Absorpsi Fentanyl dari Tablet Bukal Fentanyl pada Pasien Kanker Dengan

atau Tanpa Mucositis Oral

Latar belakang dan tujuan: Pasien dengan kanker, terutama yang menjalani kemoterapi atau
radioterapi, dapat menyebabkan mucositis oral. Ini adalah penelitian pertama untuk menyelidiki
profil penyerapan tablet bukal fentanyl (FBT) - formulasi effervescent fentanil diindikasikan
untuk mengontrol rasa sakit pada opioid -toleran pada pasien kanker- pada pasien dengan atau
tanpa mucositis oral.
Metode: Dalam studi open-label ini, pasien dengan atau tanpa mucositis oral mengatur sendiri
dosistunggal FBT sebanyak 200g dengan menempatkan tablet antara gusi atas dan pipi diatas
gigi molar. Sampel darah vena untuk pengukuran dari konsentrasi plasma fentanil dikumpulkan
secara berkala hingga 8 jam setelah pemberian FBT. Parameter yang diperhatikan termasuk
konsentrasi maksimum plasma (Cmax), waktu untuk mencapai Cmax (tmax), area di bawah
kurva konsentrasi plasma-waktu dari waktu nol sampai 8 jam (AUC8), dan AUC dari waktu nol
ke tmax median (AUCtmax ') . Efek samping dimonitoring selama penelitian. Pemeriksaan gigi
mulut dan pengukuran tanda-tanda vital dilakukan pada interval hingga 8 jam setelah pemberian
FBT.
Hasil: Enam belas pasien, 8 dengan 8 dan tanpa mucositis lisan, menerima FBT dan
menyelesaikan studi. Tingkat keparahan mucositis oral menunjukkan tingat ringan pada pasien.
Nilai Cmax Median sebanding: 1,14 ng / mL (kisaran 0,26-2,69 ng / mL) pada pasien dengan
mucositis, dan 1,21 ng / mL (kisaran 0,21-2,34 ng / mL) pada pasien tanpa mucositis. Tmax tidak
berbeda secara signifikan dalam dua kelompok: median tmax adalah 25,0 menit (kisaran 15-45
min) pada pasien dengan mucositis dan 22,5 menit (kisaran 10-121 min) pada pasien tanpa
mucositis. Nilai median AUCtmax 'yang 0.17ng h / mL (kisaran 0,04-0,52 ng h / mL) pada
pasien dengan mucositis, dan 0,20 ng h / mL (kisaran 0,00-0,65 ng h / mL) pada pasien tanpa
mucositis. Masing-masing nilai AUC8 yaitu 2,05 ng h / mL (kisaran 1,16-3,83 ng h / mL) dan
1,55 ng h / mL (kisaran 0,74-3,07 ng h / mL). FBT secara umum ditoleransi dalam kelompok
kecil ini. Tidak ada efek samping atau perubahan dalam penilaian mukosa mulut yang
dilaporkan.

Kesimpulan: profil penyerapan dosis tunggal dari FBT 200g yaitu mirip pada pasien dengan
atau tanpa mucositis oral ringan. Senyawa ditoleransi dengan baik
Pengantar
Nyeri adalah gejala umum pada pasien kanker, yang mempengaruhi hingga 50% dari pasien
yang menjalani pengobatan kanker aktif dan 90% dari mereka dengan penyakit lanjutan. Dalam
populasi kanker, lebih dari setengah (50-90%) dari mereka yang mengalami sakit kronis
meskipun telah menjalani terapi opioid akan mengalami rasa sakit yang sangat didefinisikan
sebagai eksaserbasi dari rasa sakit yang terjadi yang stabil, dikendalikan, penyerapan terusmenerus dari FBT mungkin berbeda di opioid- toleran nyeri.
Mucositis Oral adalah komplikasi akut, menyakitkan dan memilukan pada kemoterapi kanker
dan radioterapi. hasil dari ulserasi dan infeksi mukosa mulut memiliki dampak nyata pada
kemampuan pasien ' untuk makan dan menelan itu mengganggu kualitas hidup mereka.
Mucositis dapat mempengaruhi antara 40% dan 70% dari pasien yang menerima kemoterapi dan
sangat mengganggu pada pasien kanker kepala dan leher. Mucositis oral dapat berkembang
sebagai hasil dari beberapa mekanisme, termasuk sitotoksisitas langsung dan tidak langsung ,
sitokin jaringan lokal dan aktivitas kekebalan tubuh, dan kolonisasi bakteri dari lesi oral dengan
latar belakang faktor pencetus seperti usia, tingkat kebersihan mulut, status gizi dan Xeros Pasien Tomia
Fentanyl buccal tablet (FBT) [FENTORA, Male or female opioid-tolerant patients with
canCephalon, Inc., Frazer, PA, USA) merupakan formulasi baru dari fentanyl yang
mempermudah cepatnya penyerapan dari senyawa aktif melalui mukosa mulut menggunakan
teknologi absorpsi effervescent yang ditingkatkan (OraVescent; CIMA Labs, Inc., Eden Prairie,
MN, Patients with oral mucositis were required to have USA). FBT telah terbukti memberikan
hasil yang cepat-onset analgesia- dan dapat ditoleransi dengan baik dalam pengobatan kanker
terkait dengan rasa nyeri, dan diindikasikan untuk mengatasi rasa sakit yang sangat pada pasien
kanker yang sudah menerima dan yang toleran terhadap terapi opioid untuk nyeri yang menetap.
Pengantaran transmucosal dari FBT dicapai dengan menempatkan tablet oral antara gusi atas dan
permukaan mukosa pipi diatas gigi molar. bsorpsi fentanyl dari FBT dioptimalkan oleh reaksi

