REVIEW ARTICLE

Hanum AS et al., JPHV 2023;4

DOI: 10.21776/ub.jphv.2023.004.02.3

DRUG INDUCED NEUROPATHY

Anisa Syahfitri Hanum1, Shahdevi Nandar Kurniawan2
1Department of Neurology, Faculty of Medicine, Brawijaya University
2Neurology Specialist Study Program, Faculty of Medicine, Brawijaya University
Correspondence : shahdevinandar@ub.ac.id

Abstract

Neuropathy is a painful condition and originates from a variety of etiologies. Many drugs can cause neuropathy, which is know n as
Drug-Induced Neuropathy (DIN), which is included in iatrogenic cases. These drugs are chemotherapy agents, antimicrobials,
cardiovascular drugs, psychotropics, anticonvulsants, etc. Not all neuropathies require pharmacological therapy, but simply stop
therapy, and the complaints will improve (reversible). However, there are quite a few DINs with a “coasting" response neuropathy
when DIN is stopped. This review synthesizes current clinical concepts regarding mechanisms, drug-induced neuropathy, and
treatment options for drug-induced peripheral neuropathy.

Keyword : Drug induced neuropathy, drug induced peripheral neuropathy, chemotherapy, statins, gabapentinoids, pain, paresthesia,
weakness

PENDAHULUAN
Kata "neuropati" berasal dari dua bagian: "neuro" yang
merujuk pada saraf dan "pathy" yang menunjukkan penyakit.
Neuropati di sini mengacu pada kerusakan saraf. Manifestasi
neuropati sering kali meliputi nyeri kronis, kehilangan
sensasi, parestesia, disestesia, dan gangguan gerakan motorik.
Neuropati yang disebabkan oleh obat biasanya jarang terjadi
(2-4% kasus dalam setting neurologi rawat jalan), tetapi
sangat penting untuk dikenali karena intervensi dapat
mengarah pada perbaikan yang signifikan atau resolusi
gejala. Biasanya, obat kemoterapi menyebabkan insiden
neuropati berat yang lebih tinggi daripada obat lain. Sebagai
contoh, bortezomib (diindikasikan untuk mieloma multipel
dan limfoma sel mantel) menyebabkan neuropati perifer berat
terkait pengobatan (PN) (grade 3-4) pada ~35% dari 331
pasien mieloma multipel yang kambuh. Selain memengaruhi
kualitas hidup pasien, pengobatan yang efektif dapat
dihentikan jika PN tidak dapat ditoleransi. Tanda, gejala, dan
tingkat keparahan neuropati yang disebabkan oleh obat
terkait dengan banyak variabel seperti mekanisme kerja obat,
dosis obat, durasi pengobatan, dan faktor host. Target obat
dalam sistem saraf beragam dan mencakup badan sel di doral
root ganglia, saluran ion, selubung mielin, dan mitokondria
saraf. Target neurotoksik ini sering kali tumpang tindih
dengan mekanisme terapi obat (3).
Sebuah penelitian melaporkan kejadian serius dari adverse
drug reaction (ADR) pada pasien rawat inap di Amerika
Serikat adalah 6,7% dan ADR fatal 0,32%. Namun, sejumlah
besar pasien tidak dirujuk ke ahli saraf. Hal ini terutama
berlaku untuk neuropati yang disebabkan oleh kemoterapi
dan neuropati akibat obat antiretroviral (ARV) dalam konteks
infeksi human immunodeficiency virus (HIV). Ini mirip
dengan neuropati diabetes yang cenderung dikelola secara
internal dalam spesialisasi mereka sendiri, kecuali jika ada
ahli saraf yang memiliki minat khusus terhadap kondisi
tersebut. Frekuensi sebenarnya dari komplikasi yang
disebabkan oleh obat adalah sulit untuk ditentukan karena
hubungannya mungkin tidak selalu dikenali oleh pasien atau
dokter. Selain itu, gejala minimal dari neuropati mungkin
tertutup oleh gangguan mendasar yang lebih serius, seperti
kanker atau HIV. Meskipun banyak obat yang mungkin
terkait dengan neuropati (Tabel 1 dan 2) bukti objektif masih
kurang bagi banyak orang, misalnya statin (1).
Ketika obat-obat yang lebih baru tersedia, efek samping yang
tidak diharapkan dapat menjadi lebih jelas. Hal ini berguna
untuk meningkatkan kewaspadaan bagi para dokter dan dapat
mengarah pada penelitian yang bermanfaat lebih, contoh
pada terapi tumor, tumor necrosis factor (TNF) seperti
infliximab (9).
Pengenalan gangguan iatrogenik seperti ini penting karena
dapat meniadakan kebutuhan untuk pemeriksaan yang lebih
mahal dan invasif seperti pungsi lumbal (LP) dan biopsi
saraf. Sebagai tambahan, menghentikan obat yang sebabkan
neuropati lebih awal dapat mencegah kerusakan axonal
maupun dorsal root secara permanen.

Article History:
Received: August 29, 2023; Accepted: October 9, 2023; Published: October 9, 2023

Cite As:
Hanum AS, Kurniawan SN. Drug induced neuropathy. Journal of Pain, Headache and Vertigo; 2023.4:36-45.
DOI: 10.21776/ub.jphv.2023.004.02.3

Page 36 of 10
Hanum AS et al., JPHV 2023;4 Page 37 of 10

Tabel 1. Rangkuman obat-obatan terkait Neuropathy (1)

Chemotherapeutic drugs Cardiovascular drugs Antivirals/antibiotics CNS agents Miscellaneous agents
Nitrous oxide
Bortezomib Amiodarone Dapsone Colchicine
(recreational use)
Ixabepilone
Platinum compounds Isoniazid Chlorprothixene Dichloroacetate
Perhexiline
(cisplatin, carboplatin, Linezolid Glutethemide Enantercept
oxaliplatin)
Metronidazole
Infliximab
Suramin Nucleoside reverse Phenelzine
Vitamin B6pyridoxine
Taxanes transcriptase inhibitors Phenytoin
(excess)
(NRTI) ddI, ddC, d4T
Thalidomide (þ analog
Chloroquine Allopurinol
lenalidomide)
Chloramphenicol Interferons: alfa2a, 2b
Vinca alkaloids
5-azacitidine
Fluoroquinolones
5-Fluorouracil Clioquinol Leflunomide
Griseofulvin
Cytarabine Etopside Sulphasalasine
Nitrofurantoin
Gemcitabine Ifosfamide Trizole antifungals
Podophyllin resin
Misoidazole Teniposide
Tabel 2. Klasifikasi drug-induced neuropathy (1)
Sensory (axonal)/neuronopathy Motor (axonal) Sensorimotor (axonal) Sensorimotor (demyelinating)
Bortezomib
Ixabepilone Platinum compounds
Vinca alkaloids
(cisplatin, carboplatin, oxaliplatin) Taxanes
Colchicine ( + myopathy)
Thalidomide + lenalidomide Isoniazid Amiodarone
TNF inhibitors
Linezolid Metronidazole Perhexiline
Dapsone Interferon-a
ddC, DDI, d4T Nitrous oxide TNF inhibitors
Lefunomide1
(+myelopathy) Phenytoin Interferon-a
Suramin
Vitamin B6 Chloramphenicol (+optic
Nitrofurantoin
neuropathy)
Chloroquine (+ myopathy)

