TINJAUAN TENTANG VALIDASI PROSES FARMASI DAN KONTROL PROSES

VARIABEL TABEL, PROSES MANUFAKTUR INDUSTRI DI INDUSTRI

ABSTRAK
Validasi adalah bagian integral dari penjaminan kualitas; kualitas produk berasal dari perhatian
cermat pada sejumlah faktor termasuk pemilihan bagian dan bahan berkualitas, produk yang
memadai dan desain proses manufaktur, kontrol variabel proses, pengujian dalam proses dan
produk akhir. Baru-baru ini validasi telah menjadi salah satu mata pelajaran industri farmasi yang
paling dikenal dan dibahas. Ini adalah faktor penentu keberhasilan dalam persetujuan produk dan
komersialisasi berkelanjutan, fasilitas dan proses yang terlibat dalam proses pembuatan farmasi
berdampak signifikan terhadap kualitas produk. Kontrol proses wajib dalam praktik pembuatan
yang baik (GMP). Tujuannya adalah untuk memantau kinerja proses manufaktur on-line dan off-
line, dan karenanya, memvalidasinya.

PENDAHULUAN: Validasi proses farmasi adalah elemen kunci dalam memastikan bahwa
sasaran jaminan kualitas ini terpenuhi. Melalui desain yang cermat dan validasi proses dan kontrol
proses, pabrikan dapat membangun tingkat kepercayaan yang tinggi bahwa semua unit pabrikan
dari lot yang berurutan akan dapat diterima. Berhasil memvalidasi proses dapat mengurangi
ketergantungan pada intensif dalam proses dan pengujian produk jadi. Harus dicatat bahwa dalam
semua kasus, pengujian produk akhir memainkan peran utama dalam memastikan bahwa sasaran
penjaminan mutu terpenuhi; yaitu, validasi dan pengujian produk akhir tidak saling eksklusif.
Badan Pengawas Obat dan Makanan AS (FDA) telah mengusulkan pedoman dengan definisi
berikut untuk validasi proses: Validasi proses adalah membuat bukti terdokumentasi yang
memberikan tingkat kepastian yang tinggi bahwa suatu proses tertentu (seperti pembuatan bentuk
sediaan farmasi) akan secara konsisten menghasilkan sebuah produk yang memenuhi pesifikasi
dan karakteristik kualitas yang telah ditentukan sebelumnya

Sejarah Validasi: Konsep validasi pertama kali diusulkan oleh dua pejabat FDA, Ted Byers dan
Bud Loftus, pada pertengahan 1970-an untuk meningkatkan kualitas obat-obatan (Agalloco 1995).
Itu diusulkan sebagai tanggapan langsung terhadap beberapa masalah dalam kemandulan pasar
parenteral volume besar. Kegiatan validasi pertama difokuskan pada proses yang terlibat dalam
pembuatan produk ini, tetapi dengan cepat menyebar ke proses farmasi terkait.
A.S.F.D.A. adalah pelopor dalam mengadvokasi konsep validasi proses, tetapi sampai 29
September 1978 definisi validasi proses tidak muncul di bagian literatur AS. F. A. tidak ada
peraturan cGMP yang berbicara tentang validasi proses. Validasi proses dan perannya dalam
organisasi farmasi telah jauh dari awal pada tahun 1970-an. Pada saat itu, upaya tersebut terutama
difokuskan pada validasi sterilisasi dan menunjukkan bahwa kondisi untuk mencapai sterilitas
terpenuhi. Akibatnya, misi itu sering dikelola dari dalam organisasi manufaktur steril
menggunakan tim kecil. Pada 1980-an organisasi validasi dibuat dan mulai berinteraksi dengan
kelompok tradisional lain seperti Riset, Teknik, Produksi, Manufaktur, dan Jaminan Kualitas 2.
Istilah validasi proses pertama kali digunakan masih bisa diperdebatkan, karena konsep yang
mendasari istilah itu sudah cukup lama dan penggunaan sinonim seperti verifikasi dan konfirmasi
muncul untuk memprediksi penggunaan validasi.
