NUR AMINAH CITRA

NUR AMYRA
N U R S A R I FA H
TDM AMINOGLIKOSIDA
VANCOMYSIN
 PKOD/TDM

• DM (Therapeutic drug monitoring) merupakan pemantauan konsentrasi (kadar)

obat dalam serum atau plasma.
• Tujuan dilakukannya TDM adalah untuk optimasi dosis agar dapat memprediksi
penyesuaian dosis untuk pasien secara individu dan untuk meminimalkan
toksisitas obat terutama obat yang yang memiliki rentang terapeutik yang
sempit atau dengan ditandai variabilitas farmakokinetik
KRITERIA UNTUK TDM YANG VALID
 Hubungan yang buruk antara dosis dan efek

 Interval sempit antara dosis beracun dan terapeutik

 Tidak ada penanda efek klinis yang baik

 Terapi jangka panjang

 Penyakit yang mengancam jiwa

 Korelasi yang baik antara konsentrasi dan efek plasma :

- Variabilitas farmakodinamik rendah
- Tidak ada metabolit aktif
- Tindakan reversibel di situs reseptor
 AMINOGLIKOSIDA

 untuk pengobatan gram negatif berati infeksi seperti pneumonia atau bakteremia, sering kali
dikombinasikan dengan antibiotik β-laktam.
untuk infeksi gram positif seperti endokarditis infektif dalam kombinasi dengan penisilin ketika
sinergi antibiotik diperlukan untuk optimal pembunuhan.
KENAPA PERLU DI PKOD?

• Aminoglikosida memiliki potensi nefrotoksisitas dan ototoxicity.

• Terapi jangka panjang
PASIEN YANG MEMERLUKAN TDM
AMINOGLIKOSIDA
 Pasien yang menerima terapi aminoglikosida >3 hari (15 mg/kg/day).
Pemberian dosis intensif, terkena risiko tinggi nefrotoksisitas, pasien infeksi serius, pasien tidak
stabil (memburuk atau membaik), gangguan fungsi ginjal, hemodialisis, obesitas, Dialisis
Peritonial,
Dan lain-lain :
- dengan infeksi yang sangat serius
- dengan gangguan fungsi ginjal
- pada teraphy yang berkepanjangan
- di antaranya penisilin ditambahkan atau ditarik
WAKTU PENGAMBILAN SAMPLING
http://www.pedmed.org/DrugApp/Supplementary/Therapeutic%20Drug%20Monitoring.pdf
Kriteria pasien untuk penentuan nefrotoksisitas aminoglikosida
Nefrotoksisitas terkait aminoglikosida didefinisikan sebagai :
• Peningkatan kreatinin serum ~ 0,5 mg / dL (~ 44,2 JLmol / L) Jika konsentrasi kreatinin awal
<3,0 mg / dL (265 JLmol / L)
• Atau peningkatan 1,0 mg / dL (88,4 JLmol / L) jika kreatinin awal konsentrasi adalah ~ 3,0 mg /
dL (265 JLmol / L)

Peningkatan kreatinin serum ditentukan dengan mengurangi konsentrasi awal dari tertinggi
yang ditentukan selama terapi atau dalam waktu 3-5 hari setelah penghentian terapi.
Jika kreatinin serum mulai meningkat setelah terapi tetapi belum mencapai puncaknya, ia
dipantau sampai mencapai puncaknya, dan kreatinin puncak digunakan dalam penentuan
nefrotoksisitas.
http://jid.oxfordjournals.org/ at Penn State University (Paterno Lib) on March 6, 2016
Faktor signifikan pengembangan terkait aminoglikosida :

