OBAT OBAT KARDIOVASKULAR

1.Obat Gagal Jantung

1.1. Penghambat ACE

A. Mekanisme Kerja
Penghambat ACE menghambat konversi angiotensin I
(Ang I) menjadi angiotensin II (Ang II). Kebanyakan efek
biologik Ang II diperantarai oleh reseptor angiotensin tipe 1
(AT1).Stimulasi

reseptor

AT1menyebabkan

vasokontriksi,

stimulasi dan pelepasan aldosterone, peningkatan aktivitas

simpatis, dan hipertrofi miokard.Penghambat ACE dengan
mengurangi pembentukan Ang II akan menghambat aktivitas
Ang

II

di

reseptor

pengurangan

AT1

hipertrofi

maupun

miokard

AT2,

dan

sehingga

penurunan

terjadi
preload

jantung yang akan menhambat progresi remodelling jantung.

Di Samping itu, penurunan aktivitas neurohormonal endogen
(Ang II, aldosteron, norepinefrin) akan mengurangi efek
langsugnya dalam menstimulasi remodelling jantung. Enzim
ACE juga merupakan kininase II, maka penghambat ACE akan
menghambat degradasi bradikinin sehingga kadar bradikinin
yang terbentuk lokal di endotel vaskuler akan meningkat.
Bradikinin bekerja lokal pada reseptor BK 2 di sel endotel dan
menghasilkan

nitric

oxide

(NO)

dan

prostasiklin

(PGI 2),

keduanya merupakan vasodilator, antiagregasi trombosit dan

antiproliferasi.
B. Kontraindikasi
Penghambat ACE tidak dianjurkan untuk diberikan kepada
wanita hamil dan menyusui, pasien dengan stenosis arteri
ginjal

bilateral,

atau

angioedema

pada

terapi

dengan

penghambat ACE sebelumnya.

C. Dosis
Penghambat ACE harus selalu dimulai dengan dosis
rendah dan dititrasi sampai dosis target. Dosis target adalah

dosis

pemeliharaan

yang

telah

terbukti

efektif

untuk

mengurangi mortalitas/hospitalisasi dalam uji klinik yang

besar.
Obat

Dosis awal

Dosis pemeliharaan

Kaptopril

6,25 mg tid

25-50 mg tid

Enalapril

2,5 mg od

10-20 mg bid

Lisinopril

2,5 mg od

5-20 mg od

Ramipril

1,25 mg od/bid

2,5-5 mg bid

1 mg od

4 mg od

Kuinapril

2,5 mg od

5-10 mg bid

Fosinopril

5-10 mg od

20-40 mg od

Perindopril

2 mg od

4 mg od

Trandolapril

od = sekali sehari ; bid = 2 x sehari ; tid = 3x sehari

D. Efek Samping
Batuk, hipotensi,

gangguan fungsi ginjal, hyperkalemia,

dan angioedema.

1.2. Diuretik
A. Mekanisme Kerja
a. Farmakodinamik
Diuretik kuat terutama bekerja dengan cara menghambat
reabsorpsi elektrolit Na+/K+/2CI- di ansa Henle asendens
bagian epitel tebal; tempat kedanya di permukaan sel epitel
bagian lumina) (yang menghadap ke lumen tubuh). Pada
pemberian secara IV obat ini cenderung meningkatkan aliran
darah

ginjal

tanpa

disertai

peningkatan

filtrasi

glomerulus.Perubahan hemodinamik ginjal ini mengakibatkan

menurunnya

reabsorpsi

cairan

dan

elektrolit

di

tubuh

proksimal Serta meningkatnya efek awal diuresis.Peningkatan

aliran darah ginjal ini relatif hanya berlangsung sebentar.
Dengan berkurangnya cairan ekstrasel akibat diuresis, maka
aliran darah ginjal menurun dan hal ini akan mengakibatkan

meningkatnya

reabsorpsi

cairan

dan elektrolit

di

tubuh

proksimal. Hal yang terakhir ini agaknya merupakan suatu

mekanisme kompensasi yang membatasi jumlah zat terlarut
yang mencapai bagian epitel tebal Henle asendens, dengan
demikian akan mengurangi diuresis.
Masih dipertentangkan apakah diuretik kuat juga bekerja
di tubuh proksimal. Furosemid dan bumetanid mempunyai
days hambat enzim karbonik anhidrase karena keduanya
merupakan

derivat

asetazolamid,

tetapi

sulfonamid,

seperti

aktivitasnya

juga

terlalu

tiazid

lemah

dan
untuk

menyebabkan diuresis di tubuh proksimal. Asametakrinat

tidak menghambat enzim karbonik anhidrase. Efek diuretik
kuat terhadap segmen yang lebih distal dari ansa henle
asendens epitel tebal belum dapat dipastikan, tetapi dari
besarnya diuresis yang terjadi, diduga obat ini bekerja juga di
segmen tubuh lain.
Diuretik kuat juga menyebabkan meningkatnya ekskresi
K+ dan kadar asam urat plasma, mekanismenya kemungkinan
besar sama dengan tiazid. Ekskresi Ca ++ dan Mg++ juga
ditingkatkan

sebanding

dengan

peningkatan

ekskresi

Na+.Berbeda dengan tiazid, golongan ini tidak meningkatkan

re-absorpsi
kalsiuria

Ca++

ini,

di

tubuh

golongan

distal.Berdasarkan

diuretik

kuat

atas

digunakan

efek
untuk

pengobatan simptomatik hiperkalsemia.

Diuretik kuat meningkatkan ekskresi asam yang dapat
dititrasi (fitrable acid) dan ammonia. Fenomena yang diduga
terjadi karena efeknya di nefron distal ini merupakan salah
sate faktor penyebab terjadinya alkalosis metabolik.
Bila mobilisasi cairan edema terlalu cepat, alkalosis
metabolik oleh diuretik kuat ini terutama terjadi akibat
penyusutan

volume

cairan

ekstrasel.Sebaliknya

pada

penggunaan yang kronik, faktor utama penyebab alkalosis

ialah besarnya asupan garam dan ekskresi H+ dan K+.Alkalosis

ini seringkali disertai dengan hiponatremia, tetapi masingmasing disebabkan oleh mekanisme yang berbeda.

b. Farmakokinetik
Diuretik kuat mudah diserap melalui saluran cema,
dengan

derajat

yang

agak

berbeda-beda.Bioavailabilitas

furosemid 65% sedangkan bumetenid hampir 100%.Obat

golongan ini terikat pada protein plasma secara ekstensif,
sehingga tidak difiltrasi di glomerulus tetapi cepat sekali
disekresi melalui sistem transpor asam organik di tubuh
proksimal. Dengan cara ini obat terakumulasi di cairar tubuh
dan mungkin sekali ditempat kerja di daerah yang lebih distal
lagi. Probenesid dapat menghambat sekresi furosemid, dan
interaksi antara keduanya ini hanya terbatas pada tingkat
sekresi tubuh, dan tidak pada tempat kerja diuretik.Torsemid
memiliki mass kerja seclikit lebih panjang dad furosemid.
Kira-kira 2/3 clad asam etakrinat yang diberikan secara IV
diekskresi melalui ginjal dalam bentuk utuh dan dalam
konjugasi dengan senyawa sulfhidril terutama sistein dan Nasetil sistein. Sebagian lagi diekskresi melalui hati. Sebagian
besar furosemid diekskresi dengan cara yang sama, hanya
Sebagian kecil dalam bentuk

glukoronid. Kira-kira

50%

bumetanid diekskresi dalam bentuk asal, selebihnya sebagai

metabolit.
B. Kontraindikasi
Oleh karena penurunan curah jantung akibat deplesi
cairan akan meningkatkan aktivasi neurohormonal yang akan
memacu progresi gagal jantung, maka diuretik tidak boleh
diberikan pada gagal jantung yang asimtomatik maupun yang
tidak ada overload cairan, maka itu diuretic harus selalu
diberikan dalam kombinasi dengan penghambat ACE.
C. Dosis

D. Efek Samping
a. Gangguan cairan dan elektrolit
b. Ototoksisitas
c. Hipotensi
d. Efek metabolik
e. Reaksi alergi
f. Nefritis interstisialis alergik
E. Interaksi
Seperti diuretik tiazid, hipopkalemia akibat pemberian
diuretik kuat dapat meningkatkan risiko aritmia pada pasien
yang juga mendapat digitalis atau obat antiaritmia.

Pemberian bersama obat yang bersifat nefrotoksik seperti

aminoglikosida dan antikanker sisplatin akan meningkatkan
risiko nefrotoksisitas.
Probenesid mengurangi sekresi diuretik ke lumen tubulus
sehingga efek diuresisnya berkurang.
Diuretik kuat dapat berinteraksi dengan warfarin dan
klofibrat melalui penggeseran ikatannya dengan protein.Pada
penggunaan kronis, diuretik kuat ini dapat menurunkan
klirens litium.Penggunaan bersama dengan sefalosporin dapat
meningkatkan nefrotoksisitas sefalosporin.Anti-inflamasi nonsteroid terutama indometasin dan kortikosteroid melawan
kerja furosemid.

1.3. Vasodilatasor Lain

A. Hidralazin-Isosorbid Dinitrat
Kombinasi ini dapat diberikan pada pasien gagal jantung
sistolik yang tidak dapat mentoleransi penghambat ACE dan
antagonis All, untuk mengurangi mortalitas dan morbiditas
dan

memperbaiki

kualitas

hidup.

Hidralazin

merupakan

vasodilator arteri sehingga menurunkan afterload, sedangkan

isosorbid

dinitrat

merupakan

menurunkan preload jantung.

B. NA Nitroprusid I.V.
Merupakan prodrug dari

venodilator

nitric

oxide

sehingga

(NO),

suatu

vasodilator kuat, kerjanya di arteri maupun vena, sehingga

menurunkan after-load maupun preload jantung.Mule kerjanya
cepat (2-5 menit) karena cepat dimetabolisme membentuk, NO
yang aktif.Mesa kerjanya singkat sehingga dosisnya dapat
dititrasi dengan cepat untuk mencapai efek hemodinamik yang
diinginkan.Karena itu obat ini biasa dipakai untuk mengatasi
gagal jantung akut di IGD.

