Target Obat Saat

Ini dan Masa

Depan Dalam
Manajemen Berat
Badan
NADA ARI ANTI
182210101052
 Abstrak

A B C D
j

OBESITAS ULASAN TINDAKAN TERAPI

Obesitas Ulasan ini Membatasi OBAT
merupakan memberikan asupan
makanan,dan Kombinasi obat
salah satu Gambaran tapiramate dan
penyebab tentang senyawa yang
dapat phentermine,
terjadinya berbagai bupropion, dan
penyakit kronis. strategi meningkatkan
pengeluaranaen na;trexone,
molekuler yang agonis
dimaksud untuk ergi atau
mengurangi larcaserin dan
mengurangi 5HT2C selektif
berat badan ukuran jaringan
dalam jaringan adiposa
adiposa

Contents
 Pendahuluan

en
a n ajem
tuk M dan ng i
b a
n
t U at Ba en gura
. O Ber k M
ntu rbsi

01
i U
teg eabso
Stra R

02 g i Nafsu
n g uran si Rasa
u k Me induk n
Unt eng r naa
et M ce
Targ an atau nyang m Pen eteksi
Mak Ke eh Siste hadap d
l
n o yal Ter

03
t r i e
ks i Nu an Sin e Otak
k
Dete Pengirim utrien
N
dan

04
 s misi
tra n
e u
pa da N di CNS ran gi
O b at ptor en g u
a e M
Kerj an Res u
k
ntu mak
d
05
a
aw asa Le
Se ny
M

06
ula n
i mp
Kes

07
 1. Obat Untuk Manajemen Berat
Badan

• Berat badan atau bahkan total massa lemak tubuh dapat mempengaruh resiko kesehatan. Kelebihan berat badan sehingga
memunculkan gejala-gejala dari pra-metabolik sindrom.
• Manajemen berat badan harus didasarkan pada kebiasaan gaya hidup, seperti pengurangan asupan kalori, meningkatkan
aktivitas, dan latihan fisik.
• Penurunan berat badan yang tahan lama dapat dilakukan dengan operasi bariatric yang merupakan pengobatan jangka
panjang yang paling efektif untuk obesitas dengan kemungkinan terbesar terjadi perbaikan dan resolusi bahkan komplikasi
obesityassociated, termasuk diabetes.
• Sejarah pengembangan dan penerapan obat penurun berat banyak mengalami kegagalan dan penarikan. Contoh ketika
subitramine dihentikan dari pasar Eropa oleh EMA (www.ema.europe.eu) karena potensi risiko kardiovaskular pada pasien
tertentu.
• FDA mempertimbangkan obat lorcaserin dan kombinasi phentermine dan topiramate ditarik karena memiliki efek negatif pada
katup jantung dan hipertensi paru primer.
• . Senyawa yang saat ini disetujui penggunaannya sebagai bahan obat penurun berat badan di Amerika Serikat dan di Eropa
adalah lipase inhibitor orlistat.
 Farmakologi
Strategi
untuk mengurangi a. Mengurangi penyerapan energi dari saluran GI atau jaringan
kegemukan atau perifer
komplikasi dari b. Penurunan konsumsi pangan dengan meningkatkan rasa kenyang
adipositas: atau kekenyangan, mengurangi nafsu makan, meningkatkan
perasaan reward, dll

c. Mengurangi lemak tubuh dengan menstimulasi pengeluaran

energi atau menghambat pasokan energi dari jaringan adiposa

d. Mengurangi aktivitas inflamasi jaringan adiposa

e. Modulasi distribusi lemak tubuh, fluks energi atau meniru latihan
fisik
.
 2. Strategi untuk Mengurangi
Reabsorbsi

