Membandingkan Efek dari Botulinum Toksin-A dan Cetirizine pada Pengobatan Rhinitis alergi

Sayyed Mostafa Hashemi1, Ahmadreza Okhovat 1, Saghi Amini Pourghasemian

1 1

dan Mahdi

INTISARI Latar Belakang: Ada beberapa laporan tentang efek Botulinum Toxin-A (BTX-A) intranasal sebagai pengobatan rhinitis alergi (AR). Dalam studi ini, peneliti membandingkan efektivitas BTX-A intranasal dengan cetirizine dalam pengobatan AR. Metode: Lima puluh pasien AR dengan usia 26,2 9,1 tahun (64% perempuan), dipilih untuk penelitian sesuai kriteria Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA). Peserta secara acak menerima injeksi BTX-A intranasal (75 IU Dysport) Atau cetirizine (10 mg/hari). Gejala (berdasarkan ARIA) dan efek samping dinilai setiap dua minggu selama dua bulan. Kualitas hidup dievaluasi sebelum dan sesudah penelitian menggunakan kuesioner Rhinasthma. Hasil: Jumlah skor keparahan gejala pasien menurun secara signifikan (P <0,001) dan kualitas hidup meningkatkan juga secara signifikan (P <0,001) pada tingkat yang sama pada kedua kelompok. Efek samping pada kelompok BTX-A termasuk kekeringan pada hidung (4%) dan epistaksis (4%). Pada kelompok cetirizine dilaporkan 44% kantuk dan 4% penglihatan kabur. Kesimpulan: Injeksi BTX-A intranasal menunjukkan efek terapi yang sama seperti cetirizine dalam pengobatan AR. Semenjak biaya BTX mahal, peneliti tidak menyarankan BTX-A sebagai pengobatan lini pertama untuk AR. Namun, BTX-A dapat digunakan untuk pasien yang resisten atau tidak memenuhi persyaratan untuk obat rutin AR. Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk menyelidiki implikasi dan keterbatasan BTX-A dalam pengobatan AR. KATA KUNCI rhinitis alergi, toksin botulinum tipe A, antagonis histamin H1

PENDAHULUAN Rhinitis alergi (AR) adalah penyakit yang umum dengan prevalensi tinggi sekitar 24% populasi Iran tahun 2003. Prevalensi AR meningkat selama dekade terakhir di beberapa negara Timur Tengah. Gejala sistem pernapasan atas dari AR termasuk hidung tersumbat, gatal, rhinorrhea, dan bersin. Gejala ini disebabkan oleh pelepasan mediator karena aktivasi sel-sel mast yang berada dalam jaringan hidung. Sel mast pada mukosa pernapasan dan basophiles dalam darah dilapisi oleh IgE yang sensitif. Mekanisme ini menyebabkan gejala gangguan pernapasan setelah terpapar dengan alergen pada individu yang atopik. Ada juga yang menjelaskan mekanisme lain rhinitis non alergi yang tidak berhubungan dengan gangguan mukosa oleh peradangan, seperti ketidakseimbangan otonom dan kemampuan reaksi saraf sensorik yang berlebihan. Tergantung pada patogenesis rhinitis dan keluhan pasien, beberapa strategi pengobatan telah dianjurkan, seperti kortikosteroid intranasal dan sistemik, antagonis histamin H1, dekongestan, natrium kromolin, antileukotrienes, antikolinergik, capsaicin, zat anti IgE, dan intranasal saline. Namun, obat konvensional tidak dapat sepenuhnya mengontrol gejala pada sebagian besar pasien. Keterbatasan pengobatan konvensional lain adalah efek samping misalnya antagonis histamine H1 menyebabkan kantuk. Toksin botulinum (BTX) adalah agen neuroparalitik alami, diekstrak dari toksin murni clostridium bakteri botulinum. Ada delapan jenis BTX dari A sampai G, dengan spesifisitas imunologi yang berbeda. BTX menghambat fungsi asetilkolin di presinaps daerah neuromuscular junctions sehingga menghambat jalur kolinergik. Sekarang di THT, BTX diberikan untuk mencapai berbagai tujuan terapi termasuk pengobatan kejang, distonia, strabismus dan gangguan gerakan wajah lainnya. Barubaru ini, telah disarankan inovasi penggunaan BTX dalam prosedur kosmetik, menghilangkan nyeri, kontraksi otot yang berlebihan dan hipersekresi kelenjar. Temuan penelitian lain menekankan efisiensi dari BTX tipe A (BTX-A) dalam pengobatan rhinitis. Rohrbach et al. menunjukkan bahwa BTX-A spons (Botox) dapat mengurangi gejala rhinitis pada individu yang resisten terhadap obat lain. Studi