1.4. Digoksin
Beberapa efek digoksin pada pengobatan gagal jantung, yaitu :

a. Inotropik positif
b. Kronotropik negatif
c. Mengurangi aktivasi saraf simpatis
A. Mekanisme Kerja
a. Inotropik positif
Digoksin menghambat pompa Na-K-ATPase pada
membran sel otot jantung sehingga meningkatkan kadar
Na+

intrasel,

dan

ini

menyebabkan

berkurangnya

pertukaran Na+ - Ca++ selama repolarisasi dan relaksasi

otot jantung sehingga Ca2+ tertahan dalam sel, kadar Ca2+
intrasel meningkat, dan ambilan Ca2+ ke dalam retikulum
sarkoplasmik (SR) meningkat. Dengan demikian, Ca 2+
yang tersedia dalam SR untuk dilepaskan ke dalam sitosol
untuk kontraksi meningkat, sehingga kontraktilitas sel
otot jantung meningkat.
b. Kronotropik negatif & mengurangi aktivasi saraf simpatis
Pada kadar terapi (1-2 mg/mL),
digoksin
meningkatkan tones vagal dan mengurangi aktivitas
simpatis

di

nodus

SA

maupun

AV,

sehingga

dapat

menimbulkan bradikardia sinus sampai henti jantung

dan/atau perpanjangan konduksi AV sampai meningkatnya
blok AV. Efek pada nodus AV inilah yang mendasari
penggunaan digoksin pada pengobatan fibrilasi atrium.
B. Indikasi
a. Pasien gagal jantung dengan fibrilasi atrium, karena
digoksin

dapat

memperlambat

kecepatan

ventrikel

(akibat hambatan pada nodus AV).

b. Pasien gagal jantung dengan ritme sinus yang masih
simtomatik, terutama yang disertai takikardia meskipun
telah mendapat terapi maksimal dengan penghambat
ACE dan -bloker, karena digoksin tidak mengurangi
mortalitas sehingga tidak lagi dipakai sebagai obat lini
pertama, tetapi dapat memperbaiki gejala-gejala dan
mengurangi hospitalisasi, terutama hospitalisasi karena

memburuknya gagal jantung. Sebaiknya kadar digoksin

dipertahankan <1 ng/mL karena pada kadar yang lebih
tinggi, risiko kematian meningkat.
C. Kontraindikasi
Kontraindikasi penggunaan digoksin meliputi bradikardia,
blok AV derajat 2 dan 3, sindroma sick sinus, sindroma WolffParkinson-White,

kardiomiopati

obstruktif

hipertrofik,

hipokalemia.
D. Dosis
Dosis digoksin biasanya 0,125-0,25 mg sehari jika fungsi
ginjal normal (pada lansia 0,06250-125 mg, kadang-kadang
0,25 mg). Digoksin tersedia dalam bentuk tablet 0,25 mg.
E. Efek Samping
Efek toksik digoksin berupa :
a. Efek proaritmik, yakni :
i. Penurunan potensial istirahat (akibat hambatan
pompa Na), menyebabkan after potential yang
mencapai

ambang

rangsang,

dan

penurunan

konduksi AV.
ii.
Peningkatan automatisitas.
b. Efek samping gastrointestinal : anoreksia, mual, muntah,
nyeri lambung.
c. Efek samping visual: penglihatan berwarna kuning.
d. Lain-lain : delirium, rasa lelah, malaise, bingung, mimpi
buruk
F. Interaksi
a. Kuinidin, verapamil, amiodaron akan menghambat Pglikoprotein, yakni transporter di usus dan di tubulus
ginjal,

sehingga

terjadi

peningkatan

absorpsi

dan

penurunan sekresi digoksin, akibatnya kadar plasma

digoksin meningkat 70-100%.
b. Rifampisin menginduksi transporter P-glikoprotein di
usus sehingga terjadi penurunan kadar plasma digoksin.
c. Aminoglikosida, siklosporin, amfoterisin B menyebabkan
gangguan fungsi ginjal, sehingga ekskresi digoksin

melalui ginjal terganggu, akibatnya terjadi peningkatan

kadar plasma digoksin.
d. Kolestiramin, kaolin-pektin, antasida akan mengadsorpsi
digoksin, sehingga absorpsi digoksin menurun.
e. Diuretik tiazid, furosemid menyebabkan hipokalemia
sehingga meningkatkan toksisitas digoksin.
f. -bloker, verapamil, diltiazem: aditif dengan digoksin
dalam memperlambat konduksi AV; dan mengurangi efek
inotropik digoksin.

2.Obat Antiaritmia
2.1.1.

IB
Mekanisme kerja : Mengubah sedikit depolarisasi fase 0 dan

memperlambat konduksi (0-1+). Mempersingkat repolarisasi.

A. Lidokain
a. Farmakokinetik
Walaupun lidokain diserap dengan baik setelah pemberian
peroral, obat ini mengalami metabolism yang ekstensif sewaktu
melewati hati dan hanya 1/3 yang dapat mencapai sirkulasi
sistemik.Obat ini hampir sempurna diserap setelah pemberian
intramuscular.Waktu paruh eliminasi sekitar 100 menit.
b. Dosis
Tersedia untuk pemberian intravena dalam larutan infus,
diberikan dosis 0,7 1,4 mg/kgBB. Dosis berikutnya diperlukan
5 menit kemudian, tetapi jumlahnya tak lebih dari 200-300 mg
dalam waktu 1 jam.
c. Efek Samping
Pada kadar plasma mendekati 5 g/ml. gejala SSP seperti
disosiasi, parestesia, mengantuk dan agitasi, tidak terlihat. Pada
dosis

lebih

tinggi,

menyebabkan

pendengaran

berkurang,

disorientasi, kedutan otot, kejang, dan henti napas.

2.2. Kelas II
A. Propanolol
a. Efek elektrofisiologik: meningkatkan arus masuk ion K+ di
serabut Purkinje dan menekan arus masuk ion Na+. Propanolol

memblok adrenoseptor-1 dan 2, berefek anestetik lokal, tidak

memperlihatkan aktivitas simpatomimetik intrinsik.
b. Automatisitas: arus masuk ion K+ menurunkan automatisitas.
c. Kesigapan dan konduksi: kadar 1.000-3.000 ng/ml menekan
kesigapan membrane serabut Purkinje. Respon premature yang
beramplitudo rendah ditiadakan oleh propanolol.
d. Lama potensial aksi dan refractoriness: meningkatkan masa
refrakter.
e. Absorpsi: per oral, diabsorpsi sangat baik.
f. Distribusi: bioavailabilitas 25%.
g. Metabolisme:
metabolisme
tingkat
pertama

menurunkan

bioavailabilitas menjadi 25%. Waktu paruh 4 jam.

h. Ekskresi: eliminasi berkurang bila aliran darah ke hati menurun.
Propanolol

dapat

menurunkan

eliminasi

sendiri

dengan

menurunkan curah jantung dan aliran darah ke hati.

i. Dosis: oral 30-320 mg/hari (bagi yang sensitif) atau 1.000 mg/hari
(beberapa aritmia ventrikel). Intravena 1-3 mg (darurat, bias
diulangi setelah beberapa menit bila perlu).
j. Cara pemberian: oral 3-4 kali sehari.
k. Indikasi: takiaritmia supraventrikel seperti fibrilasi atrium, flutter
atrium,

takikardia

supraventrikel

paroksismal,

pencegahan

aritmia oleh gerak badan dan emosi (8-160 mg/hari), penyakit

jantung iskemik, aritmia ventrikel (500-1.000 mg/hari)

2.3. Kelas III

Obat-obatan dalam kelas III ini memunyai sifat farmakologik yang
berlainan, tapi sama-sama mempunyai kemampuan memperpanjang
lama potensial aksi dan refractoriness

serabut purkinje dan serabut

otot ventrikel. Obat-obat ini menghambat aktivitas sistem saraf otonom

secara nyat.
EFEK ELEKTROFISIOLOGIK JANTUNG

Semua obat kelas III memperpanjang lama potensial aksi dan

masa refakter efektif serabut purkinje dan otot ventrikel. Kecuali
bretilium, efek kedua obat lain terhadap nodus AV kurang kuat.
Automatisitas. Efek langsung obat kelas II terhadap automatisitas
nodus SA dan serabut purkinje hanya sedikit. Pada pemberian
parenteral, bretilium meningkatkan automatisitas selintas dengan cara
melepaskan

norepinefrin

dari

ujung

saraf

simpatis.

Secara

eksperimenta efek ini dapat dicegah dengan mengosongkan cadangan

katekolamin dengan reserpin atau dengan

-bloker. Amiodaron

menurunkan secara nyat automatisitas nodus sinatrial dan sistem hispurkinje melalui mekanisme yang belum diketahui. Sotalol menurunkan
automatisitas, karana obat ini merupakan

-bloker. Obat kelas III

mempunyai efek lemah terhadap ambang potensial diastolik, tetapi

meninggikan secara nyata ambang fibrilasi ventrikel.
Kesigapan dan konduksi. Bretilium dan sotalol tidak memiliki efek
yang nyata terhadap kesigapan membran dan konduksi serabut
purkinje. Amiodaron berkaitan dengan kanal Na + yang dalam keadaan
inaktif, menurunkan kesigapan membran dan konduksi di serabut
purkinje. Konduksi melalui nodus AV ditekan secara nyata oleh sotalol
dan amiodaron, tetapi hanya sedikit oleh bretilium.
Efek terhadap aritmia re-entry. Obat kelas III diduga meniadakan
arus-balik

dengan

cara

memperpanjang

masa

refrakter,

tanpa

mempengaruhi penjalaran impuls. Di samping itu bretilium dapat

menyebabkan repolarisasi dan peningkatan kecepatan konduksi pada
daerah yang terdepolarisasi dengan cara melepaskan katekolamin.
Efek elektrokardiografik. Pada kadar terapi, amiodaron dan
sotalol menurunkan frekuensi denyut janting, tetapi bretilium hanya

sedikit efeknya. Pada pengobatan jangka lma dengan amiodaron terjadi

sinus bradikardi simtomatik. Amiodaron dan sotalol memperpanjang
interval P-R,sedangkan bretilium tidak. Semua obat memperpanjang
interval Q-Tc, J-T, P-A, dan A-V. Amiodaron memperpanjang interval H-V
dan lama kompleks QRS.
EFEK TERHADAP SISTEM SARAF OTONOM
Sotalol
mempunyai

adalah
khasiat

suatu

-bloker,

penghambatan

sedangkan

adrenoseptor-

amiodaron
dan

non

kompetitif. Bretilium(seperti guanetidin) diambil dan dikonsentrasikan

ke dalam ujung saraf simpatis. Mula-mula bretilium melepaskan
norepinefrin dari ujung-ujung saraf simpatis tetapi kemudian mencegah
pelepasannya. Ketiga obat kelas III ini tidak mempunyai efek terhadap
aktivitas vagal.
Efek hemodinamik. Ketiga obat kelas III ini tidak mempengaruhi
kontraktilitas. Akan tetapi penghambatan adrenoseptor- oleh sotalol
dapat menurunkan fungsi jantung pada pasien yang curh jantungnya
dipertahankan oleh aktivias simpatis. Bretilium dapat meningkatkan
kontraktilitas miokard pada awal pemerian, tetapi obat ini dapat
menimbulkan hipotensi ortostatik. Amiodaron menurunkan kebutuhan
oksigen dan meningkatkan kinerja jantung karena menyebabkan
relaksasi otot polos vaskular dan menurunkan resistensi vaskular
sistemik serta koroner.
ABSORPSI, DISTRIBUSI DAN ELIMINASI
BRETILIUM. Absorpsi oral bretilium adalah buruk, karena
merupakan amonium kwaterner. Setelah pemberian IM, bretilium
dieliminasi hampir semuanya melalui ginjal, tanpa dimetabolisme.
Waktu paruh adalah sekitar 9jam, dan naik menjadi 15-30 jam pada
pasien gagal ginjal.

AMIODARON. Amiodaron diabsorbsi secara lambat dan tidak

sempurna pada pemberian per oral; bioavailabilitasnya adalah sekitar
30%, dan berbeda antara individu. Pada pemberian per oral, kadar
puncak tercapai setelah 5-6jam. Amiodaron terikat pada jaringan dan
dimetabolisme secara lambat di hati. Waktu paruhnya panjang. Yaitu
25-60 hari. Pada pengobatan jangka panjang, metabolit desetilnya yang
aktif berakumulasi dalam plasma melebihi kadar senyawaan induk.
SOTALOL. Sotalol diabsorpsi dengan cepat pada pemberian per
oral dan bioavailabilitasnya hampir 100%. Kadar maksimum plasma
dicapai 2-3 jam sesudah pemberian, dan hanya sedikit yang terikat
protein

plasma.

