Jurnal Hematologi-Onkologi

Dr. Fitriyana Kepada Yth : ……………………………...

Studi acak terkontrol pada pasien yang baru didiagnosa anemia aplastik berat yang
mendapat antithymocyte globulin (ATG), siklosporin dengan atau tanpa G-CSF : studi
anemia aplastik berat pada suatu kelompok European Group for Blood and Morrow
Transplantation (EBMT)

Andre´ Tichelli, Hubert Schrezenmeier, Ge´rard Socie´, Judith Marsh, Andrea Bacigalupo, Ulrich
Du¨hrsen, Anke Franzke, Michael Hallek, Eckhard Thiel, Martin Wilhelm, Britta Ho¨chsmann, Alain
Barrois, Kim Champion, and Jakob R. Passweg

Blood.2011;117(17):4434-4441

Anemia aplastik adalah gangguan pada kegagalan sumsum tulang yang ditandai dengan
pansitopenia. Kematian biasa terjadi secara sekunder akibat infeksi, perdarahan atau komplikasi
anemia berat. Transplantasi sel induk hematopoietic (HSCT) dapat menyembuhkan penyakit,
namun hanya sebagian kecil pasien yang memiliki saudara yang cocok sebagai donor. Terapi
imunosupresif dengan antithymocyte globulin (ATG) dan siklosporin (CSA) merupakan
pengobatan pilihan untuk pasien yang tidak dapat melakukan transplantasi.

Pemberian growth factor saja tidak akan berpengaruh pada anemia aplastik dan dapat berbahaya
karena dapat menyebabkan keterlambatan pengobatan yang definitive. Sebaliknya peran
pemberian growth factor pada standar terapi imunosupresif dengan ATG dan CSA masih
menjadi bahan perdebatan. Namun demikian, meskipun kurangnya bukti yang dapat digunakan,
banyak centers yang menambahkan granulocyte colony stimulating factor (G-CSF) dengan ATG
ditambah CSA, terutama pada pasien anak atau pasien dengan neutrophil count rendah.

Metode

Disain Penelitian

Suatu studi acak multicenter, open-label, dilakukan oleh EBMT pada pasien yang baru
didiagnosis anemia aplastik berat yang tidak memenuhi syarat untuk HSCT. Tingkat keparahan
penyakit dinilai dengan kriteria standar menjadi anemia aplastik berat (SAA) dan anemia apalstik

1
sangat berat (VSAA), dan pasien secara acak menerima ATG dan CSA atau ATG, CSA dan G-
CSF.

Kriteria inklisi adalah pasien SAA atau VSAA dengan lama penyakit < 6 bulan, yang belum
pernah mendapat ATG, CSA dalam 4 minggu, growth factor lainnya dalam 4 minggu atau G-
CSF dalam 2 minggu sebelum pendaftaran. Pasien dari segala usia, kecuali di Jerman dan Inggris
dimana komite etikanya tidak menerima masuknya anak < 18 tahun. Kriteria eksklusi pasien
dengan SAA bawaan seperti anemia Fanconi serta pasien MDS.

Definisi

Diagmosis SAA jika selularitas sumsum tulang < 30% dan didapatkan ≥ 2 dari 3 kriteria berikut,
dari jumlah darah perifer, jumlah trombosit ≤ 20 x 109/L, neutrofil count ≤ 0.5 x 109/L, dan
retikulosit ≤ 20 x 109/L. jika neutrofil count < 0.2 x 109/L diklasifikasikan sebagai VSAA.

Respon lengkap didefinisikan bebas transfusi dengan hemoglobin ≥ 110 g/L, neutrofil count ≥
1.5 x 109/L, dan trombosit ≥ 150 x 109/L. Respon parsial didefinisikan sebagai tidak lagi
memenuhi kriteria SAA namun ada ketergantungan transfui trombosit dan sel darah merah. Jika
membutuhkan transfusi terus menerus diklasifikasikan sebagai tidak ada respon. Relaps jika
didapatkan penurunan jumlah darah, baik yang memerlukan transfusi atau terapi imunosupresif
kembali atau transplantasi.

Protokol terapi

ATG (Lymphoglobulin, Genzyme) dosis 15 mg/kgBB/hari diberikan 5 hari berturut-turut. Untuk

mencegah serum sickness berikan prednisolon 1mg/kgBB dimulai dari hari pertama pemberian
ATG dan dilanjutkan sampai 14 hari. Kemudian dosis diturunkan bertahap selama 14 hari. CSA
diberikan oral dengan dosis 5 mg/kgBB/hari dimulai dari hari pertama dan diberikan minimal 6
bulan kemudian diturunkan bertahap sesuai pedoman masing-masing institusi. Pada pasien yang
secara acak menerima G-CSF diberikan dosis 150 µg/m2/hari, diberikan mulai hari ke-8 secara
subkutan. Pengobatan G-CSF dilanjutkan sampai hari ke 240 kecuali telah terjadi remisi komplit.

Pasien secara acak ada yang mendapatkan dan tidak mendapatkan terapi imunosupresif tahap dua
setelah 120 hari jika respon belum tercapai. Namun data untuk ini masih belum matang dan
kelompok pasien sedikit sehingga hanya sedikit dibahas disini.

2
Analisis statistik dan Hasil

Dari Januari 2002 sampai Juli 2008, 205 pasien mendapat pengobatan; 13 orang diantaranya
tidak di analisa ( 1 orang karena diagnosis tidak tepat dan 12 orang karena tidak ada follow up).
Total sampel penelitian 192 orang pasien ( 95 orang yang mendapat terapi G-CSF dan 97 orang
tanpa terapi G-CSF).

Dari hasil penelitian didapatkan bahwa pemberian ATG/CSA dengan atau tanpa G-CSF. 6 tahun
overall survival (OS) adalah 76% ± 4% dan even-free survival (EFS) adalah 42% ± 4%.

Tabel 1. Karakteristik pasien

Tidak ada perbedaan pada OS/EFS antara pasien yang mendapat atau tidak mendapat G-CSF,
baik pada kelompok secara keseluruhan atau dalam subkelompok berdasarkan usia dan tingkat
keparahan penyakit. Pasien yang mendapat G-CSF memiliki episode infeksi yang lebih rendah
(24%) dan masa rawatan lebih pendek (82%) dibandingkan yang tidak mendapat G-CSF (36%;
P= 0.006%, 87%; P=0.0003%). Pada analisis post hoc pasien yang mendapat G-CSF, minimnya
respon neutrofil dalam 30 hari berhubungan secara bermakna dengan respon yang lebih rendah
(56% vs 81%; P=0.048) dan kelangsungan hidup (65% vs 87%; P= 0.031). G-CSF ditambahkan
pada standar ATG dan CSA akan mengurangi episode infeksi dan hari rawatan pada pasien
anemia aplasi berat dan dapat menjadi deteksi awal dini nonrespon, namun tidak memiliki
pengararuh pada OS, EFS, remisi, kambuh dan kematian.

3
Tabel 2. Tingkat respon, infeksi, hari rawatan, relaps, komplikasi dan kematian