KIMIA MEDISINAL

ANALGESIK

TEODHORA, M.FARM., APT

INSTITUT SAINS DAN TEKNOLOGI NASIONAL
PRODI S1 FARMASI
• Analgesik adalah senyawa yg dpt menekan fungsi system saraf pusat secara
selektifDigunakan untuk mengurangi rasa sakit tanpa mempengaruhi
kesadaranAnalgesik bekerja dgn meningkatka nilai ambang persepsi rasa
sakit

• Mekanisme kerja pd tingkat molekul dibagi mjadi 2 yaitu :

Analgesik narkotika
Analgesik non-narkotika
 ANALGESIK NARKOTIKA

• Analgesik narkotik adlh senyawa yg dpt menekan fungsi system saraf pusat secara selektif digunakan untuk
mengurangi rasa sakit yg moderat ataupun berat
• Seperti : penyakit kanker, serangan jantung akut, sesudah operasi dan kolik usus atau ginjal
• Analgesik narkotik sering pula digunakan untuk pramedikasi anestesi Bersama-sama dgn atropine untuk
mengontrol sekresi
• Aktivitas analgesic narkotik jauh lbh besar dibanding golongan analgesic non narkotik sehingga disebut pula
analgesic kuat golongan ini pd umumnya menimbulkan euphoria sehingga banyak disalah gunakan
• Pemberian obat secara terus-menerus menimbulkan ketergantungan fisik dan mental atau kecanduan efek ini
terjadi secara cepattdkboleh dihentikan scara mendadak dosis berlebih menyebabkan kematian krn terjadi
depresi pernapasan
 BERDASARKAN STRUKUR KIMIA

• Analgesik narkotika dibagi menjadi 4 kelompok yaitu :

Turunan morfin
Turunan fenilpiperidin (meperidine)
Turunan difenilpropilamin (metadon)
Turunan lain-lain
 TURUNAN MORFIN

• Morfin didapat dari opium berasal dr getah kering tanaman Papaver

somniferum
• Opium mengandung tdk kurang dr 25 alkaloida, antara lai morfin, kodein,
noskapin, papaverine, tebain, dan narsein
• Selain efek analgesic turunan morfin jg menimbulkan euphoria sehingga
banyak disalahgunakan  olh krn itu distribusi turunan morfin dikontrol secara
ketat oleh pmerintah
• Krn turunan morfin menimbulkan efek kecanduan yg terjadi secara cepat, maka
dicari turunan atau analognya yg masih mempunyai efek analgesic tetapi efek
kecanduannya lbh rendah
 HUBUNGAN STRUKTUR DAN
AKTIVITAS TURUNAN MORFIN

1. Eterifikasi dan esterifikasi GUGUS HIDROKSIL FENOLakan menurunkan aktivitas analgesic ,

meningkatkan aktivitas antibatuk, dan meningkatkan efek kejang
2. Eterifikasi , esterifikasi , oksidasi atau penggantian GUGUS HIDROKSI ALKOHOL  meningkatkan efek
stimulant tetapi jg meningkatkan toksisitas
3. Perubahan GUGUS HIDROKSI ALKOHOLdari posisi 6 ke posisi 8  menurunkan aktivitas analgesic
secara drastic
4. Pengubahan KONFIGURASI HIDROKSIL pada C6 dpt meningkatkan aktivitas analgesic
5. HIDROGENASI IKATAN RANGKAP C7-C8 menghasilkan efek yg sama atau lbh tinggi disbanding morfin
6. SUBSTITUSI pd CINCIN AROMATIK  akan mengurangi ativitas analgesic
7. PEMECAHAN JEMBATAN ETER antara C4 dan C5 akan menurunkan aktivitas
8. PEMBUKAAN CINCIN PIPERIDIN  menyebabkan penurunan aktvitas
 CONTOH

