PENINGKATAN KADAR SEROTONIN PLASMA PADA IBU HAMIL

DENGAN HIPEREMESIS GRAVIDARUM

TERJEMAHAN JURNAL

disusun untuk memenuhi tugas kepaniteraan klinik madya

SMF Ilmu Penyakit Obstetri dan Ginekologi RSD dr. Soebandi Jember

Oleh
Farmitalia Nisa Tristianti
122011101037

SMF ILMU PENYAKIT OBSTETRI DAN GINEKOLOGI

RSD dr. SOEBANDI JEMBER
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS JEMBER
2017
 Peningkatan Kadar Serotonin Plasma pada Ibu Hamil dengan Hiperemesis
Gravidarum

Abstrak
Tujuan : menentukan hubungan antara serotonin dan hiperemesis gravidarum.
Bahan dan Metode : 87 sampel plasma ibu hamil trimester pertama dengan HG (n=28),
kehamilan dengan morning sickness (n=30) dan kelompok kontrol
(n=29). Kadar serotonin plasma dibandingkan tiap kelompok dan
dihubungkan dengan keparahan gejala menggunakan perhitungan skor
modifikasi PUQE (Pregnancy Unique Quantification of Emesis), BMI,
E2, hCG, dan TSH.
Hasil : ketika kelompok yang dibandingkan memberi respon terhadap kadar
serotonin, kelompok dengan HG memiliki kadar serotonin lebih tinggi
secara signifikan (p=0,001). Korelasi positif signifikan ditemukan
antara tingkat serotonin dan skor PUQE dalam semua objek studi
(r=0,578, p=0,0001). Ambang serotonin >277,58 ng/mL memiliki
sensitifitas 75%, 86,4%, 87,9% dan rasio likelihood 5,53 (p=0,0001).
Kesimpulan : penemuan peneliti mendukung kemungkinan peran serotonin dalam
patogenesis HG.

Pendahuluan
Mual dengan atau tanpa muntah umum ditemui dalam kehamilan. Hiperemesis
gravidarum (HG), etiologi tidak jelas, dan menjadi perhatian karena penurunan berat badan,
dehidrasi, gangguan asam basa, ketonuria, dan ketidakseimbangan elektrolit, terutama
hipokalemia. Sedangkan 70-80% kehamilan, mual dan muntah umumnya disebut morning
sickness of pregnancy (MSP). Patogenesis mual dan muntah pada kehamilan tidak diketahui.
Ada beberapa teori yakni faktor psikologi, perubahan hormon, motilitas abnormal
gastrointestinal, Helicobacter pylory, defisiensi nutrisi (mis. zinc), perubahan kadar lipid,
perubahan sistem nervus autonom, faktor genetik, dan disregulasi imunologi.
Serotonin dikenal 5-hidroksitriptamin (5-HT), merupakan monoamin yang berfungsi
sebagai neurotransmiter pada sinaps sel saraf. Reseptor serotonin pada cns dan pencernaan
berperan dalam proses muntah. 5-HT3 reseptor antagonis sangat berguna sebagai antiemesis.
Selanjutnya, ondansentron (antagonis reseptor 5-HT3) dilaporkan berhasil mengontrol HG.
Meluasnya penggunaan antagonis serotonin menunjukkan bahwa kadar serotonin mungkin
berperan dalam HG, namun tidak ada bukti yang valid. Peran serotonin pada patogenesis
hiperemesis telah dipelajari, namun penulis tidak mampu membangun korelasi sehingga
kurangnya data hubungan antara kadar serotonin plasma dan HG.
Kami menspekulasi bahwa peningkatan sekresi serotonin mungkin memiliki peran
patogenik pada HG. Tujuan penelitian ini untuk mempelajari kenaikan kadar serotonin plasma
pada pasien HG.