Ewaktu

paruhnya

adalah

sekitar

10-11

jam.

Eliminasinya adalah melalui urine dalam bentuk tak berubah sehingga

dosisnya perlu disesuaikan pada gagal ginja.
SEDIAAN, DOSIS DAN CARA PEMBERIAN
BRETILIUM. Tersedia dalam larutan 50mg/ml. Obat ini perlu
diencerkan menjadi 10 mg/ml, dan dosisnya 5-10 mg/kgBB yang
diberikan per infus selama 10-30 menit. Dosis berikutnya diberikan 1-2
jam kemudian bila aritmia belum teratasi atau setiap 6 jam sekali untuk
pemeliharaan. Interval dosis harus diperpanjang pada pasien gagal
ginjal. Untuk pemberian IM dosisnya adalah 5-10 mg/kgBB tanpa
pengenceran, dan diulangi tiap 1-2 jam bila aritmia belum teratasi atau
dilanjutkan dengan pemberian tiap 6-8 jam untuk pemeliharaan.
AMIODARON. Amiodaron HCL tersedia sebagai tablet 200mg.
Karena memerlukan waktu beberapa bulan untuk mencapai efek
penuh, diperlukan dosis muat 600-800 mg/hari (selama 4 minggu),
sebelum

dosis

pemeliharaan

dimulai

denagan

400-800

mg/hari.

Pengobatan dinilai setelah 2-8 minggu; biasanya hanya simulasi

terprogram.pengobatan diteruskan bila aritmia ventrikel tidak dapat

dibangkitkan lagi atau bila aritmia tidak lagi simpatomatik. Kadar

terapi efektif pada pengobatan jangka lama adalah 1-2,5 g/mL.
SOTALOL. Sotalol masih dikembangkan formulasinya, untuk
pengibatan aritmia ventrikel, dosisnya adalah 2 kali 80-320 mg. Dosis
awal adalah 2 kali 80 mg/hari dan bila perlu dosis ditambah tiap 3-4
hari. Keberhasilan terapi dinilai dengan pencatatan EKG selama 24 jam
atau dengan stimulasi ventrikel terprogram.
PENGGUNAAN TERAPI
Bretilium hanya diindikasikan untuk pengobatan aritmia ventrikel
yang mengancam jiwa, yang gagal diobati dengan obat-obat antiaritmia
lini pertama seperti lidokain atau prokainamid. Pemberian bretilium
harus dilakukan dalam ruangan perawatan intesif. Fibrilasi ventrikel
yang refrakter damn berat memberikan respon sangat baik. Takikardia
ventrikel biasanya memberikan respon setelah beberapa waktu ( 6 jam
atau lebih) setelah pemberian satu dosis.
Amiodaron dapat digunakan untuk fibrilasi atrium berulang dan
untuk

takikardia

ventrikel

yang

tak

stabil

dan

berkelanjutan.

Pengobatan harus dinulai di rumah sakit dan dinilai dengan test

provokasi yang dipantau secara cermat dengan EKG dan peralatan
elektrofisiologik lainnya.
Sotalol mungkin merupakan obat yang lebih aman daripada
amiodaron, dan mungkin menjadi obat pilihan pertama pada aritmia
ventrikel yang maligna. Sotalol agaknya efektif pada pengobatan
takikardia supraventrikuler paroksimal dan fibrilasi atrium.
EFEK SAMPING
Hipotensi adalah efek samping utama bretilium bila diberikan IV
untuk pengobatan aritmia akut. Pemberian IV dapat menimbulkan mual

dan muntah. Obat anti depressan trisiklik dapat mencegah ambilan

bretilium oleh ujung saraf adrenoseptor.
Efek samping amiodaron sering terjadi dan meningkat secara
nyata pada 1 tahun setelah pengobatan; dapat mengenai berbagai
organ, dan dapat membawa kematian. Lebih dari 75% pasien yang
diobati selama 1-2 tahun mengalami efek samping, dan sebanyak 2533% pasien menghentikan pengobatan karena efek samping.
Pengobatan dengan sotalol dilaporkan dapat menimbulkan gagal
jantung (1%), proaritmia(2,5%),dan bradikardia(3%). Torsades de
pointes muncul pada 2% pasien yang diobati untuk aritmia ventrikel
maligna, biasanya dalam munggu pertama pengobatan, dan setelah
interval Q-Tc memanjang dengan jelas. Oleh karena itu dosis sotalol
perlu diturunkan bila interval Q-Tc melebihi 0,5 detik.
INTERAKSI OBAT
amiodaron meningkatkan kadar dan efek digoksin, warfarin,
kuinidin, prokainamid, fenitoin, enkainid, fenkainid, dan diltiazem.
Amiodaron meningkatkan kecenderungan bradikardia, henti sinus, dan
penghambatan AV bila diberikan bersama beta-blocker dan atau
penghambat kanal Ca++. Karena eliminasinya lambat, gejala interaksi
dapat bertahan selama beberapa minggu setelah obat dihentikan.

2.4. Kelas IV
Merupakan penghambat kanal Ca ++. efek klinis yang penting dari
antagonis Ca++ untuk pengobatan aritmia adalah penekanan potensial
aksi yang Ca++ dependent dan perlambatan konduksi di nodus AV.
EFEK ELEKTROFISIOLOGIK JANTUNG

Verapamil dan diltiazem mempunyai efek langsung terhadap

elektrofisiologik dan mekanik otot jantung dan otot polos pembuluh
darah.
Pembentuka

impuls.

Verapamil

menurunkan

kecepatan

depolarisasi spontan fase 4 di serabut purkinje dan dapat menghambat

delayed afterdepolarization dan trigerd activity yang terihat pada
toksisitas digitalis eksperimental.
Efek terhadap aritmia arus-balik. Efek yang palng nyata dari
verapamil dan diltiazem adalah menurunkan kecepatan konduksi
melalui nodus AV dab memperpanjang masa refrakter fungsional nodus
AV. Efek ini diduga merupakan efek laangsung dari penyekatan kanal
Ca++. Depresi nodus AV menimbulkan penurunan respons ventrikel
pada fibrilasi atrium dan menghilangkan takikardia supraventrikuler
paroksismal.
Efek elektrokardiografik. Verapamil dan diltiazem meningkatkan
interval P-R pada irama sinus, dan memperlambat kecepatan ventrikel
pada fibrilasi atrium.
DOSIS DAN CARA PEMBERIAN
Untuk mengubah PSVT menjadi irama sinus, verapamil dengan
dosis

5-10

mg

diberikan

secara

IV

selama

2-3

menit.

Untuk

pengendalian iram ventrikel pada fibrilasi arium, verapamil diberikan

dalam dosis 10 mg selama 2-5 menit, bila perlu diulangi dalam waktu
30 menit. Untuk mencegah kembalinya PSVT atau untuk mengontrol
irama ventrikel pada fibrilasi atrium, diberikan dosis oral 240-480
mg/hari dibagi dalam 3-4 dosis.

PENGGUNAAN TERAPI

Verapamil telah menjadi obat pilihan pertama untuk pengobatan

serangan

akut

takikardia

supraventrikuler

paroksismal

yang

disebabkan oleh arus balik pada nodus AV atau karena anomali

hubungan nodus AV. Pemberian Verapamil via IV dengan dosis 75g/mL
memperlambat respon ventrikel sebanyak 30% pada pasien fibrilasi
atrium.
Verapamil dan diltiazem tidak digunakan pada pengobatan
aritmia ventrikel, kecuali jika penyebabnya adalah spasme arteri
koronaria. Dalam hal ini penggunaan antagonis Ca ++ tersebut adalah
untuk menghilangkan spasme koroner dan memperbaiki toleransi
jaringan

ventrikel

terhadap

iskhemia

dan

bukan

sebagai

obat

antiaritmia.
EFEK SAMPING
Efek samping Verapamil dan diltiazem adalah pada jantung dan
saluran cerna. Penggunaan obat ini secara IV dikontraindikasikan pada
pasien hipertensi, gagal jantung berat, sindrom sinus sakit, blok AV,
sindrom wolfi-Parkinson-White, atau takikardia ventrikel. Verapamil
dapat juga menimbulkan hipotensi berat atau fibrilasi ventrikel pada
pasien dengan tekikardi ventrikel.efek samping saluran cerna pada
Verapamil terutama adalah konstipasi, tetapi keluhan saluran cerna
bagian atas dapat pula terjadi.
INTERAKSI OBAT
Pemberian Verapamil bersama -bloker atau digitalis secara aditif
dapat menimbulkan bradikardia atau blok AV yang nyata. Interaksi ini
dapat pula terjadi pada nosdus SA atau nodus AV. Di samping itu
Verapamil berinterakdi dengan digoksin dengan cara yang sama
dengan interaksi kuinidin digoksin. Pemberian Verapamil atau diltiazem

bersama reserpin atau metildopa yang dapat mendepresi sinus, akan

memperhebat bradikardia sinus.

3.Obat Antihipertensi
3.1. Diuretik

Diuretik bekerja meningkatkan ekskresi natrium, air & klorida

sehingga

menurunkan

volume

darah

dan

cairan

ekstraseluler.Selain mekanisme tersebut, beberapa diuretik juga

menurunkan

resistensi

perifer

sehingga

menambah

efek

hipotensinya.
GOLONGAN TIAZID
Golongan obat : hidroklorotiazid, bendroflumetiazid, klorotiazid
dan

diuretik

lain

yang

memiliki

gugus

aryl-sulfonamida

(indapamid dan klortalidon)

Mekanisme

kerja

menghambat

transport

bersama

(symport) Na-Cl di tubulus distal ginjal, sehingga ekskresi

Na+ dan Cl- meningkat.

Hidroklorotiazid (HCT) merupakan

prototipe

golongan

tiazid dan dianjurkan untuk sebagian besar kasus hipertensi

ringan dan sedang dalam kombinasi dengan berbagai
antihipertensi lain.

Indapamid memiliki kelebihan karena

efektif pada pasien gangguan fungsi ginjal, bersifat netral

pada metabolisme lemak dan efektif meregresi hipertrofi

ventrikel.
Masa kerja : bendroflumetiazid memiliki waktu paruh 3 jam,

hidroklorotiazid 10-12 jam dan indapamid 15-16 jam.