• Penyerapan molekul yang kaya akan energi dari GI tract dapat dikurangi dengan senyawa yang bertindak secara lokal karena
dapat meminimalisis risiko efek samping sistemik. Salah satu senyawa yang bertahan hingga saat ini adalah orlistat (lipase
inhibitor). Mekanisme ini banyak digunakan pada suplemen makanan yang dapat mengendalikan berat badan.
• Ada beberapa sediaan yang dapat mengikat lemak pada GI tract, contohnya kitosan, glukomanan, biji psyllium, dan lain-lain.
• Saat ini, sedang dilakukan pengembangan pada inhibitor lipase (certilistat), inhibitor Microsomal Triglyceride transfer Protein
(MTP) dan Diacylglycerol Oacyltransferase (DGAT), serta inhibitor Low-Affinity Sodium-Dependent Glucose co-Transporters
(SGLT2). Inhibitor SGLT2 bertindak dengan menghambat reabsorpsi glukosa di ginjal dan awalnya dikembangkan sebagai obat
diabetes.
INHIBITOR LIPASE
PANKREAS
Lipase pankreas adalah salah satu enzim eksokrin dari cairan
pankreas yang sangat penting untuk pencernaan dan
penyerapan lemak makanan.
 Orlistat adalah turunan-tetrahidro dari senyawa alami
lipstatin yang diproduksi oleh mikroorganisme Streptomyces
toxytricini.
Cetilistat adalah inhibitor lipase yang baru dikembangkan dan
telah memasuki uji klinis fase III. Senyawa ini sama efektifnya
dengan orlistat dan efek sampingnya lebih sedikit. Namun,
masih dibutuhkan penelitian lebih lanjut apakah mekanisme
kerja cetilistat dapat memberikan efek samping berupa
steatorrhoea seperti pada orlistat.
Inhibitor lipase lain, yang disebut GT 389-255, sedang
dikembangkan oleh Peptimmune, di bawah lisensi Genzyme.
Senyawa ini dirancang sebagai kombinasi dari inhibitor lipase
dan polimer yang bertujuan untuk mengikat trigliserida yang
tidak tercerna.
Inhibitor Protein
Transfer Trigliserida
Mikrosomal Usus
 Protein transfer trigliserida mikrosomal merupakan
protein transfer yang sangat berperan dalam proses
pembentukan apolipoprotein B. Fungsi dari molekul
kecil penghambat MTP adalah untuk mengurangi lemak
plasma yang dapat mengakibatkan steatosis hati.
 Perusahaan Aegerion sedang mengembangkan EGR-
773, dimana lomitapide untuk pengobatan
hiperkolesterolemia, tetapi bukan untuk obesitas. Tetapi
Pfizer menghentikan pengembangan dirlotapide yang
untuk penggunaan manusia, kemudian
meluncurkannya lagi pada 2007 sebagai obat pertama
yang telah disetujui untuk manajemen berat badan
pada anjing.
 Sedangkan Johnson melaporkan uji coba dengan MTP
baru yaitu inhibitor JNJ-16269110 pada 321 subjek
obesitas non-diabetes. Dari beberapa laporan ini tidak
ada efek samping yang signifikan dalam beberapa
pengobatan yang dilakukan.
Inhibitor DGAT 1 dan
MGAT
DGAT I
 DGAT mengkatalisis step terakhir dari sintesis triasilgliserol,
biasa ditemukan di hati dan jaringan adipose putih. DGAT
mempunyai 2 isoenzim yaitu DGAT 1 dan DGAT 2.
Peningkatan DGAT 2 berperan dalam steatosis sedangkan
DGAT 1 berperan dalam pembentukan VLDL. P
 Peningkatan konsentrasi VLDL dalam plasma dapat
mengakibatkan obesitas, sehingga DGAT 1 sangat
dipertimbangkan menjadi target terapetik untuk mengontrol
obesitas.

MGAT

 MGAT mengkatalisis pembentukan diasilgliserol dari 2-

monoasilgliserol dan lemak asil-CoA. Banyak ditemukan di
hati, usus halus, usus besar, lambung, dan ginjal yang
mempunyai peran penting dalam absorpsi diet lemak pada
usus halus dengan mengkatalis resintesis triasilgliserol di
enterosit.
 Penghambat Co-transporter
Glukosa yang bergantung pada
Sodium dengan afinitas rendah.

Natrium glukosa Co_transporter-2 (SGLT2) adalah sistem

transportasi rendah afinitas yang secara khusus diekspresikan
dalam ginjal dan memainkan peranan penting dalm reabsorbsi
glukosa ginjal dalam tubulus proksimal. Penghambatan
kompetitif SGLT2 yang mengarah pada peningkatan glukosa dan
kehilangan energi melalui urin pada awalnya dianggap sebagai
strategi terapi baru yang menjanjikan untuk pengobatan
hiperglikemia pada pasien diabetes tipe 1 atau tipe 2. Namun,
beberapa senyawa kini sedang diselidiki karena pengaruhnya
terhadap berat badan. Termasuk diantaranya serglifozin (GSK-
869682), canaglifozin (JNJ-28431754), dan remoglifozin
etabonate (GSK189075)
sebagai target masa
depan untuk
manajemen berat
badan?
Strategi potensial di masa depan untuk penurunan berat badan
yang saat ini mendapat perhatian meningkat adalah modulasi
selektif flora mikro usus. Pada beberapa tahun lalu ditemukan
bahwa bakteri usus tampaknya memiliki efek penting pada
berat badan. Selain itu, antibiotic tertentu dapat meningktakan
berat badan pada tikus, dan pada kombinasi vankomisin dan
gentamisin terjadi kenaikan berat badan yang signifikan pada
manusia.
 3. Target Untuk Mengurangi Nafsu Makan
atau Menginduksi Rasa Kenyang