DEFINISI Definisi ini menyiratkan bahwa, dari perspektif klinis,

Drug induced neuropathy adalah komplikasi klinis dan
fungsional yang penting sebagai akibat dari penggunaan obat,
kemoterapi, atau paparan toksin sehingga terjadi neuropati
subakut atau kronis. Sebagian besar DIN adalah drug induced
peripheral neuropathy (DIPN) (5).
Peripheral neuropathy didefinisikan sebagai segala bentuk
kerusakan, peradangan, atau degenerasi saraf perifer (Gambar
1).
neuropati perifer tidak terbatas pada kerusakan saraf
sensorik-pasien juga dapat menunjukkan gejala atau tanda
kerusakan sistem saraf motorik atau otonom, atau keduanya.
Biasanya, saraf terpanjang di ekstremitas yang pertama kali
terkena, menyebabkan neuropati perifer yang simetris dan
bergantung pada panjang yang menyebar dari distal ke
proksimal dalam distribusi glove dan stoking (4).
Secara umum drug induced neuropathy menyebabkan
keluhan (4); Sensory: Hypoaesthesia, Paraesthesia
(numbness, tingling, pin-prick sensation), Hyperaesthesia,
Ataxia, gait disturbance, dan Neuropathic pain. Motor:
Weakness dan Tremor. Autonomic: Constipation, Impotence,
Orthostatis dan Bradycardia.
Diagnosis DIPN terutama berdasarkan riwayat pasien. Dokter
perlu mempertimbangkan DIPN terutama pada obat yang
diketahui menyebabkan neuropati, seperti agen kemoterapi.
Pasien biasanya datang dengan paresthesia stocking-glove
distribution satu minggu hingga bulan setelah memulai
regimen obat baru. Menariknya, faktor risiko untuk DIPN
bervariasi menurut masing-masing obat. Sebagai contoh
risiko DIPN dengan brentuximab tidak meningkat dengan
faktor-faktor seperti jenis kelamin, usia, diabetes melitus,
BMI, atau neuropati sebelumnya. Neuropati perifer yang
diinduksi taxane, di sisi lain, menunjukkan peningkatan
risiko dengan faktor demografis seperti usia, neuropati
sebelumnya, merokok, dan diabetes (2).

Gambar 1. Target potensial untuk neuropati perifer akibat obat

(Lancet Oncol, 2010).
Hanum AS et al., JPHV 2023;4 Page 38 of 10

Tabel 3. Grading Neuropathy

Variable Grade 1 Grade 2 Grade 3 Grade 4
Asymptomatic; loss of deep Sensory alteration or
tendon reflexes or paraesthesia (including Sensory alteration or
Sensory
paraesthesia (including tingling), interfering paraesthesia interfering with Disabling
neuropathy
tingling), not interfering with with function but not ADL
function with ADL
Symptomatic weakness, Weakness interfering with ADL;
Motor Asymptomatic; weakness on Life-threatening,
interfering with function bracing or assistance to walk
neuropathy examination or testing only disabling (eg, paralysis)
but not with ADL (eg, cane or walker indicated)