efervesen yang menghasilkan perubahan dalam pH dalam lingkungan mikro antara FBT yang
larut dan mukosa bukal. Itu merupakan hipotesis bahwa tolerabilitas dan absorpsi FBT mungkin
berbeda pada pasien opioid-toleran dengan kanker dan mucositis oral dibandingkan dengan
mereka yang tidak mucositis oral. Penelitian ini menilai profil absorbsi dan tolerabilitas FBT
dalam dua populasi ini.
Pasien
Pasien dan Metode
Fase I, studi multisenter, open-label dilakukan di AS antara April dan September 2005. Dua pusat
ikut serta untuk memperoleh persetujuan Institutional Review Board dan semua pasien yang ada
diberikan penjelasan dan persetujuan. Setelah screening, pasien yang terdaftar ditugaskan untuk
mempelajari kelompok atas dasar ada tidaknya mucositis oral aktif.
Pasien
Pasien opioid-toleran pria atau wanita dengan kanker berusia 18 tahun dilibatkan dalam
penelitian ini. Toleransi opioid diberikan 60-1000mg morfin / hari atau dosis equi-analgesik
opioid lain untuk 1 minggu sebelum penelitian. Pasien dengan mucositis oral yang diminta
untuk kelas 1-3 mucositis berdasarkan pemeriksaan klinis dan kelas 1 atau 2 mucositis pada /
pemeriksaan gejala fungsional menggunakan Common Terminology Criteria for Adverse Events
grading system (tabel I).

Pasien dengan mucositis oral yang juga diminta untuk menyetujui menahan pengobatan topikal
untuk mucositis oral dan / atau sariawan antara 1 jam sebelum, dan sampai 8 jam setelah
pemberian FBT. Selain itu, pasien diminta untuk kreatinin serum 2.5 kali batas atas normal

(ULN), bilirubin total 2.0 mg / dL, dan 3.0 kali ULN dari alkaline phosphatase,
aminotransferase aspartat dan alanin aminotransferase.
Pasien wanita diikut sertakan harus negatif dalam tes kehamilan dan dikeluarkan jika
mereka telah mengambil kontrasepsi oral siklis dalam waktu 2 minggu dari dimulainya
penelitian; penggunaan tindakan kontrasepsi lainnya diizinkan. Pasien juga dikeluarkan jika
salah satu atau lebih dari kriteria berikut ada: metastasis otak aktif dengan tekanan intrakranial;
penyakit paru obstruktif kronik dengan retensi karbon dioksida; resiko bradyarrhythmia
signifikan; hipersensitivitas terhadap fentanil atau FBTT; penggunaan inhibitor atau inducer
sitokrom P450 3A4 / 5 isoform; penggunaan monoamine oxidase inhibitor dalam waktu 2
minggu atau fentanyl dalam waktu 1 minggu sebelum awal penelitian; atau kondisi lain mungkin
mengganggu pelaksanaan penelitian.