 Orang tidak hanya makan untuk memuaskan rasa lapar atau nafsu makan mereka, tetapi juga karena banyak alasan lain, diantaranya stimulasi
sensorik, hedonic sensorik, stress, interaksi social, melawan kebosanan, dll.
 Sebelum dan selama makan, efek sensorik dihasilkan melalui rasa, bau, suhu, dan tekstur makanan. Efek kognitif berperan dalam keyakinan
tentang sifat-sifat makanan yang dimakan dan efeknya. Faktor post-ingestive termasuk efek distensi lambung, laju pengosongan lambung,
pelepasan hormone usus kedalam sirkulasi dan pensinyalan saraf melalui Nervus vagus.
 Sinyal dan hormone yang berasal dari saluran GI disebut sinyal kenyang dan hormone kenyang.
 Konsentrasi glukosa darah mengaktifkan reseptor glukosa dalam hipotalamus, baik yang bertindak untuk mengatur rasa lapar ketika kadar
glukosa turun maupun meningkatkan rasa kenyang ketika konsentrasi glukosa meningkat.
 4. Deteksi Nutrien oleh Sistem Pencernaan dan
Pengiriman Sinyal Terhadap Deteksi Nutrien ke
Otak
 Ghrelin yang termasuk hormone peptida orexigenik yang dapat merangsang makan, meningkat kadarnya sesaat sebelum makan dan ditekan
oleh banyaknya nutrient yang masuk ke dalam saluran pencernaan.
 Di sepanjang saluran pencernaan terdapat banyak reseptor yang berfungsi untuk merespon nutrient maupun pecahan produk yang masuk
terletak pada sel entero-endokrin dan pada terminal saraf aferen seperti asam amino, peptide kecil, asam lemak maupun karbohidrat. Pada
suatu studi juga menunjukkan bahwa bakteri dapat berperan dalam proses respon ini dengan mengeluarkan suatu metabolit. Reseptor-
reseptor ini terletak pada sel entero-endokrin dan pada terminal saraf aferen.
 Sel entero-endokrin memiliki kemampuan untuk mendeteksi struktur kimia dalam usus halus dan meneruskan sinyalnya ke pembuluh darah
kapiler serta terminal saraf. Sel ini memiliki sisi apical yang dapat bersentuhan langsung dengan senyawa atau molekul yang masuk ke usus
halus sedangakan sisi basolateralnya bersentuhan langsung dengan pembuluh darah lamina propia dan sel saraf. Beberapa sel entero-
endokrin juga dapat mengekspresikan reseptor rasa seperti reseptor T1R2/3 sebagai reseptor rasa manis, T2R sebagai reseptor rasa pahit.
Reseptor ini berguna dalam pengaturan sekresi GLP-1 normal, di mana pada contoh kasus pada pasien diabetes, ekspresi dari reseptor rasa ini
juga ditemukan menurun dengan peningkatan gula darah.
 Sinyal deteksi nutrient ke otak merupakan proses yang terjadi karena pengaruh proses endokrin dan saraf. Serabut saraf aferen akan
membentuk sistem saraf secara enteric, yang akan berkomunikasi dengan otak melalui saraf vagus. Terminal saraf di mukosa mengandung
reseptor spesifik yang mengenali rasa kenyang. Setelah distimulasi, beberapa peptide memicu satiasi yang dilepaskan oleh sel-sel entero-
endokrin, termasuk Cholecystokinin (CCK), bombesin, GLP-1, GLP-2, amylin, somatostatin, dan peptide YY.
Intestinal, Pancreatic and Peripheral Receptors and
Local Feed-Back Mechanisms as Potential Targets
for Satiation
 Saat ini, cukup banyak reseptor GI (gastrointestinal) yang berdiri sendiri tetapi seiring dengan kemajuan,
sedang dilakukan upaya pembuatan pasangan reseptor GI dengan cara mengkarakterisasi senyawa dan
deorphanisasi. Sementara pada usus terdapat beberapa jenis reseptor, seperti Gprotein gustducin
and G-protein-coupled receptors termasuk GPR119, 93, 55,120 dan 40, TRPV tipe 1 serta berbagai
jenis reseptor lainnya termasuk reseptor melanokortin, opioid dan PPAR.
 Pada tahun 2006, Overton dkk (OSI Pharmaceuticals) pertama kali mendemonstrasikan bahwa agonis molekul
kecil dapat mengurangi kenaikan berat badan pada hewan pengerat serta menunjukkan proses deorphanisasi
pada reseptor GPR119.
 APD-668 yang dikembangkan oleh Arena Pharmaceuticals dan Ortho McNeil. Senyawa tersebut menunjukkan
aktivitas peningkatan kontrol glukosa pada pasien diabetes. Namun para mitra penelitian memilih untuk
memprioritaskan senyawa APD-597 yang saat ini sedang dalam uji fase I
 Pada bulan Maret 2008, metabolex (www.metabolex.com) memulai uji coba fase I dengan MBX-2982 ,Obat
yang diujikan dapat. diserap dengan cepat dan menunjukkan waktu paruh yang memungkinkan dosis satu kali
sehari. MBX-2982 juga menyebabkan pengurangan glukosa yang tergantung dosis dan meningkatkan GLP-1
setelah memakan berbagai macam makanan. .
 Sistem Endocannabinoid: Bukan Target yang Hilang

