JOURNAL READING

PENGOBATAN AKNE VULGARIS INFLAMASI SEDANG

DAN BERAT SECARA EFEKTIF DENGAN DOSIS
KOMBINASI BARU ADAPALENE 0,3%/BENZOYL PEROXIDE
2,5% GEL SEBAGAI AGEN TUNGGAL : UJI KLINIS ACAK
TERKONTROL DENGAN DESAIN PARALEL

Pembimbing:
Dr.dr. Ago Harlim, MARS, SpKK

Disusun Oleh:
Norbertus Maceka
ABSTRAK
Latar belakang
Perluh adanya obat topikal untuk akne infamasi
berat
Tujuan
Menilai kemanjuran dan keamanan Adapalene
0,3%/Benzoyl Peroxide 0,2% (A/BPO 0,3%) Gel
Topikal pada subjek dengan akne inflamasi
sedang-berat.
ABSTRAK
Metode
 Uji klinik multisenter RCT dengan desain paralel.
Stratifikasikan menjadi 50% akne sedang dan 50%
akne berat. Subjek menerima A/BPO 0,3%, A/BPO
0,1% ((benchmark) dan Vehikulum (komparator)
sekali/hari selama 12 minggu.
 Co-primary efficacy endpoints: “Clear” atau “Almost
clear” (<IGA 2) dan perubahan pada hitung lesi IN
dan NIN selama 12 minggu.
 Secondary efficacy endpoints: Perubahan persen pada
IN dan NIN
ABSTRAK
Hasil
 Total subjek 503, diacak 217 A/BPO 0,3%, 217
A/BPO 0,1% dan 69 Vehikulum. A/BPO 0,3% lebih
unggul dari Vehikulum dengan selisih 22,7% (33,7%
vs 11,0%, 95% (IK) 12.8–32.6, p<0.001).
 A/BPO 0,3% lebih unggul dalam mereduksi
baseline: IN (68.7 vs. 39.2 %) dan NIN (68.3 vs.
37.4 %) dengan p<0.001.
ABSTRAK
Hasil
 A/BPO 0,3% vs Vehikulum: A/BPO 0,3%
menunjukan efikasi yang besar pada akne
inflamasi berat (p=0,029) (<IGA 3)
 A/BPO 0,1% vs.Vehikulum: A/BPO 0,1%
tidak menunjukan nilai statistik yang
bermakna pada akne inlfamasi berat
(p=0,443).
 A/BPO 0,3% aman dan ditoleransi dengan
baik
ABSTRAK
Kesimpulan
Dalam Uji Klins ini, A/BPO 0,3% secara
signifikan menunjukan hasil yang lebih unggul
dari vehikulum, juga memiliki profil keamanan
yang baik dalam tatalaksana akne inflamasi
sedang hingga akne inflamasi berat non-
nodulokistik, yang dapat meningkatkan
pemilihan terapi pasien.
PENDAHULUAHN
. Penelitian GBD (The Global Burden of
Disease) 2010 pada 187 negara: akne masuk
10 besar prevalensi penyakit di seluruh
dunia→disabilitas. Berkembang bukti terbaru
bahwa akne → efek negatif (sikatriks dan
masalah psikososial) pada kualitas hidup.
Perluh adanya pengobatan topikal akne
inflamasi berat.
PENDAHULUAHN
. BPO merupakan baku emas bakterisidal dan
tidak berhubungan dengan resistensi. Adapalen
adalah komedolitik, antikomedogenik dan anti-
inflamasi.
 Pengobatan tunggal A/BPO 0,1% untuk akne
ringan- sedang papulopustul, A/BPO 0,1% +
antibiotik oral untuk akne sedang- berat
papulopustul.
PENDAHULUAHN

. Tiga RCT total subjek 3855, 983 (A/BPO 0,1%)

