kuhn harus dipenuhi untuk
membuat diagnosis karena tiga dari lima adalah umum di sebagian besar CRSwNP. Kriteria utama ini
terdiri dari berikut ini (271):
1. Polip hidung;

2. Jamur pada pewarnaan;

3. Musin eosinofilik tanpa invasi jamur ke dalam jaringan sinus;

4. Hipersensitivitas tipe I terhadap jamur dan;

5. Karakteristik temuan radiologis dengan densitas diferensial jaringan lunak pada CT scan dan
unilateral atau keterlibatan sinus terpisah secara anatomis.

Kriteria minor termasuk erosi tulang, Kristal Charcot Leyden, penyakit unilateral, eosinofilia perifer,
kultur jamur positif bersama dengan kriteria sebelumnya dari DeShazo:

1. Demonstrasi karakteristik musin alergi kaya eosinofil secara visual atau histopatologis ;

2. Pewarnaan atau kultur jamur positif dari sinus saat pembedahan;

3. Tidak adanya imunodefisiensi atau diabetes;

Secara klinis, pasien alergi yang lebih muda dengan penyakit unilateral dan musin alergi khas
"seperti selai kacang" adalah kriteria klasik dan musin ini berbeda dari musin 'permen karet' yang
umumnya terkait dengan CRS eosinofilik.

Pencitraan dengan computed tomography menunjukkan hiperdensitas padat di sinus dengan

ekspansi dan erosi dinding tulang. Ini adalah kombinasi dari berbagai logam (misalnya besi,
magnesium, dan mangan) yang terkonsentrasi oleh organisme jamur serta kandungan musin yang
rendah air dan protein. Pada pencitraan resonansi magnetik, kekosongan sinyal terjadi pada urutan
T1 dan T2. Protein tinggi dan kadar air bebas yang rendah pada musin alergi bersama dengan adanya
kalsium, udara, dan logam paramagnetik, seperti besi, magnesium, dan mangan menciptakan pola
klasik ini dan bukan dari elemen feromagnetik, seperti yang diperkirakan sebelumnya. Pencitraan
dengan computed tomography menunjukkan hiperdensitas padat di sinus dengan ekspansi dan erosi
dinding tulang.

AFRS memiliki ciri-ciri yang menentukan ini: 1) jamur tidak pernah menyerang jaringan sinus, dan 2)
musin AFRS adalah produk dari reaksi hipersensitivitas alergi terhadap jamur yang bertentangan
dengan pertumbuhan berlebih sederhana dari elemen miselium seperti yang terlihat pada bola
jamur.

8.6.4.5. Perlakuan

Berbeda dengan manajemen CRS klasik, dasar pengobatan AFRS adalah pembedahan. Sebagian
besar studi klinis dalam literatur AFRS menunjukkan bahwa terapi medis saja biasanya tidak efektif
dalam mengurangi gejala dan intervensi bedah, sendiri atau dalam kombinasi dengan terapi medis,
mengarah pada peningkatan hasil klinis. Pengobatan AFRS hampir selalu membutuhkan
debridement bedah pada sinus yang terlibat, sehingga menghilangkan stimulasi antigenik untuk
pasien AFRS, tetapi juga menyediakan akses yang lebih luas untuk pengawasan, debridemen klinis,
dan aplikasi obat topikal. Kortikosteroid oral mengurangi kekambuhan setelah operasi, tetapi agen
farmakologis tambahan lainnya, termasuk agen antijamur topikal dan oral, memiliki basis bukti yang
lebih sedikit untuk efektivitas. Sebagian besar laporan tentang pilihan pengobatan untuk AFRS
digabungkan menjadi seri yang lebih besar yang menangani pasien CRSwNP dan masalah ini dibahas
di bagian lain dalam dokumen ini. Oleh karena itu, sulit untuk membedakan apakah ada efek yang
bervariasi pada populasi AFRS dibandingkan dengan seluruh populasi CRSwNP. Secara umum, terapi
medis telah dibagi menjadi steroid oral dan topikal, antijamur oral dan topikal, imunoterapi dan lain-
lain. Dalam semua kasus AFRS kecuali yang paling ringan, dirasakan bahwa terapi medis saja tanpa
intervensi bedah, tidak efektif dalam jangka panjang, sehingga pada sebagian besar studi
kemanjuran perawatan medis dapat dijumpai setelah operasi.