 Sistem endocannabinoid memodulasi asupan makanan dan metabolisme energi pada tingkat yang berbeda, dimulai dari reseptor di dalam
saluran GI hingga regulasi hedonis yang bermanfaat di otak .Hal ini dianggap sebagai pengatur pleiotropik yang khas dari penyerapan dan
penyimpanan energi dan perilaku makan nonhomeostatik.
 Blocker CB1 generasi pertama, termasuk rimonabant, adalah agonis terbalik yang dikembangkan untuk bekerja pada reseptor dalam CNS.
Kemudian dijelaskan bahwa reseptor CB1 juga terdapat pada luar CNS. Selanjutnya, sekarang dianggap bahwa efek sentral dari rimonabant
dapat berpengaruh terhadap pengurangan asupan makanan jangka pendek, sedangkan efek yang lebih berkelanjutan yaitu pada peningkatan
berat badan dan resistensi imsulin serta lipid darah lebih banyak karena tindakan periferal. Penggunaan dari antagonis netral CB1 atau agonis
parsial yang bertentangan dengan agonis terbalik, seperti rimonabant, atau dengan antagonis CB1 terbatas perifer. Beberapa penghambat CB1
.
yang dibatasi secara perifer telah disintesis dan dikarakterisasi.
 CB1 generasi kedua blocker lebih lipofilik, menyebabkan konsentrasi otak yang lebih rendah. Beberapa senyawa seperti rimonabant telah
menunjukkan efek berkelanjutan berat badan tanpa memberikan penekanan sementara terhadap asupan makanan LH-21 adalah salah satu
senyawa pertama dijelaskan dalam kelas ini, dan turunan 7-carbamoylmethyl-pyrazolecarboximide telah disintesis
yang

Mengganggu
Amylin PYY Analogues
Analogues PYY (1-36) merupakan suatu
Amylin adalah peptida
Jalur Sinyal
polipeptida dengan 36 AA
dari 37 asam amino yang disintesis oleh sel-sel
yang dilepaskan enteroendokrin tipe L, yang

ke
bersama dengan insulin terletak di distal usus.
Bentuk sirkulasi utama dari
oleh pankreas . Situs
hormon adalah PYY (3-36),
utamanya adalah

Otak
yang terbentuk setelah
berada di batang otak. pembelahan parsial PYY (1-
Amylin pada awalnya 36) oleh dipeptidyl
dikembangkan untuk peptidase IV. PYY ini
penggunaan terapi di dianggap sebagai mediator
utama dari reflek ileal brake
Indonesia yaitu
yang merupakan
diabetes juga terbukti mekanisme umpan balik
menyebabkan yang dapat memperlambat
penurunan berat proses pengosongan
badan ,contoh pada lambung dan transit usus
pasien obesitas dengan
diabetes tipe 2 .
yang
Pancreatic Analog GLP-1
Polypeptide
Mengganggu Analogues
Polipeptida pankreas (PP)
GLP-1 merupakan target
dalam mengatur berat
badan secara

Jalur Sinyal merupakan suatu

polipeptida dengan 36 AA
yang dikategorikan dalam
farmakologis. GLP-1
secara alami disintesis

ke
oleh lymphcellus usus dan
famili yang sama dengan kemudian dipecah
PYY. PP disekresikan oleh menjadi fragmen aktif

Otak
pankreas pada tingkat GLP17-37 dan GLP-17-36
yang lebih rendah oleh amida, yang kemudian
usus besar. Konsentrasi PP terakhir menjadi bentuk
Plasma akan meningkat sirkulasi utama. GLP-1
setelah mengonsumsi dengan cepat diinaktivasi
nutrisi, dengan oleh dipeptidyl peptidase
peningkatan yang IV (DPP-IV), yang
sebanding antara beban mengarah ke waktu paruh
kalori makanan dengan eliminasi selama 1-2
peningkatan konsentrasi menit. Peptida bekerja
yang tersisa hingga 6 jam pada reseptor GLP-1, yang
setelah makan diekspresikan di
seluruhSSP dan jaringan
perifer .
 Oxyntomodulin (OXM)
OXM terdiri dari 37 asam amino dimana 29 di antaranya sama dengan GLP-1. Meskipun OXM memiliki afinitas 50 kali lebih rendah untuk terikat pada
reseptor GLP-1, ia memiliki potensi yang sama untuk menghambat asupan makanan. Penelitian telah menunjukkan bahwa OXM dapat mengurangi asupan
makanan dan menyebabkan penurunan berat badan pada tikus.

 Cholecystokinin-1 (CCK) Agonists

CCK disekresikan oleh sel-I di bagian proksimal usus kecil. Hormon ini dibentuk oleh divisi post-translational dari polipeptida pra-pro-CCK, yang menjalani
proteolisis lebih lanjut sebagai koktail peptida aktif dengan berbagai jumlah asam amino. Terdapat dua reseptor CCK yang dikenal sebagai protein G. Reseptor CCK-
1 yang berada di saluran pencernaan, pleksus myenteric dan aferen Vagal, sedangkan reseptor CCK-2 sebagian besar diekspresikan di otak.

 Memblokir aktivitas Ghrelin

Ghrelin adalah asam amino 28 polipeptida yang dilepaskan dari sel-sel lambung. Hormon Ghrelin merangsang lapar. Kenaikan jumlah plasma terjadi sesaat
sebelum dimulainya lapar. Hormon Ghrelin berperan dalam pertumbuhan hormon GHS-R1a, yang dihasilkan pada beberapa bagian di otak. Untuk berikatan,
Ghrelin harus diaktifkan terlebih dahulu melalui asilasi dengan asam lemak rantai sedang. Hormon lain yang terlibat untuk meningkatkan aktivitas Ghrelin adalah
GOAT.