o Nefrotoksisitas termasuk status gizi buruk; kebutuhan intensif

o Penggunaan bersamaan dari furosemide, amfoterisin B, vankomisin, sefalosporin, atau piperasilin
natrium;
o leukemia;cepat atau akhirnya fatal
o Perkiraan prognosis yang;
 penyakit hati atau ginjal yang sudah ada sebelumnya; Laki-laki; dan memiliki ascites atau efusi
pleura.
 Pasien dengan penurunan status gizi sedang sampai berat memiliki tingkat nefrotoksisitas
dengan aminoglikosida lebih tinggi dibandingkan pasien dengan penurunan ringan atau status
normal.
 Kehadiran diabetes atau jenis kanker bukanlah univariat yang signifikan faktor risiko.
RANGE DOSIS
KONSENTRASI TERAPEUTIK DAN TOKSIK
1. Dosis Konvensional
 Konsentrasi terapeutik pucak steady state Gentamicin, Tobramicin dan netilmicin pada umumnya 5
– 10 µg/ml untuk infeksi gram negatif
 Untuk jenis infeksi yang lebih rentan terhadap bakteri, seperti infek intra abdominal, biasanya
ditangani dengan konsentrasi puncak steady state pada rentang yang lebih rendah antara 5 - 7µg/ml
 Infeksi yang lebih sulit terpenetrasi dan dengan bakteri yang memiliki nilai konsentrasi hambat
minimum (MIC) yang lebih tinggi seperti pseudomonal pneumonia biasanya dibutuhkan
konsentrasi puncak steady state tertinggi, secara khas pada 8 – 10 µg/ml
 Penggunaan secara sinergis Gentamicin, Tobramicin dan Netilmicin dengan jenis antibiotik lain
untuk pengobatan infeksi gram positif seperti infeksi endokarditis konsentrasi puncak steady state
3-5 µg/ml adalah waktu paten yang memadai
 Konsentrasi terapeutik dari Amikacin adalah 15 – 30 µg/ml
 Konsentrasi puncak steady state yang melebihi 12 -14 µg/ml dari penggunaan Gentamicin,
Tobramicin dan Netilmicin atau penggunaan Amikacin 35 -40 µg/ml sebagai dosis konvensional
mengarah pada resiko ototoksisitas (type ototoksisitas pendengaran dan vestibular) dengan
kerusakan permanen
• Tidak seperti Ototoksisitas, aminoglikosida yang menginduksi nefrotoksisitas biasanya

bersifat reversible (terbalikkan)

• Menjaga konsentrasi puncak dalam kisaran yang normal tidak dapat sepenuhnya terhindar

dari resiko ototoksisitas dan nefrotoksisitas, tetapi diharapkan mengurangi pasien

mengalami efek samping yang serius

PARAMETER PEMANTAUAN KLINIS
 Kreatinin serum digunakan untuk memeriksa adanya kemungkinan nefrotoksisitas.

 Audiommetry sangat jarang digunakan untuk pemeriksaan ototoksisitas karena sangat sulit dalam

pemeriksaannya terhadap pasien yang sakit.

 Tanda dan gejala pada vestibular di antaranya ; hilang keseimbangan, sakit kepala, mual, muntah, vertigo,

nystagmus, ataxia
PARAMETER FARMAKOKINETIK KLINIS
DASAR
• Aminoglikosida yang diberikan secara intramuskular menunjukkan nilai
Bioavailabilitas yang baik ~100% dan cepat diabsorpsi dengan
konsentrasi maksimum yang terjadi setelah 1 jam injeksi diberikan.

• Dosis produsen yang dianjurkan untuk dosis konvensional untuk pasien

dengan fungsi ginjal normal 3-5 mg/kg/d untuk Gentamicin dan
Tobramicin. 4-6 mg/kg/d untuk Netilmicin dan 15 mg/kg/d untuk
Amikacin.