subjek menunjukan efek sinergis dan secara signifikan
efikasi lebih besar dalam bentuk monoterapi.
Hingga kini, pengobatan topikal sendiri dianggap
kurang bermanfaat pada pengobatan akne
populopustul berat dan non-nodulokistik.
Penelitian A/BPO 0,3% ini bertujuan untuk menilai
Adapalen dengan konsentrasi yang lebih tinggi dalam
dosis kombinasi
Investigator’s Global Assessment (IGA) scale
METODE
1. Desain penelitian
Penelitian Uji Klinis multisenter RCT
dengan desain paralel selama 12 minggu
pada 31 pusat di USA dan Canada (Juli
2013-Maret 2014) dengan vehikulum gel
sebagai komparator.
METODE
2. Subjek penelitian
Laki-laki dan perempuan dengan akne
inflamasi sedang (IGA =3)-berat (IGA=4), IN 20-
100 lesi, NIN 30-150 lesi hingga 2 nodul pada
wajah. Randomisasi distratifikasikn berdasarkn
beratnya akne (50% sedang dan 50% berat).
Kriteria eksklusi utama: akne konglobata, akne
fulminan, akne nodulokistik, akne akibat
pengobatan sistemik.
METODE
3. Perlakuan dalam penelitian (pengobatan)
- Subjek yang diacak dibagi dengan rasio 3:3:1
(A/BPO 0,3%, A/BPO 0,1% dan vehikulum), obat
dioleskn pada wajah sekali/hari selama 12 minggu
setelah mandi malam. Subjek diajarkn baik verbal
atau tertulis tentang cara pemakaian obat
- Jika subjek mengeluh efek samping
(iritasi/kekeringan kulit), frekuensi pemberian obat
dikurangi
- Jika tatalaksan berubah menjadi sekali tiap selang
satu hari, penilai mengembalikan frekuensi 1x1
dalam waktu 2 minggu.
METODE
4. Kemanjuran yang dinilai
- Co-primary efficacy endpoints: Angka keberhasilan
(presentasi angka keberhasilan Clear atau almost
Clear ) dengan skor IGA dan perubahan pada
hitung lesi IN dan NIN dari baseline pada
minggu ke-12.
- Secondary efficacy endpoints: Perubahan persen
pada hitung lesi IN dan NIN pada minggu ke-12
METODE
5. Keamanan yang dinilai
- Timbulnya efek samping selama penelitian
- Gejala dan tanda toleransi lokal (eritema,
sikatriks, kekeringan kulit dan sensasi
menyengat/terbakar pada kulit) setiap
kunjungan dengan menggunakan skala 4-poin, 0
(tidak ada keluhan) dan 3 (keluhan berat)
METODE
6. Hal lain yang dinilai
Kepuasan subjek terhadap kemajuan
pengobatan yang diberikan dengan
menggunakan kuisioner. Penilaian dengan
menggunakan skala, 0 (perbaikan
sempurah) - 5 (buruk).
METODE
7. Ukuran Sampel
- Penelitian ini diperkuat terutama untuk menilai
kemanjuran pada populasi yang berat, dengan
kekuaatan (Power) penelitian 90%,.
- Hasil dengan kekuatan (Power) 99% untuk
menganalisis subjek dengan akne sedang-berat
METODE
8. Randomisasi dan penyamaran
- Sebelumnya penelitian, daftar randomisasi dbuat
oleh ahli statistik
- Pada baseline, alokasi subjek yang telah
memenuhi syarat dengan IRT (Interactive
Response Technology)
- Randomisasi distratifikasikn (50% moderate dan
50% severe)
- Penyamaran ganda: Obat dikemas dalam tube
yang sama, daftar randomisasi disegel dengan
akses terbatas oleh personil yang ditunjuk.
METODE
9. Metode Statistik
- Analisis menggunakan SAS (Statistical Analysis
System Institute Inc., Cary, NC, USA) untuk ITT
semua subjek yang dirandomisasi, PP (ITT pada
subjek dengan kriteria mayor pada protokol)
dan keamanan (ITT subjek yang setidaknya
menggunakan obat sekali)
METODE
9. Metode Statistik (lanjutan)
- Primary efficacy endpoints: Angka keberhasilan
dianalisis menggunakan CMH (Cochran–Mantel–
Haenszel) dengan pusat penelitian dan beratnya
akne sebagai strata.
- Perubahan hitung lesi : Dinilai dengan
ANCOVA (Analysis of Covariance), di mana
baseline sebagai covariate dan beratnya akne,
pusat penelitian dan pengobatan sebagai faktor.
METODE
9. Metode Statistik (lanjutan)
- Secondary efficacy endpoints: Perubahan persen pada
IN dan NIN, uji CHM deret beda rerata statistik
dengan RIDIT (Relative to an Identified Distribution)
skor dan distratisikasikan dengan pusat peneltian
dan berat akne yang digunakan, dan kontrol
kesalahan tipe I dengan menggunakan prosedur
Hochberg
- Kesalahan nilai: Metode MI (Multiple imputation)
- Kuisioner: analisis dengan uji CHM deret beda
rerata statistik dengan skor RIDIT
HASIL
1. Penempatan dan karakteristik klinis
subjek
 N=450
(89,5%
overall)
HASIL
2. Kemanjuran