Edisi pertama Panduan Jeruk versi Inggris dari GMP, yang diterbitkan pada tahun 1971 berisi
bagian berjudul "Verifikasi Prosedur" yang menyatakan, "Prosedur harus menjalani penilaian
kritis rutin untuk memastikan bahwa mereka tetap mampu mencapai hasil yang mereka
dimaksudkan untuk mencapai ". Istilah ini sekarang di sini muncul di A.S.F.D.A. dokumentasi, ini
tidak didefinisikan dalam hukum; itu hanya di F.D.A. Program kepatuhan yang berjudul "Inspeksi
Proses Obat" dikeluarkan pada Juni 1978 (sebelum publikasi Peraturan cGMP yang direvisi) 3.
Validasi proses didefinisikan sebagai pengumpulan dan evaluasi data, dari tahap desain proses
hingga produksi komersial, yang menetapkan bukti ilmiah bahwa suatu proses mampu
menghasilkan produk berkualitas secara konsisten. Validasi proses melibatkan serangkaian
kegiatan yang berlangsung selama siklus hidup produk dan proses validasi seperti yang
ditunjukkan pada Gambar 1. Panduan ini menjelaskan kegiatan validasi proses dalam tiga tahap
yang akan dibahas kemudian.
Definisi khusus ini tidak muncul dalam revisi tahunan dari kepatuhan tertentu yang diprogram
tetapi sampai 29 Maret 1983 itu adalah satu-satunya definisi resmi validasi proses pada 29 Maret
1983, rancangan pedoman yang berjudul "Pedoman Prinsip Umum Validasi Proses" dibuat
tersedia dan hal yang sama diselesaikan pada Mei 1987 4. Panduan ini menyelaraskan kegiatan
validasi proses dengan konsep siklus hidup produk dan dengan panduan FDA yang ada, termasuk
panduan FDA / Konferensi Internasional tentang Harmonisasi (ICH) untuk industri, Q8 (R2)
Pengembangan Farmasi, Manajemen Risiko Kualitas Q9 dan Sistem Mutu Farmasi Q10 5.
Bernard T. Loftus adalah direktur manufaktur obat di Food and Drug Administration (FDA) pada
tahun 1970-an, ketika konsep validasi proses pertama kali diterapkan pada industri farmasi dan
menjadi bagian penting dari praktik manufaktur yang baik saat ini (CGMP). “Dalam validasi
proses ada banyak akal sehat, Anda harus memahami sepenuhnya proses ini saat menggunakannya
untuk membuat produk Anda” (FDA) 6. Apa itu Validasi Proses: Istilah validasi proses tidak
didefinisikan dalam Makanan, Obat dan Kosmetik Act (FD&C) Act atau dalam peraturan CGMP
FDA. Banyak definisi telah ditawarkan bahwa secara umum mengekspresikan ide yang sama,
bahwa suatu proses akan melakukan apa yang dimaksudkan untuk dilakukan, atau mewakili untuk
melakukan proses itu bekerja dan bukti didokumentasikan. Validasi didefinisikan sebagai
konfirmasi, melalui penyediaan bukti objektif, bahwa persyaratan untuk penggunaan atau aplikasi
yang dimaksudkan telah dipenuhi. Berbeda dengan verifikasi, validasi lebih berfokus pada
pertanyaan apakah suatu sistem dapat melakukan fungsi yang diinginkan.
Kata validasi berarti penilaian validitas atau tindakan untuk membuktikan keefektifan. Menurut
komunitas Eropa untuk produk obat, validasi adalah tindakan pembuktian sesuai dengan prinsip-
prinsip praktik pembuatan yang baik yang ada prosedur, proses, peralatan, material, aktivitas atau
sistem sebenarnya mengarah ke hasil yang diharapkan.