a. Kortikosteroid oral
Studi kortikosteroid oral khusus untuk pasien AFRS umumnya telah dilakukan dalam
pengaturan pasca operasi di mana manfaat telah ditunjukkan. Ada beberapa studi terkontrol
(Tabel 8.6.2.) dalam uji coba acak tersamar ganda, terkontrol plasebo dari n = 24 pasien
AFRS yang memeriksa efektivitas steroid oral pasca operasi, serta efek sampingnya, pasien
menerima prednisolon oral (50mg qd x 6 minggu, kemudian tambahan enam minggu) atau
plasebo untuk dua minggu setelah operasi. Semua pasien menerima semprotan hidung
flutikason dan itrakonazol oral selama 12 minggu. Pada follow up 12 minggu, 12 pasien
secara keseluruhan dalam kelompok kortikosteroid tidak menunjukkan gejala dan hanya
satu di kelompok plasebo. 12 pasien secara keseluruhan dalam kelompok kortikosteroid
mengalami beberapa kenaikan berat badan, lima menjadi Cushingoid dan satu
mengembangkan diabetes mellitus yang diinduksi steroid.

Dalam penelitian yang digambarkan sebagai uji coba acak tidak tersamar, Prasad et al.
menggambarkan pengelolaan 30 pasien dengan AFRS menggunakan kortikosteroid enam bulan
pasca operasi (prednisolon, 1mg/kg/hari, selama satu minggu sebelum operasi dan 0,5mg/kg/hari
selama empat minggu, prednisolon oral 0,4mg/kg/hari selama empat minggu berikutnya, diturunkan
menjadi 0,2mg/kg/hari selama dua bulan ke depan dan menjadi 0,1mg/kg/hari selama dua bulan
terakhir) dibandingkan dengan kelompok 30 pasien AFRS yang diturunkan dalam dua bulan
(prednisolon, 1mg/kg/hari, selama satu minggu sebelum operasi dan 0,5 mg/kg/hari selama empat
minggu pasca operasi). Studi ini menyimpulkan bahwa kekambuhan dan operasi lebih lanjut lebih
kecil kemungkinannya pada kelompok enam bulan (10% vs 30%).

Dalam kohort retrospektif oleh Ikram et al. penatalaksanaan dua tahun pasien AFRS yang
diobati dengan dan tanpa kortikosteroid pasca operasi menunjukkan kekambuhan 15,2% vs 50%
bersama dengan sediaan kortikosteroid topikal standar. Kinsella dkk. melaporkan temuan serupa
pada 25 pasien yang diobati dan tidak satu pun dari delapan pasien dengan penyakit rekuren yang
diobati dengan kortikosteroid pascaoperasi. Schubert dkk. menggunakan rejimen kortikosteroid
minimal dua bulan pasca operasi dalam serangkaian kasus 67 pasien AFRS dan menunjukkan
manfaat pada mereka yang menggunakan terapi hingga 12 bulan. Mereka yang menggunakan
kortikosteroid oral memiliki hasil terbaik dengan berkurangnya kekambuhan dan memperpanjang
waktu untuk operasi revisi.