ANATOMI DASAR NYERI

Noxious stimuli, seperti panas, kimia, dan stimuli mekanis
dengan ambang batas tinggi, terdeteksi di pheriphery dan
dihantarkan ke sumsum tulang belakang melalui dua jenis
small fibers. C fibers tidak bermielin, konduksi lambat, dan
localize pain poorly. Aδ fibers bermielin, tipis, konduksi
lebih cepat, dan melokalisasi nyeri dengan lebih baik. Lebih
besar, bermielin, lebih tebal dari Aδ fiber adalah Aα dan Aβ
fibers, yang terutama mengirimkan informasi tentang
propriosepsi dan vibration. Sehingga Aδ dan C fibers yang
paling berisiko untuk terjadi neuropathy (Gambar 2).
Mengetahui jenis fiber yang terkena dapat dicoba dengan
pemeriksaan klinis; hilangnya rasa taktil atau vibration kulit
atau refleks tendon mengarah pada large-fiber neuropathy,
sedangkan perubahan pada tungkai bawah sensasi seperti
ditusuk-tusuk dan skor nyeri skala analog visual > 4
menunjukkan small-fiber neuropathy. Reseptor pada primary
sensory neurons mengubah rangsangan lingkungan, seperti
rasa sakit, menjadi sinyal listrik yang ditransmisikan ke
dorsal root ganglia, sebagai sodium channels. Di terminal
dorsal root ganglia, neuron kemudian mengubah sinyal listrik
ini menjadi sinyal kimia dengan melepaskan neurotransmiter
dan neuropeptida, termasuk glutamat, substansi P, calcitonin
gene-related peptide ke dalam dorsal horn (Gambar 2). Di
sumsum tulang belakang, sinyal nosiseptif ini dapat
dimodulasi oleh interneuron penghambat dengan
menggunakan Asam γ-aminobutirat (GABA) dan glisin
sebagai neurotransmiter utamanya. Setelah penerimaan sinyal
nyeri di kortikal otak, pengalaman rasa sakit masih bisa
ditekan oleh descending sistem yang berasal dari batang otak.
Sistem eferen ini melemahkan aferen sinyal melalui
neurotransmiter, seperti opioid endogen, serotonin, dan
noradrenalin (11).
Gambar 2. Tinjauan neuropati yang mempengaruhi jalur nyeri
PATOFISIOLOGI
Secara anatomi dan fisiologis Peripheral Nervous System
(PNS) lebih rentan mengalami gangguan oleh obat-obatan
dan toxins dibandingkan dengan Central Nervous System
(CNS) (1):
• Dorsal root sensory ganglia (DRG) tidak memiliki Blood
brain barrier (BBB) yang efektif, sehingga PNS lebih
rentan terhadap obat dan racun yang beredar didalam
tubuh
• Pembuluh darah epineurial di Peripheral Nervous System
(PNS) tidak memiliki tight junction yang sama seperti
yang ada di dalam CNS. Sebagai gantinya fenestrasi
memungkinkan perjalanan obat yang terikat protein
secara langsung ke dalam interstitium saraf
• Kurangnya limfatik di dalam fascicles saraf mengganggu
pembuangan obat dan racun yang memungkinkan
penyebaran lebih lanjut di dalam PNS
• PNS tidak memiliki aliran sirkulasi yang terus menerus
dari CSF yang ada di CNS sehingga mengekspos neuron
ke konsentrasi obat yang lebih tinggi secara local.
Lokasi patologi DIN dapat melibatkan satu atau lebih area
saraf tepi:
• DRG sensorik (mengakibatkan neuronopati sensorik,
misalnya akibat senyawa platin).
• Akson, dimana akson sensorik lebih rentan daripada
akson motorik, dan biasanya menyebabkan length-
dependent symmetrical neuropathy. Ini adalah jenis DIN
yang paling umum. Terkadang dominan mungkin pada
serat kecil daripada pada serabut mielin yang besar
(misalnya ARV, stavudine (D4T).
• Chronic 'length dependent neuropathies' adalah neuropati
yang paling umum. Presentasi pada orang dewasa berusia
di atas 50 tahun yang memiliki neuropati simetris dan
progresif secara perlahan. Gejala-gejalanya dimulai dari
kaki dan terus berlanjut ke atas. Mungkin terdapat
kelemahan ringan pada kaki, disastesia dan masalah
proprioseptif ringan. Hal ini dapat disebabkan oleh
sejumlah gangguan yang mendasarinya. Hal ini sering
kali disebabkan oleh diabetes (termasuk gangguan
toleransi glukosa yang dapat menyebabkan neuropati
yang ringan dan menyakitkan) tetapi dapat bersifat
idiopatik jika tes darah untuk mencari penyebabnya
terbukti negatif.
• Sel Schwann, muncul dengan neuropati demielinasi
(misalnya, amiodaron, TNF inhibitor).
Hanum AS et al., JPHV 2023;4
• Sistem saraf otonom jarang terpengaruh (misalnya,
vincristine, thalidomide).
DIN dapat terjadi sebagai akibat dari berbagai mekanisme,
yang sering kali bersifat multipel:
• Neurotoksisitas langsung, misalnya, vincristine adalah
destabilisator mikrotubulus dan mengganggu transpor
aksonal dan akibatnya mengakibatkan degenerasi aksonal
dengan temuan patologis dari “dying back phenomenon”
(hilangnya unit motorik yang menyebabkan gangguan
fungsi otot sehingga terjadi kematian neuron motorik)
• Gangguan fungsi mitokondria, misalnya obat analog
nukleosida yang digunakan dalam infeksi HIV seperti
dideoxynosine (ddI) menghambat enzim mitokondria
DNA polimerase gamma; linezolid menghambat sintesis
protein mitokondria.
• Kekurangan vitamin yang diinduksi obat, misalnya,
kekurangan piridoksin (vitamin B6) yang diinduksi oleh
isoniazid.
• Vaskulitis saraf perifer sangat jarang terjadi misalnya,
minocycline dan bortezomib.
OBAT PENCETUS NEUROPATHY
Immunosuppressive Agents: Tumor Necrosis Factor-
alpha Antagonists
TNF-a adalah sitokin proinflamasi, imunoregulasi dan faktor
pertumbuhan untuk T-cell generation. Pada PNS, TNF-a
berperan penting dalam fungsi antigen-presenting dan
mengatur apoptosis yang berpotensi autoreaktif Sel T.
Ditemukannya TNF-a inhibitor memberikan kemajuan besar
dalam pengobatan gangguan reumatologi autoimun seperti
rheumatoid arthritis dan ankylosing arthritis, juga pada
psoriasis dan gastroenterologi (Crohn’s disease dan kolitis
ulserativa) yang tidak responsif terhadap pengobatan
konvensional. Dua kelas TNF antagonis yang tersedia,
protein fusi reseptor-Fc TNF yang dapat larut (etanercept)
dan antibodi monoklonal anti-TNF (infliximab dan
adalimumab) (1).
Meskipun secara umum dapat ditoleransi dengan baik, efek
samping yang terdokumentasi diantaranya induksi lupus,
interstitial lung disease dan vasculitis, demielinasi PNS dan
neuritis optic. Adverse Event Reporting System (Badan
Pengawas Obat dan Makanan AS), melaporkan 15 pasien
yang didiagnosis dengan Guillain-Barre Syndrome (GBS).
Interval untuk onset berkisar antara 6 minggu hingga 2 tahun.
Pada GBS, TNF-a tampaknya memiliki peran melalui fungsi
proinflamasi (1).
Sebuah kasus Miller Fisher Syndrome (kelumpuhan dimulai
dari mata) yang kambuh kembali / GBS yang tumpang tindih
dengan ataksia, wajah bilateral palsies, oftalmoplegia parsial
dengan nistagmus, dan arefleksia dengan quadraparesis yang
berkembang setelah tiga infus infliximab selama 6 bulan.
Dengan pengobatan imunomodulator (IVIG) terjadi
pemulihan parsial. Penelitian juga membuktikan bahwa
penggunaan TNF-a inhibitor juga berisiko terjadi chronic
inflammatory demyelinating neuropathy (CIDP) (gejala
robeknya selubung mielin pada neuron); multifocal motor
neuropathy with conduction block (MMNCB); Lewis-sumner
syndrome (acquired demyelinating polyneuropathy yang
jarang terjadi, ditandai dengan kelemahan distal pada
ekstremitas atas atau bawah asimetris dan disfungsi motorik
Page 39 of 10
yang terjadi pada orang dewasa. Kondisi ini dipertimbangkan
menjadi varian dari polineuropati demielinasi inflamasi
kronis). TNF yang diberikan secara sistemik, dapat masuk ke
PNS di dorsal root ganglia atau terminal saraf motoric di
mana BBB lemah. Melalui aktivitas imunomodulatornya,
pada hewan model, TNF menekan reaktivitas sel T terhadap
autoantigen dan oleh karena itu menyebabkan penghambatan
untuk kelangsungan hidup sel T yang diaktifkan terhadap
mielin, yang mungkin mengarah pada terapi TNF-a yang
dimediasi oleh kekebalan tubuh, dapat diobati dengan IVIG,
plasmapheresis, atau corticosteroids started (1).
Chemotherapeutic Agents
Neuropati perifer yang diinduksi kemoterapi (CIPN) oleh
senyawa platinum (cisplatin dan carboplatin), taxanes
(paclitaxel), dan alkaloid vinca (vincristine). Agen yang lebih
baru seperti bortezomib, lenalidomide, ixabepilone, dan
senyawa platinum terbaru, oxaliplatin juga memiliki efek
samping neuropatik. Efek samping neurotoksik ini secara
substansial mempengaruhi kualitas hidup pasien dengan
kanker terutama karena rasa sakit dan mungkin memerlukan
dosis pengurangan, penundaan, atau bahkan penghentian dini
pengobatan yang berpotensi berhasil dalam pengobatan
kanker.
DNA alkylating agents: platinum compounds
Semua obat kemoterapi jenis platinum memiliki efek
neuronopatik sensorik kronis melalui akumulasi di dorsal
root ganglion, dengan insiden 30-40% pada oxaliplatin dan
cisplatin. Risiko berkaitan dengan kumulatif dosis yang lebih
tinggi, dan fenomena "coasting" (progression pf sensory loss
bahkan setelah penghentian obat kemoterapi dan gejalanya
dapat muncul paling lambat 3-6 bulan) (2).
Cisplatin adalah pengobatan lini pertama untuk kanker testis,
bentuk kanker yang paling umum pada pria antara usia 15
dan 35 tahun. Ini telah menghasilkan tingkat kesembuhan
lebih dari 80%. Selain itu, obat ini juga digunakan sebagai
terapi tambahan pada kanker paru, kandung kemih,
esophagus, kepala, leher, dan cervix. Neuropati cisplatin
berkaitan erat dengan dosis kumulatif dan akan terjadi pada
70-100% pasien dengan dosis kumulatif 540-600 mg/m2.
Carboplatin sekarang merupakan obat lini pertama untuk
kanker ovarium tetapi juga digunakan pada kanker payudara
yang sering dikombinasikan dengan paclitaxel dan pada
kanker paru metastasis. Tampaknya kurang neurotoksik
dibandingkan cisplatin tetapi akan menyebabkan neuropati
yang sama pada dosis yang lebih tinggi. Oxaliplatin, generasi
ketiga senyawa organo-platin, digunakan pada kanker
kolorektal stadium lanjut atau metastasis. Obat ini juga
menjanjikan untuk melawan kanker pankreas dan gaster
malignansi. Ini biasanya diberikan dengan 5-fluorouracil (5-
FU) dan leucovorin dalam regimen kombinasi yang dikenal
sebagai FOLFOX. Neuropati oxaliplatin yang parah terjadi
pada 10-20% dari pasien dengan dosis kumulatif 750 mg/m2
dan 50% pada dosis yang lebih tinggi. Gejala dapat timbul 3-
6 minggu setelah penghentian terapi. Lokasi patologi
neuropati di dorsal root ganglion. Oxaliplatin (OXL)
menyebabkan 95% pasien mengalami sindrom akut cold
hypersensitivity yang parah, jaw tightness, kram, perioral,
dan faring serta tungkai parestesia segera setelah diinfus
sembuh dalam jam atau hari (1).
Hanum AS et al., JPHV 2023;4 Page 40 of 10

