Dibagi 2 golongan : penghambat siklooksigenase (COX) pengobatan inflamasi penghambat nonsiklooksigenase antirematik dan terapi GOUT
COX inhibitor meliputi antipiretik, antiinflamasi, analgesik dan analgesik nonnarkotik. AINS hanya untuk terapi simptomatik hanya menekan radang, panas atau nyeri untuk mengobati nyeri ringan hingga sedang, demam, artritis dan gangguan berupa radang, termasuk gout dan hiperurikemia. Sebagian besar AINS efektif untuk terapi artritis rematoid, osteoartritis dan sindroma muskuloskeletal lokal seperti kesleo, otot kaku dan nyeri punggung.
Klasifikasi AINS
AINS selektif penghambat COX-2 selekoksib, Rofekoksib
AINS nonselektif
Derivat salisilat
Indometasin, Sulindak, diklofenak. Tolmetin, etodolak, ketorolak Ibuprofen, naproksen, fenoprofen, ketoprofen, oksaprozin Mefenamat, meklofenamat Fenilbutazon Piroksikam, meloksikam Fenasetin, asetaminofen
Farmakodinamika
Prostaglandin : mediator kimia penting dalam proses inflamasi. Penghambatan biosintesis PG gangguan reaksi biokimia yang mengarah pada inflamasi. Efek AINS : melalui penghambatan sintesis prostaglandin (PG), melalui penghambatan enzim siklooksigenase yaitu enzim yang mengkatalisis pembentukan PG endoperoksida PGG2 dan PGH2 dari asam arakidonat. Akibatnya sintesis semua PG dari endoperoksida ini dihambat. Mekanisme anti-inflamasi yang lain adalah melalui penghambatan jalur lipoksigenase, tetapi bukan merupakan mekanisme kerja AINS.
Pengontrolan suhu tubuh : di pusat termoregulatori di hipotalamus. Pusat ini mengatur keseimbangan antara panas tubuh yang hilang dan panas yang diproduksi. Demam : keseimbangan ini terganggu karena produksi panas yang berlebih. Proses inflamasi dan atau adanya endotoksin bakteri menyebabkan pelepasan interleukin-1 (IL-1) dari makrofag yang menginduksi sintesis PG tipe E di hipotalamus kemudian menyebabkan peningkatan suhu tubuh. Obat AINS menghambat enzim siklooksigenase sehingga menghambat sintesis PGE dilatasi pembuluh darah diikuti turunnya suhu tubuh.
Efek samping
biasanya terjadi bila seseorang minum dosis tinggi dalam waktu yang lama. Efek samping berupa gangguan saluran cerna, kulit, ginjal dan yang agak jarang gangguan di hati, darah dan sumsum tulang. Efek samping yang sering adalah dispepsia, diare atau konstipasi, mual dan muntah berlanjut karena pemakaian kronis dapat terjadi erosi gastritis, tukak lambung dan perdarahan serius. Mekanisme terjadinya efek samping adalah melalui penghambatan enzim siklooksigenase-1 sehingga menghambat sintesis PGE2 yang bertugas mengatur sekresi asam lambung dan perlindungan mukosa.
NSAID H2 bloker
H2 bloker (simetidin, famotidin, ranitidin) tidak mempengaruhi atau hanya sedikit mempengaruhi kadar serum asetosal, diklofenak, ibuprofen, piroksikam, ketoprofen, naproxen. Interaksi penting justru karena H2 dapat melindungi mukosa lambung dari iritasi akibat efek samping NSAID
Asetosal dilaporkan dapat meningkatkan, menurunkan, atau kadang tidak mempengaruhi kadar serum indometasin Asetosal menurunkan kadar serum diklofenak, ibuprofen dan naproxen, tapi tidak mempengaruhi kadar serum piroksikam. Efek interaksi berupa peningkatan efek samping iritasi lambung
NSAID - probenesid
Probenesid menurunkan ekskresi ketoprofen, naproxen dan ketorolac meningkatkan kadar serum dikontraindikasikan Data klinis : 500 mg probenesid 4 d.d selama 4 hari meningkatkan total AUC dosis tunggal 10 mg ketorolac pada 8 subjek hingga 3 x lipat, meningkatkan t dari 6 menjadi 15 jam.