lain menunjukkan bahwa 25 unit (IU) disuntikkan BTX-A (Botox) lebih efektif daripada yang disuntikkan triamcinolon dalam mengurangi gejala AR. Injeksi dari 20 IU BTX-A (Botox) ke dalam rongga hidung telah terbukti menjadi metode yang tepat dalam mengontrol gejala rhinitis. Namun, dengan semua data yang tersedia, masih ada beberapa laporan tentang efek BTX-A dan antagonis histamin H1 dalam mengendalikan gejala AR. Tujuan dari penelitian ini untuk membandingkan efek dari injeksi BTX-A intranasal dibandingkan pemberian cetirizine dalam meredakan gejala rhinitis alergi.

METODE PASIEN DAN TATA CARA PENELITIAN Secara acak, percobaan terkontrol ini dilakukan pada pasien dengan AR yang dirawat jalan di klinik otolaryngology di Alzahra dan Rumah Sakit Universitas Kashani di Isfahan (Iran) antara tahun 2010 dan 2012. Diagnosis AR dibuat oleh otorhinolaryngologist berdasarkan penilaian yang komprehensif dari gejala dan hasil pemeriksaan fisik yang sesuai dengan kriteria Rhinitis alergi dan Dampaknya pada Asma (ARIA). Peserta memiliki tiga gejala pernafasan atas termasuk bersin, hidung tersumbat dan discharge. Pasien dengan riwayat operasi hidung, kelainan anatomi hidung (yaitu polip hidung atau septum deviasi), asma persisten, penggunaan kortikosteroid sistemik jangka panjang, keganasan, TBC, diabetes mellitus dan penyakit kronis sistemik lainnya serta wanita hamil dikeluarkan dari penelitian. Pasien dengan kortikosteroid lokal pada saat penelitian tidak dimasukkan. Ukuran sampel yang dihitung adalah 25 kasus dalam setiap kelompok dengan tipe I error (alpha) dari 0,05 dan kekuatan penelitian adalah 80%. Kami harapkan perbedaan setidaknya hanya satu skor diantara kedua kelompok dari total skor ARIA. Komite etika dari University Ilmu Kedokteran Isfahan menyetujui penelitian dan semua pasien menandatangani formulir persetujuan sebelum berpartisipasi dalam percobaan. Percobaan juga telah terdaftar di Iran Registry for Clinical Trials:

IRCT201208261579N3.

INTERVENSI Menggunakan nomor tabel acak, pasien secara acak dibagi menjadi dua kelompok BTX-A dan cetirizine. Pada kelompok BTX-A, peserta diobati dengan injeksi intranasal BTX-A (Dysport, Ipsen Biopharm, Wrexham, Inggris) dosis tunggal dan kelompok lain diobati dengan cetirizine 10 mg sekali sehari. Pada kelompok BTX-A, prosedur diterapkan pada pasien dalam posisi duduk. Anestesi lokal intranasal dilakukan dengan cara disemprotkan 10% lidokain 10 menit sebelum injeksi. Setiap botol 495 IU BTX-A terdilusi dengan 3,3 cc air suling (150 IU/cc), dan 0,5 cc (75 IU setiap rongga hidung) dari solusi ini perlahan-lahan disuntikkan ke bagian konka anterior melalui jarum insulin.