Kontraindikasi : gangguan fungsi ginjal
Efek samping :

pada dosis tinggi dapat menyebabkan hipokalemia ydan

dapat berbahaya pada pasien yang mendapat digitalis.

hiponatremi dan hipomagnesemia serta hiperkalemia
menghambat ekskresi asam urat dari ginjal, dan pd
pasien hiperurisemia dapat

mencetuskan serangan

gout akut
hiperlipidemia

kolesterol,

trigliserida)
pada penderita DM menyebabkan hiperglikemi karena

(peningkatan

LDL

dan

mengurangi sekresi insulin

DIURETIK KUAT (LOOP DIURETICS, CEILING DIURETICS)
Furosemid, torasemid, bumetanid dan asam etakrinat
Mekanisme kerja : diuretik kuat bekerja di ansa Henle
asenden bagian epitel tebal dengan cara menghambat
kontransport Na+ , K+ , Cl- dan menghambat resorpsi air

dan elektrolit.
Farmakodinamik : waktu paruh diuretik kuat umumnya

pendek sehingga diperlukan pemberian 2 atau 3 kali sehari

Indikasi : pasien hipertensi dengan gangguan funsgsi ginjal

(kreatinin serum >2,5 mg/dL)

Efek samping :
- menimbulkan hiperkalsiura
- menurunkan kalsium darah

DIURETIK HEMAT KALIUM

Amilorid , triamteren dan spironolakton
Indikasi :
Kontra indikasi :
- penggunaan harus dihindarkan bila kreatinin serum lebih
dari 2,5 mg/dL
- gagal ginjal
Efek samping :
- menimbulkan hiperkalemia pada pasien gagal ginjal atau
bila dikombinasi dengan penghambat ACE, ARB, B-blocker,
-

AINS atau dengan suplemen kalium

penggunaan harus dihindarkan bila kreatinin serum lebih
dari 2,5 mg/dL

spironolakton

menyebabkan

ginekomastia,

mastodinia,

gangguan menstruasi dan penurunan libido pada pria

Interaksi:
- pemberian kortikosteroid,agonis -2, da amfoterisin B
-

memperkuat efek hipokalemia diuretik

diuretik + kuinidin aritmia ventrikel polimorfik
AINS mengurangi efek hipertensi diuretik

menghambat sintesis prostaglandin di ginjal

AINS penghambat ACE dan -blocker dapat meningkatkan

karena

risiko hiperkalemia bila diberikan bersama diuretik hemat

kalium

3.2. Penyekat reseptor beta adrenergik (-blocker)

Pemberian -blocker dapat dikaitkan dengan hambatan reseptor
-bloker dapat dikaitkan dengan hambatan reseptor 1 antara lain:
1. Penurunan

frekuensi

denyut

jantung

dan

kontraktilitas

miokard sehingga menurunkan curah jantung

2. Hambatan sekresi renin di sel-sel jukstaglomeruler ginjal
engan akibat penurunan produksi angiotensin II
3. Efek sentral yang mempengaruhi aktivitas saraf simpatis,
perubahan
aktivitas

pada
neuron

sensitivitas
adrenergik

baroreseptor,
perifer

dan

perubahan
peningkatan

biosintesis prostasiklin
Dari berbagai -bloker, atenolol merupakan obat yang sering
dipilih.Bersifat kardioselektif dan penetrasinya ke SSP minimal, cukup
diberikan sekali sehari.Metropolol perlu diberikan dua kali sehari dan
kurang

kardioselektif

dibanding

dengan

atenolol.Labelatol

dan

karvedilol memiliki efek vasodilatasi karena selain menghambat

reseptor , obat ini menghambat reseptor . Sehingga memperkuat
efek antihipertensi dan mengurangi efek samping seperti rasa dingin
pada ekstremitas.
Indikasi : hipertensi ringan sampai sedang terutama pada pasien
dengan penyakit jantung koroner (khususnya sesudah infark

miokard akut), pasien dengan aritmia supraventrikel dan ventrikel

tanpa kelainan konduksi, pada pasien muda dengan sirkulasi
hiperdinamik, dan pada pasien yang memerlukan antidepresan

trisiklik atau antipsikotik.

Efek samping : bradikardia, blokade AV, hambatan nodus SA dan

menurunkan kakuatan kontraksi miokard

Kontraindikasi : pada keadaan bradikardia, blokade AV derajat 2
dan 3, sick sinus syndrome dan gagal jantung yang belum stabil

PENGHAMBAT ADRENORESEPTOR ALFA (-BLOKER)

Hambatan reseptor 1 menyebabkan vasodilatasi di arteriol dan
venula

sehingga

menurunkan

resistensi

perifer.Venodilatasi

menyebabkan aliran balik vena berkurang yang selanjutnya menurunkan

curah jantung.Venodilatasi hipotensi ortostatik refleks takikardia dan
peningkatan aktivitas renin plasma

Indikasi : hipertensi dengan

dislipidemia/diabetes melitus
hipertrofi prostat
efek samping
Efek lain : hipotensi ortostatik sering terjadi pada pemberian dosis
awal atau pada peningkatan dosis (fenomena dosis pertama).
Pasien dengan deplesi cairan (dehidrasi, puasa) dan usia lanjut
lebih mudah mengalami fenomena dosis pertama ini. Gejala,

pusing sampai sinkop.

sakit kepala, palpitasi, edema perifer, hidung tersumbat, mual dan
lain-lain

ADRENOLITIK SENTRAL
1. METILDOPA
Mekanisme kerja : dalam SSp menggantikan kedudukan DOPA
dalam sintesis katekolamin denga hasil akhir -metilnorepinefrin.

Stimulasi reseptor -2 di sentral mengurangi sinyal simpatis ke

perifer.
Indikasi

obat

dikombinasikan

antihipertensi
dengan

tahap

diuretik.

kedua,

Dapat

efektif

digunakan

bila
untuk

pengobatan hipertensi pada kehamilan.

Farmakokinetik : absorpsi melalui saluran cerna bervariasi dan
tidak lengkap. Bioavailabilitas oral rata-rata 20-50% diekskresi
melalui urim dalam konjugasi dengan sulfat dan 25% dalam bentuk
utuh.

Pada

insufisiensi

ginjal

terjadi

akumulasi

obat

dan

metabolitnya. Waktu paruh obat sekitar 2 jam, tapi efek puncak

tercapai setelah 6-8 jam pemberian oral atau i.v., dan efektifitas
berlangsung sampai 24 jam. Perlambatan efek ini nampaknya
berkaitan dengan proses transport ke SSP, konversinya menjadi

metabolit aktif dan eliminasi yang lambat dari jaringan otak.

Efek samping : yang paling sering sedasi, hipotensi postural,
pusing, mulut kering dan sakit kepala. Depresi, gangguan tidur,
impotensi, kecemasan, penglihatan kabur, dan hidung tersumbat.
Jarang

jarang

terjadi

anemia,

hemolitik

autoimun,

trombositopenia, leukopenia, demam obat (drug fever) dan sindrom

seperti lupus (lupus-like syndrome). Pemberhentian mendadak
dapat

menimbulkan

peningkatan

TD

mendadak

(fenomena

rebound)
2. KLONIDIN
Bekerja pada reseptor -2 di susunan saraf pusat dengan efek
penurunan simpathetic outflow.Efek hipotensif klonidin terjadi karena
penurunan resistensi perifer dan curah jantung.Penurunan tonus
simpatis

menyebabkan

penurunan

kontraktilitas

miokard

dan

frekuensi denyut jantung.

Farmakokinetik : absorpsi oral berlangsung cepat dan lengkap
dengan bioavailabilitas mencapai 95%. Dapat pula diberikan
transdermal dengan kadar plasma setara dengan pemberian
peroral. Farmakokinetiknya bersifat non linier dengan waktu paru

6 jam sampai 13 jam. Kira-kira 50% klonidin dieleminasi dalam

bentuk utuh melalui urin. Kadar plasma meningkat pada gangguan

fungsi ginjal atau pada usia lanjut.

Indikasi : sebagai obat ke-2 atau ke-3 bila penurunan diuretik
belum

optimal.

Untuk

beberapa

hipertensi

darurat.

Untuk

diagnosik feokromositoma.
Efek samping :
Mulut kering dan sedasi setelah beberapa minggu pengobatan.
Kira-kira

10%

pasien

menghentikan

pengobatan

karena

menetapnya gejala sedasi, pusing, mulut kering, mual atau

impotensi. Gejala ortosatatik kadang-kadang terjadi terutama bila
ada deplesi cairan. Efek central berupa mimpi buruk, insomnia,
-

cemas dan depresi.

Reaksi putus obat sering terjadi pada penghentian mendadak.
Ditandai dengan rasa gugup, tremor, sakit kepala, nyeri abdomen,
takikardia, berkeringat, akibat aktivasi simpatis yang berlebihan.

3. GUANFASIN DAN GUANABENZ

Sifat sifat farmakologik dan efek sampingnya mirip dengan klonidin.
Farmakokinetik :
- Guanabenz bioavailabilitasnya tinggi, waktu parah sekitar 6 jam
-

dan sebagian besar obat dimetabolisme.

Guanfasin mempunyai waktu paruh relatif panjang (14-18 jam).
Dieliminasi terutama melalui ginjal dalam bentuk utuh dan
metabolik.

4. MOKSONIDIN DAN RILMEDIN

Mempunyai struktur yang mirip dengan klonidin, tapi 600 kali
lebih selektif terhadap reseptor imidazolin I1 dibandingkan dengan
klonidin.
PENGHAMBAT SARAF ADRENERGIK
Reserpin, guanetidin, guanadrel.
1. RESERPIN
Mekanisme kerja: menghambat sistem saraf simpatis

Farmakodinamik : reserpin teriket kuat pada vesikel di ujung saraf

sentral dan perifer dan menghambat proses penyimpanan (uptake)
katekolamin

(epinefrin

dan

norepinefrin)

ke

dalam

vesikel.

Selanjutnya katekolamin di pecah oleh enzim monoamin oksidase

di

sitoplasma.

Proses

yang

sama

juga

terjadi

untuk

5-

hidroksitriptamin (serotonin).
Kontraindikasi : reserpin tidak dianjurkan dengan riwayat depresi.
Efek samping : SSP, bersifat sentral seperti letargi, mimpi buruk,
depresi mental. mengakibatkan penurunan curah jantung dan
resistensi

perifer.

Pada

sistem

kardiovaskular

dapat

terjadi

bradikardia, hipotensi ortostatik. Efek samping lain, kongesti nasal,

hiperasiditas lambung dan eksaserbasi ulkus peptikum, muntah.
Gangguan

fungsi

seksual

(penurunan

libido,

impotensi

dan

gangguan ejakulasi). Meningkatkan motilitas dan tonus saluran

pencernaan sehingga tidak boleh diberikan pada pasien kolitis
ulseratif.

2. GUANETEDIN DAN GUANADREL

Mekanisme kerja: bekerja pada neuron adrenergik perifer. Obat ini
di transport secara aktif ke dalam vesikel saraf dan menggeser
norepinefrin ke luar vesikel. Guanetedin diberikan secara intravena
dalam dosis besar, guanetedin akang menggeser noreprinefrin dari
vesikel dalam jumlah yang cukup untuk menyebabkan peningkatan
tekanan darah. Hal ini tidak terjadi pada pemberian oral, karena
penggeseran noreprinefrin terjadi perlahan-lahan dan mengalami
degradasi oleh monoamin oksidase sebelum mencapai sel sasaran.
Guanetedin menurunkan tekanan darah dengan cara menurunkan
curah jantung dan resistensi perifer. Efek venodilator yang kuat

dari obat ini disertai terhambatnya reflek kompensasi simpatis.

Indikasi : guanetedin digunakan untuk hipertensi berat yang tidak

responsif dengan obat lain.

Efek samping : hipotensi ortostatik atau diare

Guanadrel mempunyai mekanisme kerja, efek farmakodinamik dan

efek samping yang mirip dengan guanetedin, tapi lebih jarang
menimbulkan diare.

PENGHAMBAT GANGLION
1. Trimetafan
Indikasi : hipertensi darurat terutama aneurisma aorta disekan

akut, menghasilkan hipotensi yang terkendali seama operasi besar.