Ini termasuk khususnya, pembuatan produk investigasi dan peningkatan proses dari pilot plant
menjadi unit produksi. Ini paling penting ketika proses masuk ke produksi skala penuh rutin
mengikuti pengembangan farmasi dan operasi pilot-plant. Dengan maksud untuk memfasilitasi
validasi berikutnya dan penilaiannya dalam proses audit kualitas atau inspeksi peraturan,
disarankan agar semua dokumentasi yang mencerminkan transfer tersebut disimpan bersama
dalam file terpisah (dokumen transfer teknologi) 7. Lingkup Validasi: Validasi Farmasi adalah
area kerja yang luas dan secara praktis mencakup setiap aspek kegiatan pemrosesan farmasi,
karenanya mendefinisikan Lingkup Validasi menjadi tugas yang sangat sulit. Namun, pandangan
sistematis pada operasi farmasi akan menunjukkan setidaknya bidang-bidang berikut untuk
validasi farmasi;
1. Analitik
2. Kalibrasi Instrumen
3. Layanan proses Utilitas
4. Bahan baku
5. Bahan kemasan
6. Peralatan
7. Fasilitas
8. Operasi manufaktur
9. Desain Produk
10. Membersihkan
11. Operator 8

Dasar peraturan untuk Validasi Proses: Setelah konsep kemampuan untuk mengarahkan kinerja
proses untuk memenuhi kebutuhan pengguna berevolusi, pejabat regulasi FDA menetapkan bahwa
ada dasar hukum yang mensyaratkan validasi proses. Otoritas hukum pamungkas ada di bagian
501 (a) (2) (B) dari Undang-Undang FD&C, yang menyatakan bahwa obat dianggap bead ultimate
berbeda dengan metode yang digunakan dalam atau fasilitas atau kontrol yang digunakan untuk
pembuatan, pemrosesan, pengemasan atau holding tidak sesuai atau diadministrasikan sesuai
dengan CGMP. Peraturan CGMP untuk obat-obatan jadi 21CFR 210 dan 211 diundangkan untuk
menegakkan persyaratan tindakan, yang menyatakan bahwa: Harus ada prosedur tertulis untuk
produksi dan pengendalian proses yang dirancang untuk memastikan bahwa produk obat memiliki
identitas, kekuatan, kualitas dan kemurnian yang mereka maksudkan atau diwakili memiliki
Perlu Validasi: Kualitas selalu merupakan prasyarat penting ketika kami mempertimbangkan
produk apa pun; menjadi prima ketika berhubungan dengan produk yang menyelamatkan jiwa
seperti obat-obatan. Meskipun itu wajib dari pemerintah dan badan pengawas tetapi juga fakta
bahwa kualitas produk farmasi tidak dapat dikontrol secara memadai hanya dengan analisis
farmakope dari produk akhir.
 Validasi memberi keyakinan atas proses pembuatan produk.
 Ini memberikan jaminan terhadap kualitas produk sesuai kebutuhan pelanggan.
 Validasi wajib sesuai dengan persyaratan peraturan10.
Jika kami tidak akan melakukan validasi maka masalah berikut dapat terjadi
 Kemampuan proses yang rendah
 Memo, Mengolah
 Waktu siklus produksi yang berlarut-larut dan pemanfaatan kapasitas yang rendah
 Penyelesaian masalah terkait proses lambat dan sulit
 Biaya kepatuhan yang tinggi
Resiko dari
 Kekurangan obat
 Melepaskan produk berkualitas rendah, Ingat
 Penundaan persetujuan obat baru
 Masalah kualitas membingungkan data uji klinis
Jadi, untuk meminimalkan masalah ini, kita perlu melakukan validasi 11. Pentingnya Validasi:
Validasi proses yang efektif berkontribusi secara signifikan untuk memastikan kualitas obat,
prinsip dasar penjaminan kualitas adalah bahwa obat harus diproduksi yang sesuai dengan
penggunaan yang dimaksudkan. Alasan paling meyakinkan untuk mengoptimalkan dan
memvalidasi produksi farmasi dan proses pendukung adalah jaminan kualitas dan pengurangan
biaya. Prinsip dasar penjaminan mutu memiliki sebagai tujuan mereka dan produksi artikel yang
sesuai untuk penggunaan yang dimaksudkan.
Perlu Validasi: Kualitas selalu merupakan prasyarat penting ketika kami mempertimbangkan
produk apa pun; menjadi prima ketika berhubungan dengan produk yang menyelamatkan jiwa
seperti obat-obatan. Meskipun itu wajib dari pemerintah dan badan pengawas tetapi juga fakta
bahwa kualitas produk farmasi tidak dapat dikontrol secara memadai hanya dengan analisis
farmakope dari produk akhir.
 Validasi memberi keyakinan atas proses pembuatan produk.
 Ini memberikan jaminan terhadap kualitas produk sesuai kebutuhan pelanggan.
 Validasi wajib sesuai dengan persyaratan peraturan10.
