Target Baru untuk Pengobatan Skizofrenia di

luar Hipotesis Dopamin

Oleh:
Mimba Wibiyana (1611901027)

Pembimbing:
dr. Siti Badriyah, SpKJ. Mkes
Abstrak: Skizofrenia terkait dengan disfungsi
dopamin, dan pengobatan yang telah dikembangkan
untuk menargetkan jalur dopamin dalam sistem saraf
pusat.
Bahwa patofisiologi utama skizofrenia melibatkan
disfungsi sinyal dopaminergik, glutamatergik,
serotonergik, gamma aminobutyric acid (GABA) 
fungsi interneuron menyimpang yang bermanifestasi:
disfungsi kognitif, prilaku, sosial.
Interaksi antara neurotransmiter dicontohkan sebagai
node dan tepi dengan menggunakan teori grafik,
keseimbangan oksidatif, sistem imun, glitamanergik
yang saling berhubungan di bagian pusat.
Ketidakseimbangan node  mempengaruhi seluruh
sistem.
Mengatasi target pengobatan baru di luar hipotesis
dopamin, glutamat, serotonin, asetilkolin, GABA,
sitokin inflamasi.
Menguraikan target pengobatan untuk gejala dan fase
penyakit.
Mengantisipasi bahwa membalikkan aktivitas anomali
dalam pengobatan baru atau kombinasi antara strategi
ini bermanfaat dalam pengobatan skizofrenia.
Kata kunci: skizofrenia; hipotesis dopamin; target
pengobatan baru
Pendahuluan
Chlorpromazine mengobati skizofrenia,
1. Disfungsi dopamin, jalur dopamin
mesolimbicmeningkatkan sintesis dan pelepasan
dopamin menyebabkan psikosis.
2. Stimulasi SSP, seperti amfetamin, dapat
meningkatkan pelepasan dopamin dan dapat
menyebabkan gejala psikotik.
3. Pasien dengan skizofrenia menunjukkan
peningkatan aktivitas dopamin di striatum dan otak
tengah(pada pasien yang memiliki psikosis
skizofrenia).
4.Gejala psikosis pada pasien padaskizofrenia memiliki
gangguan kognitif (menyebabkan disfungsi
substansial dan mempengaruhi kemampuan mereka
untuk bekerja, perawatan diri, keterampilan sosial.
Hipotesis Dopamin dan Beyond
Hipotesis dopamin skizofrenia pertama kali pada
tahun 1960, klorpromazin antipsikotik pertama
ditemukan berhasil mengobati gejala positif pasien
dengan skizofrenia.
Reseptor dopamin D2 (mesolimbic): reseptor protein
G berpasangan, yang merupakan target umum untuk
obat antipsikotik. Antagonis reseptor dopamin tidak
efektif gejala yang terkait kortikal, defisit kognitif.
Glutamat: neurotransmiter rangsang yang yang paling
melimpah di otak.
Glutamat dimediasi N methyl D aspartat reseptor
(NMDARs), dan jalurnya menghubungkan ke kortek,
sistem limbik, dan daerah thalamus yang terlibat
skizofrenia.
Hubungan disfungsi glutamat dengan
skizofrenia↓kadar glutamat. Penyalahgunaan
antagonis NMDAR (phencyclidine/ketamine) gejala
psikotik.
Serotonin (5 hydroxytryptamine; 5 HT)
Diethylamide obat halusinogen asam lysargyc (LSD
dan 5 HT).
LSD dan antipsikotik dari antagogis dopamin-
serotonin: clozapin, risperidone ↑interaksi antara
kedua sistem neurotransmiter sebagai target patofisiologi
skizofrenia.
Antagonis serotonin memperbaiki ekstrapiramidal
dari antipsikotik.
Acetylcholine
Pasien dengan skizofrenia adalah perokok berat, efek
aktivitas muskarinik otak yang diubah pada pasien
skizofrenia. Dan sebagai sedasi untuk mengurangi
gejala negatif.
Gamma-Aminobutyric Acid (GABA)
Merupakan neurotransmitter penghambat utama
dalam SSP. Penghasil ritme otak, dan mnyemakan
ketidak simbangan saraf daya ingat, persepsi,
kesadaran.
Kelainan: gangguan memori kerja pada skizofrenia.
Inflammation
Peradangan dan stres oksidatif yaitu perubahan sistem
komplemen yang memediasi imun bawaan (pada
skizofrenia) peningkatan aktivitas protein
komplemen C1, C3, C4 kemudian dapat menandai
sinaps untuk fagositosis (mikroglia teraktivasi) yang
mengarah pemotongan sinaps.
Ganguan psikotik: sindrom anti NMDAR encephalitis,
gambaran skizofrenia, gejala katatonik, disfungsi
otonom dapat diberikan kombinasi peningkatan
autoantibodi NMDAR.
Ringkasan Hipotesis di Luar Mekanisme Dopamin
Skizofrenia anomali sistem dopaminergik,
perubahan glutamatergik, serotonergik, GABA
menyebabkan fungsi interneuron menyimpang
(disfungsi kognitif, prilaku, sosial).
Tabel 1. Target pengobatan baru untuk skizofrenia.
Hypothesis Target Strategy