Efek samping : ileus paralitik dan paralisis kandung kemih, mulut
kering, penglihatan kabur dan hipotensi ortostatik. Selain itu
trimetafan dapat menyebabkan pembebasan histamin dari sel mast
sehingga dapat menimbulkan reaksi alergi.

3.3. Vasodilatasor

Hidralazin, minoksidil dan diazoksid

HIDRALAZIN
Mekanisme kerja : bekerja langsung merelaksasi oto polos arteriol.
Sedangkan otot polos vena hampir tidak dipengaruhi. Vasodilatasi
yang kuat berupa peningkatan kekuatan dan frekuensi denyut

jantung, peningkatan renin dan noreprinefrin plasma.

Indikasi : untuk hipertensi darurat seperti pada glomerulonefritis

akut dan eklampsia

Farmakokinetik : diabsorpsi baik melalui saluran cerna, tapi
bioavailabilitasnya relatif rendah karena adanya metabolisme lintas
pertama yang besar. Pada asetilator lambat dicapai kadar plasma
yang lebih tinggi, dengan efek hipotensi berlebihan dan efek

samping yang lebih sering.

Kontraindikasi : hipertensi dengan PJK dan tidak dianjurka pada

pasien diatas 40 tahun.

Efek samping : sakit kepala, mual, flushing, hipotensi, takikardia,
palpitasi angina pektoris. Iskemik miokard dapat terjadi pada
pasien PJK. Pemberhentian obat dapat terjadi setelah terapi lama
(6 bulan lebih) berupa demam, artralgia, splenomegali, sel E positif

di darah perifer. Efek samping lain neuritis perifer, diskrasia darah,

hepatotoksisitas dan kolangitis akut
MONOKSIDIL
Mekanisme kerja : bekerja dengan membuka kanal kalium sensitif
ATP (ATP-dependent potassium channel) dengan akibat terjadinya
refluks kalium dan hiperporalisasi membran yang diikuti oleh
relaksasi otot polos pembuluh darah dan vasodilatasi. Efeknya
lebih kuat pada arteriol daripada vena. Obat ini menurunkan
tekanan sistol dan diastol yang sebanding dengan tingginya
tekanan darah awal. Efek hipotensifnya minimal pada subjek yang

normotensif.
Farmakokinetik : diserap baik pad pemberian oral. Bioavailabilitas
mencapai 90% dan kadar puncak plasma tercapai dalam 1 jam.
Obat ini merupakan prodrug yang harus mengalami penambahan
gugus sulfat sebelum aktif sebagai vasolidator. Kadar plasma tidak
berkolerasi langsung dengan efek terapi. Waktu paruh 3-4 jam, tapi
efek terapi bertahan sampai 24 jam atau lebih. Metabolisme terjadi
di hati dengan cara konjugasi dengan glukuronida. Ekskersi

melalui urin, 20% terutama tidak berubah.

Indikasi : hipertensi berat akselerasi atau maligna dan pada pasien

dengan gagal ginjal lanjut.

Efek samping : retensi

cairan

dan

garam,

efek

samping

kardiovaskular karena refleks simpatis dan hipertrikosis. Selain itu

terjadi gangguan toleransi glukosa dengan tendensi hiperglikemi;
sakit kepala, mual, erupsi obat, rasa leleh dan rasa nyeri tekan di
dada.
DIASOKZID
Obat ini merupakan derivat benzotiadiazid dengan struktur mirip
tiazid, tapi tidak memiliki efek diuresis.
Mekanisme kerja, farmakodinamik dan efek samping diasokzid mirip
dengan minoksidil.

Indikasi : diberikan secara intravena untuk mengatasi hipertensi

darurat. Hipertensi maligna, hipertensi ensefalopati, hipertensi

berat pada glomerulonefritis akut dan kronik.

Efek samping : retensi cairan dan hiperglikemi. Relaksasi uterus
sehingga dapat menggangu proses kelahiran bila digunakan pada
eklampsia. Jangka panjang juga dapat terjadi hipertrikosis.

NATRIUM NITROPRUSID
Mekanisme kerja: merupakan donor NO yang bekerja mengaktifkan
guanilat siklase dan meningkatka konversi GTP ,menjadi GMP-siklik
pada otot polos pembuluh darah.

Selanjutnya terjadi penurunan

pembuluh kalsium intrasel dengan efek akhir vasodilatasi arteriol dan

venula.dnyut jantung karena reflek simpatis.

Indikasi : Efektif untuk mengatasi hipertensi

penyebabnya.
Efek samping : hipotensi, efek toksik perubahan konversi nitropusid

darurat

apapun

menjadi sianida dan tiosianat . dapat juga terjadi methemoglobinemia

dan asidosis. Hipertensi rebound.

3.4. Penghambat
inhibitor)

angiotensin-converting

dan

Penghambat

reseptor

(angiotensin-reseptor blocker, ARB)

PENGHAMBAT

1.

enzyme

ANGIOTENSIN-CONVERTING

INHIBITOR)
ACE-Inhibitor dibedakan atas dua kelompok:
Yang bekerja langsung, kaptopril dab lisinopril
2. Prodrug, contohnya enalapril, kuinapril,

(ACE-

angiotensin

ENZYME

(ACE-

perindopril,ramipril,

silazapril, benazepril, fosinoprildll.

Mekanisme : ACE-Inhibitor menghambat perubahan AI menjadi AII
sehingga terjadi vasodilatasi dan penurunan sekresi aldosteron.
Menghambat degradasi bradikinin sehingga kadar bradikinin
dalam darah meningkat dan berperan dalam efek vasodilatasi ACEInhinitor. Vasodilatasi seacara langsung akan menurunkan tekanan

darah, dan bekurangnya aldosteron akan menyebabkan sekresi air

dan natrium dan retensi kalium.

Farmakokinetik : kaptopril. Diabsorpsi
pemberian

oral

dengan

bioavailabilitas

dengan

baik

70-75%.

pada

Pemberian

bersama makanan akan mengurangi absorpsi sekitar 30%, maka

dari itu obat ini harus diberikan 1 jam sebelum makan. Sebagian
besar ACE-Inhibitor mengalami metabolisme di hati, kecuali
lisinopril yang tidak dimetabolisme, eliminasi umunya melalui
ginjal, kecuali fosinopril yang mengalami eliminasi di ginjal dan

bilier.
Indikasi : efektif untuk hipertens ringan, sedang maupun berat.
Hipertensi dengan gagal jantung kongestif, adan hipertensi dengan

diabetes, disiplidemia dan obesitas.

Efek samping : hipotensi, batuk kering, hiperkalemia, rush, edema

angioneurotik, gagal ginjal akut, proteinuria dan efek teratogenik.

Kontraindikasi : wanita hamil karena bersifat teratogenik. Ibu
menyusui karena diekskresikan melalui ASI sehingga berakibat
buruk pada fungsi ginjal bayi. Stenosis arteri renalis bilateral atau

unilateral.
ANTAGONIS RESEPTOR

ANGIOTENSIN

II

(Angiotensin

receptor

blocker, ARB)
Reseptor AngII dibagi menjadi dua kelompok besar yaitu reseptor AT1
dan AT2.Reseptor AT1 terutama otot polos pembuluh darah dan di otot
jantung.Selain

itu

terdapat

juga

di

otak,

ginjal

dan

kelenjar

adrenal.Reseptor AT1 memperantai semua efek fisiologis AngII terutama

yang

berperan

dengan

homeostasis

kardiovaskular.Reseptor

AT2

terdapat dimedula adrenal dan mungkin juga di SSP, tapi sampai

sekarang fungsinya belum jelas.
Mekanisme kerja : losartan merupakan prototipe obat golongan ARB
yang selektif pada reseptor AT1. Obat ini menghambat semua efek
AngII, seperti: vasokontriksi, sekresi aldosteron, rangsangan saraf
simpatis, efek sentral AngII (sekresi vasoperin, rangsangan haus),

stimulasi jantung, efek renal dan efek jangka panjang berupa

hipertrofi otot polos pembuluh darah dan miokard.

Farmakokinetik: losartan diabsorpsi dengan baik melalui saluran
cerna

dengan

bioavailabilitas

sekitar

33%.

Absorpsinya

tidak

dipengaruhi oleh adanya makanan di lambung. Waktu paruh eliminasi

(t1/2) 1-2 jam, tapi obat ini cuku diberikan satu atau dua kali
sehari, karena kira-kira 15% losartan dalam tubuh diubah menjadi
metabolit (5-carboxylic acid) dengan potensi 10 sampai 40 kali
losartan dan masa paruh yang jauh lebih panjang (t1/2: 6-9 jam).
Losartan dan metabolitnya tudak dapat menembus sawar darah otak.
Sebagian besar diekskresi melalui feses sehingga tidak diperlukan
penyesuaian dosis pada gangguan fungsi ginjal termasuk pasien
hemodialisis dan pada usia lanjut. Tapi dosis harus disesuaikan pada

gangguan fungsi hepar.

Indikasi : hipertensi renovaskular dan hipertensi genetik
Kontraindikasi: kehamilan pada trimester 2 dan 3, wanita menyusui
dan stenosis arteri renalis bilateral atau stenosis pada satu-satunya

ginjal yang masih berfungsi.

Efek samping: hipotensi, hiperkalemia, fetotoksik

3.5. Antagonis kalsium

Antagonis kalsium menghambat influx kalsium pada sel otot polos
pembuluh darah dan miokard.Menimbulkan relaksasi arteriol.
Perbandingan sifat berbagai antagonis kalsium:
1. Golongan dihidropiridin (DHP, yakni nifedipin, nikardipin,
isradipin, felodipin, dan amlodipin) bersifat vaskuloselektif dan
generasi yang bru memiliki selektivitas yang tinggi. Sifat
vaskuloselektif ini menguntungkan karena: a) efek langsung pada
nodus AV dan SA minimal; b) menurunkan resistensi perifer tanpa
penurunan fungsi jantung yang berarti; c) relatif aman dalam
kombinasi dengan -blocker.
2. Bioavailabilitas oral relatif

rendah.

Eliminasi

presistemik

(metabolisme lintas pertama) yang tinggi di hati. Amlodipin

memiliki bioavailabilitas yang relatif tinggi dibanding antagonis

kalsium lain.
3. Kadar puncak tercapai dengan cepat. Hal ini menyebabkan TD
turun dengan cepat, dan ini dapat mencetuskan iskemia miokard
atau serebral. Absorpsi amlodipin dan sedian lepas lambatlainnya
terjasi secara pelan-pelan sehingga dapat mencegah penurunan
tekanan darah yang mendadak.
4. Waktu paruh umumnya pendek/sedang sehingga harus diberikan
2 atau 3 kali sehari. Amlodipin memiliki waktu paruh yang
panjang sehingga cukup diberikan sehari sekali. Kadarnya pada
jam ke 24 masih 2/3 dari kadar puncak.
5. Semua antagonis kalsium di metabolisme di hati. Penggunaannya
pada pasien sirosis hati dan usia lanjut harus dilakukan dengan
sangat hati-hati.
6. Antagonis kalsium sangat sedikit sekali yang diekskresi dalam
bentuk utuh lewat ginjal sehingga tidak perlu penyesuaian dosis
pada hangguan fungsi ginjal.
7. Isradipin dan amlodipin tidak mempengaruhi kadar digoksin yang
diberikan

bersama.