Landsberg dkk. menunjukkan bahwa kortikosteroid pra operasi yang diberikan pada 1mg/kg
selama 10 hari sebelum operasi, memiliki efek yang lebih dramatis pada AFRS dibandingkan dengan
pasien CRSwNP, dengan hampir normalisasi mukosa pada kelompok AFRS pada saat operasi dan
respon yang sama pada computed tomography. Demikian pula, Woodworth et al. menunjukkan
penurunan yang signifikan pada pasien AFRS dengan kortikosteroid pasca operasi selama tiga
minggu dibandingkan dengan eCRS dan pasien kontrol. Sejumlah seri kasus terkontrol non-plasebo
lainnya telah dilaporkan dengan protokol dan durasi dosis yang sangat bervariasi, tetapi umumnya
melaporkan efek positif saat menggunakan kortikosteroid oral pasca operasi.

8.6.4.5.2. Kortikosteroid topikal

Pasien AFRS telah dimasukkan dalam subkelompok "eCRS atau CRSwNP" dari studi lain tentang
kortikosteroid intranasal dengan konsensus umum bahwa mereka bermanfaat, aman dan ditoleransi
dengan baik. Ada beberapa penelitian yang menilai INCS dalam populasi AFRS khusus. Sebuah studi
kasus terkontrol operasi saja vs operasi ditambah kombinasi semprotan steroid oral dan topikal
pasca operasi pada pasien AFRS menunjukkan manfaat untuk terapi kombinasi minimal dua tahun
tindak lanjut, karena 50% dari kelompok tanpa steroid kambuh, sementara hanya 15% dari
kelompok steroid gabungan yang kambuh. Studi lain dengan kualitas rendah tetapi RCT,
membandingkan 34 pasien AFRS pasca operasi yang diacak menjadi tiga kelompok: (1) itrakonazol +
semprotan hidung (n = 11); (2) steroid hidung topikal + cuci hidung (n=12); dan (3) cuci hidung saja
(n=11). Mukosa normal diamati sama antara INCS dan kelompok salin saja (16 vs 14%, p=0,22). Jenis
steroid topikal yang digunakan tidak ditentukan dan penelitian ini kurang akurat dan dilaporkan atau
dianalisis secara tidak lengkap.

Dai dkk. menjelaskan sebuah penelitian terhadap 30 pasien AFRS, yang diacak dalam
penelitian terkontrol yang tidak disamarkan, terhadap budesonide atau semprotan hidung topikal
yang dinebulisasi. Budesonide nebulisasi lebih efektif dalam mencegah kekambuhan dibandingkan
dengan semprotan kortikosteroid intranasal (26,7% vs 0%, p=0,03).

Beberapa penelitian mengkonfirmasi bahwa ketidakpatuhan dengan INCS dikaitkan dengan

kekambuhan pada AFRS (Tabel 8.6.3.).

8.6.4.5.3. Imunoterapi alergen (jamur atau lainnya)

Imunoterapi alergen (AIT) cocok untuk uji coba acak terkontrol plasebo. Namun, ada
kekurangan uji coba seperti itu di AFRS. Beberapa tinjauan telah dilakukan, SCIT mungkin memiliki
kemanjuran dalam jangka pendek (3-4 tahun), namun, kemanjuran jangka panjangnya tidak jelas.
Dalam seri retrospektif besar dengan imunoterapi untuk semua antigen jamur dan non-jamur,
kursus imunoterapi subkutan (SCIT) 3-4 tahun menunjukkan manfaat 12-26 bulan setelah
penghentian dengan lebih sedikit kekambuhan dan penurunan operasi revisi di kelompok
imunoterapi. Namun, penelitian selanjutnya oleh kelompok yang sama pada subset pasien yang
lebih kecil dengan tindak lanjut jangka panjang mulai dari 46-138 bulan gagal menunjukkan manfaat
SCIT dengan 60% pasien SCIT memiliki mukosa normal atau hanya edema ringan pada endoskopi,
sedangkan 100% pasien non-SCIT memiliki mukosa normal atau edema ringan (301). Penelitian ini
tidak diacak dan jelas memiliki potensi bias dalam memilih kelompok pengobatan. Studi yang tidak
terkontrol pada imunoterapi sublingual telah menunjukkan manfaat dalam tingkat IgE bersama
dengan parameter objektif. Sayangnya, sifat atopik AFRS dan masuknya hipersensitivitas tipe 1
membuat pengobatan bersamaan AR dan asma pada pasien AFRS menjadi pembaur yang signifikan
dan mengaburkan hasil.