Morfin , didapat dari hasil isolasi opium yg mengandung morfin antara 5-20%
• Dalam sediaan biasanya sebagai garam HCL atau sulfat
• Morfin digunakan untuk mengurangi rasa sakit yg hebat , misal serangan jantung
akut
• Efek kecanduan terjadi cepat
• Berikatan dgn protein plasma kurang lbh 20-35%
• Eliminasi 2,9±0,5 jam
• Dosis oral 20-25 mg setiap 4 jam IM atau SC 10mg/70 kg BB
 KODEIN

Kodein  didpat dr hasil metilasi gugus hidroksil fenol morfin

Efek analgesik lbh rendah disbanding morfin tetapi efek antibatuk nya kuat
Kecenderungan kecanduan kodein lbh rendah di banding morfin dan tdk
menimbulkan depresi pernapasan
Dlm sediaan biasanya sbg garam HCL, fosfat atau sulfat
Absorpsi obat dlm saluran cerna cukup baik  obat terikat oleh protein
plasma ± 7-2,5% kadar dlm plasma tertinggi dicapai antara 0,5-1,5 jam
setelah pemberian oral, dgn waktu paruh plasma ± 2-4jam
Dosis oral : analgesic 30 mg 4 dd , antibatuk 5-10 mg 4 dd
 TURUNAN MEPERIDIN

• Meskipun strukturnya tdk berhubungan dgn struktur morfin tetapi masih menunjukkan
kemiripan karena mempunyai pusat atom C kuartener, rantai etilen, gugus N –tersier, dan
cincin aromatic sehingga dpt berinteraksi dgn reseptor analgesic
• Contoh :
1. Meperidin (petidin=dolantin) mmpunyai efek analgesic antara morfin dan kodein
meperidine digunakan untuk mengurangi rasa sakit pd kasus obsetri dan untuk
pramedikasi pd anastesi sering digunakan sbg obat pengganti morfin untuk
pengobatan penderita kecanduan turunan morfin krn mmpunyai efek analgesic sperti
morfin ttapi kecenderungan kecanduan lebih rendah absorpsi obat dlm saluran cerna
cukup baik, obat diikat oleh protein plasma ± 40-50%, kadar plasma tertinggi obat
dicapai dlm 1-2 jam
2. Loperamid (immodium) diare akut dan kronik
3. Fentanil
 TURUNAN METADON

Turunan metadon bersifat optis aktif dan biasanya digunakan dlm bentuk garam HCL tdk punya cincin
piperidin seperti pd turunan morfin atau meperidine  tetapi turunan metadon dpt membentuk cincin bila
dlm larutan atau cairan tubuh  hal ini disebabkan krn ada daya Tarik menarik dipol-dipol antara basa N
dgn gugus karboksil
Contoh:
Metadon mmpunyai aktivitas analgesic 2 kali morfin dan 10 kali meperidine
Dalam sediaan sbagai garam HCL
Turunan metadon digunakan sbg obat pengganti morfin untuk pengobatan penderita kecanduan turunan
morfin  krn dpt menimbulkan efek analgesic seperti morfin  dan efek kecanduan lbh rendah
disbanding morfin
Metadon penggunaan harus dikontrol secara ketat (krn toksisitas 3-10 kali lbh besar dibanding
morfin) berikatan dgn protein ±90%
 TURUNAN LAIN-LAIN

• Contoh : tramadol, butorfanol

TRAMADOL analgesic kuat dgn aktivitas 0,1-0,2 kali morfin efek melalui
reseptor opiate, tetapi efek depresi pernapasan dan kemungkinan resiko
kecanduan relative kecil
Senyawa diabsorpsi dlm saluran cerna lebih kurang 90% , masa kerja 4-6 jam ,
dosis 50 mg 1 dd
 ANALGESIK NON NARKOTIKA

Analgesik non narkotika digunakan untuk mengurangi rasa sakit

yg ringan sampai moderat sering disebut analgesic ringan, penurun
suhu (antipiretik), antiinflamasi untuk rematik
Analgesik non narkotika bekerja pd perifer dan ssp
Obat golongan ini mempotensiasi dgn obat-obat penekan ssp
 MEKANISME KERJA

