Hemostasis

Trombosit
Trombosit adalah sel yang tidak berinti. Jika terdapat peningkatan konsumsi
trombosit seperti thrombosis, infeksi dan splenomegali, masa hidup trombosit akan
berkurang. Trombosit di darah perifer berbentuk granular basofilik dengan diameter
1-2 um dan nilai normalnya 140-400 x 10^9 /L, pada neonates 100-3 x 10^99 /L.
(Haematology at a glance, 103..)

Fungsi Trombosit
Fungi utama trombosit adalah membentuk sumbatan yang merupakan respons
hemostatik normal pada vaskular yang cedera. Fungsi trombosit yaitu adesi
(perlekatan), agregasi, dan reaksi pelepasan, dan amplifikasi (penguatan).

Faktor Von Willebrand (VWF)

Faktor ini diperlukan dalam perlekatan trombosit ke dinding pemuluh darah maupun
ke trombosit lain. Faktor ini mengandung faktor VII. VWF dihasilkan oleh sel
endotel dan juga megakariosit, dan disimpan di badan Weibel-Palade dan granula a
trombosit. VWF yang disimpan ini dilepaskan ke dalam plasma ketika ada pengarus
dari secretagogue (substansi yang menimbulkan sekresi), misalnya stress, olahraga,
adrenalin, dan infuse desmopresin. VWF yang dilepaskan ini dalam bentuk multimer
besar yang sangat adesif dan reaktif, yang kemudian akan diurai oleh metaloprotease
plasma spesifik, ADAMTS13.

Agregasi trombosit
Trombosit inaktif memiliki 50-80000 reseptor GPIIb/IIIa yang tidak mengikat
fibrinogen, VWF, dan ligan lain. Saat ada stimulasi trombosit, maka aka nada
peningkatan GPIIb/IIIa yang kemudian akan terjadi ikatan silang trombosit dengan
jembatan fibrinogen.

Reaksi Pelepasan trombosit dan amplifikasinya

Pengaktifan primer yang memicu pembentukan sinyal intrasel yang mengakibatkan
pelepasan isi granula a yang berperan dalam pembentukan dan stabilisasi agregat
trombosit. ADP yang dibebaskan dari granula padat juga mengakibatkan umpan balik
positif dalam pengaktifan trombosit.
Tromboksan A2 (TXA2) juga berpengaruh sebagai umpan balik positif trombosit
dalam penguatan sekunder. TXA2 menurunkan kadar adenosine monofosfat siklik
(cAMP) trombosit serta memicu reaksi pelepasan. Prostasiklin (PGI2) menghambat
reaksi pelepasan. TXA2 juga memiliki efek vasokontriksi kuat.
Aktivitas Prokoagulan Trombosit
Setelah agregasi trombosit, fosfolipid membrane (platelet factor 3) mengalami dua
reaksi koagulasi yang diperantarai ol eh ion kalsium, yang pertama (tenase)
melibatkan faktor IXa, VIIIa, dan X dalam pembentukan faktor Xa, yang kedua
(protrombinase) menyebabkan terbentuknya thrombin dari interaksi faktor Xa, Va,
dan protrombin (II).

Faktor Pertumbuhan
PDGF yang ada di granula a trombosit merangsang sel otot polos vaskular untuk
membelah diri yang dapat mempercepat penyembuhan pembuluh darah. (Kapsel
Hematologi Hoffbrand,297-..)

Dinding Pembuluh Darah

Dinding pembuluh darah berperan penting dalam mencegah thrombosis. Sel endotel
pembuluh darah menghasilkan :
- Prostasiklin, yang menyebabkan vasodilatasi dan menghambat agregasi
trombosit.
- Nitrit oksida, yang menyebabkan vasodilatasi dan menghambat agregasi
trombosit.
- Protein C aktivator (trombomodulin), ketika berikatan dengan protein C akan
menghambat koagulasi.
- Aktivator plasminogen jaringan (TPA), mengaktivasi fibrinolisis
- Faktor Von Willebrand (vWF), yang dapat mengikat trombosit. (Haematology at
a glance, 103..)