Bahan dan Metode

Penelitian dilakukan di bakirkoy Dr. Sadi Konuk Teaching dan Research Hospotal,
departement of Obstetric and gynecology (Istanbul, Turkey). Pendataan pasien dimulai pada
November 2013 dan berakhir pada Februari 2014. Komisi etik telah mensetujui penelitian ini.
Dan semua peserta telah memberikan inform consent.
Kehamilan pada trimester pertama (6-14 minggu gestasi) dibagi menjadi 3
kelompok: (1) dengan HG (mual muntah dengan penurunan berat badan >5% dan dehidrasi
yang nampak berat dengan ketonuria +2 pada dipstik urinalisis); (2) dengan MSP (mual muntah
tanpa riwayat penurunan berat badan dan tanpa tanda dehidrasi dan tanpa
ketonuria/ketonanemia/ gangguan metabolik); dan (3) kelompok tanpa gejala (kelompok
kontrol). Keparahan HG dan MSP ditingkatkan berdasar modifikasi indeks skor PUQE
(Pregnancy Unique Quantification of Emesis). Nilai <6 menunjukkan HG ringan, nilai 7-12
HG sedang, dan nilai >13 HG berat.
Pasien atau kontrol tidak dimasukkan dalam studi jika mereka memiliki penyakit
kronis sistemik, riwayat bedah gastrointestinal, BMI <18 atau >25, fungsi tiroid abnormal,
UTI, multigravida, menerima obat yang mengganggu sistem serotoninergik dalam 48 jam, atau
makanan yang dimakan (mis. pisang dan kacang) yang meningkatkan kadar serotonin pada hari
sebelum penelitian.
Sampel darah vena diambil pada pagi hari antara pukul 08.30 dan 11.00 sebelum
diberikan terapi dan makanan, dimasukkan dalam tabung vacutainer yang mengandung asam
etilenediamintetraasetat. Pasien yang rawat inap pada hari lain di eksklusikan dan terapi pasien
segera dimulai. Setelah di sentrifuge (4000rpm selama 10 menit, 4oC), semua plasma disimpan
pada suhu -80 oC hingga analisis akhir.
Pada tiap kasus, pemeriksaan ultrasound dilakukan oleh ahli obstetrik yang sama,
yang tidak mengetahui karakteristik pasien. Pasien yang telah menerima suplemen dengan
elektrolit, vitamin, metoclopramid (5-10mg) dan cairan intravena.
Uji konsentrasi plasma serotonin
Tingkat serotonin plasma diukur menggunakan double antibodi enzim linked
immunosorbent assay kit(ELISA), dengan sensitivitas 1,22 ng/mL dan rentang 2-600 ng/mL,
hasil dalam satuan ng/mL.

Analisis statistik
Analisis statistik menggunakan Number Cruncher Statistical System 2007 Statistical
Software (Utah, USA). Mean, standar deviasi (SD), nilai median digunakan untuk deskripsi
data statistik. Distribusi variabel dikoreksi menggunakan uji Kolmogorov-Smirnov. Pada
analisis data kuantitatif, ANOVA (Posthoc analysis Tukey test) untuk distribusi variabel
normal dan Kruskal-Wallis (Mann-Whitney U test) untuk distribusi data tidak normal. Data
nominal analisa menggunakan uji Chi-square. Area dibawah kurva dan 95% confindence
interval (CI) untuk serotonin sebagai penentu HG dievaluasi menggunakan kurva analisis
receiver operator characteristic (ROC). Analisis korelasi menggunakan uji korelasi Pearson.
Titik potong untuk serotonin dan diagnostik seperti sensitivitas, spesifisitas, dan nilai prediktif
positif dan negatif juga dihitung. Nilai p kurang dari 0,05 secara statistik signifikan.