PENILAIAN Pasien dikunjungi setiap dua minggu selama dua bulan. Dalam setiap kunjungan, daftar kuesioner meliputi gejala dan efek samping, diisi oleh otolaryngologist yang sama selama penelitian. Gejala klinis dievaluasi sesuai dengan kriteria ARIA. Daftar kuesioner yang dievaluasi dalam bagian ini ada lima gejala mayor termasuk bersin, rhinorrhea, hidung tersumbat, hidung gatal, dan mata kemerahan/gatal/berair. Keparahan dari setiap gejala yang dinilai dari 0 (tidak ada gejala) sampai 3 (berat). Kualitas hidup pasien dievaluasi sebelum dan sesudah penelitian, menggunakan kuesioner Rhinasthma yang dirancang untuk mengevaluasi kualitas hidup pasien rhinitis/asma atau keduanya dan meliputi 30 pertanyaan, masing-masing skor pertanyaan dari 0 (tidak ada) sampai 2 (sedang sampai berat).

ANALISIS STATISTIK Data dianalisis dengan menggunakan software SPSS untuk windows versi 16.0. Independent sample t-Test dan Uji Chi-square digunakan untuk

membandingkan kuantitatif dan variabel kualitatif antara kedua kelompok. Mengulangi pengujian tindakan digunakan untuk menganalisis kecenderungan perubahan di dalam dan antar kelompok. Analisis multivariat yang dilakukan di mana dianggap signifikan apabila nilai P <0,05.

HASIL Selama penelitian, 50 pasien AR pada usia 26,2 9,1 tahun (64% perempuan) yang dimasukkan dan semuanya menyelesaikan penelitian ini. Kedua kelompok adalah serupa berkaitan dengan demografis dan berdasarkan variabel klinis. Kecenderungan perubahan total skor keparahan gejala ditampilkan pada Tabel 1.

Pada akhir percobaan, skor total keparahan gejala dengan signifikan berkurang pada kedua kelompok (P <0.001). Setelah diulang kembali langkahlangkah analisis menunjukkan perbedaan yang signifikan pada kecenderungan keparahan gejala diantara dua kelompok (P = 0.045), namun tidak ada perbedaan antara kedua kelompok mengenai jumlah perubahan dalam total skor keparahan gejala (perbedaan sebelum dan sesudah = 5.1 4.0 vs 5.6 3.4, P = 0.656); Tabel 1 dan Gambar 1.

Skor keparahan dari setiap gejala sebelum dan sesudah penelitian ditampilkan pada Tabel 2. Semua gejala pada kedua kelompok secara signifikan meningkat, kecuali gejala iritasi mata pada kelompok cetirizine (P = 0.089). Perbandingan antara dua kelompok mengenai jumlah perubahan terdapat peningkatan yang non signifikan lebih besar pada hidung tersumbat (P = 0.06) dan lebih rendah pada iritasi mata (P = 0.013) di antara mereka yang menerima BTX-A, dan peningkatan yang lebih besar pada hidung gatal di antara mereka yang menerima cetirizine (P= 0.019), dibandingkan dengan masing-masing kelompok lain. Karena ada perbedaan antara kedua kelompok di awal skor yakni hidung tersumbat (P = 0.002), kami melakukan analisis multivariat. Hasil penelitian menunjukkan tidak ada perbedaan antara BTX-A dan cetirizine dalam mengurangi keparahan hidung tersumbat (P = 0.742). Peningkatan kualitas hidup pada kedua kelompok ditampilkan pada Tabel 2, tetapi setelah diamati, lebih banyak terjadi perbaikan pada kelompok BTX-A (perbedaan sebelum dan sesudah = 23.8 15.66 vs 12.8 9.3, P = 0.004). Mengingat perbedaan dasar antara kedua kelompok dalam skor kualitas hidup (P < 0.001), analisis multivariat dilakukan untuk menunjukkan tidak ada perbedaan antara kedua kelompok dalam perbaikan kualitas hidup (P = 0.300). Secara keseluruhan, efek samping pada kelompok BTX-A termasuk kekeringan pada hidung (4%) dan

epistaksis (4%), sedangkan efek samping pada kelompok cetirizine yakni kantuk (44%) dan penglihatan kabur (4%).