Tabel 4. Characteristics of immunosuppressant-related DIPN (2)

Drug Class Incidence of PN Risk Factors for PN Pathogenesis Type of Neuropathy
Guillain-Barré syndrome, Miller Fisher
T cell and humoral immune
Dose and duration of syndrome, chronic inflammatory
attack on peripheral myelin,
drug, antecedent URI demyelinating polyneuropathy, multifocal
Biologicals 0.003% vasculitis-induced nerve
or fever-like illness, motor neuropathy with conduction block,
ischemia, and inhibition of axon
too little TNF-α mononeuropathy multiplex, and axonal
signaling
sensorimotor polyneuropathies
immune mediated myelin
Concomitant Chronic inflammatory demyelinating
degradation, vessel occlusion
autoimmune disease, polyneuropathy, acute axonal
Interferons Rare leading to nerve ischemia,
injection site of polyneuropathy, demyelinating
induction of antiGM1
interferon β polyneuropathy, vasculitic neuropathy
antibodies
Older age, history of
Possibly due to drug induced
diabetes, previous use Distal axonal, sensory or sensorimotor
Leflunomide 5-10% neurologic vasculitis, epineural
of neurotoxic drugs, polyneuropathy
perivascular inflammation
alcoholism

Antitubulins : Vinca Alkaloids
Vinca Alkaloid (vincristine, vinblastine, vindesine) dan
turunan semisintetik vinorelbine paling sering digunakan
dalam pengobatan keganasan hematologi dan limfatik serta
beberapa tumor padat payudara dan paru. Vinflunine
dilisensikan sebagai monoterapi untuk pengobatan advanced
transitional cell carcinoma of the urothelial tract setelah
kegagalan regimen yang mengandung platin. Kombinasi yang
umum digunakan regimen termasuk CHOP (siklofosfamid,
hidroksidaunorubisin, Oncovin (vincristine), dan
prednisolon) dan MOPP (mechlorethamine, Oncovin,
procarbazine, dan prednisolon). Length-dependent
neuropathy muncul dengan gejala parestesia serta nyeri dan
hiperestesia di kaki, hilangnya sensasi pinprick dan sentuhan
ringan ke arah distal. Penurunan refleks ankle terjadi pada
sebagian besar pasien yang diobati dengan vincristine.
Kelemahan otot dapat berkembang dengan cepat selama 10
hari, mempengaruhi dorsofleksor jari kaki dan ankle serta
evertor, jari dan ekstensor pergelangan tangan (1).
Gejala gangguan disfungsi otonom, nyeri perut, konstipasi,
ileus paralitik, atonia kandung kemih, dan hipotensi
ortostatik, hipotensi dapat terjadi pada hingga 30% pasien.
Efek yang jarang namun mungkin terjadi seperti
mononeuropati (saraf femoralis dan peronealis) dan palsy
saraf kranial yang mempengaruhi saraf optik, okulomotor,
wajah, pendengaran, dan saraf laryngeal. Neuropati akibat
alkaloid vinca pada awalnya dapat menunjukkan fenomena
"coasting" selama beberapa minggu tetapi sebagian besar
pasien yang terkena dampak akan sembuh dengan baik
termasuk yang melibatkan motoric (1).
Antitublins: Taxanes
Paclitaxel digunakan single dose atau dalam kombinasi untuk
pengobatan kanker ovarium, kanker payudara metastasis, dan
non-small cell lung cancer (NSCLC). Docetaxel dilisensikan
untuk digunakan pada kanker payudara stadium lanjut atau
metastasis lokal, non-small cell lung cancer (NSCLC) yang
resisten terhadap sitotoksik lainnya dan kanker prostat yang
resisten terhadap hormon. Neuropati yang diinduksi serupa
tetapi lebih ringan daripada neuropati vinca alkaloid.
Docetaxel menyebabkan neuropati yang lebih parah daripada
paclitaxel (7).
Peningkatan frekuensi dan dosis, serta dosis kumulatif,
meningkatkan risiko DIPN yang diinduksi taxanes, tetapi
sebagian besar pasien menunjukkan perbaikan gejala atau
resolusi lengkap setelah 6 bulan, kecuali pada kasus yang
paling parah. Insiden DIPN ditemukan sebesar 30% ketika
paclitaxel diberikan sebagai agen tunggal dalam pengobatan
kanker payudara. Ketika digunakan pada dosis yang lebih
rendah dan dikombinasikan dengan carboplatin untuk
pengobatan kanker ovarium, kejadiannya menurun menjadi
6%. Namun, kejadian DIPN telah dilaporkan hingga 70%
dengan penambahan kemoterapi platinum ke paclitaxel.
Meskipun pada dasarnya merupakan neuropati sensorik,
kasus yang parah telah mencakup defisit motorik. Taxane
compounds mengganggu pensinyalan kalsium metabolik,
kemudian mengganggu depolimerisasi tubulin di akson
neuron. Paclitaxel juga telah terbukti mengubah akson
sensorik dan fungsi neuroglial di dalam dorsal root ganglion
(2).
Epothilones
Epothilones adalah agen kemoterapi baru terutama untuk
kanker payudara. Ixabepilone adalah analog semisintetik.
Mirip dengan taxanes, kelompok obat ini berikatan dengan
mikrotubulus dan mendorong stabilisasi disfungsional.
Kejadian lenght and dose-dependent neuropati sensorik
biasanya ringan hingga sedang dan membaik atau sembuh
dengan pengurangan dosis atau penghentian pengobatan.
Tingkat keparahan meningkat dengan dosis kumulatif
terutama setelah empat siklus pengobatan. Dalam uji coba
fase III yang besar, 21% pasien yang diobati dengan
ixabepilone dan capecitabine menghentikan pengobatan
karena efek samping neuropatik (1).
Multiple Myeloma Chemotherapy
Mieloma multipel menyumbang 10% dari semua keganasan
hematologi dengan insiden 5 dari 100.000. Thalidomide,
potent analog dari lenalidomide, dan yang lebih baru
bortezomib telah menjadi landasan regimen pengobatan
antimyeloma untuk pasien yang baru didiagnosis dan pasien
yang kambuh. Neuropati perifer adalah efek samping
nonhematologis utama. Sekitar 20% dari pasien mieloma
yang baru didiagnosis memiliki neuropati perifer sensorik
yang membuat mereka lebih rentan terhadap efek samping
neuropati yang diinduksi oleh obat (10).
Multiple Myeloma Chemotherapy: Thalidomide
Pada penelitian mieloma, insiden yang dilaporkan terkait
neuropati perifer antara 23%-70%. Severe neuropati atau
grading 3-4, menurut National Cancer Institutes Common
Hanum AS et al., JPHV 2023;4
Kriteria Toksisitas (NCI CTC), terjadi pada seperempat
hingga sepertiga pasien. Karena frekuensi neuropati
berkorelasi dengan dosis tinggi dan durasi paparan, maka
penting untuk menghindari dosis di atas 200 mg dan untuk
membatasi durasi pengobatan. Dalam beberapa tahun