Tinjauan sistematis oleh Gan et al. mengidentifikasi dua studi retrospektif kohort, meskipun
salah diklasifikasikan sebagai kasus terkontrol, studi ini menilai pasien dengan dan tanpa
imunoterapi pada populasi umum pasien AFRS pasca-bedah dan dengan demikian lebih akurat
memiliki rancangan kohort retrospektif. Kedua studi menyimpulkan manfaat tetapi faktor-faktor
pembaur yang disebutkan di atas bertindak sebagai potensi bias.

8.6.4.5.4. Antijamur – topikal atau sistemik

Teradapat keterbatasan data untuk mendukung penggunaan agen antijamur oral pada AFRS.
Beberapa seri kasus telah melaporkan manfaat terapi antijamur sistemik pada pasien dengan AFRS.
Diakui bahwa itraconzole memiliki efek anti-inflamasi dan dengan demikian diperlukan studi
terkontrol.
 Dua RCT baru-baru ini patut diperhatikan. Yang pertama, Verma et al., memiliki kelompok
kontrol 'tanpa pengobatan antijamur'. Meskipun penulis menemukan beberapa bukti pengurangan
peradangan pada endoskopi dan radiologi, itu hanya antara perawatan pra operasi dan kontrol dan
hasil gejala yang serupa. Penelitian lain oleh Rojita et al. tidak menemukan perbedaan antara
kortikosteroid oral dan itrakonazol dan menyatakan mereka serupa tetapi tingkat respons
keseluruhan yang sangat rendah terlihat (<25%) dan tidak ada irigasi hidung yang digunakan. Efek
gabungan pada gejala setelah operasi tidak mendukung terapi antijamur (Gambar 8.6.3.) dan
pencegahan kekambuhan, termasuk penyesuaian bagi mereka yang gagal di follow up, juga tidak
mendukung penggunaan antijamur. Tiga RCT kualitas sangat rendah telah dilaporkan. Yang pertama
menilai pengobatan itrakonazol oral selama dua bulan (100mg/ dua kali sehari) dibandingkan tanpa
terapi antijamur dan kedua kelompok menerima kortikosteroid sistemik dan topikal. Studi ini
menunjukkan sedikit manfaat dari penambahan terapi antijamur. Namun, meskipun penulis
menyarankan 'mungkin ada manfaat', pelaporan data yang tidak lengkap dan kurangnya analisis
statistik tidak mendukung hal ini dan hasilnya tampak serupa antar kelompok. Sebuah RCT kualitas
rendah serupa oleh Gupta et al. tidak menemukan manfaat apapun dalam penelitian pada 34 pasien
AFRS pasca operasi yang diacak menjadi tiga kelompok: 1) itrakonazol + pembersih hidung (n = 11);
2) steroid hidung topikal + semprotan hidung (n=12); dan 3) cuci hidung saja (n=11). Para penulis
mengakui bahwa penelitian ini mungkin kurang kuat. Kahil dkk. melaporkan RCT dengan kualitas
rendah pada 50 pasien dalam beberapa kelompok pengobatan tetapi termasuk kelompok
'pengobatan tanpa antijamur. Studi ini tidak memiliki analisis statistik dan kontrol kekambuhan
tertinggi antara semua kelompok.

Tinjauan sistematis sebelumnya pada pengobatan antijamur di CRS termasuk studi menilai
antijamur oral (terbinafine 625mg/hari selama enam minggu). Dalam penelitian ini pasien AFRS
dimasukkan dalam populasi CRS yang lebih luas. Studi ini tidak menemukan manfaat dan bersama
dengan data dari tiga RCT berkualitas rendah, sulit untuk membuat penilaian di luar ringkasan
metaanalisis dan tinjauan Cochrane sebelumnya tentang terapi antijamur topikal dan sistemik pada
semua pasien CRS, yang gagal menunjukkan manfaat apa pun.