Mekanisme :
Probenesid menghambat metabolisme (konjugasi) ketoprofen, glukuronidasi diflunisal dan menghambat ekskresi bentuk tak terion naproxen di urin. Pengatasan : Signifikansi klinis kadang kecil, tapi perlu diperhatikan peningkatan efek samping. Dosis NSAID perlu diturunkan. Khusus ketorolac sudah dikontraindikasikan dengan probenesid
Asetosal-Antasid
Kadar serum asetosal pada pasien yang minum asetosal dosis tinggi bersama antasid dapat turun hingga sub-terapetik
Data klinis
Seorang anak menderita demam rematik, minum 0,6 g asetosal 5 d.d. kadar serumnya 8,2-11,8 mg/100ml saat juga minum suspensi Maalox (Al & Mg hidroksida). Pada saat Maalox dihentikan, pH urin turun dari 78 menjadi 5-6,4, sementara kadar serum salisilat meningkatkan menjadi 38mg/100ml perlu penurunan dosis.
Mekanisme
Asetosal bersifat asam dan diekskresikan lewat tubuli ginjal dalam bentuk terion. Dalam larutan basa bentuk terion semakin banyak sehingga mengurangi jumlah yang tereabsorpsi. Jika urin terasamkan, sebagian obat berada dalam bentuk tak terion sehingga tereabsorpsi sehingga ekskresi menurun dan berada lebih lama dalam tubuh MgO juga meng-adsorpsi asetosal dan Na-salisilat
Pengatasan
Interaksi ini penting pada pengobatan kronis dengan dosis tinggi asetosal karena kadar serum asetosal turun hingga sub-terapeutik. Interaksi bisa terjadi dengan antasid sistemik maupun non sistemik. Perlu dimonitor kadar serum salisilat pada saat dimulai atau dihentikannya pemberian antasida
Karbonik anhidrase adalah enzim yang mengkatalisis reaksi CO2+H2OH2CO3. Dalam tubuh H2CO3 berada dalam keseimbangan dengan H+ & HCO3-, yang sangat penting dalam sistem bufer darah dan reabsopsi ion dalam tubuli ginjal. Penghambatan enzim ini menyebabkan sekresi H+ berkurang sehingga pertukaran Na+ dengan H+ terhambat akibatnya meningkatkan ekskresi HCO3-, Na+ dan K+ urin menjadi lebih banyak dan alkalis
Dengan bertambahnya ekskresi HCO3- dan Na+ dalam urin maka kadarnya dalam cairan ekstrasel menurun asidosis metabolik. Toksisitas yang cukup parah bisa terjadi bila asetosal dosis tinggi digunakan bersama penghambat karbonat-anhidrase
Data klinis
Pasien geriatri (85 th) yang mendapat aspirin 3,9 g/hari koma setelah dosis asetazolamid (sebagai terapi glaukoma)ditingkatkan dari 0,5 menjadi 1 g. Toksisitas berupa gangguan SSP terjadi pada pasien geriatri yang mendapa kombinasi kedua obat ini (bingung, mengantuk, kecemasan). Pasien juga mengalami dehidrasi sehingga butuh hidrasi iv.
Mekanisme
Penghambat karbonik anhidrase mempengaruhi pH plasma sehingga salisilat lebih banyak berada dalam bentuk tak terion memasuki jaringan SSP toksik. Salisilat menghambat atau menggeser ikatan asetazolamid dengan protein plasma lebih banyak asetazolamid berada dalam bentuk bebas meningkatkan toksisitas asetazolamid
Pengatasan
Pemakaian penghambat Karbonik anhidrase bersama asetosal dosis tinggi harus dihindari. Jika harus dipakai bersama pasien harus dimonitor kemungkinan toksisitas (gangguan SSP dan dehidrasi) karena interaksi berjalan lambat dan individual Bisa dipilih NSAID lain misalnya naproxen, atau metazolamid sebagai pengganti asetazolamid
Asetosal - kortikosteroid
Pemakaian bersama keduanya sudah biasa, dimana sering terjadi peningkatan efek samping tukak & perdarahan lambung Kadar serum salisilat diturunkan oleh kortikosteroid pada penghentian kortikosteroid kadar serum salisilat sering meningkat hingga batas toksik
Mekanisme
Kortikosteroid (prednison, prednisolon, hidrokortison, dll) meningkatkan laju filtrasi glomerulus sehingga ekskresi atau klirens asetosal meningkat penurunan kadar serum Penghentian kortikosteroid menyebabkan klirens kembali normal sehingga kadar serum asetosal meningkat perlu penyesuaian dosis dan monitor efek samping tukak lambung
Asetosal - Probenesid
Probenesid sering digunakan untuk terapi antipirai, bekerja dengan meningkatkan ekskresi asam urat lewat urin. Pemakaian bersama asetosal bersifat antagonis mengakibatkan turunnya jumlah asam urat yang diekskresikan via urin