Jika kami tidak akan melakukan validasi maka masalah berikut dapat terjadi
 Kemampuan proses yang rendah
 Memo, Mengolah
 Waktu siklus produksi yang berlarut-larut dan pemanfaatan kapasitas yang rendah
 Penyelesaian masalah terkait proses lambat dan sulit
 Biaya kepatuhan yang tinggi
Resiko dari
 Kekurangan obat
 Melepaskan produk berkualitas rendah, Ingat
 Penundaan persetujuan obat baru
 Masalah kualitas membingungkan data uji klinis
Jadi, untuk meminimalkan masalah ini, kita perlu melakukan validasi
Pentingnya Validasi: Validasi proses yang efektif berkontribusi secara signifikan untuk
memastikan kualitas obat, prinsip dasar penjaminan kualitas adalah bahwa obat harus diproduksi
yang sesuai dengan penggunaan yang dimaksudkan. Alasan paling meyakinkan untuk
mengoptimalkan dan memvalidasi produksi farmasi dan proses pendukung adalah jaminan kualitas
dan pengurangan biaya. Prinsip dasar penjaminan mutu memiliki sebagai tujuan mereka dan
produksi artikel yang sesuai dengan niat mereka1. Ini memperdalam pemahaman proses,
mengurangi risiko, memproses masalah.
1. Ini memperdalam pemahaman proses, mengurangi risiko, memproses masalah.
2. Ini menjamin kelancaran proses.
3. Ini mengurangi risiko biaya cacat.
4. Ini mengurangi risiko ketidakpatuhan terhadap peraturan.
5. Proses yang sepenuhnya divalidasi mungkin memerlukan lebih sedikit kontrol dalam proses dan
pengujian produk akhir.
6. Ini mengoptimalkan proses.
7. Memberikan jaminan kualitas dan keamanan12.
8. Setiap langkah dari proses manufaktur dikendalikan untuk memastikan bahwa produk jadi
memenuhi semua atribut kualitas termasuk dalam spesifikasi.
9. Pemilihan produk
10. Desain proses
11. Proses / karakterisasi Produk
12. Proses / Optimalisasi produk
13. Memproses program validasi
14. Sertifikasi produk / proses13.
Jenis Validasi:
1. Validasi proses
2. Validasi metode analitik
3. Validasi pembersihan
4. Validasi sistem komputer
Dokumen tentang Validasi:
1. Memulai
2. Pengembangan protokol
3. Spesifikasi kebutuhan pengguna (URS)
4. Kualifikasi desain (DQ)
5. Kualifikasi pemasangan (IQ)
6. Kualifikasi operasional (OQ)
7. Kualifikasi kinerja (PQ) 14.
Jenis-Jenis Proses Validasi: Tergantung pada saat itu dilakukan dalam kaitannya dengan produksi,
validasi dapat prospektif, bersamaan, retrospektif dan validasi ulang (Validasi Berulang). Biasanya
diharapkan bahwa validasi proses diselesaikan sebelum distribusi produk jadi yang dimaksudkan
untuk dijual (Validasi Validasi). Di mana ini tidak mungkin, mungkin perlu untuk memvalidasi
proses selama produksi rutin (Validasi Serentak). Proses yang telah digunakan selama beberapa
waktu tanpa perubahan signifikan juga dapat divalidasi sesuai dengan protokol yang disetujui
(Validasi Retrospektif)
Validasi Calon: Calon Validasi dilakukan selama tahap pengembangan dengan cara analisis risiko
dari proses produksi , yang dipecah menjadi langkah-langkah individual; ini dievaluasi
berdasarkan pengalaman masa lalu untuk menentukan apakah mereka dapat mengarah pada situasi
kritis. Ini dapat dilakukan ketika formulasi baru dikembangkan atau selama perubahan kritis
seperti perubahan dalam ukuran batch dilakukan karena di sini beberapa parameter diubah seperti
jumlah bahan, ukuran peralatan, proses pembuatan dan parameter. Uji coba kemudian dilakukan
dan dievaluasi dan penilaian keseluruhan dilakukan, jika pada akhirnya hasilnya dapat diterima
prosesnya memuaskan 16. Percobaan ini dapat menggabungkan elemen tantangan untuk
menentukan ketahanan proses. Tantangan seperti itu umumnya disebut sebagai latihan kasus
terburuk. Setiap percobaan harus direncanakan dan didokumentasikan sepenuhnya dalam protokol
resmi. Dokumen ini akan memiliki elemen-elemen berikut;
 Deskripsi proses / percobaan
 Rincian peralatan / fasilitas yang akan digunakan (termasuk peralatan pengukuran / pencatatan)
bersama dengan status kalibrasi
 Variabel yang akan dipantau
 Sampel yang akan diambil - di mana, kapan, bagaimana dan berapa banyak
 Karakteristik / atribut kinerja produk yang akan dipantau, bersama dengan tes
 Metode
 Batas yang dapat diterima
 Jadwal waktu
 Tanggung jawab personil
 Rincian metode untuk mencatat dan mengevaluasi hasil, termasuk analisis statistik
Semua peralatan, lingkungan produksi dan metode pengujian analitik yang akan digunakan harus
telah sepenuhnya divalidasi (Instalasi / Kualifikasi Operasional). Staf yang ikut serta dalam
pekerjaan validasi seharusnya telah dilatih dengan tepat, dalam praktiknya, kualifikasi operasional
dapat dilakukan dengan menggunakan batch produk aktual. Pekerjaan ini juga dapat memenuhi
persyaratan validasi prospektif.