PEMBAHASAN Rhinitis alergi adalah gangguan umum yang mempengaruhi kualitas hidup pasien. AR menyebabkan beban ekonomi yang besar pada sistem perawatan kesehatan, karena itu penting untuk menemukan pengobatan yang efektif untuk AR. Kami membandingkan efek injeksi intranasal BTX-A dan penggunaan cetirizine dalam pengelolaan AR. Hasil penelitian kami menunjukkan bahwa setelah dua bulan terapi, tingkat keparahan keseluruhan rhinitis menurun pada tingkat yang sama ketika peserta menerima baik BTX-A atau cetirizine. Perbandingan perbaikan gejala pada kedua kelompok yakni , dengan cetirizine lebih efektif untuk hidung gatal dan BTXA untuk mata teriritasi. Kualitas hidup juga meningkat pada kedua kelompok. Meskipun efeknya sama antara BTX-A dan cetirizine pada gejala dan kualitas hidup pasien, BTX-A disuntikkan hanya sekali dan dengan demikian, toleransi yang lebih tinggi (ketaatan) dapat dicapai dengan pengobatan tersebut. Temuan penelitian kami menunjukkan bahwa efek samping BTX-A lebih sedikit dibandingkan dengan cetirizine. Epistaksis yang disebabkan oleh injeksi BTX-A adalah ringan dan dikelola dengan kompresi lokal. Namun, mengantuk / kantuk terjadi sekitar 50% pada peserta yang menerima cetirizine, kepatuhan pasien lebih baik pada kelompok BTX-A. Dosis

tunggal BTX-A mungkin tampak lebih mahal daripada penggunaan sehari-hari cetirizine selama dua bulan terapi, namun efek samping dan penggunaan jangka panjang antihistamin menyebabkan beban ekonomi yang lebih tinggi pada kelompok cetirizine. Sebuah review oleh Thorn et al. menunjukkan bahwa terjadi penurunan produktivitas kerja antara pasien yang diobati dengan antihistamin seperti cetirizine atau loratadine. Walaupun penelitian kami menunjukkan efek yang sama terhadap kualitas hidup, diperlukan tindak lanjut untuk menyelidiki apakah manfaat jangka panjang pengobatan dengan BTX-A lebih tinggi daripada cetirizine (atau antihistamin lainnya) mengenai kualitas hidup dan fungsi sehari-hari pasien. Mekanisme yang menjelaskan efek terapi BTX-A pada gejala di hidung AR termasuk antikolinergik dan apoptosis. BTX-A memiliki efek antikolinergik dengan menghambat pelepasan asetilkolin dari neuron presinaps dan ujung saraf kolinergik di ganglion sphenopalatina. Hal ini juga menyebabkan vasodilatasi pada pembuluh dara di hidung yang mengarah ke penyumbatan polipeptida intestinal vasoaktif. Selain itu, hal ini dapat menyebabkan apoptosis pada jaringan kelenjar hidung. Efek menguntungkan dari BTX-A pada rhinitis juga telah ditunjukkan oleh penelitian sebelumnya. Rohrbach et al. digunakan BTX-A spons (Botox
)

dan dibandingkan

pengaruhnya terhadap garam sebagai kontrol. Temuan mereka menunjukkan bahwa metode non-invasif ini dapat mengurangi gejala AR pada pasien dengan rhinitis idiopatik. Dalam uji coba plasebo terkontrol, dua unit BTX-A disuntikkan ke konka media dan dua unit ke dalam konka inferior setiap rongga hidung. Hasil menunjukkan bahwa gejala rhinitis secara signifikan berkurang dengan BTX-A dibandingkan dengan kelompok kontrol. Studi lain menunjukkan penurunan rhinitis vasomotor menggunakan 10 dan 20 IU BTX-A (Botox
)