terakhir, thalidomide telah dikombinasikan dengan
deksametason dosis tinggi, dalam persiapan untuk
transplantasi autologous (jenis transplantasi sel punca yang
digunakan untuk mengobati: Kanker darah (limfoma)
Multiple Mieloma (kanker yang menyerang sel plasma), dan
sesekali untuk kanker padat tertentu yang langka serta
gangguan autoimun yang tidak terkontrol), atau dengan dosis
rendah melphalan dan prednisolon pada pasien usia lanjut
atau pasien yang lemah. Gambaran klinisnya adalah painful
sensory length-dependent axonal neuropathy. Pasien datang
dengan gejala numbness, parestesia yang mungkin
menyakitkan, dan kram yang dimulai dari kaki. Tangan
terlibat setelah gejala mencapai lutut di tungkai bawah.
Motorik biasanya minimal. Gejala neuropatik biasanya
membaik setelah menghentikan obat, meskipun beberapa
pasien menunjukkan fenomena "coasting". Lenalidomide,
analog thalidomide generasi kedua, dengan efek antiinflamasi
dan antiangiogenik yang lebih kuat daripada thalidomide
dengan profil efek samping menguntungkan.
Multiple Myeloma Chemotherapy: Bortezomib
Bortezomib termasuk obat baru, proteasome inhibitor, dan
telah digunakan terutama untuk pengobatan mieloma
refrakter tetapi sekarang semakin meningkat digunakan
sebagai terapi lini pertama. Dosis kumulatif yang lebih tinggi
dan durasi pengobatan yang lebih lama merupakan faktor
risiko untuk pengembangan DIPN. Insiden telah dilaporkan
antara 37% dan 64% pada pengobatan bortezomib dengan
kasus kelas 3-4 mencapai 13%. Gejala yang muncul
parestesia distal dan numbness terutama di tungkai bawah,
bersama dengan keterlibatan small c-fiber (small c-fiber
neuropathy terjadi ketika kerusakan pada saraf perifer
sebagian besar atau seluruhnya memengaruhi serat kecil
bermyelin (Aδ) atau unmyelinated C fibers. Jenis fiber
spesifik yang terlibat dalam proses ini meliputi fiber somatik
dan otonom fibers. Fungsi sensorik dari serat-serat ini
termasuk persepsi termal dan nosisepsi. Serabut ini juga
terlibat dalam sejumlah fungsi otonom dan enteric) yang
substansialnya muncul sebagai rasa sakit yang tajam atau
terbakar di kaki. Bortezomib terbukti meningkatkan
mitochondrial calcium release yang mengarah ke aktivasi
kaskade apoptosis dan gangguan stabilisasi mikrotubulus.
Sebuah studi terbaru mengusulkan bahwa neuropati yang
diinduksi bortezomib dihasilkan dari aktivasi Activating
Transcription Factor 3 (ATF3) dalam kultur primer Dorsal
Root Ganglion (DRG) neuron (2).
Arsenic Trioxides (ATO)
Arsenic Trioxide (ATO) sering digunakan dalam pengobatan
Leukemia Promyelositik Akut (APL). Neuropati yang terjadi
ringan dan reversibel, tetapi polineuropati sensorik dan
motorik telah mungkin terjadi kronis. Temuan kerusakan
aksonal akut dengan demielinasi telah dilaporkan
berhubungan dengan keadaan kekurangan tiamin (vitamin
B1) (2).
Page 41 of 10
PENCEGAHAN CHEMOTHERAPY-
INDUCED
Pencegahan chemotherapy-induced neuropathy
Dapat dilakukan dengan penggunaan chemoprotectant, untuk
cisplatin (acetylcysteine, amifostine, ACTH, BNP7787,
calcium and magnesium, diethyldithiocarbamate, glutathione,
Org 2766, oxcarbazepine, and vitamin E), tingkat keparahan
dari neuropati yang diukur dengan TNS (Total Neuropathy
Score) juga secara signifikan lebih rendah pada pasien yang
menerima vitamin E dibandingkan dengan placebo (tanpa
chemoprotectant). Neurotrophin and allopregnanolone pada
terapi oxliplatin, minocycline pada paclitaxel (1).
Antiretroviral Drugs
Drug induced neuropathy pada penggunaan ARV dikenal
dengan TNA (toxic neuropathy due to antiretroviral drugs)
atau DSPN (distal sensory neuropathy (DSPN) due to HIV
itself). ARV yang dominan menyebabkan DIN adalah
golongan NRTIs (nucleoside reverse transcriptase inhibitors):
ddC (zalcitabine), ddI (didanosine), lamivudine and d4T
(stavudine). Presentasi klinis didominasi oleh gejala length-
dependent "small fiber" berupa bilateral painful numbness,
rasa terbakar, nyeri menusuk di jari-jari kaki dan telapak
kaki. Pasien juga mengeluhkan allodynia (nyeri yang
disebabkan oleh non-noxious stimuli). Berjalan menjadi tidak
nyaman ("seolah-olah di atas kerikil") dan gaya berjalan
menjadi antalgia (menghindari untuk memijakkan kaki terlalu
lama pada kaki yang sakit). Gejala-gejala tersebut dapat
berkembang secara proksimal ke ekstremitas atas setelah
gejala-gejala di kaki mencapai lutut. Kelemahan terbatas
pada otot-otot kecil pada kaki dan ekstensor hallucis longus.
Faktor risiko TNA meliputi advanced HIV, older age, dan
riwayat neuropati (genetik, diabetes, kelebihan alkohol,
kekurangan B12, gizi buruk), jumlah limfosit T CD4+ <50
sel/mm3, dosis yang tinggi dan terapi kombinasi (1,2).
Patofisiologi dari NRTIs-peripheral neuropathy diketahui
menghambat γ-DNA polymerase yang bertanggung jawab
untuk replikasi mitokondria DNA. Ini menyebabkan
disfungsi mitokondria, akumulasi racun metabolit, dan
peningkatan produksi laktat (8).
Antibiotics: Antimycobacterials
Baik INH (Isoniazid) dan EMB (Ethambutol) dikaitkan
dengan DIPN, serta linezolid, obat lini kedua untuk
pengobatan TB. INH adalah penghambat sintesis asam
mikolat dari mikobakteri, tetapi juga mengganggu sintesis
vitamin B6 (piridoksin : membawa, menyeimbangkan, dan
mempercepat proses pengiriman sinyal antara sel saraf ke
jaringan tubuh.) manusia, yang merupakan mekanisme yang
dicurigai dari INH-induced peripheral neuropathy. DIPN
tergantung pada dosis, 2-12% dari pasien yang diobati
dengan isoniazid dosis rendah atau standar pada 3-5
mg/kg/hari menimbulkan DIPN, sedangkan 44% yang diobati
dengan dosis yang lebih tinggi dari 16-25 mg/kg/hari
menimbulkan DIPN. Komplikasi-komplikasi ini dapat diatasi
dalam waktu minggu hingga bulan melalui suplementasi
dengan piridoksin, maka direkomendasikan vitamin B6
diberikan bersamaan dengan INH (1).
Etambutol menghambat sintesis dinding sel mikobakteri
tetapi memiliki efek samping yang serius berupa neuritis
optic, ditandai dengan bilateral vision loss dan reversible.
Hanum AS et al., JPHV 2023;4 Page 42 of 10