Mekanisme
Diduga terjadi kompetisi pengikatan dengan albumin plasma Selain itu juga terjadi interaksi pada sekresi tubulus ginjal. Pengatasan : interaksi hanya terjadi pada dosis tinggi asetosal hindari pemakaian bersama asetosal dosis tinggi dengan probenesid
Indometasin Probenesid
Kadar serum indometasin meningkat 2x lipat pada pemakaian bersama probenesid. Hal ini menguntungkan bagi pasien artritis tapi harus diwaspadai efek samping indometasin, terutama pada pasien dengan fungsi ginjal kurang sempurna Efek urikosurik probenesid tidak terpengaruh
Kejadian klinis
Studi terhadap 28 pasien penderita osteoartritis yang mendapat 50-150 mg indometasin/hari menunjukkan bahwa pemakaian probenesid 0,51 g.hari melipatgandakan kadar serum indometasin tampak peningkatan efek. Beberapa pasien mengalami toksisitas indometasin (mual, sakit kepala, bingung, tukak lambung)
Mekanisme
Indometasin dan probenesid berkompetisi dalam mekanisme sekresi tubular yang sama mengakibatkan turunnya ekskresi indometasin Pengatasan : perlu penurunan dosis indometasin, terutama pada pasien dengan fungsi ginjal kurang sempurna
Diklofenak
Diklofenak adalah derivat asam fenilasetat yang efek analgesik, antipiretik dan anti-inflamasinya sebanding dengan indometasin. Kerjanya bukan saja melalui penghambatan enzim siklooksigenase tapi juga mampu menurunkan bioavailabilitas asam arakidonat dengan meningkatkan konversinya menjadi trigliserida.
Ketoprofen - metoklopramid
Metoklopramid mengurangi bioavailabilitas ketoprofen. Data klinis : 4 subjek yang mendapat 50 mg ketoprofen menunjukkan penurunan AUC bila diberikan bersama 10mg metoklopramid. Mekanisme : metoklopramid mempercepat pengosongan lambung sehingga ketoprofen yang sukar larut tidak sempat terserap maksimal di lambung. Pengatasan : ketoprofen (dan juga NSAID lain) diminum 1-2 jam sebelum metoklopramid
Interaksi Asetaminofen-alkohol
Kerusakan hati yang parah dapat terjadi pada peminum alkohol yang mengkonsumsi parasetamol Data klinis : Sekitar 30 peminum alkohol yang mengkonsumsi parasetamol pada dosis wajar mengalami kerusakan hati. Kerusakan hati diperparah pada kondisi puasa Pada pemakaian dosis tinggi parasetamol oleh peminum alkohol bahkan bisa terjadi koma hepatik hingga kematian.
Mekanisme
Parasetamol pada kondisi normal dimetabolisme di hati melalui konjugasi dengan glukuronida dan sulfat. Metabolisme alkohol juga membutuhkan glukuronida dan sulfat dalam jumlah besar kompetisi dengan parasetamol Bentuk tak termetabolisme dari alkohol maupun parasetamol terikat secara kovalen pada makromolekul hati nekrosis
Pengatasan
Hindari pemakaian parasetamol dosis tinggi bagi orang-orang yang mengkonsumsi alkohol. Resiko nekrosis hati akibat pemakaian bersama parasetamol alkohol ini jarang terjadi pada peminum alkohol jumlah kecil dan jarang
Interaksi Asetaminofen-antikonvulsan
Efek parasetamol dikurangi oleh antikonvulsan (karbamazepin, fenitoin, fenobarbital) Kadar serum antikonvulsan tidak terpengaruh oleh parasetamol. Data klinis : Klirens parasetamol ditingkatkan oleh fenitoin dan karbamazepin Pasien epilepsi yang menerima fenobarbital 100mg/hari mengalami gangguan hati setelah mengkonsumsi parasetamol 1g/hari. Dua minggu setelah parasetamol dihentikan gangguan hati hilang
Mekanisme
Peningkatan klirens parasetamol disebabkan aktivitas induksi enzim oleh antikonvulsan meningkatkan metabolisme (konjugasi glukuronidasi & oksidasi) parasetamol ekskresi Induksi enzim oleh fenobarbital menyebabkan pembentukan metabolit oksidasi parasetamol yang hepatotoksik dalam jumlah berlebih dibanding kapasitas pengikatan oleh glutation kerusakan hati
Pengatasan
Parasetamol menjadi kurang efektif bila dipakai bersama antikonvulsan Resiko nekrosis hati akibat pemakaian bersama parasetamol antikonvulsan cukup tinggi terutama pada pemakaian jangka panjang hindari.
