Nitrates

1. Nitrat organik :
 Nitroglycerin (NTG)
 Isosorbide dinitrate (ISDN)
 Isosorbide mononitrate (ISMN)

2. Nitrat inorganik :
 Nitroprusid

 ISMN : metabolit aktif dari ISDN

 Nitroprusid  menyediakan NO lgsg di sel otot polos scr lgsg... Struktur obat mengandung ggs NO
 potensi arteriadilator dan vasodilator >> NTG... (sama2 iv) shg ntp dbrkn dg infusion durasi u 2 hr dg dose
10μg/kg/mnt .. Tll lm toksisitas akmlatif dose.. Trtama gang renal dn liver failure krn pngktn sianida dan
tiosianat . Ciri toksik : kejang, nyeri prbhn status mental
Introduction Nitrates Organic
 Dikenal sebagai agent yang memacu produksi NO dalam sel otot polos
pembuluh darah dan platelet

 NO  aktivasi enzyme guanilate siklase cGMP intrasel meningkat 

activates cGMP-dependent protein kinase  vasorelaxation

 Relaksasi pada vena sebaik pada arteri & arteriola

Vasodilator effect sifatnya : dose dependent

cGMP : cyclic guanosin monofosfat
 Organic Nitrates

Dimetabolisme di dekat membran plasma sel otot

polos pembuluh vena atau arteri

Merupakan vasodilator yang kuat  memacu refleks

baroreseptor
Metabolisme... Mengalami reduksi
Organic nitrates
 Dosis lazim  dilatasi vena, arteri besar & sedang
 Dosis tinggi  dilatasi arteri yang lebih kecil

 Dosis sangat tinggi 

1. Relakasasi arteriola dan microcirculation
2. Dilatasi arteri koroner epikardium
3. Menurunkan tekanan Vena dan kapiler pulmonal  meningkatkan efikasi pada gagal
jantung dan iskemi jantung

Microsirkulasi... Pd paru dan otak .. Nitrat KI pada px dgn peningkatan tek intrakranial
krn memacu edema lbh parah.. Akibat peningkatan volume darah di serebral.
Nitroglycerin
 The classic prototype nitrate
 Sediaan : buccal, ointment, patch, oral SR capsules, intravenous
 Memiliki t1/2 sangat pendek
 Metabolisme terjadi di dalam lapisan pembuluh darah

 Pd gagal jantung  dosis >> besar

 Salep dan bucal efektif namun sulit u dgnkn px
 Ointment  nocturnal angina, simptomatik chf
 T1/2 : 1-4 mnt... Hati2 rebound fenomena angina with sudden stop ntg
 Onset : SL 1-3 mnt, topikal 15-30 mnt
Isosorbid dinitrate (ISDN)
 Paling banyak digunakan
 Sediaan : short-acting and Sustained Release (SR)
 Dirubah menjadi 2 bentuk metabolit aktif  ISMN
 Bioavaibility ISDN 20-25% (oral) sisanya menjadi ISMN yang aktif secara farmakologis
 t1/2 : 1 jam

 ISDN : T1/2 pndk 50 – 60 mnt, level plasma rendah

 ISMN : t1/2 pjg 4- 5 jam, tdk dimetabolisme dan level plasma tinggi... Short acting Dminum
2x/shari, dg masa bebas 7-8 jam.
Isosorbid mononitrate
Bentuk ISMN yang aktif : 5-ISMN
Tidak dimetabolisme dengan BA 100 %
t1/2 : 4 – 5 jam

Dianjurkan pengggunaan short acting 2x sehari 

dengan masa bebas nitrat 7 - 8 jam
SR efektif digunakan sekali sehari
 Dosis Nitrate
 Dimulai dengan dosis rendah  peningkatan bertahap

 Dosis yg mberikan efek klinik :

 ISDN oral 10 mg
 ISMN SR 30 or 60 mg,
 NTG patch 0.2 - 0.4 mg/h

 ES : sakit kepala  sementara... Bisa diberikan analgetik

In CHF, the dosage of nitrates is usually higher than in patients with normal
left ventricular function
Clinical uses
 Stable angina pectoris
 Unstable angina
 Infark miokardium
 Gagal jantung
 Disfungsi Sistolik
 Disfungsi Diastolik
 Hipertensi

