TOKSIKOLOGI

OUTLINE KULIAH
• Nasib Obat Dalam tubuh
• Pemejanan senyawa kimia
• Asas umum ketoksikan
• Mekanisme luka intra sel
dan ekstra sel
 Kontak/penggunaan
Fase Eksposisi

Bentuk farmaseutik  Zat aktif melarut

zat aktif tersedia untuk di absorpsi

(ketersediaan farmaseutika)
Fase Toksikokinetik
Absorpsi

Deposisi Distribusi Biotransformasi

Ekskresi
zat aktif tersedia untuk memberikan
efek (ketersediaan biologik)
fase toksikodinamik
Reseptor
EFEK FARMAKOLOGIS Sel sasaran
(antaraksi)

EFEK KLINIS EFEK TOKSIK

dosis >>>
Lanjutan….
sampainya zat kimia
• Penentu ketoksikan adalah
utuh atau metabolit aktifnya di sel
sasaran dalam jumlah berlebihan
Kontak/Penggunaan
Senyawa/MASUK
Zat toksik masuk ke dalam
tubuh melalui :
• jalur intravaskuler
(mis :Intravena,
intracardial, intraarteri)
• Jalur ekstravaskuler
(mis : oral, inhalasi, IM, SC,
IP)
 Administration
Intravaskuler Inhalasi Oral/rektal intramuskular perkutan (sc/ic)

Paru-paru Saluran cerna Otot Kulit

Sirkulasi Sistemik

Post absorbsi  disposisi ke cairan atau jaringan tubuh

1. distribusi  zat beracun mencapai sel/jaringan sasaran
(reseptor/tempat aksi)
2. eliminasi  metabolisme dan ekskresi
 Penentu ketoksikan

• Keberadaan di tempat kerjanya (jumlah dan lama

tinggal = AFINITAS)
⓿ Absorbsi
⓿ Distribusi menentukan jumlah
⓿ Eliminasi  menentukan lama tinggal (t½)

• Proses antaraksi (AKTIVITAS))

 Zat beracun
Absorbsi

Sirkulasi sistemik

disposisi

distribusi eliminasi

Tempat Aksi ekskresi

metabolisme
Reseptor
Sel sasaran metabolit
(antaraksi)

toksik Tak toksik

EFEK TOKSIK
Penentu ketoksikan
Keberadaan di tempat kerjanya
(jumlah dan lama tinggal = AFINITAS
Proses antaraksi (AKTIVITAS))

Kurva konsentrasi-waktu dua

tokson di dalam darah.
 Asas Umum Toksikologi
Meliputi :
 Kondisi efek toksik
 Mekanisme efek toksik
 Wujud efek toksik
 Sifat efek toksik
A. Kondisi efek toksik
 Keadaan / faktor yang
menentukan keberadaan zat kimia KONDISI
utuh atau metabolitnya dalam sel
sasaran. ketersediaan
biologi zat kimia di
 Dipengaruhi oleh efektifitas ADME sel sasaran
zat beracun dalam tubuh
• Kondisi paparan zat kimia Derajat ketoksikan
• Kondisi subyek/makhluk hidup
 Kondisi efek toksik meliputi
1. Kondisi paparan zat kimia
 jalur paparan
 Lama / kekerapan paparan
 Saat / waktu paparan
 Dosis/takaran paparan
 Jenis paparan (akut/kronis)
Kondisi efek toksik
2. Kondisi subyek/makhluk hidup
 Keadaan fisiologi
(mis:jenis kelamin, berat badan, umur, suhu
tubuh, kec. pengosongan lambung, kec.
aliran darah, status gizi, kehamilan, genetika)
 Keadaan patologi
(mis:penyakit saluran cerna,
kardiovaskuler, hati dan ginjal)
Pola pikir toksikologi

Penentu ketoksikan

Keberadaan Keefektifan antaraksi

Keefektifan ADME Keefektifan molekul

Faktor kondisi

Penerapan /uji toksikologi

B. Mekanisme Aksi Efek Toksik
Keberadaan zat kimia dalam tubuh
menimbulkan efek toksik melalui 2 cara :
 Toksik intrasel (toksisitas hasil interaksi secara
langsung antara zat kimia atau metabolitnya dengan
reseptornya)
 Toksik ekstrasel (toksisitas secara tidak
langsung dengan mempengaruhi lingkungan sel
sasaran tapi dapat berpengaruh pada sel sasaran).
Mekanisme Efek Toksik Intrasel