Hemostasis adalah proses pembentukan sumbatan pada dinding pembuluh darah yang
rusak dan mencegah kehilangan darah. Ketika pembuluh darah kecil rusak, luka
tersebut akan merangsang suatu proses pembentukan sumbatan.
(Ganong,531..)

Faal hemostasis terdiri atas 2 komponen, yaitu:

1. Faal koagulasi: yang berakhir dengan pembentukan fibrin stabil.
2. Faal fibrinolisis: yang berakhir dengan pembentukan plasmin.

Faal koagulasi melibatkan 3 komponen, yaitu:

1. Komponen vaskuler
2. Komponen trombosit
3. Komponen koagulasi (Hematologi ringkas,.. 233)
Ada tiga mekanisme untuk mencegah kehilangan darah, yaitu dengan spasme
vaskular, pembentukan sumbat trombosit, dan koagulasi. Jika proses ini berhasil,
maka hemostasis mencegah perdarahan dalam jumlah besar.

Spasme Vaskular
Ketika arteri atau arteriol rusak, otot polos yang menyusun dinding pembuluh darah
akan berkontraksi. Proses ini menurunkan jumlah kehilangan darah selama beberapa
menit hingga beberapa jam, sedangkan proses hemostasis yang lain tetep
berlangsung. Spasme vaskular ini disebabkan karena adanya zat yang dilepaskan dari
trombosit yang teraktivasi dan reflek dari reseptor sakit.

Pembentukan sumbat trombosit

Proses pembentukan sumbat trombosit adalah sebagai berikut
1. Trombosit bermigrasi ke bagian pembuluh darah yang rusak, pada bagian kolagen
pada jaringan ikat dibawah sel endotel pembuluh darah yang rusak, proses ini
disebut adesi trombosit.
2. Selama adesi, trombosit menjadi aktiv dan berubah karakteristiknya. Mereka
berubah bentuk menjadi lebih lebar yang memudahkan mereka untuk bergabung
dan menempel antara satu dengan yang lain yang dipengaruhi oleh ADP dan
tromboksan A2 yang mengaktivasinya. Proses ini disebut reaksi pelepasan
trombosit.
Fungsi serotonin dan tromboksan A2 adalah vasokonstriktor yang menyebabkan
kontraksi pada otot polos pembuluh darah yang mengurangi aliran darah pada
pembuluh darah yang rusak.
3. Pelepasan ADP menyebabkan trombosit-trombosit tersebut menempel dan
melekatkan trombosit lain yang ikut teraktivasi. Proses ini disebut agregasi
trombosit. Penumpukan dan penempelan trommbosit-trombosit ini membentuk
masa yang dapat menyumbat pembuluh darah yang rusak yang disebut sumbat
trombosit. (Tortora,743..)