Hasil
Total 87 ibu hamil dalam penelitian. HG, MSP, dan kelompok kontrol termasuk
28,30, dan 29 wanita. 8 wanita diekslusi karena sampel darah tidak digunakan karena tidak
layak dari durasi dan penyimpanannya.
Tidak ada perbedaan statistik signifikan antara grup dalam rentang usia, minggu
gestasional, BMI, hematokrit, hitung trombosit, HDL kolesterol, LDL, GDP, aspartata
aminotransferase, alanin aminotransferase, BUN, kreatinin, amilase, lipase, insulin, sodium,
potasium, FT4, dan TSH.
Ditemukan perbedaan statistik signifikan antar grup pada tingkat TG, GGT, FT3,
kalsium, dan klorida. Pada kelompok MSP kadar setrum TG signifikan lebih rendah daripada
HG dan kelompok kontrol (p=0,011,p=0,03). Ketika dibandingkan dengan kadar GGT,
ditemukan tingkat MSP grup signifikan lebih rendah daripada HG grup (p=0,011). Serum
kalsium level dari kelompok HG signifikan lebih tinggi daripada kontrol dan MSP grup
(p=0,043, p=0,011). Berbeda pada tingkat klorida pada kelompok HG yang lebih rendah dari
dua grup (p=0,006, p=0,044). Juga kadar FT3 dari kelompok kontrol signifikan lebih rendah
dari kelompok HG daripada MSP dan kelompok kontrol (p=0,001). Seperti hipotesa, skor
PUQE lebih tinggi pada kelompok HG daripada kelompok lain (p<0,01). Karakteristik klinik
dan laboratori dari peserta ditunjukkan pada tabel 1.
Korelasi positif signifikan ditemukan diantara tingkat serotonin dan skor PUQE pada
seluruh objek penelitian (r=0,578, p=0,0001). Kami tidak meneliti hubungan antara tingkat
serotonin dan hormon. Seperti ditunjukkan pada gambar 1, prediksi akurat dari tingkat
serotonin untuk HG trimester pertama kehamilan ditentukan oleh kurva analisis ROC. Area
Under Curve (AUC) pada uji serotonin plasma sampai pada nilai 0,844 ()95% CI 0,751-0,913.
Nilai cut off >277,58 ng/ml dihubungkan dengan sensitifitas terbaik dan nilai positif pada
evaluasi ini. Ambang serotonin >277,58 ng/mL memiliki sensitifitas 75%, spesifisitas 86,4%,
nilai prediktif positif 72,4%, nilai prediktif negatif 87,9%, dan rasio likelihood 5,53
(p=0,0001).