1. Analgesik menghambat scara langsung dan selektif enzim-enzim pd ssp dgn cara
mengkatalisis biosintesis prostaglandin (siklooksigenase) sehingga mencegah sensitisasi reseptor
rasa sakit oleh mediator-mediator rasa sakit (bradykinin, histamin, serotonin, prostasiklin,
prostaglandin, ion-ion hydrogen, dan kalium) yg dpt merangsang rasa sakit secara mekanis atau
kimiawi

2. Antipiretik meningkatkan eliminasi panas pd pasien dgn suhu badan tinggi (dgn cara
menimbulkan dilatasi pembuluh darah perifer dan mobilisasi air sehingga terjadi pengenceran
darah dan pengeluaran keringat) pengaruh obat pd suhu badan normal relative kecil 
penurunan suhu badan tsb adalah hasil kerja obat pd ssp yg melibatkan pusat control suhu di
hipotalamus
3. Antiinflamasi bab hormone steroid
 NON NARKOTIK- DIBAGI MENJADI 2
KELOMPOK

• Analgesik-antipiretik 2 kelompok yaitu , turunan anilin

dan para aminofenol dan turunan 5-pirazolon
• NSAID turunan asam salisilat, turunan 5-
pirazolidindion, turunan asam N-arilantranilat,
turunan asam arilasetat, turunan heteroarilasetat,
turunan oksikam, dan turunan lain-lain
 ANALGETIKA-ANTIPIRETIKA

• Turunan anilin dan p aminofenol (asetaminofen, asetanilid, fenasetin

):
1. Mempunyai aktivitas analgesic dan antipiretik sebanding dgn
aspirin
2. Tdk punya efek antiinflamasi dan antirematik
3. Digunakan untuk mengurangi rasa nyeri kepala dan nyeri otot atau
sendi, obat penurun demam yg cukup baik
4. Efek samping : metamoglobin dan hepatotoksik
 HUBUNGAN STRUKTUR DAN
AKTIVITAS

• Anilin  punya efek antipiretik cukup tinggi tp toksisitasnya jg besar krn

mnimbulkan metamoglobin , suatu bentuk hemoglobin yg tdk dpt berfungsi
sbagai pembawa oksigen
• Asetanilid Susbstitusi pd gugus amino  mengurangi sifat kebasaan dan
dpt menurunkan aktivitas dan toksisitasnya  pd dosis terapi relative aman tp
pd dosis lbh besar mnyebabkan pmbentukan metamoglobin dan
mempengaruhi jantung HOMOLOG lbh tinggi dr asetanilid mmiliki
kelarutan dlm air sangat rendah sehingga efek analgesic dan antipiretik rendah
• Asetaminofen asetilasi gugus amino dari para-aminofenol akan
menurunkan toksisitasnya  pd dosis relative aman tetapi pd dosis yg besar
dlm pgunaan jangka Panjang sebabkan metamoglobin dan kerusakan pd hati
• Pada aminofenol produk metabolik anilin, toksisitas berkurang
• Eterifikasi gugus hidroksi pada p-aminofenol (Anisidin, Fenitidin) naikkan aktifitas,
tapi toksisitas naik
• Subsitusi gugus polar (karboksilat, sulfonat) hilangkan aktivitas
• Etil Eter Asetaminofen (Fenasetin) naikkan aktivitas, tapi penggunaan jangka panjang
 toksis
• Ester Salisil dari Asetaminofen (Fenetsal), kurangi toksisitas, naikkan aktivitas
(2) Turunan 5-Pirazolon
Punya efek analgetik-antipiretik dan antirematik
R Nama
H Antipirin
-CH(CH3)2 Profifenazon
-N(CH3)2 Amidopirin
-N-CH2SO3Na
| Metampiron
CH3
1. Antipirin (Fenazon)
• Efek samping besar (agranulositosis)
 tidak digunakan lagi
2. Amidopirin (Piramidon, Aminofenazon)
Dilarang beredar
3. Metampiron (Antalgin, Dipiron, Metamisol)
• Popular di Indonesia
• Beberapa negara dilarang (Amerika, Inggris, Jepang)
b. Analgetik-Anti Inflamasi (Anti Inflamasi Non Steroid)
Atas dasar struktur dibagi menjadi :
(1) Turunan Asam Salisilat punya aktivitas analgesic, antipiretik, dan antirematik tdk digunakan
scara oral krn terlalu toksik yg bnyak digunakan scra oral adalah turunannya turunannya
digunakan untuk mengurangi nyeri kepala, otot, dan nyeri yg berhubungan dgn rematik kurang
efektif untuk sakit gigi, nyeri menstruasi, dan nyeri kanker, kram dan migrain efek samping
iritasi lambung akut, yg berhubungan dgn gugus karboksilat yg bersifat asam . Iritasi lambung
kronis brhubungan dgn penghambatan pmbentukan prostaglandin (suatu senyawa yg dpt
meningkatkan vasodilatasi mukosa lambung sehingga terjadi peningkatan sekresi asam lambung
dan vasokontriksi mukosa lambung sebabkan nekrosis iskemik dan mukosa lambung