 Analog Leptin
Leptin bukanlah hormon tetapi disekresi oleh jaringan adiposa. Leptin bertindak secara jangka panjang maupun pendek sebagai pengatur keseimbangan
energi dan sinyal di arkuata nukleus, dengan cara menghambat pensinyalan NPY /AgRp dan merangsang pensinyalan POMC / CART. Setelah ditemukannya leptin,
diharapkan leptin dapat mengurangi nafsu makan. Namun pada uji klinis, terapi leptin untuk pengobatan obesitas gagal dikarenakan sebagian besar pasien obesitas
resistensi terhadap leptin. Baru-baru ini leptin muncul kembali sebagai antiobesitas memakai kombinasi dengan analog amilyn pramlintide.
 5. Kerja obat pada Neurotransmisi dan Reseptor
di CNS

Tingkat yang dihasilkan dari keseimbangan metabolisme di hipotalamus basal, terintegrasi dengan sinyal dari pusat-pusat batang
otak dan input dari hipotalamus lateral yang selanjutnya diproyeksikan dengan istilah orde kedua neuron hipotalamus. Perasaan
gembira (kesenangan / palatabilitas) dan rasa ingin (nafsu makan / motivasi insentif) terkait dengan peningkatan diri akan
keinginan mengonsumsi berbagai makanan diproses dalam struktur cortico-limbik, yaitu serangkaian sirkuit synaptic yang
menghubungkan korteks prefrontal, amigdala, ventral
. tegmental area (VTA), nucleus accumbens ( NAC) dan pallidum ventral
dengan medial forebrain bundle (MFB).
 Compounds Predominantly Modulating Local
Availability of Dopamine, Norepinephrine and
Serotonin in the Brains
 Kelompok ini terdiri dari senyawa yang berhubungan dengan amfetamin yaitu fenfluramin dan dexfenfluramin, yang dilarang pada tahun 1997.
Turunan dari Amfetamin lainnya yaitu fentermin , yang dulu populer sebagai kombinasi fen-phen dengan fenfluramin dan dexfenfluramin yang
saat ini telah disetujui di AS sebagai pengobatan jangka pendek untuk penurunan berat badan. fentermin diduga merangsang pelepasan
norepinefrin dan dopamin. Senyawa tersebut sekarang sedang diselidiki sebagai bagian dari kombinasi preparasi dengan topiramate.
 Subitramin adalah salah satu dari dua obat penurun berat badan yang saat ini disetujui di AS, Namun sejak awal tahun 2010 sudah tidak
dipasarkan lagi di Eropa. Senyawa itu bertindak sebagai uptake inhibitor dari norepinefrin, serotonin, dan dopamin. Subitramin dianggap
sebagai obat penurun berat badan yang efektif.
 Bupropion adalah dopamin dan norepinefrin reuptake inhibitor dan juga memiliki aktivitas antagonis untuk reseptor nikotin. Awalnya
dikembangkan sebagai antidepresan dan untuk berhenti . merokok, untuk itulah disetujui oleh AS, tetapi kemudian menunjukkan utilitas dalam
penanganan obesitas
 Tesofensin adalah reuptake inhibitor dari dopamin, norepinefrin, dan serotonin yang dikembangkan oleh perusahaan Danish Neurosearch.
Senyawa ini berhasil lulus uji klinis fase II dan baru saja memasuki pengujian fase III .
 TERAPI KOMBINASI BERDASARKAN OBAT YANG
ADA

Senyawa yang cocok dalam kombinasi ini awalnya dikembangkan sebagai obat anti-epilepsi (zonisamide dan topiramate) atau
sebagai antagonis opioid (naltrexone). Topiramate dan zonisamine diketahui berinteraksi dengan jalur yang berbeda, termasuk
transmisi GABA-ergic. GABA memainkan peran penting dalam otak, target yang berhubungan dengan GABA merupakan cara
kurang efektif untuk manajemen berat badan. Hal yang sama berlaku untuk opioid. Meskipun ada banyak bukti bahwa reseptor
μ-, κ- dan δ-opioid yang terletak di area otak yang berhubungan dengan proses keterlibatan dalam kontrol asupan makanan,
belum menghasilkan molekul baru untuk pengelolaan. Salah satu penjelasannya antagonis opioid memiliki monoterapi yang agak
kompleks dan berpengaruh pada perilaku pola makan.. Sistem opioid memiliki banyak koneksi dan fungsi dalam SSP, yang juga
meningkatkan risiko efek samping ketika senyawa tunggal digunakan pada dosis aktif secara farmakologis.
 Phentermine Plus Topiramate (Qnexa)
Turunan amfetamin phentermine saat ini disetujui di AS sebagai pengobatan jangka pendek untuk penurunan berat badan (dosis yang dianjurkan 37,5 mg /
hari), sedangkan topiramate diindikasikan untuk perawatan kejang (dosis yang dianjurkan 400 mg / hari) atau pencegahan sakit kepala migrain (dosis yang
dianjurkan 100 mg / hari).