Kadar

verapamil

dan

amlodipin

tidak

dipengaruhi oleh simetidin.

- Indikasi: hipertensi dengan kadar renin yang rendah seperti
pada usia lanjut. Nifedipin oral sangat bermanfaat untuk
-

mengatasi hipertensi darurat.

Efek samping: nifedipin kerja

singkat

paling

sering

menyebabkan iskemia miokard atau serebral, edema perifer.

Sakit kepala, muka merah terjadi karena vasodilatasi arteri
meningeal dan di daerah muka. Bardiaritmia dan gangguan
konduksi, efek inotropik negatif terutama terjadi akibat
verapamil

dan

dilitiazem.

Konstipasi

dan

retensi

urin.

Kadang-kadang terjadi refluks esofagus. Hiperplasia gusi

dapat terjadi dengan semua antagonis kalsium.

4.Obat Antiangina

1. Nitrat Organik

Mekanisme Kerja
Nitrat organikmerupakan pro drug yaitu menjadi aktif setelah
dimetabolisme
Biotransformasi

dan

mengeluarkan

nitrat

organik

nitrogen

yang

monoksida

berlangsung

(NO).

intraseluler

dipengaruhi oleh adanya reduktase ekstrasel dan reduced tiol

(glutation) intrasel. NO akan membentuk kompleks nitrosoheme
dengan guanilat siklase dan menstimulasi enzim ini sehingga kadar
cGMP meningkat. Selanjutnya cGMP akan menyebabkan defosforilasi
miosin, sehingga terjadi relaksasi otot polos. Efek vasodilatasi
pertama inni bersifat non-endothelium-dependent.
Mekanisme kedua nitrat organik adalah sifat endothelium-dependent,
dimana akibat pemberian obat ini akan dilepaskan prostasiklin (PGI 2)
dari endothelium yang bersifat vasodilator. Pada keeadaan dimana
endothelium mengalami kerusakan seperti aterosklerosis dan iskemia,
efek inni hilang.
Atas dasar kedua

hal

ini,

nitrat

organik

dapat

menimbulkan

vasodilatasi dan mempunyai efek antiagregasi trombosit.

Farmakokinetik
Nitrat organik diabsorpsi dengan baik lewat kulit, mukosa sublingual
dan oral. Metabolisme obat dilakukan oleh nitrat reduktase dalam hati
yang mengubah nitrat organik larut lemak menjadi metabolitnya yang
larut air yang tidak aktif atau memiliki efek vasodilatasi lemah. Efek
lintas pertama dalam hati ini menyebabkan bioavailabilitas nitrat
organik oral sangat kecil (nirtogliserin dan isosorbid dinitrat <20%).
Oleh karena itu, untuk meningkatkan kadar obat dalam darah secara
cepat, serangan akut angina diatasi dengan preparat sublingual. Pada
pemberian sublingual, kadar puncak plasma nitrogliserin tercapai
dalam 4 menit, waktu paruh 1-3 menit. Metabolit dinitrat nya yang
mempunyai efek vasodilatasi 10x kurang kuat, mempunyai waktu
paruh kira-kira 40 menit. Pemberian preparat inhalasi diabsoprsi lebih

cepat dan seperti preparat sublingual menghindari efek metabolisme

lintas pertama di hati.

Farmakodinamik
Efek Kardiovaskular: nitrat organik menurunkan kebutuhan dan
meningkatkan suplai oksigen dengan cara mempengaruhi tonus
vaskular. Nitrat organik menimbulkan vasodilatasi semua sistem
vaskular. Pada dosis rendah nitrat menimbulkan venodilatasi sehingga
terjadi pengumpulan darah pada vena perifer dan dalam splanknikus.
Venous pooling ini meyebabkan berkurangnya alir balik darah ke
dalam jantung, sehingga tekanan pengisian ventrikel kiri dan kanan
(preload) menurun. Dengan cara ini, maka kebutuhan oksigen
miokard akan menurun.
Tekanan vaskular paru menurun dan ukuran jantung mengecil.
Karena kapasitas vena meningkat, maka dapat terjadi hipotensi
ortostatik, dan sinkop. Dilatasi arteriol temporal dan meningeal
menimbulkan

kemerahan

di

muka

(flushing)

dan

sakit

kepala

berdenyut. Pada dosis yang lebih tinggi, selain vena, nitrat organik
jugan menimbulkan dilatasi arteriol perifer sehingga tekanan darah
sistolik

dan

diastolik

menurun

(afterload).

Nitrat

organik

menyebabkan dilatasi pembuluh darah koroner yang besar di daerah

epikardial maka redistribusi aliran darah pada daerah iskemik mejadi
lebih baik dibandingkan dengan sebelumnya. Dengan cara ini, nitrat
oksigen

menurunkan

venodilatasi,

kebutuhan

menurunnya

oksigen

volume

otot

ventrikel

jantung

melalui

curah

jantung

dan

sehingga beban hulu (preload) dan beban hilir (afterload) berkurang.

Suplai oksigen meningkat karena perbaikan aliran darah miokard ke
daerah iskemik dan karena berkurangnya beban hulu sehingga
perfusi subendokard membaik.
Efek lain: Nitrovasodilator menimbulkan relaksasi oto polos bronkus,
saluran empedu, saluran cerna dan saluran kemih. Tetapi karena
efeknya

hanya

selintas,

maka

tidak

bermakna

secara

klinis.

Peningkatan cGMP oleh nitrat organik dapat menurunkan agregasi

trombosit tetapi jumlah studi prospektif tidak menunjukkan manfaat

dalam meningkatkan survival pasien dengan infark jantung akut.

Indikasi
Angina pektoris
Infark jantung
Gagal jantung kongestif
Kontraindikasi
Pasien yang mendapat sildenafil
Dosis

Sediaan

Dosis

Interval

Lama
Kerja

1. nitrat kerja singkat

0.18-0.3
a) amilnitrit inhalasi
b) preparat sublingual

ml

inhalasi

3-5 menit

0.15-0.6

sesuai

10-30

Nitrogliserin

mg

keperluan
sesuai

menit
10-60

isosorbid dinitrat

2.5-5 mg

keperluan
sesuai

menit

eritril tetranitrat

5-10 mg

keperluan

2. nitrat kerja lama

a) preparat oral
isosorbid dinitrat biasa
10-60 mg
isosorbid dinitrat lepas lambat
20-80 mg
isosorbid mononitrat biasa
20 mg
isosorbid
mononitrat
lepas
lambat
nitrogliserin lepas lambat
eritritol tetranitrat
pentaeritritol tetranitrat
b) preparat salep
nitrogliserin 2%
c)
preparat
transdermal

30-240 mg
6.5-13 mg
10 mg
10-20 mg

nitrogliserin
lepas lambat (disc/path)
10-25 mg
d) preparat lepas lambat, bukal 1-2 mg

4-6 jam
12-24 jam
12 jam
24 jam
6-8 jam

4-6 jam
6-10 jam

6-8 jam

4-6 jam
4-8 jam

4-6 jam

24 jam
4 jam

8-10 jam
3-6 jam

nitrogliserin
5-10
e) intravena nitrogliserin

mcg/menit

Efek Samping
Umumnya berhubungan dengan efek vasodilatasinya. Pada awal
terapi sering ditemukan sakit kepala, flushing karena dilatasi arteri
serebral. Dapat pula terjadi hipotensi postural. Bila hipotensi berat
terjadi bersama refleks takikardi, hal ini dapat memperburuk angina.
Nirtat organik terutama pentaeritrol tetranitrat dapat menimbulkan
rash.

2. Penghambat Adrenoreseptor Beta (-Bloker)

Mekanisme Kerja
-bloker menurunkan kebutuhan oksigen otot jantung dengan cara
menurunkan

frekuensi

denyut

jantung,

tekanan

darah

dan

kontraktilitas. Suplai oksigen meningkat karena penurunan frekuensi

denyut jantung sehingga perfusi koroner mambaik saat diastol. Efek
yang kurang menguntungkan -bloker ialah peningkatan volume
diastolik akhir yang meningkatkan kebutuhan oksigen.

Farmakokinetik, Farmakodinamik dan Dosis

Obat

Kelaruta

Elimina

Kardioselekt

n
dalam

si

ivitas
(reseptor)

lemak

Aktivitas
Simpatomi
metik
Intrinsik

asebutol
ol
atenolol
bisoprol

Dosis
antiangina
200-600

rendah
rendah

hati
ginjal

+
+

+
-

ol
labetalol

rendah

metoprol

sedang

mg

2x sehari
50-100 mg
10-2- mg 1x
sehari
100-600

hati
hati

mg/hari
50-100 mg 3x

ol
nadolol
penbutol

rendah

ginjal

ol

tinggi

pindolol

sedang

hati
ginjal&

20mg/hari
5-20 mg 3x

hati

sehari
60
mg

sehari
40-80 mg/hari

propanol
ol

tinggi

hati

4x

sehari

Indikasi
Pengobatan serangan angina tidak stabil
Infark jantung
Angina stabil kronik
Kontraindikasi
Hipotensi
Bradikardia simptomatik
Blok AV derajat 2-3
Gagal janntung kongestif
Eksaserbasi seranngan asma
Diabetes melitus dengan episode hipoglikemi
Efek Samping
Terhadap sistem saraf otonom: menurunkan konduksi dan kontraksi
jantung sehingga dapat terjadi bradikardia dan blok AV.
-bloker dapat memperburuk penyakir Raynaud.
-bloker dapat mencetuskan bronkospasme peda pasien dengan
penyakit paru.
-bloker dapat

menurunkan

kadar

HDL

dan

meningkatkan

trigliserida.

3. Penghambat Kanal Ca++

Mekanisme Kerja dan Farmakodinamik

Pada otot jantung dan otot polos vaskular, Ca ++ terutama berperan
dalam peristiwa kontraksi. Meningkatnya Ca++ dalam sitosol akan
meningkatkan

kontraksi.

Pada

otot

rangka

relatif

tidak

tidak

memerlukan Ca++ ekstrasel karena sistem sarkoplasmik retikulum

yang telah berkembang baik. Penghambat kanal Ca ++ menghambat
masuknya Ca++ ke dalam sel, sehingga terjadi relaksasi otot polos
vaskular,

menurunnya

kontraksi

otot

jantung

dan

menurunnya

kecepatan nodua SA serta konduksi AV. Semua penghambat kanal Ca +

+

menyebabkan relaksasi otot polos arterial, tetapi efek hambatan ini

kurang

terhadap

pembuluh

darah

vena,

sehingga

kurang

mempengaruhu beban preload. Penghambat kanal Ca ++ meningkatkan

suplai oksigen otot jantung dengan cara: dilatasi koroner dan
penurunan tekanan darah dan denyut jantung yang mengakibatkan

perfusi endokard membaik.