Pemberian Tablet Bukal Fentanyl

Sebuah dosis tunggal 200g FBT diberikan sendiri (non-puasa) di pagi hari dengan
menempatkan tablet antara gusi atas dan pipi atas gigi molar, di mana ia dibiarkan larut tanpa
gangguan selama 10 menit. Pasien di instruksikan untuk memijat lembut pipi selama 5 menit di
lokasi tablet jika tidak larut, dan kemudian tetap dalam posisi duduk selama 30 menit untuk
memberikan waktu tambahan untuk tablet agar sepenuhnya larut. Setiap bagian yang tersisa dari
tablet ditelan dengan segelas (125ml) air setelah 30 menit. Pada pasien dengan mucositis, FBT
ditempatkan di paling terdekat dengan daerah bukal (tapi tidak di daerah non yang terdekat).
200g dosis FBT dipilih untuk digunakan dalam penelitian ini sebagai dosis terendah FBT yang
diamati untuk menghasilkan konsentrasi plasma diukur dari obat aktif hingga 8 jam, berdasarkan
penelitian sebelumnya.
Analisis Farmakokinetik
Untuk pengukuran konsentrasi fentanyl, sampel darah vena (4ml) dikumpulkan dengan
segera sebelum dan 10, 20, 30, 40, 45 dan 50 menit dan 1, 2, 3, 4, 6 dan 8 jam setelah
penempatan FBT. Sampel dikumpulkan dalam tabung yang mengandung kalium asam
ethylenediaminetetraacetic dan dibalik perlahan 6-8 kali untuk mencampurkan isi sebelum
menempatkan di atas air / es (~ 4 C ). Plasma ditempatkan pada sentrifugasi (1500 g, ~ 15 menit

pada 4 C) dalam 5-60 menit setelah pengumpulan. Sampel disimpan pada suhu -20 C sampai
diuji dan masing-masing sampel dianalisis dua kali.
Konsentrasi fentanil ditentukan menggunakan metode kromatografi cair kinerja tinggi
yang divalidasi dengan bersamaan deteksi spektrometri massa (LC-MS / MS). Sebuah alikuot
100L dari plasma diperkuat dengan 25L standar internal (d5-fentanil) solusi bekerja. Analit
diisolasi melalui ekstraksi cair / cair menggunakan heksana/ metil t-butil eter /campuran metilen
klorida. Lapisan organik yang dihasilkan kemudian diuapkan sampai kering dan dilarutkan
menggunakan pelarut yang sesuai sebelum injeksi ke aparat LC-MS / MS. Kisaran yang dapat
dihitung dari uji fentanil adalah 0,025-10,000 ng / mL. Batas bawah fentanyl kuantitasnya adalah
nominal 0,025 ng / mL. Semua sampel dari pasien yang diberikan dianalisis dalam sekali.
Presisi dan akurasi dinilai dengan menganalisis kualitas kontrol yang disiapkan di batas
bawah kuantisasi, 2,4 kali batas bawah kuantitas, titik tengah berasa pada kisaran kalibrasi, dan
sekitar 80% dari batas atas kuantitas. Presisi dinyatakan sebagai koefisien persen variasi setiap
kolom. Akurasi diukur sebagai perbedaan persen dari presisi theoretical. Intra-assay dan akurasi
dievaluasi untuk setiap kontrol kualitas kolom dengan beberapa analisis (n = 6) dari kolom
selama tiga validasi berjalan. Inter Assay presisi dan akurasi dievaluasi dengan menganalisis
enam ulangan masing-masing tingkat kualitas kontrol tiga kali.
Parameter farmakokinetik fentanyl ditentukan untuk setiap pasien adalah: parameter
profil absorpsi konsentrasi plasma maksimum (Cmax), waktu untuk mencapai Cmax (tmax), area
di bawah kurva konsentrasi plasma-waktu (AUC) dari waktu nol sampai 8 jam (AUC8) , dan
AUC dari waktu nol sampai median tmax (AUC tmax '). Yang terakhir termasuk sebagai
tindakan paparan awal. Nilai farmakokinetik diperkirakan dengan metode non-kompartemen
menggunakan WinNonlin (Enterprise Version 4.1, Pharsight Corporation, Mountain View, CA,
USA).
Evaluasi Keamanan
Efek samping (AE) dimonitor selama penelitian. Kemunculan AE pada pengobatan
didefinisikan sebagai setiap AE yang dimulai atau memburuk setelah pemberian obat.
Pengukuran tanda-tanda vital dilakukan sebelum dan pada 10, 20, 30, 40, 45 dan 50 menit dan 1,
2, 3, 4, 6 dan 8 jam setelah pemberian FBT.