• Interval dosis diperpanjang diperoleh dari data pasien dengan fungsi

ginjal normal antara 4-7 mg/kg/d untuk Gentamicin, Tobramicin dan
Netilmicin. Serta 11-20 mg/kg/d untuk Amikacin.
CONTOH PERHITUNGAN
 VANCOMISIN

• Antibiotik golongan glikopeptida

• digunakan untuk mengobati infeksi gram positif berat karena organisme yang resisten terhadap
antibiotik lain seperti staphylococci yang resisten methicillin dan enterococci resisten ampisilin.
• Digunakan untuk mengobati infeksi yang disebabkan oleh organisme gram positif lainnya yang
sensitif pada pasien yang alergi terhadap penisilin.
• Mekanisme kerja untuk vankomisin adalah penghambatan sintesis dinding sel pada bakteri yang
rentan dengan berikatan dengan terminal D-alanyl-D-alanine akhir unit prekursor dinding sel.
(Applied Clinical Pharmacokinetics, Ed.2)
 KONSENTRASI TERAPEUTIK

• Vankomisin diberikan sebagai infus intravena jangka pendek (1 jam). Tingkat infus efek samping
terkait telah dicatat ketika waktu infus lebih pendek (~ 30 menit atau kurang).
• terapeutik kisaran untuk konsentrasi puncak steady-state biasanya dianggap 20-40 μg / mL.
• Karena vankomisin tidak masuk ke sistem saraf pusat dalam jumlah yang cukup besar ketika
diberikan secara intravena. Konsentrasi puncak steady-state 40–60 μg / mL atau langsung
administrasi ke dalam cairan tulang belakang otak mungkin diperlukan.

(Applied Clinical Pharmacokinetics, Ed.2)

Concentration / time plot untuk vancomycin 1000 mg diberikan sebagai infus 1 jam
(lingkaran dengan garis putus-putus). Ketika diberikan sebagai infus 1 jam, konsentrasi akhir
infus lebih tinggi karena serum dan jaringan tidak berada dalam kesetimbangan. 1/2 sampai 1
jam adalah waktu tunggu untuk vankomisin terdistribusi ke jaringan sebelum konsentrasi
puncak terukur.
(Applied Clinical Pharmacokinetics, Ed.2)
MENGAPA HARUS DI PKOD?
• Karena, vancomycin memiliki indeks terapeutik yang sempit dengan potensi risiko
nefrotoksisitas dan ototoksisitas (Luisa Ana, et al 2009)
• Ototoksisitas.
• Kejadian frekuensi ototoksisitas pada manusia telah dilaporkan berkisar dari 1% sampai 9% dan
untuk dihubungkan dengan serum vancomisin di atas 40 mg/L.
• Nefrotoksisitas
• Tingkat nefrotoksisitas disebabkan vancomisin bervariasi dari 0% menjadi 17% dan 7% sampai
35% dengan pemberian bersamaan aminoglikosida. Para peneliti menentukan bahwa frekuensi
nefrotoksisitas akibat terapi mono vankomisin adalah 5-7%. Tidak ada bukti didukung
mempertahankan serum vankomisin konsentrasi dalam kisaran tertentu untuk mencegah
nefrotoksisitas. Namun, studi lain diidentifikasi usia yang lebih tua, kursus pengobatan yang lebih
lama, dan melalui serum vankomisin konsentrasi yang lebih tinggi (30-65 mg/L) sebagai faktor
risiko untuk nefrotoksisitas.
https://pdfs.semanticscholar.org/afb0/a75c08561aedfd8368e942486693bc050c35.pdf
• Para peneliti menentukan bahwa frekuensi nefrotoksisitas akibat terapi mvankomisin adalah 5-
7%. Tidak ada bukti mendukung untuk mempertahankan serum vankomisin konsentrasi dalam
kisaran tertentu untuk mencegah nefrotoksisitas. Namun, studi lain menyatakan usia yang lebih
tua, kursus pengobatan yang lebih lama, dan melalui serum vankomisin konsentrasi yang lebih
tinggi (30-65 mg/L) sebagai faktor risiko untuk nefrotoksisitas vankomisin-diinduksi

• https://pdfs.semanticscholar.org/afb0/a75c08561aedfd8368e942486693bc050c35.pdf
 PASIEN YANG MEMERLUKAN TDM
VANCOMYCIN

