PENYIMPANGAN METABOLISME

I. Apa itu Metabolisme ? (Slide 1 – 3)

- Metabolisme adalah semua reaksi kimia dan proses seluler yang terlibat dalam sistem
kehidupan, termasuk transformasi energi, sintesis dan degradasi nutrisi, serta ekskresi
produk (Stenesh and Stenesh 1998).
- Katabolisme dan anabolisme adalah dua proses yang terlibat dalam metabolisme.
 Katabolisme : Katabolisme mengacu pada pemecahan senyawa, melepaskan
energi yang digunakan untuk mensintesis ATP (adenosine trifosfat) (Saghir,
Ansari, and Munir 2022). Katabolisme sering dikaitkan dengan respirasi sel, di
mana molekul seperti glukosa dioksidasi untuk menghasilkan ATP.
 Anabolisme : Anabolisme mengacu pada pembentukan kompleks
molekul/senyawa baru dari molekul yang lebih sederhana yang membutuhkan
asupan energi (Van Hove 2015). Anabolisme terlibat dalam membangun
komponen seluler seperti protein dan asam nukleat.
- Proses metabolisme dikatalisis oleh enzim. Enzim adalah protein yang memfasilitasi
konversi satu jenis metabolit menjadi metabolit lainnya (Voit 2006). Enzim bertindak
sebagai biokatalisator dalam proses ini, memfasilitasi transformasi reaktan menjadi
produk yang diperlukan untuk pertumbuhan sel.
II. Apa itu Penyimpangan Metabolisme ?
- Penyimpangan metabolisme adalah keadaan beberapa proses metabolisme yang
abnormal, yang dapat menyebabkan beberapa gangguan kesehatan. Beberapa contoh
umum penyimpangan metabolism.
 Penyimpangan pada metabolism glukosa telah dilaporkan sebagai faktor
penting dalam perkembangan kanker, yang memengaruhi proliferasi kanker,
resistensi obat, dan perbaikan DNA (Lin et al. 2019).
 Penyimpangan pada metabolism lipid dikaitkan dengan sel tumor, yang
berkontribusi pada perkembangan sel kanker (Hu et al. 2020).
 Penyimpangan metabolism glukosa dan lipid pada hati telah dilaporkan
berkontribusi terhadap gangguan sindrom metabolik (Sommerfeld, Krones-
Herzig, and Herzig 2011). Sindrom metabolik adalah sekumpulan kondisi
yang dapat meningkatkan risiko penyakit jantung, stroke, dan diabetes pada
seseorang.
III. Faktor – Faktor Penyebab Penyimpangan Metabolisme
1. Penyimpangan inborn (inborn errors)
 Inborn Errors of Metabolism (IEM) kelainan genetik langka yang
disebabkan oleh terhambatnya proses metabolisme akibat cacat pada
fungsi enzim atau protein. Kelainan ini menghambat atau mengganggu
jalur metabolisme karbohidrat, lemak, atau protein, yang berakibat pada
peningkatan angka kematian (mortality) atau kesakitan (morbidity)
(Pendyal and El-Gharbawy 2022).
 Kelainan Metabolisme Bawaan (Inborn Error of Metabolism) dapat terjadi
pada semua kelompok usia dan harus dipertimbangkan dalam diagnosis
 banding untuk berbagai tanda dan gejala yang muncul pada bayi dan anak-
anak.
 Penyebab paling umum dari gangguan metabolisme yang disebut sebagai
IEM (Inborn Errors of Metabolism) adalah mutasi pada gen yang
mengkode protein yang terlibat dalam metabolisme. Mutasi ini
mengakibatkan gangguan pada metabolisme karbohidrat, protein, oksidasi
asam lemak, dan penyimpanan glikogen (Yıldız and Sivri 2020).

2. Penyimpangan IEM pada Metabolisme Protein

 Gangguan Metabolisme Asam Amino
 Cacat pada Siklus Urea
 Asidemia Organik (Acidemias)
3. Penyimpangan IEM pada Metabolisme Karbohidrat
 Cacat Penyimpanan Lisosom
 Gangguan Peroksisomal
 Gangguan Endokrin
 Oksidasi Asam Lemak
 Gangguan Mitokondria
4. Diagnosis IEM
a. Gejala Klinis Umum (Clinical Presentation) (Agana et al. 2018; Passi,
Wakchaure, and Jaiswal 2022)
- Bayi yang mengalami sakit kritis (infant)
- Kejang (Seizures)
- Encephalopathy (seperti sindrom reyes)
- Liver disease
- Keterlambatan/regresi perkembangan
- Asupan oral yang buruk/muntah berulang kali
- Hipoglikemia (kadar gula dalam darah rendah)
b. Beberapa petunjuk yang harus dicari (Family History)
- Riwayat preferensi atau keengganan terhadap makanan.
- Riwayat consanguinity (kekerabatan) pada orang tua.
- Riwayat keluarga dengan miscarriage (keguguran), kematian yang tidak
dapat dijelaskan pada sepupu atau saudara kandung, dll
 5. Pemeriksaan Laboratorium terhadap IEM (Lab Findings)
- Penyimpangan IEM pada Metabolisme Protein
Anion Gap Metabolic Asidosis Situasi Klinis
Asidemia Asidemia Propionik, Ketosis, peningkatan laktat,
Organik Isovalerik dan dan Hyperammonemia
Metilmalonat. ringan hingga sedang.