Tabel 5. Characteristics of chemotherapeutic agent-related DIPN (2)

Agent Group DIPN Dosage Incidence Risk Factors Pathogenesis Neuropathy Type Symptoms
Length-dependent neuropathy
(parestesia + nyeri dan
hiperestesia di kaki, hilangnya
Microtubule-
All grade: up Single dose sensasi pinprick dan sentuhan
mediated cellular Sensory; distal lower
Vinca to 96% Severe level, ringan ke arah distal.
2 mg and axonal extremities and progresses
alkaloids (grade 3-4): up cumulative dose Penurunan refleks ankle,
transport proximally
to 37% level kelemahan otot
dysfunction
nyeri perut, konstipasi, ileus
paralitik, atonia kandung
kemih, dan hipotensi ortostatik
Single dose
Cisplatin,
level,
Oxaliplatin
cumulative dose
(chronic):
level, infusion
Irreversible cross-
duration Cisplatin: Chronic sensory Oxaliplatin : Sindrom akut
linking to DNA
(oxaliplatin), neuropathy Oxaliplatin: cold hypersensitivity yang
and neuronal
Platinum 60 mg/m2 30%-40% treatment acute symptoms and parah, jaw tightness, kram,
apoptosis
duration chronic sensory perioral, dan faring serta
Oxaliplatin
(oxaliplatin) neuropathy tungkai
(acute): voltage-
Late
dependent sodium
presentation
channel
common with
dysfunction
cisplatin
Bortezomib: Small fiber
Mitochondrial sensory neuropathy (i.e.
Bortezomib: Bortezomib: dysfunction in cfibers) associated with
Single dose
5th cycle dose 37- 64%, up to axons; burning pain; distal lower
Bortezomib level,
of 30 mg/m2 33% severe mitochondrial limbs Thalidomide:
and cumulative dose
[23] Thalidomide: calcium release sensory neuropathy –
thalidomide level, treatment
Thalidomide: 23- 70%, up to leading to prominent paresthesia in
duration
>200 mg/ d 13% severe apoptotic cascade the hands and feet along
activation with numbness and mild
motor dysfunction
dose per
treatment cycle,
Microtubule Sensory predominant,
Epothilones >40 mg/ m2 15-64% duration of
dysfunction reversible
infusion, and
cumulative dose
Acute axonal
Arsenic chronic sensory and motor
10 mg/d 2-42% damage and
trioxides polyneuropathy
demyelination
interfere with
metabolic calcium
Up to 30% as Increased
signaling;
175 mg/m2 monotherapy, frequency and
disruption of Sensory predominant with
Taxanes every three 70% when dose, as well as
tubulin motor deficits in severe
weeks combined with cumulative
depolymerization
platinum dosing
in axonal
transport

Ini diduga bahwa EMB chelates zinc, mempengaruhi
mitochondrial metal-containing enzymes dalam neuron
ganglion retina. Tergantung dosis, dalam hal persentase optic
neuritis pada mereka yang mengonsumsi >35 mg/kg/hari, 25
mg/kg/hari, dan 15 mg/kg /hari masing-masing adalah 18%,
6%, dan <1%. Metronidazole (MNZ), pengikat DNA bakteri,
yang digunakan untuk berbagai infeksi bakteri dan protozoa,
juga menyebabkan DIPN. DIPN adalah konsekuensi yang
jarang terjadi dari pengobatan jangka panjang dengan MNZ,
tetapi dalam sebuah penelitian terhadap 13 pasien dengan
penyakit Crohn yang diobati dengan 15-20 mg/kg/hari MNZ
untuk 1 bulan, 11 menunjukkan gejala DIPN, reversibel saat
obat dihentikan (4).
Linezolid adalah antimikroba sintetis digunakan untuk
hampir semua kokus gram positif, beberapa anaerob gram
negatif, dan beberapa mikobakteri. Karena aktivitasnya
terhadap methicillin-resistant staphylococci (MRSA) dan
vancomycin-resistant entercocci, serta oral bioavailability
100%, bahkan sampai diresepkan terutama untuk
osteomielitis dan infeksi yang berhubungan dengan perangkat
keras ortopedi. Linezolid juga digunakan untuk pengobatan
multi-drug resistant TB (MDR-TB) Efek samping Linezolid
yang paling serius adalah bone marrow suppression dan toxic
optic neuropathy yang mengakibatkan kegagalan penglihatan
yang cepat. Myelosuppression telah dilaporkan pada pasien
yang menerima linezolid selama lebih dari 2 minggu.
Patofisiologi linezolid menghambat sintesis protein
mitokondria dengan konsekuensi parah termasuk neuropati
(5).
Cardiovascular Agents: Statins
Statin mengandung HMG-CoA reductase inhibitors,
termasuk simvastatin, pravastatin, dan fluvastatin. Meskipun
ini secara universal diresepkan untuk mengurangi penyakit
kardiovaskular dan mortalitas, penggunaan statin jangka
panjang dapat mengakibatkan efek samping seperti neuropati
perifer.
Hanum AS et al., JPHV 2023;4 Page 43 of 10
Tabel 6. Peripheral neuropathy with nucleoside reverse transcriptase inhibitors (2)
Agent Type of
Incidence Dose Risk Factors Pathogenesis Symptoms
Group Neuropathy
Prior neuropathy
Zalcitabine 2.25
Underlying
mg/day Inhibition of γ- Bilateral painful numbness,
Zalcitabine: 30-100% malignancy Low
Didanosine: 400 DNA polymerase Distal axonal- rasa terbakar, nyeri
Didanosine: 23% CD4 count High
NRTIs mg/day Stavudine: leading to type sensory menusuk di jari-jari kaki
Stavudine: 31% dose Combination
30-40 mg b.i.d. mitochondrial neuropathy dan telapak kaki, allodynia,
Lamivudine: rare therapy Metabolic
Lamivudine: 300 dysfunction antalgia
impairments
mg/day
Alcohol use
Tabel 7. Characteristics of antibiotic-related DIPN (2)
Incidence
Antibiotic Risk Factors for PN Pathogenesis Type of Neuropathy
of PN
Alcohol dependence, malnutrition, diabetes,
Isoniazid 2-44% Interference with vitamin B6 synthesis Sensory peripheral neuropathy
HIV, elderly and pregnant
Increasing age, prolonged duration of EMB, a
Zinc chelation affecting mitochondrial
higher dose, hypertension, poor renal
Ethambutol 1-18% metal-containing enzymes and Optic neuropathy
function, diabetes, and concurrent optic
excitotoxic pathway
neuritis, related to tobacco and alcohol
Unknown, could be related to protein Sensory peripheral neuropathy and
Linezolid 13-20% Prolonged treatment and increased doses
inhibition and mitochondrial toxicity optic neuropathy
Motor and Sensory peripheral
Axonal degeneration, shown to bind to
Metronidazole 10-85% Chronic treatment and increased dose neuropathy, optic and autonomic
neuronal RNA
neuropathy
Tabel 8. Characteristics of cardiovascular agent-related DIPN (2)
Agent
Drug Dosage Incidence Risk Factors Pathogenesis Neuropathy Type
Group
Increased treatment duration alterations of membrane function,
and cumulative dose Duration of disruption of ubiquinone Primarily sensory
Statin Odds ratio: 1.2-4.6
associated with increased treatment >2 years synthesis and energy utilization neuropathy
polyneuropathy relative risk in nerves
Demyelination, loss of large
2/707 patients Increased dose,
>200 mg has highest axons with lysosomal inclusions; Sensory and motor,
Amiodarone 2.38/1000 person- length of drug
association with DIPN oxidative stress and impaired chronic
years therapy
lysosomal degradation
Tabel 9. Peripheral neuropathy with other agents
Agent
Incidence Dose Risk Factors Pathogenesis Type of Neuropathy
Group
Average in patients
Accumulation of serum
without neuropathy: 400
High dose treatment High serum homocysteine and
mg/day Average dose in Axonal-type sensory peripheral
Levodopa 20-55% Hcy Low vitamin B12 (kobalamin) cobalamin-related
patients with neuropathy: neuropathy
LCIG administration Low BMI metabolites, free
700 mg/day Highest risk
radical accumulation
at doses > 1500 mg/day
Small fiber axonal-type,
Diabetes mellitus High dose Unclear: possibly
Triazole 9-30% 150-350 mg. b.i.d. predominantly sensory
treatment U mitochondrialdependent
neuropathy, symmetrical