Reduksi absopsi parasetamol hingga 60% terjadi bila parasetamol-kolestiramin digunakan bersama, tapi bisa dikurangi dengan pemberian selang 1 jam. Interaksi ini juga terjadi antara NSAID lain dengan kolestiramin tapi mudah diatasi dengan mencegah pertemuan keduanya di saluran cerna
Parasetamol diekskresikan lebih cepat pada wanita yang mengkonsumsi kontrasepsi oral efek analgesik antipiretik turun Parasetamol meningkatkan absorpsi etunilestradiol dari usus hingga 20%
Data klinis
Pada tujuh wanita yang mengkonsumsi oral kontrasepsi, klirens parasetamol lebih besar hingga 63% dibanding pada wanita yang tidak mengkonsumsi kontrasepsi oral Parasetamol dosis 1g meningkatkan AUC etunilestradiol hingga 21%
Mekanisme
Kontrasepsi oral meningkatkan metabolisme (oksidasi dan glukuronidasi) parasetamol ekskresi dipercepat Peningkatan absorpsi etinilestradiol disebabkan karena parasetamol menghambat metabolisme oleh dinding usus selama absorpsi Pengatasan : perlu peningkatan dosis parasetamol bila dipakai oleh wanita yang mengkonsumsi kontrasepsi oral
Contoh
Penisilin, sefalosporin, vankomisin, sikloserin, basitrasin, antifungi azol (klotrimazol, flukonazol, itrakonazol, ketokonazol) Polimiksin, antifungal poliene (nistatin, amfoterisin B)
Mempengaruhi permeabilitas Deterjen, membran sel bakteri poliene kebocoran senyawa intraselular Mempengaruhi fungsi subunit Makrolida, ribosom sehingga terjadi tetrasiklin inhibisi reversibel terhadap sintesis protein
Contoh
Aminoglikosi Aminoglikosida (gentamisin, da tobramisin, kanamisin, streptomisin), spektinomisin. Rifamisin (rifampisin, rifabutin, rifapentin), kuinolon
Menghambat metabolisme asam Rifamisin, nukleat bakteri melalui Kuinolon penghambatan polimerase atau topoisomerase Antimetabolit : memblok enzim esensial untuk metabolisme folat Sulfonamida
Trimetoprim/sulfametoksazol, sulfonamida.
Antiviral
Nukleosida piridin
Sefalosporin + furosemid : Efek nefrotoksisitas cefaloridin meningkat. Diduga furosemid meningkatkan insiden nekrosis tubuler, sehingga terjadi penurunan klirens dan peningkatan kadar plasma cefaloridin. Sedangkan cefaloridin sendiri nefrotoksik.
Pengatasan
Kombinasi Sefalosporin + furosemid harus diikuti monitoring terhadap fungsi ginjal. Usia dan kegagaln ginjal merupakan faktor predisposisi yang penting Bila pemakaian keduanya tidak bisa dihindari jangan berikan furosemid 3-4 jam sebelum sefalosporin
Kadar plasma beberapa sefalosporin (cefalotin, cefalexin, cefamandol, cefazolin, dll) ditingkatkan oleh probenesid. Probenesid menghambat ekskresi via ginjal sebagian besar sefalosporin dengan kompetisi mekanisme ekskresi. Sefalosporin tertahan ditubuh sehingga resiko nefrotoksik meningkat
Pengatasan
Perlu pemantauan fungsi ginjal pada kombinasi sefalosporin-probenesid Kadang peningkatan kadar serum sefalosporin oleh probenesid ini justru dimanfaatkan, yaitu pada terapi GO dimana dibutuhkan kadar serum sefalosporin yang tinggi menurunkan biaya pengobatan
Ketokonazol + antikonvulsan : Kadar serum ketokonazol diturunkan oleh fenitoin (suatu induktor enzim) sehingga meningkatkan metabolisme dan klirens ketokonazol perlu peningkatan dosis ketokonazol.
Ketokonazol + inhibitor pompa proton : Omeprazol menurunkan asiditas lambung sehingga menurunkan bioavailabilitas ketokonazol. Ketokonazol adalah suatu basa sukar larut yang harus diubah oleh asam menjadi garam HCl yang larut. Senyawa yang mengurangi sekresi gastrin seperti inhibitor pompa proton, antagonis H2 dan antasid, meningkatkan pH lambung sehingga kelarutan dan absorpsi ketokonazol berkurang. Sebaliknya terjadi peningkatan kadar plasma omeprazol karena hambatan metabolisme omeprazol.