 Bupropion plus Zonisamide

Bupropion yang dikombinasikan dengan zonisamide telah terbukti memiliki efikasi yang lebih tinggi dengan efek samping yang lebih sedikit. Seperti
topiramate, zonisamide adalah senyawa anti-konvulsan yang telah terbukti menginduksi penurunan berat badan. Mekanisme kerja dari zonisamide memengaruhi
GABA, serotonin, dan proses yang diatur dopamin.

 Bupropion plus Naltrexone

Kombinasi ketiga ini menggabungkan bupropion dengan antagonis opioid naltrexone dan dikembangkan oleh perusahaan yang sama (Orexigen Therapeutics,
Inc.) sebagai empatic. Seperti bupropion, naltrexone juga sudah ada di pasaran. µ dan Ƙ-antagonis pada naltrexone menghambat loop umpan balik negatif yang
membatasi respon α-MSH dari neuron POMC setelah stimulasi oleh bupropion. α-MSH yang dihasilkan kemudian bertindak sebagai anorexigenik sinyal melalui
stimulasi reseptor MCR4.
 Ligan Reseptor Serotonin (5-HT)
Hubungan keterbalikan antara peningkatan ketersediaan serotonin di area otak dan asupan makanan sudah lama dikenal, misalnya dari efek dari fenfluramin
dan inhibitor reuptake serotonin selektif seperti fluoxetine. Namun, karena efek samping, modulasi non-selektif kadar serotonin otak pada umumnya tidak dianggap
target yang menarik untuk manajemen berat badan.
 5-HT6 Agonis
Reseptor 5-HT6 hampir secara merata dalam pendistribusiaannya dalam sistem saraf pusat,yang tidak biasanya ada pada jenis jenis reseptor serotonin yang
lain. Hal ini dianggap sebagai keuntungan, karena hal ini dapat memfasilitasi modulasi selektif. Reseptor 5-HT6 juga telah menjadi target yang menarik untuk
antipsikotik baru dan potensial antidepresan. Banyak ligan 5-HT6 baru telah ditemukan disintesis dengan struktur yang berbeda.

 Agonis 5-HT2C
Peran reseptor 5-HT2C dalam otak untuk mengurangi asupan makanan yang ditemukan pada akhir abad terakhir saat menyelidiki mekanisme kerja
fenfluramine di tikus. Akibatnya, beberapa perusahaan mulai mengembangkan agonis selektif 5-HT2C sebagai calon yang memungkinkan untuk kegemukan
(obesitas). Meskipun sejumlah senyawa sudah mencapai pengujian fase II, selama selektivitas 5-HT2C berlebihan (periferal) reseptor 5-HT2B dan pengembangan
toleransi dapat mengurangi hasil selektivitas. Namun demikian, molekul yang menjanjikan adalah lorcaserin sebuah struktur analaog dari dexfenfluramine.

 Ligan Dopaminergik
Dibandingkan dengan reseptor 5-HT dan terlepas dari peran dopamin dalam mengatur perilaku makan, reseptor dopamine tampaknya tidak dianggap sebagai
target yang menarik dalam suatu situasi. Studi praklinis menunjukkan bahwa antagonis D3 dapat efektif dalam mengurangi asupan makanan. GlaxoSmithKline
saat ini sedang menyelidiki antagonis D3 GSK598809 untuk digunakan dengan overeatin kompulsif.
 MC4R (Melanocortin 4 Receptor) Agonis
dan MCH-R1 (Hormon Konsentrasi Melanin)
Reseptor 1) Antagonis