Koagulasi
Proses yang mengawali pembentukan sumbat trombosit adalah perubahan proenzim
menjadi enzim aktif (clotting factor, contohnya faktor X menjadi Xa). Sebagian besar
faktor pembekuan dihasilkan di hati, yang membutuhkan vitamin K dan contohnya
thrombin, faktor X, yang membutuhkan Ca2+ untuk aktif..
Ada tiga fase koagulasi, yaitu inisial fase, fase amplifikasi, dan fase propagasi. Padad
proses inisial, pembentukan sumbat terjadi ketika sel melepaskan protein yang
disebut tissue factor (TF/Tromboplastin) ke dalam plasma sebagai tanda adanya
kerusakan pada pembuluh darah. Kemudian faktor VIIa dalam plasma berikatan
dengan TF, dan ikatan ini mengaktivasi protein kunci pada proses koagulasi, yaiitu
faktor X. ketika bergabung dengan kofaktor Va untuk membentuk protrombinase,
kemudian akan merubah protrombin menjadi thrombin.
Fase amplifikasi terjadi di permukaan trombosit. Kofaktor VIII normalnya berikatan
dengan VWF yang melindunginya dari degradasi. Trombin memecah faktor VIII dari
VWF dan mengaktifkannya ketika berikatan dengan permukaan trombosit. Hasilnya
adalah banyak trombosit aktif yang akan bergabung bersama yang diperantarai oleh
fibrinogen.
Fase propagasi, thrombin mengaktifkan kaskade pendek yang memulai aktivasi faktor
IX (diaktivasi oleh TF:VIIa). Faktor IXa membentuk ikatan dengan kofaktor VIIIa di
permukaan trombosit untuk membentuk tenase, aktivator kuat dari faktor X kemudian
TF :VIIa. Trombin mengurai fibrinogen disekitar trombosit menjadi monomer fibrin.
Monomer fibrin ini kemudian berikatan dengan faktor VIIIa untuk membentuk serat
fibrin dan sumbat yang kuat. (Physiology at a glance,29..)
 Hemofilia
Berdasarkan patogenesisnya, hemofilia dibagi menjadi:
- Hemofilia A disebabkan karena defisiensi faktor VIII clotting activity (faktor
VIIIc) baik kar ena sintesisnya yang menurun atau pembentukan faktor VIII C
dengan struktur abnormal.
- Hemofilia B disebabkan karena defisiensi daktor IX.
Faktor VIII diperlukan dalam pembentukan tenae complex yang akan
mengaktifkan faktor X. defisiensi faktor VIII mengganggu jalur intrinsic sehingga
menyebabkan berkurangnya pembentukan fibrin. Akibatnya terjadilah gangguan
koagulasi.
(Hematologi klinik ringkas, I made bakta, 247)

Hemofilia A

Hemofilia A adalah penyakit dengan defisiensi faktor koagulasi herediter tersering.

Prevalensinya 20-100 per sejuta populasi.
(Kapsel Hoffbrand 322,.)
Hemofilia A diturunkan secara sex linked resesif. Di Asia Tenggara, angka
kejadiannya berdasarkan rasio 1 : 10.000, sedangkan di Indonesia dipeerkirakan ada
sekitar 10.000 penderita.

Patofisiologi
Hemofilia A disebabkan karena defisiensi atau abnormalitas dari protein plasma,
faktor antihemofili (faktor VIII). Faktor VIII bersirkulasi dalam bentuk ikatan dengan
faktor Von Willebrand (VWF) dalam keadaan normal. Pada hemofilia A terjadi
gangguan pada proses stabilisasi sumbat trombosit oleh fibrin. Mutasi genetik
ditemukan pada hemofilia A :
- Transposisi basa tunggal : kodon arginin menjadi kodon stop yang menghentikan
sintesis faktor VIII yang menyebabkan hemofilia berat.
- Substitusi asam amino tunggal : menyebabkan hemofilia ringan.
- Delesi beberapa ribu nukleotida : menyebabkan hemofilia berat.
(Hematologi & transfuse, rukman 278.)

Manifestasi klinis hemofilia

Perkiraan masa hidup seorang anak dengan hemofilia berat adalah kurang dari 20
tahun. Anak laki-laki ini akan meninggal ketika mengalami perdarahan setelah
mengalami cedera atau trauma, dari perdarahan internal spontan, atau dari perdarahan
intrakranial spontan.
Manifestasi perdarahan pada hemofilia biasanya adalah perdarahan spontan pada
persendan yang besar yang dapat menyebabkan hemartrosis. Frekuensi dan keparahan
dari hemartrosis ini tergantung dari tingkat faktor VIII dalam plasma. Hemofilia berat
(kadr faktor VIII <1 IU/dL) biasanya perdarahan berulang dan hemartrosis yang
berat, biasanya disebut hemofilia klasik. Hemofilia sedang (kadar faktor VIII 1 5
IU/dL) biasanya mengalami perdarahan lebih jarang dan hemartrosis yang lebih
jarang juga. Pada hemofilia ringan (faktor VIII 6 40 IU/dL), hemartrosis dan
perdarahan spontan lain dapat terjadi ketika cedera trauma serius atau karena operasi.
(Wintrobe, 1146..)