No Acidosis Situasi Klinis

Urea Cycle Citrullinemia dan Hyperammonemia berat dan
Defects Kekurangan ornithine alkalosis respiratorik.
transcarbamylase,

Gangguan Metabolisme Asam Amino Situasi Klinis

Phenylketonuria Eksim, microcephaly,
characteristic odor (bau
apek).

Tirosinemia herediter Diatesis pendarahan dan

Aminoacidopathies sindrom fanconi.
Hiperglikemia non- Seizures dan hypotonia.
ketotik
Maple Syrup Urine Lethargy, coma, seizures,
Disease [MSUD] and characteristic odor
(bau manis).

- Penyimpangan IEM pada Metabolisme Karbohidrat

Anion Gap Metabolic Asidosis Situasi Klinis
Oksidasi Kelainan pada rantai asam Hypoketotic hypoglycemia,
Asam Lemak lemak (pendek dan Hyperammonemia, and
menengah), serta Cardiomyopathy.
Kekurangan karnitin.
Asidosis Penurunan Piruvat Asidosis laktat yang parah.
Laktat Dehidrogenase, Gangguan
Rantai Pernapasan
Mitokondrial.

Notes :
 Asidosis metabolic : Asidosis mengacu pada ketidakseimbangan dalam
keseimbangan asam-basa tubuh, di mana terdapat kelebihan asam atau
penurunan bikarbonat (basa) dalam darah.
 Kesenjangan anion : Kesenjangan anion adalah nilai yang dihitung yang
mewakili perbedaan antara kation yang diukur (ion bermuatan positif) dan
anion (ion bermuatan negatif) dalam darah. Hal ini digunakan untuk
menilai keberadaan anion yang tidak terukur dalam darah.
 Asidemia adalah keasaman darah yang ditandai dengan pH darah kurang
dari 7,34. Proses terjadinya asidemia dikenal dengan istilah asidosis.
 Asidemia propionat, isovalerat, dan metilmalonat adalah tiga kelainan
asam organik terpisah yang disebabkan oleh cacat pada metabolism.
Asidemia propionat disebabkan oleh kekurangan enzim propionil-KoA
karboksilase, yang bertanggung jawab untuk mengubah propionil-KoA
menjadi metilmalonil-KoA.
Asidemia isovalerat disebabkan oleh kekurangan enzim isovaleryl-CoA
dehidrogenase, yang bertanggung jawab untuk mengubah isovaleryl-CoA
menjadi 3-metoksi-krotonil-CoA.
Asidemia metilmalonat disebabkan oleh kekurangan enzim metilmalonil-
KoA mutase, yang bertanggung jawab untuk mengubah metilmalonil-KoA
menjadi suksinil-KoA.
Hal ini dapat menyebabkan penumpukan asam propionate, isovalerat dan,
metilmalonat dalam darah dan urin. Gejala-gejala asidosis propionat dapat
berupa muntah, diare, keterlambatan perkembangan, kejang, dan koma.
 Kekurangan karnitin adalah suatu kondisi yang memengaruhi kemampuan
tubuh untuk mengangkut asam lemak ke dalam mitokondria, untuk
produksi energi. Tanpa karnitin yang cukup, pengangkutan asam lemak
akan terganggu, yang menyebabkan penumpukan asam lemak rantai
pendek dan menengah di dalam sitoplasma.
Penumpukan asam lemak dalam sitoplasma akan menyebabkan beberapa
gangguan yaitu, kelemahan otot, hipoglikemia, kelainan jantung, disfungsi
hati.
Diagnosis defisiensi karnitin melibatkan pengukuran kadar karnitin dalam
darah atau urin.
 Asidosis laktat adalah penumpukan asam laktat dalam aliran darah akibat
ketidakseimbangan antara produksi dan pembuangan asam laktat. Asam
laktat diproduksi selama metabolisme anaerobik, seperti saat berolahraga
berat atau saat suplai oksigen terbatas. Namun, dalam kondisi tertentu,
produksi asam laktat dapat meningkat meskipun ada cukup oksigen, yang
menyebabkan asidosis laktat.
 Piruvat dehidrogenase (PDH) adalah kompleks enzim yang berperan
dalam mengkatalisis konversi piruvat (produk glikolisis) menjadi asetil-
KoA, yang masuk ke dalam siklus krebs untuk produksi energi lebih lanjut
dalam mitokondria.
 Gangguan rantai pernapasan mitokondria mengacu pada disfungsi atau
gangguan pada rantai transpor elektron (ETC) mitokondria. ETC
 bertanggung jawab atas transport elektron melalui sekelompok protein
untuk menghasilkan ATP (energy sel)
 Hubungan antara PDH, gangguan rantai pernapasan mitokondria, dan
asidosis laktat adalah sebagai berikut :
1. Kekurangan PDH : Akibat mutasi genetik atau faktor lain yang dapat
menyebabkan defisiensi PDH. Hal ini mengakibatkan gangguan pada
konversi piruvat, berakhir terjadi akumulasi piruvat yang diubah
menjadi laktat melalui glikolisis anaerobik, menyebabkan asidosis
laktat.
2. Disfungsi rantai pernapasan mitokondria : Gangguan atau kerusakan
rantai pernapasan mitokondria mengurangi produksi ATP dan
meningkatkan rasio NADH/NAD+. Pada akhirnya akan menghambat
konversi laktat menjadi piruvat dalam mitokondria, dan berkontribusi
pada asidosis laktat.