 POMC (pro-opiomelanocortin) gen mengkode beberapa anorexigenic peptida yang dapat mengaktifkan setidaknya lima
reseptor melanocortin subtipe. Peptida ini termasuk hormon perangsang α-, β-, β-melanosit (α-MSH, β-MSH dan γ-MSH) dan
adrenokortikotropin (ACTH). Dari berbagai reseptor, reseptor melanocortin 4 (MC4R) menerima keuntungan yang cukup besar
sebagai target potensial.
 Hormon pengonsentrasi melanin (MCH) adalah peptida siklik kecil endogen yang meningkatkan asupan makanan melalui
interaksi dengan reseptor MCH-R1. Antagonis MCH-R1 telah terbukti menghambat asupan makanan pada tikus, dan beberapa
senyawa tersebut telah disintesis. Hebatnya, efek samping kardiovaskular melibatkan pengikatan hERG dan potensi untuk
perpanjangan QT yang diinduksi oleh obat telah menghadirkan hambatan besar pada sejumlah besar program penelitian
MCH-R1. Meskipun demikian, beberapa molekul, termasuk NGD-4715, telah mencapai fase II. Contoh lain adalah BMS830216
(Bristol-Myers Squibb), yang juga memasuki fase II.
 Reseptor H3 antagonis
Reseptor ini telah diteliti dan digunakan sebagai obat anti obesitas. Penelitian ini dilakukan pada pemberian dosis oral 5 mg/kg dan 15 mg/kg sebanyak 2 kali
sehari yang dapat menurunkan berat badan tikus.Pengembangan pada reseptor H3, terletak pada sistem saraf pusat.
 Npy reseptor
Neuropeptida Y (NPY) adalah peptida orexigenic yang dapat digunakan sebagai penurun berat badan. NPY termasuk dalam golongan polipeptida di
pankreas. Namun penelitian yang menyatakan bahwa NPY dapat menurunkan berat badan, masih pada tahap fase 2.
 Inhibitor dari Agouti-Related Protein (AgRP)
Mirip seperti NPY, AgRP adalah protein orexigenic (stimulan nafsu makan) endogen yang bekerja di hipotalamus basal. Akibatnya, inhibitor selektif juga
berpotensi menghambat asupan makanan. Namun pengecualian untuk TTP435, yang merupakan inhibitor selektif AgRP dengan aktivitas oral dan penetrasi otak
yang tinggi. Saat ini, senyawa tersebut dalam uji klinis fase II.
D
D
D
 Senyawa SSP Lain dan Targetnya
Target masa depan yang mungkin untuk manajemen berat badan, dapat menjadi Reseptor Bombesin Subtipe 3 (BRS-3), yaitu GPCR yang
didistribusikan secara luas di otak tetapi ligan alaminya masih belum diketahui. Baru-baru ini, sekelompok ilmuwan dari Merck melaporkan sintesis agonis
BRS-3 yang mengurangi asupan makanan dan meningkatkan metabolisme pada tikus .

 Inhibitor dari Protein Tyrosine Phosphatase (PTP1B)

Enzim ini banyak diekspresikan di seluruh tubuh. Di otak, enzim ini mengatur sinyal leptin secara negatif dan terlibat dalam pengembangan resistensi
leptin. Karena resistensi leptin berperan dalam obesitas, penghambatan aktivitas PTP1B sentral dapat memberikan solusi untuk mengatasi hal ini. Selain
itu, penghambatan PTP1B perifer dapat meningkatkan sensitivitas insulin pada otot dan hati. Baru-baru ini, Bannoet al. Menunjukkan bahwa PTP1B berperan
penting dalam neuron POMC di hipotalamus. Senyawa alami trodusquemine adalah inhibitor sentral dan periferal PTP1B. Hal ini ditunjukkan oleh
penurunan berat badan dan efek menguntungkan pada kadar glukosa darah puasa, kolesterol darah, dan trigliserida pada hewan obesitas.
D
D
D
 6. Senyawa yang Digunakan untuk
Mengurangi Masa Lemak