Patofisiologi statin menyebabkan DIPN masih belum jelas,
namun beberapa teori saat ini menduga bahwa penghambatan
sintesis kolesterol dan perubahan fungsi membran di dalam
saraf mengganggu sintesis ubiquinon, yang kemudian
mengganggu pemanfaatan energi di dalam neuron. Kejadian
DIN pada statin jarang sekali terjadi, namun dalam sebuah
penelitian menunjukkan hasil seorang pasien mengalami
GBS pada saat inisiasi simvastatin. Dia mengalami episode
serupa 6 bulan kemudian dengan pravastatin. Jumlah
eosinofil darah dan protein CSF meningkat. Biopsi saraf
ditemukan sel inflamasi perivaskular. Terdapat respons yang
signifikan terhadap IVIg (2).
Cardiovascular Agents: Amiodarone
Amiodarone adalah anti-aritmia kelas III yang digunakan
untuk mencegah berbagai aritmia yang berasal dari atrium
dan ventrikel seperti, supraventricular aritmia dan aritmia
ventrikel. Tremor yang diikuti dengan neuropati adalah
komplikasi neurotoksik yang paling umum. Efek samping
lainnya myopathy, optic neuropathy, parkinsonism,
dyskinesias (inkontinensia alvi), and idiopathic intracranial
hypertension. Presentasi klinisnya adalah subakut atau kronis,
neuropati sensorik-motorik simetris yang dapat berkembang
hingga melibatkan otot-otot proksimal menjadi quadriplegia.
Perkembangan neuropati berkorelasi buruk dengan dosis
harian atau total atau durasi pengobatan dengan sebagian
besar kasus terjadi pada dosis yang lebih tinggi untuk waktu
yang lama, 200 mg/hari atau setelah sebulan. Amiodarone
bersifat lipofilik yang memungkinkannya memasuki lisosom
membentuk drug–lipid inclusion complexes yang resisten
terhadap enzim lisosom. Namun, ini hanya ditemukan di area
saraf yang tidak memiliki BBB yang memadai seperti saraf
perifer, dorsal root ganglia, area postrema, koroid pleksus,
dan jaringan mata. Selubung mielin dengan kandungan lipid
yang tinggi sangat rentan. Amiodarone dan metabolitnya,
desethylamiodarone, konsentrasinya telah ditemukan 80 kali
lebih tinggi pada biopsi saraf daripada dalam serum (6).
Other Agents: Levodopa
Risiko kejadian neuropati perifer meningkat ketika semakin
tingginya dosis dan risiko ini sangat tinggi pada dosis lebih
tinggi dari 1500 mg/hari. Dosis rata-rata tidak berisiko
Hanum AS et al., JPHV 2023;4
neuropati adalah 400 mg/hari, sedangkan dosis rata-rata
berisiko neuropati adalah 700 mg/hari. Konsentrasi
Homocysteine (HCY) (asam amino yang merupakan produk
antara dalam siklus metionin menjadi sistein) dalam darah
yang tinggi dan tingkat vitamin B12 yang rendah juga
dikaitkan dengan peningkatan risiko neuropati perifer (9).
Other Agents: Azoles
Neuropati akibat azoles adalah terkait dengan dosis yang
lebih tinggi, dari 150-350 mg. Gejala neuropati perifer yang
diinduksi azole termasuk kesemutan dan numbness yang
sembuh setelah penghentian terapi, penurunan posisi, sensasi
getaran, dan abnormal EMG (9).
TATALAKSANA
Paling sering, DIPN muncul hanya dengan gejala sensorik
ringan seperti paraestesia dan tidak memerlukan intervensi
khusus, melainkan cukup dengan pengurangan atau
penghentian spesifik agen yang menyebabkan neuropati.
Namun, ketika neuropati menyebabkan kecacatan atau rasa
sakit yang signifikan, beberapa pengobatan tersedia untuk
membantu mengurangi DIPN dan rasa sakit berikutnya.
Manajemen saat ini termasuk Antidepresan Trisiklik (TCA),
inhibitor reuptake serotonin dan noradrenalin (SSRI dan
SNRI), gabapentinoid, dan modalitas intervensi lainnya. TCA
(amitriptyline, nortriptyline) seharusnya dimulai dengan dosis
rendah (10-25mg) dan secara perlahan dititrasi hingga efek
analgesik karena khawatir akan efek antikolinergik yang
merugikan. Mulut kering dan sembelit adalah efek samping
yang umum tetapi jarang terlihat pada dosis rendah yang
digunakan untuk nyeri neuropatik. Gabapentinoid seperti
gabapentin dan pregabalin juga terbukti berkhasiat dalam
pengobatan nyeri neuropatik. Efek analgesik terjadi dengan
menekan kalsium presinaptik yang diperlukan untuk
pelepasan neurotransmiter. Efek samping yang umum terjadi
adalah pusing, lightheadedness, sedasi, dan edema. Dosis
untuk gabapentin biasanya dimulai pada150mg dua kali
sehari dan dapat dititrasi hingga 300 mg b.i.d (10).
Duloxetine adalah SNRI umumnya digunakan dalam
pengobatan depresi dan dapat juga digunakan untuk analgesia
dalam pengobatan nyeri neuropatik. Seperti TCA, duloxetine
mengaktifkan descending pain inhibitory system dengan
meningkatkan ketersediaan serotonin dan noradrenalin di
celah sinaptik. Duloxetine umumnya ditoleransi dengan baik;
reaksi merugikan yang umum termasuk mengantuk, mual,
dan sembelit. Beberapa penelitian menunjukkan bahwa obat-
obatan alternatif ini dapat bermanfaat secara signifikan bagi
pasien yang menderita neuropati perifer dan nyeri neuropatik.
Alpha-Lipoic Acid (ALA), asetil-L-karnitin, benfotiamina,
metilkobalamin, asam gamma-linolenat, magnesium, dan
topical capsaicin (9).
TATALAKSANA
Paling sering, DIPN muncul hanya dengan gejala sensorik
ringan seperti paraestesia dan tidak memerlukan intervensi
khusus, melainkan cukup dengan pengurangan atau
penghentian spesifik agen yang menyebabkan neuropati.
Namun, ketika neuropati menyebabkan kecacatan atau rasa
sakit yang signifikan, beberapa pengobatan tersedia untuk
membantu mengurangi DIPN dan rasa sakit berikutnya.
Page 44 of 10