Pemeriksaan mukosa mulut dilakukan oleh penyidik untuk mengevaluasi iritasi mukosa
sebelum pemberian, pada akhir waktu tinggal (didefinisikan sebagai waktu antara penempatan
tablet dan larut sempurna melalui pemeriksaan visual), dan pada 1, 2, 3, 4 dan 8 jam setelah
pemberian FBT. Pemeriksaan mukosa mulut ditemukan delapan daerah mulut yang tercatat pada
setiap titik waktu. Delapan daerah adalah: rahang atas mukosa labial; mukosa labial mandibula;
mukosa bukal kanan; kiri mukosa bukal; kanan lateral dan ventral lidah; kiri lateral dan ventral
lidah; dasar mulut dan lingual frenum; dan langit-langit lunak dan tenggorokan.
Analisis Statistik
Deskriptif statistik (median dan rentang) yang digunakan untuk menyimpulkan parameter
farmakokinetik yang dihitung untuk fentanil dengan kelompok pasien (pasien dengan dan tanpa
mucositis). Sebuah Wilcoxon rank sum test dilakukan pada nilai-nilai tmax untuk
membandingkan dua populasi.

Hasil
Studi Populasi
Dua puluh pasien discreening dan 19 (sepuluh dari sembilan tanpa mucositis oral)
dilibatkan dalam penelitian tersebut. Dari jumlah tersebut, 16 pasien, delapan dengan mucosa

oral dan delapan tanpa mucositis oral , menerima pengobatan dengan FBT dan menyelesaikan
studi (tabel II). Pada 14 dari 16 pasien, FBT terlarut sepenuhnya dalam rongga bukal dalam
waktu 30 menit.
Dari tiga pasien yang diambil, satu tanpa mucositis oral mengalami AE serius sebelum
menerima obat yang diteliti, dan dua dengan mucositis oral menarik persetujuan sebelum
perawatan.
Usia rata-rata dari semua pasien adalah 60,0 tahun; sebagian besar (69%) adalah
perempuan. Pada pasien dengan mucositis, kelas klinis mucositis adalah 1 untuk delapan pasien,
dan kelas fungsional mucositis adalah 1 untuk tujuh pasien dan 2 untuk satu pasien.
Penilaian farmakokinetik
Parameter farmakokinetik untuk FBT dalam dua kelompok ditunjukkan pada tabel III.
Plasma maksimum konsentrasi dari fentanil yang diberikan mencapai sebagai berikut (gambar 1)
dengan tmax median 25,0 menit pada pasien dengan mucositis dan 22,5 menit dalam pasien
tanpa mucositis (p = 0,79). Median Cmax nilai-nilai yang sebanding tidak signifikan secara
statistik perbedaan antara dua populasi pasien: 1,14 ng / mL pada pasien dengan mucositis, dan
1,21 ng / mL pada pasien tanpa mucositis. Median AUCtmax ' dan nilai-nilai yang AUC8 0,17
dan 0,20 ng h / mL dan 2,05 dan 1,55 ng h / mL, masing-masing, untuk pasien dengan dan
tanpa mucositis.

Keamanan dan Tolerabilitas

Secara total, empat pasien (satu pasien dengan mucositis, tiga pasien tanpa) mengalami
setidaknya satu pengobatan-kemunculan AE selama studi (tabel IV).

Pusing mungkin atau mungkin terkait dengan pengobatan dilaporkan oleh satu pasien
dalam setiap kelompok; untuk pasien kedua, AE nya tingkat keparahannya yaitu ringan, dan
dapat diselesaikan. Anemia, mual dan nyeri punggung (tidak terkait pengobatan) yang dialami
oleh satu dari setiap pasien, semua berada dalam kelompok tanpa mucositis. Semua AE tingkat
keparahan yang ringan atau sedang. Tidak ada kasus depresi pernapasan dan tidak ada kematian
dilaporkan dalam penelitian ini.
Tidak ada AE serius atau penarikan akibat AE. Pasien prematur ditarik dari studi karena
mengalami AE serius yaitu obstruksi usus parah hal ini terjadi sebelum menerima obat yang
diteliti. Tidak ada perubahan yang berarti dalam klinis tanda-tanda vital dalam kelompok. Tidak
ada aplikasi AE situs dilaporkan, dan tidak ada perubahan dari awal dalam penilaian mukosa
mulut individu yang dicatat pada setiap titik penilaian setelah pemberian FBT. Tujuh dari
delapan pasien tanpa mucositis dikategorikan sebagai orang normal dan satu yang tersisa pasien
tanpa mucositis tidak dilakukan penilaian mukosa mulut pada awal penelitian. Pasien dengan
mucositis memiliki hasil mukosa mulut normal sebelum dan setelah pemberian FBT, tetapi untuk
setiap dari delapan daerah tertentu dari mulut diperiksa, tidak ada perubahan dalam jumlah
temuan abnormal yang dilaporkan pada pemeriksaan berturut-turut.