• Selain mengurangi penggunaan energi, beragam pendekatan farmakologi telah dipakai untuk mencapai
pengurangan berat badan serta meningkatkan kesehatan dengan cara mendistribusikan kembali jaringan adiposa.
Manfaat lainya juga dapat memecah lemak jenuh (beresiko) menjadi lemak yang lebih tidak beresiko bagi
kesehatan. Didalam tubuh terdapat senyawa kimia yang dapat membantu pembakaran lemak. Tetapi ada
beberapa senyawa seperti kafein, ephedrine dan epigallocatechin gallate (EGCG) juga dapat memberi dampak
negatif. Senyawa tersebut berperan dalam pengeluaran energi (bioenergetik selular), khususnya termogenesis
adaptif. Termogenesis adaptif merupakan respon terhadap rangsangan eksternal yang dihasilkan oleh
mitokondria dari otot rangka serta jaringan adiposa (BAT).
 AGONIS RESEPTOR BETA-3
Pada awal tahun 80 an, penelitian menemukan reseptor β 3-adrenalin dapat sebagai sebagai adiposit karena perannya sebagai regulator oksidasi
lipolis dan asam lemak pada hewan. Sehingga dilakukan penelitian klinis pada manusia dan tidak memenuhi hasil yang diharapkan. Karena tidak dapat
menurunkan berat badan pada pria dewasa yang obesitas selama 28 hari.
 Selective Thyroid Hormone Mimetics
Hormon tiroid sendiri menstimulasi termogenesis adaptif dan lipolysis, tapi penggunaannya sebagai senyawa anti-obesitas sudah tidak lagi digunakan
karena banyak efek sampingnya, termasuk tachycardia, otot melemah dan kehilangan massa tulang. Akan tetapi, sejumlah reseptor hormon tiroid (TR)
selektif untuk subtipe β-anatagonis telah dikembangkan, yang berpotensi menjadi zat anti obesitas dan menurunkan lipid.
 Growth Hormone (GH) Analogues
Konsep menggunakan Growth Hormone (GH) untuk melawan obesitas sudah ada beberapa tahun yang lalu. Itu didasarkan pada prinsip-prinsip yang
berbeda, termasuk tingkat GH yang lebih rendah dan berkurangnya respon terhadap orang yang obesitas, yang umumnya dipulihkan setelah kehilangan berat
badan. Akan tetapi, apabila dikombinasikan dengan diet hipokalori, GH tidak menunjukkan ada manfaat tambahan. Dalam kombinasi dengan diet
isoenergik, GH hanya mengakibatkan penurunan berat badan yang tidak signifikan dibandingkan dengan plasebo.
 Inhibition of 11-Β Hydroxysteroid DehydrogenaseType 1
11- β hydroxysteroid enzim dehidrogenase tipe 1 isoform (11 β- HSD1) saat ini menerima banyak perhatian karena perannya dalam perkembangan
sindrom metabolik. Berdasarkan pengamatan yang tumpang tindih pada patofisiologi dan symptomology antara sindrom Cushing dan komplikasi
metabolik obesitas visceral. Enzim 11 β- HSD1 mengkatalisis reduksi kortison hormon aktif yang afinitas ligan kortisolnya tinggi (atau kortikosteron pada
hewan pengerat).
 Sirtuin 1 as Potential Target in Obesity
SIRT1 milik informasi diam regulator 2 (Sir2) enzim (atau sirtuins) yang telah muncul sebagai pelaku sentral dalam regulasi jalur metabolik penting,
seperti sekresi insulin dan metabolisme lipid. Sirtuins mengatur target dengan modulasi aktivitas protein pasanga melalui reversibel de- asetilasi. Sirtuin
yang paling banyak dipelajari adalah SIRT1. Enzim ini memiliki umur panjang dan efek menguntungkan dari pembatasan kalori. SIRT1 meningkatkan mobilisasi
lemak dan lipolisis dengan mengikat dan menekan ekspresi PPAR γ- gen yang diatur, termasuk mediasi penyimpanan lemak.
 Diazoxide
Secara umum merupakan obat yang digunakan mengatasi gejala hypoglicemia. Mekanisme kerja diazoxide adalah sebagai aktivator saluran kalium yang
membuka saluran KATP (K + - ATP) dalam sel β pankreas, sehingga menghambat sekresi insulin. Insulin merupakan hormon yang memiliki potensi sebagai
agen lipogenik dan anti lipolitik. Sehinga beberapa penelitian menyatakan penggunaannya dengan dikombinasikan pembatasan kalori serta olahraga
efektif dalam menurunkan berat badan.
 Angiogenesis inhibitor
Angiogenesis merupakan proses fisiologis untuk membentuk pembukuh darah baru dari pembuluh darah yang telah ada. Jaringan adiposa sangatlah
vaskularisasi dan membutuhkan pembentukan pembuluh baru untuk perkembang. Sehingga dengan menggunakan selektif inhibitor angiogenesis terdapat
kemungkinan untuk mengurangi jaringan lemak
 Tgr5
TGR5 adalah reseptor berpasangan G-protein yang diaktifkan oleh asam empedu, termasuk asam lithocholic dan asam deoxycholic. TGR5 secara luas
diekspresikan dalam tubuh dalam jaringan metabolik seperti hati, otot, usus, dan jaringan adiposa.
 Kesimpulan

• Angka obesitas dan komplikasi meningkat karena kebutuhan medis yang tidak terpenuhi untuk terapi obat baru yang aman
dan efektif. Kombinasi obat SSP yaitu topiramate, zonisamide, phentermine, dan bupropion adalah yang paling maju dalam
pengembangan. Terlepas dari risiko efek samping, target SSP, termasuk reseptor 5-HT, H3 dan Y dianggap efektif, karena efek
terbesar diharapkan dari intervensi pusat. Senyawa yang bekerja pada target periferal mempunyai kelebihan dalam hal efek
samping. Terlepas dari analog GLP-1 liraglutide dan exenatide dan kombinasi pramlintide dengan metraleptin, obat peptida
yang meniru hormon belum memenuhi harapan. Namun formulasi oral, intranasal, dan transdermal yang lebih baik dapat
membantu meningkatkan keefektifan. Di antara target dalam usus, yang merangsang pelepasan GLP-1 menjadi yang paling
efektif saat ini. Yang menarik adalah reseptor GPR119. Sistem endocannabinoid menjadi alternatif dari obat orlistat
penghambat lipase, pengembangan cetilistat lipase inhibitor menjadi salah satu yang tidak berisiko. Pendekatan lain, seperti
penghambatan MTP, diperlukan penelitian lebih lanjut. Nilai target potensial lainnya dalam pengobatan obesitas, termasuk
11β-HSD1, SIRT 1, TGR 5 dan modulasi flora usus, akan menjadi lebih jelas. Terapi kombinasi, termasuk kombinasi obat-
makanan, tidak hanya menawarkan keefektifan terapi multi-target dengan keberhasilan yang kurang stabil, tetapi juga dapat
mengurangi efek samping dan risiko. Khususnya, untuk persiapan dalam CNS,diperlukan waktu agar dapat melihat apakah
terdapat efek samping. Obesitas tidak dianggap sebagai penyakit yang meyebabkan kematian. Jika efektif, obat anti-obesitas
akan diresepkan untuk pasien. Mengingat aktivitas tinggi dalam penelitian ini dan terlepas dari kemungkinan risiko kegagalan,
jelas bahwa efek terapeutik dari obat penurun berat badan dan senyawa lain yang digunakan dalam obesitas akan berubah
dalam lima tahun mendatang.
Thank You