disuntikkan ke dalam konka inferior

dan konka media. Baru-baru ini penelitian yang diterbitkan juga menunjukkan bahwa injeksi BTX-A pada septum pasien dengan rhinitis idiopatik secara efektif dapat mengontrol gejala. Bagaimanapun, studi ini tidak membandingkan efek BTX-A dengan pengobatan konvensional untuk AR. Dalam hal ini, satu studi

membandingkan efek injeksi BTX-A dan ipratropium bromida intranasal. Peneliti melaporkan bahwa dua reagen ini menampilkan tingkat yang sama dan efisiensi

durasi dalam gejala pernapasan bagian atas. Uji coba plasebo terkontrol lain membandingkan injeksi BTX-A (Botox
)

dengan injeksi triamsinolon dan

didapatkan bahwa BTX-A dapat memberikan pengobatan yang lebih baik untuk gejala AR. Penggunaan dosis yang berbeda pada Botox

dari 5 sampai 40 unit untuk

masing-masing konka, serta rute dari penggunaan (konka inferior dan konka media) dan metode yang berbeda (injeksi atau dengan spons) untuk BTX-A dapat menjelaskan perbedaan yang ditemukan antara temuan studi lain dan hasil kami. Kami menerapkan 75 IU dari merk yang berbeda (Dysport Botox
)

sebesar 25-30 unit

untuk setiap konka dan dosis BTX-A yang lebih rendah juga efektif. Sebuah

studi perbandingan dirancang dengan baik diperlukan untuk menunjukkan dosis efektif minimum dan membandingkan invasif vs metode non-invasif BTX-A administrasi. Hal penting lainnya adalah bahwa dalam beberapa penelitian efek BTXA dibandingkan dengan garam sebagai kontrol, menunjukkan peningkatan yang signifikan pada gejala AR, namun, membandingkan efektivitas BTX-A dengan obat lain menunjukkan hasil yang samar-samar yang menunjukkan bahwa BTX-A mungkin tidak mengganti strategi pengobatan sebelumnya pada kasus tanpa komplikasi. Keterbatasan dari studi kami adalah kesulitan untuk melakukan studi buta ganda nyata dengan menyuntikkan salin normal pada kelompok kontrol karena merupakan prosedur invasif. Meskipun kedua kelompok dipasangkan dalam variabel demografi dan klinis awal, mereka mempunyai perbedaan mengenai kualitas hidup dasar yang dapat dijelaskan oleh ukuran sampel yang kecil. Kami menyarankan untuk menindaklanjuti pasien kami lebih lama agar menunjukkan efek jangka panjang dari injeksi BTX-A. Injeksi BTX-A pada hidung memiliki efek terapi yang sama seperti cetirizine dalam pengelolaan rhinitis alergi. Semenjak BTX-A mahal, kita tidak menyarankan injeksi BTX-A sebagai pengobatan lini pertama dari manajemen rhinitis alergi. Namun, mungkin penggunaan BTX-A akan membantu pada pasien yang resisten terhadap pengobatan lain atau mereka yang memiliki intoleransi terhadap pengobatan

saat ini termasuk kortikosteroid intranasal atau antihistamin sistemik. Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk menemukan efek jangka panjang dari injeksi BTX-A dibandingkan dengan obat lain.

CRITICAL APPRISAL RANDOMISED CONTROLLED TRIALS CHECKLIST

Population Intervention Comparison Outcome

: Pasien dewasa dengan rhinitis alergi menurut kriteria ARIA. : Pemberian injeksi intranasal BTX-A dosis tunggal. : Pemberian cetirizine 10 mg sekali sehari selama dua bulan. : Injeksi Botulinum Toksin-A intranasal lebih efektif mengurangi gejala rhinitis alergi daripada cetirizine.