Ketokonazol + rifampisin : Kadar serum ketokonazol berkurang 50-90%, sedangkan kadar serum rifampisin berkurang 50%. Tapi interaksi tidak terjadi bila keduanya diberikan selang waktu 12 jam. Mekanisme : terjadi peningkatan laju metabolisme di hati karena keduanya adalah induktor enzim.
Amfoterisin + kortikosteroid : terjadi kehilangan K dan retensi garam & air efek samping terhadap fungsi jantung. Data klinis : 4 pasien yang mendapat amfoterisin bersama 25-40 mg hidrokortison per hari menunjukkan pembengkakan jantung & gejala gagal jantung. Ukuran jantung mengecil & kondisi gagal jantung menghilang 2 minggu setelah hidrokortison dihentikan.
Interaksi golongan amfenikol & tetrasiklin Kloramfenikol + simetidin : Terjadi anemia aplastis pada pasien setelah mendapat kombinasi keduanya (secara iv)selama 18 hari. Mekanisme : terjadi adisi efek depresan sumsum tulang.
Aminoglikosida + sefalosporin : Efek nefrotoksik gentamisin dan tobramisin ditingkatkan pada pemakaian bersama sefalosporin. Aminoglikosida + furosemid : Pemakaian bersama dapat mengakibatkan nefrotoksisitas dan ototoksisitas, karena masing-masing obat berpotensi mengakibatkan nefrotoksisitas dan ototoksisitas Furosemid meningkatkan kerusakan ginjal yang diinduksi aminoglikosida, salah satunya karena furosemid mengurangi klirens renal aminoglikosida meningkatkan kadar serum efek samping >>
Aminoglikosida + indometasin : Sebuah laporan menyatakan bahwa kadar serum gentamisin meningkat pada bayi yang mendapat indometasin Mekanisme : indometasin mengurangi laju filtrasi tubulus ginjal karena aminoglikosida diekskresikan terutama lewat filtrasi ginjal maka indometasin menyebabkan retensi aminoglikosida di ginjal Pengatasan : dosis aminoglikosida diturunkan sebelum pemakaian indometasin dan dimonitor fungsi ginjal setelah kombinasi keduanya
Aminoglikosida + garam Mg : Gagal nafas terjadi pada bayi yang mendapat MgSO4 setelah pemberian aminoglikosida Data klinis : Seorang bayi yang dilahirkan ibu yang mengalami pre-eklampsia diterapi dengan MgSO4 sebagai pelemas otot (antikonvulsan) dan kadar serum Mg adalah 4,3 mg/dL. Pada usia 12 jam pasien mendapat gentamisin 2,5mg/kg im/12jam. Segera setelah dosis kedua gentamisin bayi tsb berhenti bernafas dan butuh alat bantu nafas. Setelah pemberian gentamisin dihentikan kondisi bayi membaik.
Mekanisme : Ion Mg dan aminoglikosida mempunyai efek memblok aktivitas neuromuskular yang efeknya dapat aditif. Pada kasus di atas yang terblok adalah otot saluran nafas. Pengatasan : pemakaian antibiotik aminoglikosida harus dihindari pada bayi yang diterapi ion Mg. Jika tidak memungkinkan pengawasan ketat terhadap fungsi pernafasan harus dilakukan
Rifampisin + antasida : Absorpsi rifampisin dikurangi hingga 1/3 pada pemakaian bersama antasid. Mekanisme : Peningkatan pH lambung karena antasid mengurangi disolusi rifampisin sehingga mengurangi absorpsinya. Al juga dapat membentuk khelat tak larut dengan rifampsisn, sedang Mg trisilikat dapat mengadsobsi rifampisin.
Kuinolon (siprofloxasin, ofloxasin, pefloxasin, dll) + antasida : Kadar serum berbagai kuinolon berkurang pada pemakaian bersama antasida Al dan Mg beri interval 2-6 jam. Mekanisme : gugus fungsi tertentu (3karbonil & 4-oxo) pada antibiotik dapat membentuk khelat tak larut dengan Al dan Mg sehingga mengurangi absorpsinya. Khelat yang terbentuk relatif tidak aktif sebagai antibakteri.
Kotrimoxazol + asam folat : Efek asam folat untuk terapi anemia megaloblastis dikurangi oleh kotrimoxazol. Kasus klinis : 4 pasien anemia megaloblastis yang diterapi dengan asam folat sambil mendapat kotrimoxazol terapi gagal dan baru menunjukkan keberhasilan setelah kotrimoxazol dihentikan. Mekanisme : diduga kotrimoxazol mengganggu metabolisme asam folat dalam tubuh