Validasi Serentak: Validasi serentak dilakukan selama produksi normal. Metode ini hanya efektif
jika tahap pengembangan telah menghasilkan pemahaman yang tepat tentang dasar-dasar proses.
Sifat dan spesifikasi dari sub-sekuens dalam proses dan tes akhir didasarkan pada evaluasi hasil
pemantauan tersebut. Validasi serentak dilakukan selama produksi normal, bersamaan dengan
analisis tren termasuk stabilitas harus dilakukan sampai batas yang sesuai sepanjang umur produk
19. Validasi serentak mungkin memiliki pendekatan praktis dalam keadaan tertentu. Contohnya
mungkin:
 Ketika proses yang sebelumnya divalidasi sedang ditransfer ke produsen kontrak pihak ketiga
atau ke lokasi manufaktur lain.
 Dimana produk memiliki kekuatan berbeda dari produk yang sebelumnya divalidasi dengan rasio
bahan aktif / tidak aktif yang sama.
 Ketika jumlah lot yang dievaluasi di bawah validasi retrospektif tidak cukup untuk mendapatkan
tingkat kepastian yang tinggi yang menunjukkan bahwa proses sepenuhnya terkendali.
 Ketika jumlah batch yang diproduksi terbatas (mis. Obat anak yatim).
Namun penting dalam kasus ini, bahwa sistem dan peralatan yang akan digunakan telah
sepenuhnya divalidasi sebelumnya. Pembenaran untuk melakukan validasi bersamaan harus
didokumentasikan dan protokol harus disetujui oleh tim validasi.
Laporan harus disiapkan dan disetujui sebelum penjualan setiap batch dan laporan akhir harus
disiapkan dan disetujui setelah selesainya semua batch bersamaan. Secara umum dianggap dapat
diterima bahwa minimum tiga batch berturut-turut dalam parameter yang akhirnya disepakati
memberikan produk kualitas yang diinginkan akan merupakan validasi yang tepat dari proses 20.
Validasi Retrospektif: Validasi Retrospektif melibatkan pemeriksaan pengalaman masa lalu
produksi dengan asumsi bahwa komposisi, prosedur dan peralatan tetap tidak berubah;
pengalaman tersebut dan hasil dari tes kontrol dalam-proses dan akhir kemudian dievaluasi.
Kesulitan dan kegagalan yang tercatat dalam produksi dianalisis untuk menentukan batas
parameter proses. Analisis tren dapat dilakukan untuk menentukan sejauh mana parameter proses
berada dalam kisaran yang diizinkan. Validasi retrospektif jelas bukan ukuran jaminan kualitas itu
sendiri dan tidak boleh diterapkan pada proses atau produk baru. Ini dapat dipertimbangkan hanya
dalam keadaan khusus misalnya, ketika persyaratan validasi pertama kali diperkenalkan di
perusahaan, validasi retrospektif kemudian berguna dalam menetapkan prioritas untuk program
validasi 21. Dengan menggunakan sistem komputer atau metode manual berbasis data, validasi
retrospektif dapat dilakukan dengan cara berikut:
 Kumpulkan data numerik dari catatan batch yang lengkap dan sertakan nilai pengujian, hasil tes
produk akhir dan data dalam proses.