a. Gugus karboksil diubah jadi garam, ester atau amida : efek antipiretik rendah,
digunakan topikal (metil salisilat)
b. Subsitusi gugus hidroksil (Aspirin, Salsalat)
c. Modifikasi hidroksil dan karboksil. Dalam tubuh dihidrolisis menjadi aspirin (misal Al-
Aspirin)
d. Memasukkan gugus hidroksil atau gugus lain pada cincin aromatik atau merubah
gugus fungsional (Diflunisal)
Hubungan Struktur-Aktivitas :
a. Turunan Halogen (misal 5-klorsalisilat) aktivitas meningkat,
tapi toksisitas juga meningkat
b. Adanya Gugus amino posisi-4, hilangkan aktivitas
c. Pemasukkan Gugus metil posisi-3 memperpanjang kerja
d. Hadirnya Gugus aril (hidrofob) posisi-5 tingkatkan aktivitas
e. Gugus difluorofenil posisi meta terhadap karboksil (Diflunisal)
Menaikkan sifat analgetik, perpanjang masa kerja, hilangkan
efek samping
f. Esterifikasi gugus karboksil (karbetil salisilat) tidak iritasi
lambung

Contoh : Aspirin, Salisilamid, Diflunisal

(2) Turunan 5-Pirazolidindion
• Fenil Butazon dan Oksifenbutazon merupakan antiinflamasi non steroid yang banyak
digunakan meringankan nyeri yg berhubungan dgn rematik, asam urat, dan nyeri sendi
• Dapat timbulkan agranulositosis dan iritasi lambung

Hubungan Struktur-Aktivitas
1. Gugus keton (C3) membentuk gugus enol yang aktif mudah terion
2. Subsitusi H posisi C4 dengan metil, aktivitas (tidak membentuk gugus enol)
3. Penggantian satu atom N pd inti pirazolidindion dengan atom O, adanya gugus metil/klor pada
cincin Benzen tidak mempengaruhi aktivitas antinflamasi/ aktivitas tetap
4. Penggantian cincin benzen dengan siklopenten atau siklopentan  menyebabkan senyawa
tidak aktif
5. Keasaman meningkat  turunkan antiradang
Contoh