Farmakokinetik
Walaupun
absorpsi
per

oral

hampir

sempurna,

tetapi

bioavailabilitasnya berkurang karena metabolisme lintas pertama

dalam hati. Efek obat tampak setelah 30-60 menit pemberian, kecuali
pada derivat yang mempunyai waktu paruh panjang. Pemberian
berulang

meningkatkan

bioavailabilitas

obat

karena

enzim

metabolisme di hati menjadi jenuh/

Indikasi
Angina varian
Angina stabil kronik
Angina tidak stabil
Aritmia
Hipertensi
Kardiomiopati hipertrofik
Penyakit Raynaud
Spasme serebral
Kontraindikasi
Aritmia karena konnduksi antegrad seperti sindrom Wolff-ParkinsonWhite atau fibrilasi atrium.
Dosis

Obat
nifedipin
nifedipin

dosis

frekuensi/

(mg)
10

hari

mg

3-4x

(long

acting)

30-60
2.5-

1x

amlodipin
felodipin

10
2.5-

1x
1x

20
2.5isradipin

10
20-30

2x

nicardipin

mg
60-

1x

120m
nicardipin SR

g
Okt-

2x

nisoldipin

40
80-

1x

320
verapamil

mg
90-

2-3x

diltiazem

180
120-

3x

diltiazem SR

540
240-

1x

verapamil SR

480

1-2x

Efek Samping
Efek samping yang ditimbulkan salah satu nya adalah vasodilatasi
berlebihan.

Gejala

yang

tampak

berupa

pusing,

sakit

kepala,

hipotensi, reflex takikardia, flushing, mual, muntah, edema perifer,

batuk,

edema

paru,

dll.

Verapamil

lebih

sering

menimbulkan

konstipasi dan hiperplasia gingiva. Kadang terjadi rash, somnolen dan

kenaikan enzim hati.

4. Terapi Kombinasi
Tujuan

terapi

kombinasi

adalah

meningkatkan

efektivitasdan

mengurangi efek samping. Tetapi perlu diingat, bahwa kombinasi terutama

3 obat yang digunakan sekaligus, dapat menimbulkan bahaya efek samping
yang lebih nyata.
Nitrat organik dan -bloker
Kombinasi ini meningkatkan aktivitas terapi pada angina stabil
kronik. -bloker menghambat refleks takikardia dan inotropik positif

oleh nitrat organik, sedangkan nitrat organik dapat mengurangi

kenaikan

volume

diastolik

akhir

menimbulkan

diastolik
ventrikular

venous

dapat
kiri

pooling.

mengurangi
akibat

Nitrat

kenaikan

-bloker

organik

volume

dengan

juga

cara

mengurangi

kenaikan resitensi koroner yang disebabkan oleh -bloker.

Penghambat kanal kalsium dan -bloker
Bila efek nitrat organik atau -bloker kurang memadai, maka kadang
perlu ditambahkan penghambat

kanal kalsium, terutama bila

terdapat vasospasme koroner. Sebalikya refleks takikardia yang

terjadi karena penghambat kanal kalsium dapat dikurangi oleh

bloker.
Penghambat kanal kalsium dan nitrat organik
Kombinasi ini bersifat aditif, karena

penghambat

kalsium

mengurangibeban hilir, sedangkan nitrat organik mengurangi beban

hulu.
Kombinasi penghambat kanal kalsium, -bloker dan nitrat organik
Digunakan apabila serangan angina tidak membaik pada pemberian
kombinasi 2 macam antiangina, maka dapat diberikan kombinasi 3
jenis obat. Tetapi kejadian efek samping akan meningkat secara
bermakna.

5.Hipolipidemik
1. ASAM FIBRAT

FARMAKODINAMIK
Bekerja dengan cara

berikatan

dengan

reseptor

peroxisome

proliferator activated receptors (PPARs) yang mengatur transkripi

gen. Akibat interaksi obat ini dengen PPAR isotipe (PPAR) maka
terjadilah peningkatan oksidasi asam lemak, sintesis LPL dan
penurunan ekspresi Apo C-III. Peninggian kadar LPL meningkatkan
klirens lipoprotein yang kaya trigliserida. Penurunan produksi Apo CIII hati akan menurunkan VLDL. HDL meningkat secara moderat
karena peningkatan ekspresi Apo A-I dan Apo A-II. Pada umumnya
LDL

hanya

sedikit

menurun.

Pada

pasien

terutama

dengan

hipertrigliseridemia, kadar LDL seringkali meningkat bersamaan

dengan menurunnya kadar trigliserida oleh gemfibrozil. Penurunan
LDL diduga disebebkan karena meningkatnya jumlah reseptor LDL
karena peningkatan produksi SREBP-1 (Sterol Regulatory Element

Binding Proteins-1) hati diinduksi oleh PPAR.

FARMAKOKINETIK
Semua derivat asam fibrat diabsorpsi lewat usus secara cepat dan
lengkap

(>90%)

terutama

bila

diberikan

bersama

makanan.

Pemecahan ikatan ester terjadi sewaktu absorpsi dan kadar puncak

plasma tercapai dalam 1-4 jam. Lebih dari 95% obat terikat pada
protein, terutama albumin. Waktu paruh fibrat bervariasi: gemfibrozil
dapat menembus sawar plasenta. Hasil metabolisme asam fibrat
diekskresi dalam urin (60%) dalam bentuk glukuronid dan 25% lewat

tinja.
INDIKASI
Merupakan obat pilihan utama pada pasien hiperlipoproteinemia tipe
III dan hipertrigliseridemia berat (kadar trigliseridemia >1000

mg/dL).
KONTRAINDIKASI
Pasien dengan gangguan hati dan ginjal, pada wanita hamil dan masa

menyusui.
DOSIS
Klofibrat tersedia sebagai kapsul 500 mg. Diberikan 2-4 kali sehari
dengan dosis total sampai 2 g. Dosis obat harus dikurangi pada pasien
hemodialisis.

Fenofibrat

diberikan

tunggal

200-400

mg/hari.

Bezafibrat diberikan 1-3 kali 200 mg sehari. Gemfibrozil biasanya

diberikan 600 mg 2 x sehari jam sebelumnya makan pagi dan

makan malam.
EFEK SAMPING
Efek samping yang paling sering ditemukan adalah gangguan saluran
cerna (mual, mencret, perut kembung, dll) yang terjadi pada 10%
pasien. Efek samping lain yang dapat terjadi adalah ruam kulit,
alopesia, impotensi, leukopenia, anemia, berat badan bertambah,
gangguan irama jantung, dll. Derivat asam fibrat kadang-kadang

menyebabkan peningkatan CPK dan transaminase disertai miositis

(flu-like myositis); CPK dan transaminase dapat juga meningkat tanpa
gejala miositis. Risiko miositis meningkat bila digunakan bersama
statin.

2. RESIN

FARMAKODINAMIK
Resin menurunkan kadar kolesterol dengan cara mengikat asam
empedu dalam saluran cerna, mengganggu sirkulasi enterohepatik
sehingga ekskresi steroid yang bersifat asam dalam tinja meningkat.
Penurunan kadar asam empedu ini oleh pemberian resin akan
menyebabkan meningkatnya produksi asam empedu yang berasal dari
kolesterol. Karena sirkulasi enterohepatik dihambat oleh resin maka
kolesterol yang diabsorpsi lewat saluran cerna akan terhambat dan
keluar bersama tinja. Kedua hal ini akan menyebabkan penurunan
kolesterol dalam hati. Selanjutnya penurunan kadar kolesterol dalaam
hati akan menyebabkan terjadinya 2 hal : pertama, meningkatnya
jumlah reseptor LDL sehingga katabolisme LDLD meningkat dan
meningkatnya aktivitas HMG CoA reduktase. Peningkatan aktivitas
HMG CoA akan mengurangi efek penurunan kolesterol oleh resin.
Dari sini tampak pula bahwa efek resin tergantung dari kemampuan
sel

hati

dalam

meningkatkan

jumlah

reseptor

LDL

fungsional

sehingga tidak efektif untuk pasien dengen hiperkolesterolemia

familial homozigot dimana reseptor LDL fungsional tidak ada. Efek
resin akan meningkat bila diberikan bersama pengambat HMG CoA
reduktase. Peningkatan produksi asam empedu akan diikuti oleh
meningkatnya sintesis trigliserida dalam hati. Penurunan kolesterol

LDL oleh resin bersifat dose-dependent.

FARMAKOKINETIK
Derivat resin merupakan hipolipidemik yang paling aman karena tidak
diabsorpsi saluran cerna. Obat-obat ini juga relatif aman digunakan
pada anak. Kolestiramin adalah garam klorida dari basic anion

exchange resin yang berbau dan berasa tidak enak. Kolestiramin dan
kolestipol bersifat hidrofilik, tetapi tidak larut dalan air, tidak dicerna

dan tidak diabsorpsi.

INDIKASI
Merupakan
obat
menurunkan

pilihan

sampai

menghilangkan

25%

santomata.

tipe

IIa

kadar
Jika

hiperkolesterolemia;

kolesterol

plasma

dikombinasikan

dan

dengan

niacin, efeknya makin kuat.

KONTRAINDIKASI
Tidak diberikan pada tipe IV dan V, karena makin meningkatkan

VLDL.
DOSIS
Dosis kolestiramin dan kolestipol yang dianjurkan adalah 12-16 g
sehari dibagi 2-4 bagian dan dapat ditingkatkan sampai maksimum 3
kali 8 g. Dosis pada anak adalah 10-20 g/hari. Ditelah sebagai larutan
atau dalam sari buah untuk mengurangi iritasi, bau dan rasa yang
mengganggu. Colesevelam diberikan 2x3 tablet @ 625 mg atau
sekaligus

tablet.

Resin

tidak

bermanfaat

dalam

keadaan

hiperkilomikronemia, peninggian VLDL atau IDL dan bahkan dapat

meningkatkan kadar trigliserida. Untuk pasien hiperlipoproteinemia
dengan peningkatan VLDL (tipe IIb atau IV) perlu tambahan obat lain

(mis. asam nikotinat dan asam fibrat)

EFEK SAMPING
Obat ini mempunyai rasa tidak enak seperti pasir. Efek samping
tersering ialah mual, muntah dan konstipasi yang berkurang setelah
beberapa waktu. Colesevelam dalam saluran cerna membentuk gel
sehingga dapat mengurangi iritasi. Konstipasi dapat dikurangi dengan
makanan berserat. Klorida yang diabsorpsi dapat menyebabkan
terjadinya asidosis hiperkloremik terutama pada pasien muda yang
menerima dosis besar. Disamping meningkatkan trigliserida plasma,
resin juga meningkatkan aktivitas fosfatase alkali dan transaminase
sementara. Akibat gangguan absorpsi lemak atau steatore dapat
terjadi

gangguan

absorpsi

vitamin

A,

dan

serta

hipoprotrombinemia. Obat ini mengganggu absorpsi klorotiazid,

furosemid, propaolol, statin, tiroksin, digitalis, besi, fenilbutazon dan
warfarin sehingga obat-obat ini harus diberikan 1 jam sebelum atau 4
jam setelah pemberian kolestiramin.

3. PENGHAMBAT HMG CoA REDUKTASE

FARMAKODINAMIK
Statin bekerja dengan cara menghambat sintesis kolesterol dalam
hati, dengan menghambat enzim HMG CoA reduktase. Akibat
penurunan sintesis kolesterol ini maka SREBP yang tedapat pada
membran dipecah oleh protease lalu diangkut ke nukleus. Faktorfaktor transkripsi kemudian akan berikatan dengan gen reseptor LDL
sehingga terjadi peningkatan sintesis reseptor LDL. Peningkatan
jumlah reseptor LDL pada membran sel hepatosit akan menurunkan
kadar kolesterol darah lebih besar lagi. Selain LDL, VLDL dan IDL
juga

menurun

sedangkan

HDL

meningkat.