(A) Are the results of the review valid? 1. Did the trial address a clearly focused Ya. issue? Populasi pada percobaan ini yakni pasien HINT: An issue can be focused In terms of dewasa dengan rhinitis alergi menurut kriteria ARIA. Intervensi nya adalah

pemberian injeksi BTX-A intranasal dan sebagai pembanding yakni pemberian

Cetirizine. Hasil yang didapat BTX-A injeksi intranasal menunjukkan efek terapi yang sama seperti cetirizine dalam

pengobatan AR. 2. Was the assignment of patients to Ya. treatments randomised? Secara acak, percobaan terkontrol ini HINT: Consider dilakukan pada pasien dengan AR yang dirawat jalan di klinik otolaryngology di from researchers and patients? Alzahra dan Rumah Sakit Universitas

Kashani di Isfahan (Iran) antara tahun 2010 dan 2012. Kriteria inklusi: Pasien dewasa dengan rhinitis alergi menurut kriteria ARIA dan memiliki setidaknya 3 gejala bersinbersin, hidung tersumbat, dan rhinorrhea. Kriteria eksklusi: 1. Riwayat kelainan anatomi hidung 2. Asma persisten 3. Penggunaan kortikosteroid sistemik jangka panjang 4. Keganasan, TBC, diabetes mellitus, atau penyakit sistemik kronis lainnya 5. Riwayat Rhinoplasty 6. Wanita hamil 7. Penggunaan kortikosteroid local

pada saat pendaftaran. 3. Were all of the patients who entered Ya. the trial properly accounted for at its Secara acak, percobaan terkontrol ini conclusion? dilakukan pada pasien dengan AR yang dirawat jalan di klinik otolaryngology di which they were randomised? Alzahra dan Rumah Sakit Universitas Kashani di Isfahan (Iran) antara tahun 2010 dan 2012. Semua sampel melakukan

percobaan sampai selesai. 4. Were patients, health workers and Tidak. study personnel blind to treatment? Menggunakan nomor tabel acak, pasien secara acak dibagi menjadi dua kelompok BTX-A dan cetirizine. Pada kelompok BTX-A, peserta diobati dengan injeksi

intranasal

BTX-A

(Dysport,

Ipsen

Biopharm, Wrexham, Inggris) dosis tunggal dan kelompok lain diobati dengan cetirizine (Abidi Co., Tehran, Iran) 10 mg sekali sehari. 5. Were the groups similar at the start of Ya. the trial? Selama penelitian, 50 pasien AR pada usia outcome such as age, sex, social class 26,2 9,1 tahun (64% perempuan) yang dimasukkan dan semuanya menyelesaikan penelitian ini. Kedua kelompok serupa berkaitan dengan demografis dan

berdasarkan variabel klinis. 6. Aside from the experimental Ya. Di halaman 2 menjelaskan proses intervention, were the groups treated pemilihan sampel dan perlakuan yang equally? diberikan.

(B) What are the results? 7. How large was the treatment effect? Ya. Pada akhir percobaan, skor total keparahan gejala dengan signifikan berkurang pada outcome? kedua kelompok (P <0.001), namun tidak ada perbedaan antara kedua kelompok mengenai jumlah perubahan dalam total skor keparahan gejala (perbedaan sebelum dan sesudah = 5.1 4.0 vs 5.6 3.4, P = 0.656). Tidak ada perbedaan antara kedua kelompok dalam perbaikan kualitas hidup (P = 0.300). Secara keseluruhan, efek samping pada

kelompok BTX-A termasuk kekeringan pada hidung (4%) dan epistaksis (4%), sedangkan efek samping pada kelompok cetirizine yakni kantuk (44%) dan

penglihatan kabur (4%). 8. How precise was the estimate of the Ya. Interval kepercayaan dalam penelitian treatment effect? ini adalah 95% maka hasil dikatakan signifikan secara statistic apabila P<0,05.

(C) Will the results help locally? 9. Can the results be applied in your context? (or to the local population?) patients covered by the trial are similar enough to the patients to whom you will apply this?, if not how to they differ? 10. Were all clinically outcomes considered? to have seen? 11. Are the benefits worth the harms and Ya. Manfaat pengobatan costs? daripada efek sampingnya. Even if this is not addressed by the review, what do you think? lebih besar Ya dapat diterapkan. Pengobatan rhinitis alergi dengan cetirizine memiliki efek yang sama dengan BTX-A, sehingga cetirizine masih dapat digunakan di daerah yang saya tempati. important Ya.