(3) Turunan Asam-N-Aril Antranilat

• Asam Antranilat adalah analog Nitrogen Asam Salisilat
• Terutama digunakan sebagai antiradang (rematik)
• ES : Iritasi saluran cerna (seperti salisilat)
Hubungan Struktur-Aktivitas
a. turunan asam N-antranilat mempunyai aktivitas yg lbh tinggi bila pd cincin benzene yg
terikat atom N mmpunyai substituent-substituent pd posisi 2,3,6
b. Yg aktif adalah turunan senyawa 2,3- disubtitusi  hal ini menunjukkan bahwa senyawa
mempunyai aktivitas yg lbh besar
c. Penggantian atom N pd asam antranilat dgn gugus-gugus isosteric seperti O,S, dan CH2 
mnurunkan aktivitas
Contoh :
Asam mefenamat (Ponstan), Asam Flufenamat (aktivitas lebih besar
dan kerja lebih lama dibanding asam mefenamat), Na Meklofenamat,
Glatinin, Floktafenin
(4) Turunan Asam Aril Asetat
• Aktivitas antiinflamasi dan analgetik kuat (terutama sbg
antirematik)
• Efek samping : iritasi saluran cerna
• Struktur umum :

R1 : Gugus alkil (turunan fenil asetat)

R2 : Gugus bersifat hidrofob
X : Gugus elektronegatif (Cl, F) yang terletak pada posisi meta
dari rantai samping
 Hubungan Struktur Aktivitas

a. Punya gugus karboksil atau ekuivalen (asam enolat, asam hidroksamat, sulfonamida) yg terpisah
oleh satu atom C dari inti aromatik. Pemisahan dengan lebih dari satu atom C (Propionat, Butirat),
turunkan aktivitas
b. Adanya α-metil pada rantai asetat, tingkatkan aktivitas antiradang. Misal Ibufenak (tanpa α-metil)
tidak bersifat antiradang, seperti halnya Ibuprofen. Makin panjang rantainya, aktivitas menurun.
c. Adanya α-subsitusi, senyawa menjadi optis aktif dan kadang-kadang isomer yang satu lebih aktif
dibanding yang lain. Misal (+) Ibuprofen lebih aktif dibanding (-) Ibuprofen.
d. Ada gugus hidrofob yg terikat pada atom C inti aromatic pd posisi meta/para dr gugus asetat
e. Turunan ester/amida mmpunyai aktivitas antiradang yg aktif karena dalam tubuh dihidrolisa menjadi
karboksil (menjadi bentuk asamnya). Demikian juga senyawa alkohol/karbonil dioksidasi menjadi
gugus karboksil.
Contoh Turunan Fenil Asetat :

Ketoprofen Fenoprofen

Diklofenak Flurbiprofen

Loksoprofen
Contoh turunan Naftil Asetat :
(5) Turunan Asam Hetero Aril Asetat
Hubungan Struktur-Aktivitas

Umum Indometazin
a. Gugus karboksil (pada R1), penting untuk antiradang. Bila diganti
gugus lain  aktivitas turun
b. Penggantian C=O (X) dengan CH2 turunkan aktivitas
c. Adanya gugus para Halogen (R3), CF3, SCH3, tingkatkan aktivitas.
d. Penggantian gugus metil (R2) dengan aril turunkan aktivitas
e. Adanya α-metil pada R1, tidak merubah aktivitas.
f. Turunan isosterik Indeninidenil, aktivitas serupa, tapi mengurangi
efek iritasi, tapi mudah mengkristal dalam urin.
g. Penggantian gugus metoksi dengan F (R2) dan Cl dengan gugus
metil sulfinil (R3) seperti Sulindak, tingkatkan kelarutan dalam urin,
dan turunkan iritasi lambung.
 Sulindak merupakan pra-obat, dalam tubuh dimetabolisme jadi
Sulindak Sulfida yang aktif (R3 = -S-CH3)

Contoh Hetero Asetat lain:

Fentiazal (Donorest), Asam Tiaprofenat (Surgam), Asam Metiazinat
(Soripal), Ketorolak)

(6) Turunan Oksikam

• Bersifat asam
• Sebagai antiradang, analgetik, antipiretik
 Contoh :
a. Piroksikam (Felden)
- iritasi lambung
b. Tenoksikam
- iritasi lambung

(7) Turunan Lain-lain

- Umumnya menimbulkan iritasi lambung
- Contoh :
a. Benzidamin HCl (Tantum)

b. Tinoridin (Nonflamin)

c. Asam Niflumat