Antijamur topikal

Terdapat sangat sedikit penelitian yang menilai terapi antijamur topikal pada populasi khusus AFRS.
Tinjauan sistematis oleh Mistry dan Kumar mengidentifikasi dua RCT yang memasukkan AFRS dalam
populasi CRS yang lebih luas tetapi tak satu pun dari mereka menemukan bukti manfaat yang
meyakinkan. Dari dua penelitian dengan kelompok perlakuan khusus AFRS, satu adalah seri kasus
dan yang lainnya RCT yang kurang kuat dengan pelaporan dan analisis yang tidak lengkap.

8.6.4.5.5. Intervensi medis lainnya

Satu studi kasus tunggal terapi antagonis leukotrien pada AFRS telah dilaporkan bermanfaat. Sebuah
studi prospektif acak, single-blind, prospektif pasien AFRS, yang gagal operasi dan manajemen medis
pasca operasi maksimal, menggunakan madu Manuka dalam satu lubang hidung. Secara
keseluruhan, kelompok gagal menunjukkan peningkatan. Ada 8 pasien dari laporan kasus dan
rangkaian kasus kecil tentang keberhasilan penggunaan omalizumab untuk mengobati AFRS
refrakter terhadap pembedahan dan kortikosteroid oral. Tujuh (n=7) pasien dengan AFRS dan asma
pada omalizumab memiliki rata-rata pengobatan selama tujuh bulan dengan penurunan signifikan
pada SNOT22 dan pengurangan 60% beban inflamasi pada skor endoskopi. Kedua studi
menunjukkan pengurangan penggunaan kortikosteroid dan terapi lainnya.
8.6.4.5.6. Pembedahan

Terdapat rekomendasi kesepakatan bahwa pembedahan diperlukan sebagai intervensi

tahap pertama untuk AFRS. Tujuan pembedahan memerlukan debridemen bedah pada sinus yang
terlibat, sehingga menghilangkan stimulasi antigenik. Sebuah tinjauan retrospektif melaporkan
bahwa penghapusan tidak lengkap dari semua jamur dan musin eosinofilik berkontribusi pada
kekambuhan penyakit dan kebutuhan untuk operasi revisi. Tingkat kekambuhan pada studi Ikram
adalah 50% pada dua tahun. Tingkat kekambuhan keseluruhan setelah operasi telah dilaporkan dari
10% sampai 100%. Ketika erosi dasar tengkorak terjadi dengan neuropati kranial, pembedahan
adalah satu-satunya intervensi yang berhasil dan resolusi spontan belum dilaporkan. Demikian pula,
koreksi proptosis jangka panjang tidak dilaporkan tanpa operasi. Operasi sinus saja, untuk mengatasi
AFRS, biasanya semua yang diperlukan dan rekonstruksi orbital tidak diperlukan.

Pengobatan sisi kontralateral yang tidak terlibat masih kontroversial. Sebuah studi baru-baru
ini melaporkan bahwa hingga 30% dari sisi kontralateral 'normal' terlibat dalam proses penyakit.
Sebuah studi baru-baru ini menunjukkan bahwa hingga 30% dari sisi kontralateral "normal" menjadi
terpengaruh. Namun, penulis melaporkan bahwa penggunaan kortikosteroid pasca operasi secara
dramatis mengurangi kekambuhan kontralateral (OR 0,11, 95% CI 0,01-0,87, nilai p 0,01). Jika sisi
kontralateral memiliki gejala awal pra-operasi dan/atau tanda-tanda inflamasi secara radiologis
maka kemungkinan besar akan terlibat (OR 3,49, 95% CI 1,19-10,22, nilai p 0,02) (328).