Diskusi
Dalam penelitian ini, profil absorbsi dari FBT adalah sama untuk pasien kanker dengan
dan tanpa mucositis. Konsentrasi fentanil plasma maksimum dicapai dalam waktu 30 menit di
kedua populasi, dan nilai-nilai Cmax juga sebanding (median 1,14 ng / mL pada pasien dengan
mucositis, dan 1,21 ng / mL pada pasien tanpa mucositis), hal menunjukkan bahwa nilai klinis
dan fungsional relatif ringan dari mucositis yang memiliki efek minimal terhadap absorpsi obat
aktif. Dengan demikian, FBT mungkin merupakan pengobatan yang tepat untuk nyeri yang
sangat pada pasien kanker opioid-toleran yang juga menunjukkan nilai ringan mucositis oral.
Temuan menarik dalam penelitian ini adalah ada kecenderungan sedikit lebih tinggi
secara keseluruhan paparan sistemik (AUC8) pada pasien dengan mucositis dibandingkan
dengan tanpa mucositis, meskipun ini harus dipertimbangkan dalam konteks ukuran sampel yang
kecil. Juga, tingkat yang cukup tinggi dari variabilitas yang melekat dalam pengukuran AUC8.
Sedikit lebih tinggi paparan sistemik untuk pasien dengan mucositis tidak dikaitkan dengan

peningkatan insiden AE; FBT ditoleransi dengan baik dan profil keamanan dalam kelompok
kecil ini konsisten dengan laporan sebelumnya. Pusing (sakit kepala) yaitu perlakuan- yang
terkait dengan AE dalam penelitian ini. Untuk meyakinkan, tidak ada AE yang berhubungan
dengan mukosa oral telah diamati, dan tidak ada perubahan dalam test mukosa oral dibandingkan
dengan penilaian awal yang terlihat.
Ini adalah studi pertama untuk mengevaluasi profil absorpsi dan tolerabilitas FBT pada
pasien kanker dengan mucositis oral yang ringan, dan itu bukan tanpa batasan. Jumlah pasien
yang kecil, dan mucositis yang ringan. Ukuran sampel yang direncanakan sekitar delapan pasien
dari masing-masing kelompok melengkapi penelitian ini tidak didasarkan pada perhitungan
kekuatan statistik tapi khas dari ukuran sampel yang digunakan dalam studi farmakokinetik yang
sama. Selain itu, Selain itu, penelitian didesain open-label dan dosis FBT digunakan (200g)
berada di ujung bawah kisaran terapeutik (100-800g). Meskipun dosis yang lebih tinggi dari
FBT akan diharapkan menghasilkan temuan yang sama dalam hal profil penyerapan (mengingat
sifat linear dari fentanyl dan farmakokinetik FBT ), diperlukan kehati-hatian dalam penemuan ini
untuk populasi mucositis oral yang secara keseluruhan. Resep ini merupakan pedoman untuk
pasien FBT disarankan dimulai pada dosis yang tersedia terendah (100g), kemudian meningkat
ke dosis tunggal yang menyediakan analgesia yang memadai dengan efek buruk yang dapat
ditoleransi. Dalam penelitian ini, pilihan dosis 200g didasarkan pada pencapaian keseimbangan
antara profil konsentrasi yang diterima (konsentrasi plasma diukur setelah 8 jam) dan antisipasi
tolerabilitas menguntungkan pada dosis rendah ini. Garis panduan meresepkan tidak
menganggap berat badan menjadi faktor dalam menentukan dosis FBT, meskipun sebagai prinsip
umum adalah wajar untuk mengharapkan beberapa variasi dalam konsentrasi plasma fentanyl
dengan berat badan. Pasien yang termasuk dalam penelitian ini memiliki berbagai bobot tubuh,
tetapi rentang cukup mirip pada pasien dengan dan tanpa mucositis. Dengan demikian, berat
badan tidak akan diharapkan untuk mempengaruhi hasil pengamatan keseluruhan yang berkaitan
dengan absorbsi FBT atau profil tolerabilitas.
Kesimpulan
Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa profil absorbsi dari FBT adalah serupa pada
pasien dengan mucositis dan tanpa mucositis oral yang ringan, menunjukkan tidak ada
kebutuhan untuk menyesuaikan dosis FBT ketika mucositis oral yang ringan ada. Penelitian lebih

lanjut diperlukan untuk memperluas pengamatan ini untuk dosis yang lebih tinggi dari FBT pada
pasien dengan mucositis yang lebih parah, dan untuk mengevaluasi keamanan dan tolerabilitas
FBT pada pasien ini.