1. Pemberian dosis intensif, terkena risiko tinggi nefrotoksisitas, pasien infeksi serius, pasien
tidak stabil (memburuk atau membaik), gangguan fungsi ginjal, hemodialisis, obesitas.
Pasien dengan nefrotoksisitas :
• Minimal dua atau tiga berturut-turut
• kenaikan dicatat dalam konsentrasi kreatinin
• serum (didefinisikan sebagai peningkatan dari 0,5 mg / dL
• atau ≥ peningkatan 50% dari baseline, mana yang lebih besar)
• setelah beberapa hari terapi vankomisin.
Kriteria pemantauannya :
1. pemantauan dianjurkan untuk pasien yang menerima dosis agresif (yaitu, untuk mencapai
tingkat palung berkelanjutan 15-20 mg/L) dan semua pasien berisiko tinggi nefrotoksisitas
(misalnya, pasien yang menerima nephrotoxins bersamaan).
2. Pemantauan juga dianjurkan untuk pasien dengan stabil (yaitu, memburuk atau secara
signifikan meningkatkan) fungsi ginjal dan mereka yang menerima terapi jangka panjang (lebih
dari tiga sampai lima hari).
3. Pemantauan sering (lebih dari satu palung sebelum dosis keempat) untuk waktu singkat atau
intensitas rendah dosis (untuk mencapai konsentrasi sasaran melalui bawah 15 mg / L) tidak
dianjurkan.
Frekuensi Pemantauan:
• pemantauan sering (lebih dari satu palung sebelum dosis keempat) untuk kursus singkat atau
intensitas rendah dosis (untuk mencapai konsentrasi sasaran melalui bawah 15 mg / L) tidak
dianjurkan.
• Semua pasien dengan terapi jangka panjang vankomisin (melebihi tiga hingga lima hari) harus
memiliki setidaknya satu kondisi dimana konsentrasi yang diperoleh tidak lebih awal dari pada
kondisi stabil (sebelum dosis keempat) dan kemudian diulang sebagai dianggap sesuai secara
klinis.
• Ada data terbatas pendukung keselamatan konsentrasi palung berkelanjutan dari 15-20 mg/L.
penilaian klinis harus memandu frekuensi pemantauan melalui ketika target palung adalah dalam
kisaran ini. Pemantauan seminggu sekali direkomendasikan untuk pasien stabil hemodinamik.
Lebih sering atau pemantauan harian dianjurkan pada pasien yang hemodinamik tidak stabil.

https://www.ashp.org/-/media/assets/policy-guidelines/docs/therapeutic-position-
statements/therapeutic-monitoring-vancomycin-adults.ashx
2. Pada pasien yang menerima agen nefrotoksik bersamaan (aminoglikosida)., pasien obesitas dan
pasien gangguan fungsi ginjal.
Kenapa Perlu di PKOD?
1. Hubungannya antara konsentrasi dan efek yang dihasilkan semakin sempit indeks terapeutik
untuk obat, semakin kritis variabilitasnya konsentrasi plasma.
2. Adanya faktor atau tidak ada penggunaan metode alternatif pemberian dosis (seperti
nomogram) dapat menyarankan dosis yang akan menghasilkan rentang yang dapat diterima
konsentrasi plasma tanpa perlu pengukuran.

http://libgen.io/scimag/ads.php?doi=10.1177%2F089719009100400307&downloadname=
WAKTU DILAKUKAN SAMPLING

www.pedmed.org/DrugApp/Supplementary/Therapeutic%20Drug%20Monitoring.pdf
PAREMETER PEMANTAUAN KLINIS
1. Kreatinin serum digunakan untuk memeriksa adanya kemungkinan nefrotoksisitas.
2. Audiommetry sangat jarang digunakan untuk pemeriksaan ototoksisitas karena sangat sulit
dalam pemeriksaannya terhadap pasien yang sakit.
3. Vankomisin juga dapat menyebabkan gejala alergi seperti menggigil, demam, ruam kulit, dan
reaksi anafilaktoid.
PARAMETER FARMAKOKINETIK KLINIS
DASAR
Contoh kasus