Temuan Laboratorium
Tes-tes berikut memberi hasil abnormal:
1. Activated partial thromboplastin time (APTT)
2. Pemeriksaan bekuan faktor VIII.
Analisis fungsi trombosit-100 (PFA-100) (dan waktu perdarahan) serta waktu
protrombin (PT) normal.

Deteksi pembawa dan diagnosis antenatal

Biopsi korion pada gestasi 8 10 minggu member DNA janin dalam jumlah
memadai untuk dianalisis. Diagnosis antenatal juga dapat dilakukan dengan
membuktikan rendahnya kadar faktor VIII dalam darah janin yang diambil pada usia
gestasi 16 20 minggu dari vena umbilikalis dengan aspirasi jarum yang dipandu
oleh USG. Metode ini kini digunakan hanya jika analisis DNA tidak member
informasi yang meyakinkan. (Kapsel hematologi, Hoffbrand, 324..)

Hemofilia pada Wanita

Hemofilia pada wanita terjadi dalam bentuk heterozigot karier. Hal ini terjadi pada
awal embryogenesis. Penyebab lain dari hemofilia pada wanita adalah pernikahan
antara laki-laki penderita dengan wanita karier. Kemungkinan setengah dari wanita
yang dilahirkan akan menderita kromosom X abnormal. Wanita homozigot hemofilia
akan meninggal. (Wintrobe, 1146.)

Pengobatan Hemofilia
Perawatan hematologi
Proses kromatografik sedang dikembangkan untuk menghasilkan konsentrat faktor
VIII dan faktor IX. Faktor IX yang dihasilkan ini dapat digunakan sebagai
pengobatan spesifik untuk hemofilia B, yang terhindar dari kelebihan trombosit.
(memorandum WHO,..)
Untuk menghentikan perdarahan, faktor yang kurang harus diberikan. Pada pasien h
emofilia A, faktor VIII harus diberikan, terapi yang dapat diberikan seperti whole
blood, fresh plasma, fresh frozen plasma, kriopresipitat, dan konsentrat faktor VIII.
Whole blood mengandung sedikit faktor VIII. Kriopresiptat dan fresh frozen plasma
kurang efektif dan kurang aman jika diberikan kepada pasien hemofilia A. Terapi
yang terbaik adalah konsentrat faktor VIII. Faktor VIII yang digunakan untuk
menghentikan perdarahan dihitung dari % peningkatan faktor VIII dengan berat
badan dan dibagi dengan 2%/IU/kg. (Monica widyawati S, 2011, dental
journal)

Pengobatan di Rumah
Pengobatann di rumah merupakan perawatan komprehensif. Pengobatan di rumah
yang terbaik adalah pemberian konsentrat faktor VIII di bawah pengawasan dokter.
American Nation Hemophilia Foundation mempunyai sayarat perawatan di rumah
sebagai berikut:
1. Diagnosis hemofilia klasik harus benar.
2. Frekuensi perdarahan, jika perdarahan terjadi 2 3 bulan sekali maka tidak
perlu dilakukan pengobatan di rumah.
3. Penderita dengan inhibitor faktor VIII pada awal terapi, tidak dilakukan
pengobatan di rumah.
4. Keadaan psikososial penderita harus baik.
5. Minimal berumur 4 tahun.
6. Catatann kesehatan/penggunaan faktor VIII harus baik.
7. Berkunjung rutin setiap 6 12 bulan ke klinikunntuk meyakinkan bahwa
penderita sehat fisik dan jasmani.
(Hematologi & transfuse, rukman 278.)