Statin

menurunkan

kejadian penyakit jantun gkoroner fatal dan nonfatal, stroke dan

angka mortalitas totalnya.

FARMAKOKINETIK
Semua statin, kecusli lovastatin dan simvastatin berada dalam bentuk
asam -hidroksi. Kedua statin disebut diatas merupakan prodrug
dalam bentuk lakton dan harus dihidrolisis lebih dahulu menjadi
bentuk aktif asam -hidroksi. Statin diabsorpsi sekitar 40-75% kecuali
fluvastatin yang diabsorpsi hampir sempurna. Semua obat mengalami
metabolisme lintas pertama di hati. Waktu paruhnya berkisar 1-3 jam
kecuali atorvastatin (14 jam) dan rosuvastatin (19 jam). Obat-obat ini
sebagian besar terikat protein plasma. Sebagian besar diekskresi oleh

hati ke dalam cairan empedu dan sebagian kecil lewat ginjal.

INDIKASI
Hiperkolesterolemia primer, menurunkan kadar kolesterol

pada

pasien hiperkolesterolemia dan hipertrigliseridemia.

KONTRAINDIKASI
Hamil, menyusui, pasien dengan penyakit hati aktif atau peningkatan
serum transaminase yang tidak dapat dijelaskan sebabnya.

DOSIS
Lovastatin : Awal 20 mg/hari, diberikan bersamaan makan malam.
Dapat ditingkatkan sampai maksimal 80 mg 2x/hari dengan interval 4
minggu. Simvastatin : Awal 10 mg/hari dosis tunggal pada malam
hari. Dapat disesuaikan dengan interval kurang dari 4 minggu;
kisaran lazim 10-40 mg/hari. Penyakit jantung koroner, awal 20 mg
1x/hari malam hari. Pravastatin : Awal 10-20 mg/hari, sebelum tidur
malam. Fluvastatin : Awal 20 mg/hari sore hari, kisaran lazim 20-40
mg/hari. Dapat disesuaikan dengan interval 4 minggu sampai 40 mg
2x/hari. Atorvastatin : Awal 20 mg/hari, diberikan bersamaan makan
malam. Dapat ditingkatkan sampai maksimal 80 mg 2x/hari dengan

interval 4 minggu.
EFEK SAMPING
Umumnya statin ditoleransi baik oleh pasien. Pada kira-kira 1-2%
pasien terjadi peningkatan kadar transaminase hingga melebihi 3 x
nilai normal. Dalam segi keamanan perlu dilakukan pemeriksaan
transaminase pada awal pemberian dan 3-6 bulan setelahnya. Jika
normal, maka uji ulang dapat dilakukan setelah 6-12 bulan. Obat
harus dihentikan jika didapat kadar transaminase yang tetap tinggi
aatau

bertambah

tinggi.

Efek

samping

statin

yang

potensial

berbahaya adalah miopati dan rabdomiolisis. Insidens miopati rendah

(<1 %) tetapi meningkat bila diberikan bersama obat-obat tertentu
seperti fibrat dan asam nikotinat dan mempengaruhi metabolisme
statin. Losartan, simvastatin, atorvastatin dan serivastatin terutama
dimetabolisme oleh CYP3A4 sedangkan fluvastatin dan rosuvastatin
lewat CYP2C9. Pravastatin dimetabolisme lewat cara lain termasuk
reaksi nonenzimatik dan enzimatik dalam saluran cerna dan hati.
Golongan

statin

yang

dimetabolisme

lewat

CYP3A4

akan

berakumulasi dalam plasma bila diberikan bersama obat yang

menghambat atau berkompetisi untuk CYP3A4 seperti antibiotik,
makrolid,

siklosporin,

ketikenazol,

penghambat

protease

HIV,

takrolinus, nefazodon, fibrat, dll. Peningkatan risiko miositis juga

terjadi bila digunakan bersama amiodaron atau verapamil. Sebaliknya

obat-obat yang mestimulasi CYP3A4 seperti fenitoin, barbiturat,
griseofulvin dan rifampin akan mengurangi kadar plasma statin. Hal
serupa juga terjadi pada penghambat CYP2C9 seperti ketokenazol,
metronidazol, sulfinpirazon, amiodaron dan simetidin yang akan
meningkatkan

kadar

plasma

fluvastatin

dan

rosuvastatin

bila

diberikan bersamaan. Pravastatin tampaknya merupakan obat terpilih

bila digunakan bersama verampamil, ketokenazol, makrolid dan
siklosporin. Kombinasi serivastatin dan gemfibrozil telah dilarang
karena sejumlah laporan mengenai miopati. Pada pasien dengan
miopati dapat terjadi mioglobinuria dan gagal ginjal dimana CPK
serum meningkat hingga 10x lebih. CPK harus diukur pada awal
terapi lalu tiap interval 2-4 sesudahnya. Perbedaan lipofilisitas
diantara statin tampaknya tidak bermakna secara klinis. Efek samping
lain yang dapa terjadi adalah gangguan saluran cerna, sakit kepala,
rash, neuropati perifer dan sindrom lupus. Belum diketahui keamanan
penggunaan statin pada kehamilan. Demikian pula statin sebaiknya
tidak digunakan ibu laktasi. Penggunaan pada anak dibatasi hanya
untuk

hiperkolesterolemia

familial

homozigot

dan

kasus-kasus

tertentu yang heterozigot.

4. ASAM NIKOTINAT

FARMAKODINAMIK
Untuk mendapatkan efek hipolipidemik, asam nikotinat (niasin) harus
diberikan dalam dosis yang lebih besar daripada yang diperlukan
untuk efeknya sebagai vitamin. Pada jaringan lemak, asam nikotinat
menghambat hidrolisis trigliserida oleh hormone-sensitive lipase,
sehingga mengurangi transport asam lemak bebas ke hati dan
mengurangi sintesis trigliserida hati. Penurunan sintesis trigliserida
akan menyebabkan berkurangnya produksi VLDL sehingga kadar LDL
menurun. Selain itu asam nikotinat juga meningkatkan aktivitas LPL
yang akan menurunkan kadar kilomikron dan trigliserida VLDL. Kadar

HDL

meningkat

sedikit

sampai

sedang

karena

menurunnya

katabolisme Apo AI oleh mekanisme yang belum diktehaui. Obat ini

tidak mempengaruhi katabolisme VLDL, sintesis kolesterol total atau

ekskresi asam empedu.

FARMAKOKINETIK
Niasin diberikan per oral. Zat ini diubah dalam tubuh menjadi
nikotinamid yang dimasukkan dalam kofaktor nikotinamid adenine
dinukleotida (NAD). Niasin adalah derivat nikotinamid dan metabolit
lain dikeluarkan dalam urin. Nikotinamid sendiri tidak menurunkan

kadar lipid dalam plasma.

INDIKASI
Berguna sebagai obat pilihan pertama untuk pengobatan semuia jenis
hipertrigliseridemia dan hiperkolesterolemia kecuali tipe I. Asam
nikotinat terutama bermanfaat pada pasien hiperlipoproteinemia tipe

IV yang tidak berhasil diobati dengan resin.

KONTRAINDIKASI
O b a t i n i dikontraindikasikan pada penderita penyakit hati, ulkus

peptikum dan diabetes mellitus.

DOSIS
Asam nikotinat biasa diberikan perotal 2-6 g sehari terbagi dalam 3
dosis bersama makanan; mula-mula dakam dosis rendah (3 kali 100-

200 mg sehari) lalu dinaikkan setelah 1-3 minggu.

EFEK SAMPING
Efek samping yang paling mengganggu adalah gatal dan kemerahan
kulit terutama di daerah wajah dan tengkuk yang timbul dalam
beberapa menit jam setelah makan obat. Efek ini dilangsungkan
lewat jalur prostaglandin karena pemberian aspirin dapat mencegah
tibulnya gangguan ini, tetapi efek ini akan cepat menghilang bila obat
diteruskan (takifilasis). Efek samping yang paling berbahaya adalah
gangguan fungsi hati ditandai dengan kenaikan kadar fosfatase alkali
dan transaminase terutama pada dosis tinggi (diatas 3 gr). Efek
samping lain adalah gangguan saluran cerna (muntah, diare, ulkus
lambung karena sekresi asam lambung meningkat, dll). Dapat terjadi
pula acanthosis nigricans dan pandangan kabur pada pemakaian

jangka lama, hiperurisemia dan hiperglikemia. Efek samping yang

jarang terjadi adalah ambliopia toksik dan makulopati toksik yang
bersifat reversibel. Asam nikotinat tidak dianjurkan pemberiannya
pada wanita hamil.

5. PROBUKOL

FARMAKODINAMIK
Probukol menurunkan kadar kolesterol serum dengan menurunkan
kadar LDL. Obat ini tidak menurunkan kadar trigliserida serum pada
kebanyakan pasien. Kadar HDL menurun lebih banyak daripada kadar
LDL

sehingga

menimbulkan

menguntungkan.

Probukol

rasio

LDL

dapat

HDL

yang

meningkatkan

kurang

kecepatan

katabolisme fraksi LDL pada pasien hiperkolesterolemia familial

heterozigot dan homozigot lewat jalur non-reseptor.

FARMAKOKINETIK
Obat ini diabsorpsi terbatas lewat saluran cerna (<10%) tetapi kadar
darah yang tinggi dapat dicapai bila obat ini diberikan bersama
makanan.

Waktu

memanjang

pada

paruh

eliminasi

pemberian

adalah

kronik.

23

Obat

hari
ini

tetapi

akan

perlahan-lahan

berkumpul dalam jaringan lemak dan bertahan selama 6 bulan atau

leih setelah dosis terakhir dimakan.

INDIKASI
Probukol dianggap sebagai obat pilihan kedua pada pengobatan
hiperkolesterolemia dengan peninggian LDL. Obat ini menurunkan
kadar LDL dan HDL tana perubahan kadar trigliserida. Efek
penurunan LDL obat ini kurang kuat dibandingkan resin. Probukol
menurunkan LDL pada pasien hiperkolesterolemia familial homozigot.
Pemberian

obat

ini

bersama

resin

meningkatkan

efek

hipolipidemiknya; probukol menimbulkan konsistensi tinja yang lunak

sehingga

memperbaiki

efek

samping

resin

yang

menimbulkan

konstipasi. Kombinasi probukol dengan klofibrat tidak boleh dilakukan

karena kadar HDL akan lebih rendah.

KONTRAINDIKASI

Probukol tidak boleh diberikan pada pasien infark jantung baru atau

dengan kelainan EKG.

DOSIS
Dosis dewasa 250-500 mg sebaiknya ditelan bersama makanan 2 kali
sehari. Biasanya dikombinasi dengan obat hipolipidemik yang lain

(mis. resin atau penghambat HMG coA reduktase.

EFEK SAMPING

Reaksi yang sering terjadi berupa gangguan gastrointestinal ringan

(diare, flatus, nyeri perut dan mual).Kadang-kadang terjadi eosinofilia,
parestesia dan edema angioneurotik.Pada wanita yang merencanakan
untuk

hamil

dianjurkan

sebelumnya.Selama

makan

agar

menghentikan

probukol

proukol

dianjurkan

agar

bulan
pasien

memeriksakan EKG (pemanjangan interval QT) sebelum terapi, 6 bulan

kemudian dan tiap tahun setelahnya.