* p<0.05 vs. vehicle

** p<0.001 vs. vehicle
IK 95% (12.8–32.6)
a Multiple imputation data; post hoc analysis performed prior to week 12
Fig. 5 Mean percent change (MI data; post hoc analysis performed prior to week
12) in (a) inflammatory lesions and (b) non-inflammatory lesions
(ITT; MI). A adapalene, BPO benzoyl peroxide, ITT intent to treat, MI multiple
imputation. *p<0.05, **p<0.001
Fig. 3 Photographs of subject in 0.3 % A/BPO group with severe acne (IGA =
4) at (a) baseline, (b) week 1, and (c) week 12 with treatment success (IGA = 1,
‘almost clear’).
Fig. 4 Photographs of subject in 0.3 % A/BPO group with severe acne (IGA = 4)
at (a) baseline, (b) week 1, and (c) week 12 with treatment failure (IGA = 3,
‘moderate’).
HASIL
2. Keamanan
- Efek samping: 15 keluhan 12 subjek (0,5%)
(A/BPO 0,3% vs. 2 keluhan dari 1 subjek (5,5%)
(A/BPO 0,1%) dan umumnya keluhan
dermatologi ringan-sedang.
- ES A/BPO 0,3%: iritasi 6 (2,8%) orang, sensasi
terbakar 2 (0,9%) orang. Satu orang tidak
melanjutkn penelitian karena kemerahan
dermatitis atopik.
- ES A/BPO 0,1%: satu orang tidak lanjut
penelitian karena akne memburuk
 ABSTRAK

Fig. 6 Local tolerance parameters (safety population). A adapalene, BPO benzoyl peroxide, final last
data observed during the post-baseline period for a subject, worst highest severity score observed
during the post-baseline period for a subject
ABSTRAK

Table 3 Local tolerability evaluations for all subjects during

and at end of treatment
HASIL Fig. 7 Subject’s assessment of acne
improvement (week 12, intent-to-
treat population).
4. Penilaian kepuasan subjek

0.3 % A/BPO (n = 204) were significantly superior to vehicle (n = 65).

0.3 % A/BPO majority of subjects (90.7 %) reported moderate - complete
improvement in their acne at week 12 vs. only 40 % for vehicle (p<0.001).
PEMBAHASAN
Merupakan peneltian pertama yang dilakukan
untuk pengobatan topkikal akne berat
Pedoman Internasional dalam tatalaksan akne
berat menetapkan Isotretinoin oral sebagai baku
emas dalam pengobatan akne berat
Pedoman Pediatrik: Merekomendasikan
antibiotik oral + topikal (topikal retinoid dan
BPO) sebagai pencegahan skar pada akne berat,
pada akne sedang jika terbukti terbentuk skar
atau Step-up jika tidak ada kemajuan dengan
terapi awal yang tidak adekuat.
PEMBAHASAN
A/BPO 0,3% dapat menjadi obat yang cocok
sebagai terapi tunggal a atau kombinasi obat
topikal lain untuk meningkatkan efektifitas
Isotretinoit oral
A/BPO 0,3% tidak hanya menggantikan obat
topikal lain + antibiotik oral dalam tatalaksan
akne sedang namun juga pada akne inflamsi
berat non-nodulokistik
Mekanisme Adapalen: menurunkan ekspresi
TLR2, b-defensin 4 dan IL-8 (Interleukin-8) dan
menurunkan ekspresi CD1d.
PEMBAHASAN
Keterbatasan/kelemahan penelitian ini

Tidak dapat menilai efek samping dari

Adapalen dan BPO
KESIMPULAN
A/BPO 0,3% memiliki efikasi yang lebih
unggul dari Vehikulum dan juga memiliki
profil keamanan yang baik pada akne
infamasi sedang hingga akne infalmasi
berat non-nodulokistik.
Adanya A/BPO dengan konsentrasi tinggi
dapat menjadi pilihan terapi pasien dan
memungkinkan dokter untuk
menggunakan A/BPO dalam penanganan
pasien sesuai dengan beratnya akne.
TERIMA KASIH