 Sifatnya langsung/primer
 Zat kimia / metabolitnya masuk dalam sel sasaran
dan menyebabkan gangguan sel/organelanya
melalui : pendesakan, ikatan kovalen, subtitusi, atau
peroksidasi dsb)
 Sebelumnya tubuh beradaptasi atau perbaikan
 Bila respon pertahanan tidak mampu mengurangi
gangguan  timbul efek toksik
 Wujud terjadinya perubahan berupa perubahan
biokimiawi, fungsional dan struktural
 Cellular toxicity mechanisms -
overview
 1. Membrane nonspecific toxicity (narcosis)
 2. Inhibition of enzymatic activities
 3. Toxicity to signal transduction
 4. Oxidative stress – redox toxicity
 5. Toxicity to membrane gradients
 6. Ligand competition – receptor mediated toxicity
 7. Mitotic poisons & microtubule toxicity
 8. DNA toxicity (genotoxicity)
 9. Defence processes as toxicity mechanisms and biomarkers -
detoxification and stress protein induction
 Contoh mekanisme
ketoksikan intrasel
1) Tetrasiklin/kloramfenikol mengikat ribosom sel
2) Antimikroba golongan sulfa dapat menghambat sistesis
asam folat
3) Radikal bebas menyebabkan peroksidasi lipid /protein
4) Insektisida yg mengikat enzim asetilkolinesterase
sebabkan bertumpuknya Ach dalam sinap sehingga
mengakibatkan efek kolinergik yg berlebihan
5) Sianida berikatan dgn atom besi dari heme (bag. dari
Hb), shg mengganggu pernapasan sel/produksi energi
 Tetrasiklin/kloramfenikol mengikat
ribosom sel

Tetrasiklin mengikat 30S Ribosom

sehingga mengganggu sintesis protein
Antimikroba golongan sulfa dapat
menghambat sistesis asam folat
 Radikal bebas menyebabkan
peroksidasi lipid /protein
• Compounds
increasing the
formation of reactive
oxygen species
(ROS): H2O2, OH•,
O2•- 
– peroxidation of
membrane lipids
– oxidation of
amino acids in
proteins
– damage to DNA
Insektisida yang mengikat enzim
asetilkolinesterase
Insektisida yang mengikat enzim
asetilkolinesterase
Insektisida yang mengikat enzim
asetilkolinesterase
Sianida berikatan dgn atom besi dari
heme
• Sianida berikatan dgn
atom besi dari heme
 mengganggu
pernapasan
sel/produksi energi
HEMOGLOBIN
 What is methemoglobinemia?
Oxidation of iron within heme from Fe2+ to
Fe 3+

•Methemoglobinemia is due to an imbalance of MHb

production and MHb reduction
 Toksin botulisme berikatan dengan ujung
akson presinaptik kolinergik perifer shg
menghambat pelepasan Ach, terjadi
hambatan kolinergik
 Racun kobra ular dpt berikatan dgn
postsinaptik neuromuskuler shg tidak
peka dgn asetilkolin
 Aflatoksin? Parasetamol? INH? CCl4?
etc…
Mekanisme Toksik Ekstrasel
 Kelangsungan hidup sel bergantung
pada faktor lingkungan ekstrasel untuk
memenuhi kebutuhan metabolik basal
dan pengaturan aktifitas sel.
 Gangguan akan menyebabkan
perubahan struktur atau fungsi sel
 Kelangsungan hidup sel
membutuhkan:

1. Oksigen,
kecukupan pasokan oksigen
tergantung :
 fungsi alat pernapasan  Sasaran
 difusi oksigen dari alveoli ke zat
dalam darah beracun
 jumlah eritrosit yang berfungsi
 sistem kardiovaskuler
Misal :
 nitrit dapat merubah hemoglobin
menjadi methemoglobin 
kekurangan oksigen di sirkulasi darah
(hipoksia)  anoksia produksi energi
sel terganggu  terjadi degenerasi
sel/kematian sel
2. Suplai unsur hara

 Tujuan suplai  reaksi metabolik berlangsung

normal dan produksi energi sel tercukupi.
 Kecukupan unsur hara/zat makanan tergantung
pada proses ingesti, digesti, absorpsi dan
transpornya ke sel.
 Zat beracun yg mengganggu proses tersebut
akan mempengaruhi produksi energi dan
pertumbuhan sel
Misal :
 Gangguan tekanan osmosis, menyebabkan sel
mengalami krenasi/pembekakan.
3. Gangguan sistem
3. Sistem pengaturan aktifitas sel meliputi sistem saraf,
sist. hormon dan sist. Imun
 dapat menyebabkan kematian sel

Misal :
 Atropin pengaruhi saraf otonom, shg hambat sekresi
klj.ludah, mulut jd kering.
 Senyawa nirsteroid methalibure dpt menekan
sekresi gonadotropin, shg hambat spermatogenesis
dan atropi kelenjar kelamin.
 Molekul antigenik dr bakteri, virus,
protein dan zat kimia asing memacu
reaksi alergi yg dpt sebabkan syok
anafilaktik
(Four types of allergic reactions, based
on the mechanism of immunological
involvement (apa saja??))