Pembahasan
Etiologi HG tidak secara pasti dijelaskan namun hormonal, mekanikal, imunologi,
dan fisiologikal faktor terlibat. Pada dasar penelitian ini ditemukan kemungkinan hubungan
antara HG dan peningkatan tingkat serotonin terutama pada semester pertama harus
diperhatikan.
Peningkatan konsentrasi serum dari etrogen dan progesteron berimplikasi pada
patogenesis HG. Hormon ini melemaskan otot polos dan memperpanjang waktu singgah
gastrointestinal, mengubah pengosongan perut. Konsentrasi serum hCG diobservasi lebih
tinggi pada wanita dengan hiperemesis dari ibu hamil lainnya. Sedangkan tidak ditemukan
korelasi signifikan antara HG dan tingkat hormon – hormon ini. Pasien pada tiga kelompok
tidak menunjukkan perbedaan hematokrit, sebagai indikator dehidrasi, menunjukkan dehidrasi
pada wanita dengan HG bukan karena perbedaan hematokrit. Mual dan muntah saat kehamilan
mampu menurunkan intake energi dan menurunkan tingkat hormon anabolik, insulin, dan
insulin growth faktor, berdasar penurunan nutrisi pada plasenta dan fetus. Penemuan berbeda
pada tingkat insulin antar kelompok, sama dengan penelitian oleh Aka et al. Peran penurunan
TSH, dan karena hipertiroidisme, pada HG dijelaskan pada banyak percobaan. Pada penelitian
ini, kelompok yang ada tidak menunjukkan perbedaan dengan respon terhadap FT4 atau TSH,
namun tingkat FT3 lebih rendah signifikan pada kelompok HG, FT3 pada seluruh pasien pada
penelitian ini menunjukkan batas normal. Selebihnya pasien dengan abnormalitas fungsi di
eksklusikan dari penelitian. Oruc et al menemukan peningkatan signifikan pada tingakat enzim
hepar, BUN, dan kreatinin pada pasien dengan HG sesuai dengan hasil penelitian Goodwin et
al. Sedangkan kami menemukan tidak ada perbedaan signifikan pada parameter antar kontrol
normal, wanita dengan MSP, dan dengan HG. Berbeda dengan hasil oleh Goodwin, kami tidak
meneliti perbedaan statistikal pada serum amilase dan tingkat lipase pada pasien dengan HG.
Penggunaan serotonin efek fisiologis pada macam reseptor subtipe pada cns, GIT,
dan daerah lain yang terlibat pada kondisi klinik emesis pada manusia. Serotonin juga dikenal
sebahai 5-HT, merupakan zat yang sangat luas dipelajari berhubungan dengan perkembangan
induksi kemoterapi mual dan muntah (CIN V). 5-HT diproduksi oleh sel enterokromafin,
sebuah sel unik yang tersebar melalui epitel enterik. Sel ini mengekpresikan 5-HT, yang
mengekpresi melimpah terhadap pajanan agen kemoterapi. Peningkatan kadar 5-HT,
dilepaskan dari pemukaan basal ke lamina propia. Ekskresi ikatan 5-HT menjadi reseptor 5-
HT3 yang berlokasi pada nervus vagus terminalis, kemudian mengekspresikan neurotransmiter
oleh sinyal tranduksi pada otak. Sebagi hasilnya menghasilkan signal yang memacu respon
motor mual dan muntah, melalui nervus vagal eferan. Selama 30 tahun, 5-HT3 antagonis
sangan berguna untuk mengontrol mual muntah pada pasien yang menerima kemoterapi. Obat
ini memiliki efek anti-emesis dengan berkompetisi dengan 5-HT untuk pengikatan ke reseptor
5-HT3, sehingga memblok sinyal pro emetik pada cns. Ondansentron, granisetron, dan
dolasetron seletif antagonis terhadap 5-T3 reseptor serotonin. data ondansentron menunjukkan
keamanan pada hewan hamil namun pada data manusia keamanan atau efikasi tidak cukup.
Ondansentron tidak dihubungkan dengan peningkatan resiko dari anomali kongenital,
keguguran, dan berat lahir rendah, atau hasil lebih luas ketika digunakan untuk pengobatan
mual muntah kehamilan.
Mekanisme patofisiologi mual muntah dan muntah saat kehamilan sangat rendah
dipahami. Banyak teori yang digubungkan namun tidak sepenuhnya meyakinkan. Hubungan
antara mual muntah dan peningkatan serotonin berhubungan karena 5-HT3 reseptor antagonis
saat ini umum diresepkan. Bukti keterlibatan serotonin pada CINV ditemukan beberapa tahun
yang lalu, berhubungan hormon ini mungkin berperan penting pada HG. Sedangkan tidak ada
data yang mendukung hipotesis ini. Borgeat et al meneliti tingkat serotonin dengan mengukur
tingkat metabolis urinary serotonin (hydroxyindoleacetic) pada 13 pasien dengan HG, 10
kontrol normal, dan 10 wanita tidak hamil (sesuai usia dan tidak menggunakan kontrasepsi
oral). Tidak ada perbedaan pada ekskresi urinari dari serotonin metabolisme yang dicatat antar
grup. Penulis menyimpulkan bahwa HG tidak berhubungan dengan peningkatan sekresi
serotonin. pada penelitian terkini ditemukan bahwa kelompok HG signifikan meningkatkan
kadar plasma serotonin dibanding terhadap MSP dan kelompok kontrol, dan positif korelasi
diteliti antar tingkat serotonin dan skor PUQE pada seluruh kohort. Dipercayai bahwa
pengukuran serotonin metabolit pada urin dan ukuran sampel yang sedikit merupakan
keterbatasan dari penelitian oleh Borgeat et al.
Sayangnya, data sufisien serotonin pada kehamilan
normal dan pada kasus HG belakangan ini sangat
kurang. Penelitian terkini melaporkan studi prospektik
meneliti hubungan serotonin dan HG.
Disamping penemuan kami, penting dicatat
bahwa keterbatasan penelitian kami seperti cross
sectional desain, jumlah sampel yang relatif sedikit
dan diagnosis subjektif dari HG. Kesimpulan yang
berdasar hasil kami, ditemukan bahwa serotonin
mungkin berhubungan terhadap patogenesis HG dan penelitian lebih lanjut terhadap peran
potensial pada etiopatologi HG dan jaminan terapetiknya.