Dopamine Dopaminergic stabilizers Tingkatkan kepatuhan minum obat

Glutamate NMDAR, reseptor AMPA, atau Memperbaiki gejala negatif dan

reseptor metabotropik gangguan kognitif

Serotonin Agonis 5-HT1A, 5-HT reuptake Mengurangi efek ekstrapiramidal

inhibitor, antagonis 5-HT2C dan Meningkatkan gejala negatif dan
agonis, antagonis 5-HT3, antagonis gangguan kognitif. Perawatan
5-HT6, dan antagonis 5HT7 potensial untuk fase yang berbeda
dari penyakit

Acetylcholine α-7 agonis nicotinic dan M1 Agonis nikotinik untuk gejala

muscarinic dan modulator alosterik kognitif Muskarinik agonis untuk
positif gejala positif

Gamma-aminobutyric acid Agonis GABA-A selektif, Augmentasi pengobatan psikosis

antagonis GABA-B, dan modulator
alosterik pada subtipe reseptor
GABA-A

Inflammation Sitokin Mungkin periode awal psikosis

Strategi Perawatan Baru
Perawatan Khusus untuk Gejala Negatif:
Skizofrenia dengan gejala negatif yang memburuk.
Reseptor glutamatergik dengan inhibitor (bitopertin
dan agonismetabotropic M2/M3: pomeglumetad
methionil).
Perawatan Khusus untuk Defisit Kognitif:
Gangguan kognitif pada skizofrenia: beberapa target
farnakologi (sistem nikotin).
Pengobatan Khusus untuk Fase Penyakit yang
Berbeda
Pendekatan terhadap pencegahan difokuskan pada
identifikasi awal yang berisiko.
Target Perawatan Baru
Antagonis dan Stabilisator Dopaminergik: Semua
terapi antipsikotik, antagonisme reseptor
dopaminergik atau “stabilisator dopamin” termasuk
agonis parsial D2 / D3, seperti aripiprazole.
Agen Glutamatergik: secara tidak langsung dengan
menggunakan agen glikinergik (misalnya serin dan
cycloserine) dan transpor glisin (GlyT1) inhibitor
(misalnya, bitopertin)
Agen Serotonin: Antipsikotik generasi 2 memiliki
antagonis serotonin-dopamin memberikan
perlindungan tertentu terhadap gejala
ekstrapiramidal, meskipun agen ini, kecuali clozapine,
tidak memberikan kemanjuran tambahan relatif
terhadap antipsikotik generasi pertama
Gamma-Aminobutyric Acid (GABA) Allosteric
Modulator: Benzodiazepin (yang bekerja di situs
alosterik reseptor GABA-A) sering digunakan dengan
obat antipsikotik pada pasien dengan skizofrenia.
Agonis kolinergik: nikotin pada prinsipnya
menargetkan gejala kognitif [68], sedangkan agonis
muskarinik muncul untuk mengatasi gejala positif.
Neuropeptida: Obat-obatan menargetkan
neuropeptida yang terkait sistem dopaminergik dan
glutamatergik untuk skizofrenia
Pendekatan Anti-Peradangan:
ekstrapiramidal pada skizofrenia dengan kondisi
peradangan/anti-inflamasi paling efektif periode awal
penyakit (studi epidemiologi).
Pendekatan Berbasis Genetik:
Studi asosiasi genome telah mengidentifikasi lebih dari
seratus nukleotida tunggal polimorfisme (SNP) terkait
dengan risiko skizofrenia.
Pendekatan Lain: Faktor epigenetik dapat menjelaskan
baik risiko genetik maupun lingkungan dan
interaksinya dalam patogenesis skizofrenia.
Kesimpulan
Perawatan skizofrenia berdasarkan hipotesis dopamin
telah berhasil.
semua perawatan klinis yang tersedia saat ini masih
menargetkan reseptor Dopamine D2.
Pasien dengan skizofrenia menunjukkan variasi gejala
yang nyata, bahkan karakterisasi biologis dari domain
gejala skizofrenia masih belum jelas.
Selain itu, kurangnya model hewan psikosis yang
dapat diandalkan juga berkontribusi pada kesulitan
dalam mengidentifikasi dan memvalidasi agen
pengobatan baru skizofrenia.