 Acute attacks and prophylaxis of Stable angina

 Stable : diketahui sebab ... Misal : peningkatan aktivitas fisik
 Gagal jantung : pada edema paru
 Unstable : pd saat rest/ istirahat... Jg terjadi sesak
 HTN disini u kasus emergency... Bukan u tx longtherm ... Karena dapat memacu refleks
baroreseptor
Nitrates Tolerance
 Proposed mechanisms
 Sulfhydryl (-SH) depletion
 Desensitization of soluble guanylate cyclase
 Counterregulatory neurohormonal activation
 Plasma volume shift
 Free radical

 SH deplesi : dgnkn u proses pmbntukn NO  dtmbhkn N-asetilsistein

 Counterregulatory : mknisme feed back ... Vasodilatasi vena  arteri vasokonstriksi
dgn Induced pelepasan katekolamin, at II, aldosteron
 Plasma vol shift : pngktn volume intravaskuler mnrnkn tek. Kapiler
 Radikal bebas :
Nitrate Tolerance
 Ketidakseimbangn fungsi vaskuler  refleks vasokonstriksi dr arteri koroner

 Pengaturan dosis pemberian nitrat  pemberian dgn durasi krg dari 12 – 14

jam

 Kombinasi obat : vit. C, ACEI, asam folat

Pngaturan dosis  masa bebas nitrat : jgn pd saat

kmgkinan terjadi srgn..
Kombinasi... Utamany pd longterm nitrat use
 Drugs ...

Hydralazine
Minoxidil
Diazoxide

Nonspesifik ... Digunakan pd kasus2 tertentu ...efek

dilatasi pd vena namun pd dosis yg sangat tinggi dapat
merelaksasi arteri
Hydralazine
Vasodilator pertama dalam bentuk oral, dilatasi
langsung arteri

Mekanisme aksi belum jelas 

- tergantung fungsi endotel dan kemampuan
dalam membentuk NO
- menghambat aksi Ca2+ intrasel
- hiperpolarisasi sel otot polos pembuluh
Hydralazine
Menurunkan TD sistemik dan mengaktifkan refleks
baroreseptor

Refleks baroreseptor dapat dicegah dengan pemberian

beta-blockers

Pemberian dalam jangka waktu lama  stimulasi

pelepasan renin
Renin  aldosteron, edema/ weight gain
Hydralazine
 Metabolisme di hepar (asetilasi)

 Plasma half-life 1-2 hours

 T1/2 pndk tp efek obats dmaka pemberian 2 – 3 kali sehari

 Efek tidak cepat... Shg bukan pilihan yg pertama pd HTN esensial
 Pada asetilator lambat maka membutuhkan dosis hidralazin lebih besar u
antihipertensi dg es yg srg mncul : hemolitik anemia, lupus,
glomerulonefritis syndrome
Hydralazine
Indikasi untuk hipertensi esensial  pilihan ketiga/
keempat

Terapi pilihan utama pada kasus hipertensi

emergency dan Pre eklampsia berat (PEB)
Minoxidil and Diazoxide
 Aktivasi kanal K(ATPase)  hiperpolarisasi sel otot polos pembuluh darah 
relaksasi  vasodilation

 Menghambat pelepasan insulin

 Memacu terjadinya baroreceptor reflexes

 Minoxidil  prodrug

 Mnghmbt plepasan insulin  antagonis sulfonilurea (dpt dgnkn pd kasus

hipoglikemi krn sulfonilurea)... Hiperglikemia pd prolonged used
Minoxidil and Diazoxide
 Are used only for severe hypertension when other agents are ineffective

 Minoxidil  dose 5 – 20 mg 1 – 2 daily in combination w/ diuretics or

beta-blockers  effective in reducing BP

 AEs  Weight gain, hair growth

Digunakan pada kasus htn emergency, severe, refraktory dan ES signifikan

akibat hidralazin
Minoxidil and Diazoxide
Diazoxide 
iv injection for hypertensive emergencies
(150-300mg) by bolus or rapid iv infusion

AEs  unpredictable hypotension, hyperglycemia