Manajemen saat ini termasuk Antidepresan Trisiklik (TCA),
inhibitor reuptake serotonin dan noradrenalin (SSRI dan
SNRI), gabapentinoid, dan modalitas intervensi lainnya. TCA
(amitriptyline, nortriptyline) seharusnya dimulai dengan dosis
rendah (10-25mg) dan secara perlahan dititrasi hingga efek
analgesik karena khawatir akan efek antikolinergik yang
merugikan. Mulut kering dan sembelit adalah efek samping
yang umum tetapi jarang terlihat pada dosis rendah yang
digunakan untuk nyeri neuropatik. Gabapentinoid seperti
gabapentin dan pregabalin juga terbukti berkhasiat dalam
pengobatan nyeri neuropatik. Efek analgesik terjadi dengan
menekan kalsium presinaptik yang diperlukan untuk
pelepasan neurotransmiter. Efek samping yang umum terjadi
adalah pusing, lightheadedness, sedasi, dan edema. Dosis
untuk gabapentin biasanya dimulai pada150mg dua kali
sehari dan dapat dititrasi hingga 300 mg b.i.d (10).
Duloxetine adalah SNRI umumnya digunakan dalam
pengobatan depresi dan dapat juga digunakan untuk analgesia
dalam pengobatan nyeri neuropatik. Seperti TCA, duloxetine
mengaktifkan descending pain inhibitory system dengan
meningkatkan ketersediaan serotonin dan noradrenalin di
celah sinaptik. Duloxetine umumnya ditoleransi dengan baik;
reaksi merugikan yang umum termasuk mengantuk, mual,
dan sembelit. Beberapa penelitian menunjukkan bahwa obat-
obatan alternatif ini dapat bermanfaat secara signifikan bagi
pasien yang menderita neuropati perifer dan nyeri neuropatik.
Alpha-Lipoic Acid (ALA), asetil-L-karnitin, benfotiamina,
metilkobalamin, asam gamma-linolenat, magnesium, dan
topical capsaicin (9).
KESIMPULAN
Drug induced neuropathy adalah kondisi yang umum dan
menyakitkan yang disebabkan oleh banyak obat yang berbeda
dan sering diresepkan. Paling sering, DIPN terlihat pada agen
kemoterapi, antimikroba, obat kardiovaskular, psikotropika,
dan obat antikonvulsan. Obat-obatan ini menunjukkan efek
samping neuropatik yang konsisten, seperti obat kemoterapi,
obat lainnya yang sering diresepkan namun tidak selalu
menimbulkan gangguan saraf, seperti statin. Oleh karena itu,
kesadaran akan potensi obat-obat ini untuk menimbulkan
efek neuropatik yang merugikan penting bagi penyedia
layanan Kesehatan, terutama yang merawat pasien dan
menerima obat sehingga dapat melaporkan gejala nyeri,
parestesia, atau kelemahan yang baru muncul. DIPN lebih
mungkin terjadi pada pasien dengan faktor risiko seperti
neuropati yang sudah ada sebelumnya, diabetes, dan genetic.
Pencegahan DIPN sangat penting karena pengobatannya
sering kali terbukti sulit. Untuk saat ini banyak terapi
farmakologis analgesic berpotensi sebagai antinyeri yang
disebabkan oleh DIPN, banyak pasien yang tetap refraktif
terhadap pengobatan. Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk
menjelaskan efektivitas terapi intervensi dan neuromodulasi.
DAFTAR PUSTAKA
1. Manji H. Drug-induced Neuropathies. MRC Centre for
Neuromuscular Diseases, National Hospital for
Neurology and Neurosurgery, London, UK.. Handbook
of Clinical Neurology; 2013. Vol. 115 (3rd series).
DOI: 10.1016/B978-0-444-52902-2.00042-4
Hanum AS et al., JPHV 2023;4
2. Jones M, Urits I, et al. Drug-induced peripheral
neuropathy: A narrative review. Current Clinical
Pharmacology; 2020. 15(1):38-48.
DOI: 10.2174/1574884714666190121154813
3. Guo A, Racz R, et al. Ontology-based collection,
representation and analysis of drug-associated
neuropathy adverse events. Journal of Biomedical
Semantics; 2016. 7:29. DOI: 10.1186/s13326-016-0069-
x 9. Vilholm OJ, Christensen AA, Zedan AH, Itani M. Drug-
4. Delforge M, Blade J, et al. Treatment-related peripheral
neuropathy in multiple myeloma: The challenge
continues. Department of Hematology, University
Hospital Leuven, Belgium (Prof M Delforge MD);
Department of Hematology IDIBAPS, Hospital Clinic
Barcelona, Spain (Prof J Bladé MD). Lancet Oncol;
2010. 11:1086-95. DOI: 10.1016/S1470-
2045(10)70068-1
5. Barker Kim, Vacek C, et al. Peripheral neuropathies
associated with drugs and toxins. APPMR; 2015.
Available from: https://now.aapmr.org/peripheral-
neuropathies-associated-with-drugs-and-toxins/
6. Santoro L, Barbieri F, et al. Amiodarone-induced
experimental acute neuropathy in rats. Muscle nerve;
2015. 15:788-795. DOI: 10.1002/mus.880150707
7. Shemesh OA, Spira ME. Paclitaxel induces axonal
microtubule polar reconfiguration and impaired
Page 45 of 10
organelle transport : Implications for the pathogenesis
of paclitaxel-induced poluneuropathy. Acta Neurophatol
(Berl); 2017. 119:235-248. DOI: 10.1007/s00401-009-
0586-0
8. Valcour V, Yeh T-M, Bartt R, et al. Acetyl-L-carnitine
and nucleoside reverse transcriptase inhibitor-associated
neuropathy in HIV infection. HIV Med; 2016. 10:103-
110. DOI: 10.1111/j.1468-1293.2008.00658.x
induced peripheral neuropathy. Basic Clin Pharmacol
Toxicol; 2014. 115(2):185-92.
DOI: 10.1111/bcpt.12261
10. Green S, Holton A. Drug-induced peripheral
neuropathy. Adverse Drug React Bull; 2016. 300(1):
1159-62.
11. Zeng L, Alongkronrusmee D, et al. An integrated
perspective on diabetic, alcoholic, and drug-induced
neuropathy, etiology, and treatment in the US.
Department of Medicinal Chemistry and Molecular
Pharmacology, Purdue University. Journal of Pain
Research; 2017. 10 219–228.
DOI: 10.2147/JPR.S125987