Semua penyakit karena defisiensi faktor pembekuan mempunyai menifestasi

yang mirip, bahka n hemofilia A, hemofilia B,dan hemofilia C mempunyai
manifestasii yang sama, hanya pemeriksaan laboratorium yang membedakannya.
Pemeriksaan laboratorium yang tidak terlalu canggih tetapi membutuhkan
keterampilan dan ketelitian yang tinggi adalah activated partial thromboplastin time
(APTT), plasma prothrombinn time (PTT), kadar fibrinogen dan uji substitusi.
(Sunarto dan sumadiono, hemofilia dengan perdarahan
intrakranial,)

Hemofilia B (Defisiensi faktor IX, Penyakit Christmas)

Pewarisan dan gambaran klinis defisiensi faktor IX identik dengan yang dijumpai
pada hemofilia A, hanya dapat dibedakan dengan pemeriksaan faktor koagulasi
spesifik. Insidensi hemofilia B hanya seperlima dari Hemofilia A. Faktor IX disandi
oleh sebuah gen yang terletak dekat dengan gen untuk faktor VIII hampir di ujung
lengan panjang kro mosom X di Xq2.6. Sintesisnya bergantung pada vitamin K, sama
seperti sintesis protrombin, faktor VIII, faktor X, dan protein C.
Prinsip terapi pada hemofilia B sama dengan hemofilia A. Perdarahan yang berulang
diterapi dengan konsentrat faktor IX murni. Infus pemberian konsentrat faktor IX
tidak perlu diganti sesering pemberian faktor VIII pada hemofilia A karena waktu
paruh biologisnya lebih lama. Faktor IX rekombinan lebih dianjurkan, tetapi
diperlukan dosis yang lebih tinggi dibandingkan faktor IX dari plasma untuk
mencapai respons yang sama.

Tes berikut member hasil abnormal :

1. APTT
2. Pemeriksaan pembekuan faktor IX.
Seperti pada hemofilia A, tes PFA-100 (dan waktu perdarahan) serta PT normal.

Penyakit von Willebrand / von Willebrand Disease (vWD)

Penyakit ini disebabkan karena penurunan kadar atau kelainan fungsi faktor von
Willebrand (vWF) akibat mutasi missense atau mutasi null. VWF diproduksi oleh sel
endotel dan megakariosit. VWF mendorong perlekatan trombosit ke sub-endotel pada
aliran yang deras dan merupakan molekul pembawa untuk faktor VIII, melindunginya
dari perusakan prematur. Maka, ketika terjadi defisiensi faktor von Willebrand, akan
terjadi penurunan faktor VIII.
VWD adalah gangguan perdarahan herditer tersering. Biasanya pewarisan bersifat
dominan autosom. Tingkat keparahan perdarahan bervariasi, bergantung tipe mutasi
dan efek genetic epistatik misalnya golongan darah ABO. Wanita biasanya menderita
lebih parah daripada pria dengan kadar VWF yang sama, seperti perdarahan
membrane mukosa (mis. Epistaksis, menoragia), pengeluaran darah berlebihan dari
luka superfisial dan abrasi, serta perdarahan operasi dan pascatrauma.

Pemeriksaan Laboratorium pada VWD

1. Tes PFA-100 abnormal.
2. Kadar faktor VIII sering rendah. Jika rendah, dilakukan pemeriksaan
pengikatan faktor VIII/VWF
3. APTT mungkin memanjang
4. Kadar VWF biasanya rendah.
 5. Terjadi gangguan agregasi trombosit pada plasma pasien dengan keberadaan
ristosetin. Agregasi terhadap bahan lain (adenosine difosfat (ADP), thrombin,
atau adrenalin) biasanya normal.
6. Fungsi pengikatan kolagen (VWF:CB) biasanya berkurang.
7. Analisis multimer berguna untuk mendiagnosis berbagai subtype.
8. Hitung trombosit normal kecuali untuk penyakit tipe 2B.

Terapi VWD
Pilihan terapi yang dapat dilakukan adalah sebagai berikut
1. Tindakan lokal dan obat antifibrinolitik (mis. Asam traneksamat untuk
perdarahan ringan)
2. Infus DDAVP bagi pengidap VWD tipe 1. Hal ini menyebabkan pelepasan
VWF dari sel endotel 30 menit setelah infuse intravena.
3. Konsentrat VWF murni untuk pasien yang kadar VWFnya sangat rendah.
Digunakan konsentrat faktor VIII/VWF yang berasal dari plasma. VWF
rekombinan kkini sedang dalam uji klinis fase II. (Kapita selekta hematologi
hoffbrand, 327,..)