 Atur data ini dalam urutan kronologis sesuai dengan data pabrikasi batch, menggunakan format
spread sheet.
 Masukkan data dari setidaknya 20 hingga 30 batch yang diproduksi untuk analisis. Jika jumlah
batch kurang dari 20, maka sertakan semua batch yang diproduksi dan berkomitmen untuk
mendapatkan jumlah yang diperlukan untuk analisis.
 Pangkas data dengan menghilangkan hasil tes dari langkah-langkah pemrosesan tidak kritis dan
hapus semua informasi numerik serampangan.
 Subjek data yang dihasilkan untuk analisis dan evaluasi statistik.
 Menarik kesimpulan tentang keadaan kontrol proses pembuatan berdasarkan analisis data
validasi retrospektif.
 Keluarkan laporan temuan Anda (bukti terdokumentasi)

Revalidasi: Revalidasi diperlukan untuk memastikan bahwa perubahan dalam proses dan / atau
dalam lingkungan proses, baik disengaja atau tidak disengaja tidak mempengaruhi karakteristik
proses dan kualitas produk. Validasi dapat dibagi menjadi dua kategori besar:
 Validasi ulang setelah perubahan apa pun yang mempengaruhi kualitas produk.

 Validasi ulang berkala dilakukan pada interval yang dijadwalkan.
Validasi ulang setelah perubahan dapat didasarkan pada kinerja pengujian dan aktivitas yang sama
seperti yang digunakan selama validasi awal, termasuk pengujian pada sub proses dan pada
peralatan yang terkait dengan validasi. Kondisi yang memerlukan studi validasi ulang dan
dokumentasi tercantum sebagai berikut:
1. Perubahan sumber produsen bahan baku aktif.
2. Perubahan bahan kemasan (wadah utama / sistem penutupan).
3. Perubahan bahan baku (sifat fisik seperti kerapatan, viskositas, distribusi ukuran partikel,
kelembaban, dll. Yang dapat mempengaruhi proses atau produk).
4. Perubahan dalam proses (mis., Waktu pencampuran, suhu pengeringan dan ukuran bets).
5. Perubahan pada peralatan (mis. Penambahan sistem deteksi otomatis).
6. Perubahan Peralatan yang melibatkan penggantian peralatan atas dasar “suka untuk suka”
biasanya tidak memerlukan validasi ulang kecuali bahwa peralatan baru ini harus memenuhi
syarat.
7. Perubahan pabrik / fasilitas.
8. Variasi yang diungkapkan oleh analisis tren (mis. Drift proses).

Revalidasi Berkala: Keputusan untuk memperkenalkan validasi berkala harus dasarnya didasarkan
pada peninjauan data historis yaitu, data yang dihasilkan selama proses dan pengujian produk jadi
setelah validasi terbaru, yang bertujuan memverifikasi bahwa proses tersebut terkendali. Selama
peninjauan data historis tersebut, tren dalam data yang dikumpulkan harus dievaluasi. Dalam
beberapa proses seperti sterilisasi, pengujian proses tambahan diperlukan untuk melengkapi data
historis. Selain itu, poin-poin berikut harus diperiksa pada saat validasi ulang yang dijadwalkan:
 Perubahan formula dan metode induk, ukuran bets, dll., Jika demikian, dampaknya terhadap
produk harus dinilai.
 Untuk memeriksa apakah kalibrasi telah dilakukan sesuai dengan program dan jadwal waktu
yang ditetapkan.
 Validasi ulang apakah pemeliharaan preventif telah dilakukan sesuai dengan program dan jadwal
waktu.
 Untuk memperbarui prosedur operasi standar (SOP) yang diperlukan.
 Memeriksa program kebersihan dan kebersihan telah dilakukan.
 Setiap perubahan telah dilakukan dalam metode kontrol analitik 23.
Fase-fase Utama dalam Validasi: Pra-validasi Fase Kualifikasi: Ini mencakup semua kegiatan yang
berkaitan dengan penelitian dan pengembangan produk, merumuskan studi batch percontohan,
studi peningkatan skala, transfer teknologi ke batch skala komersial, menetapkan kondisi stabilitas
dan penyimpanan dan penanganan informasi. proses dan bentuk sediaan jadi, kualifikasi peralatan,
kualifikasi instalasi, dokumen produksi utama, kualifikasi operasional dan kapasitas proses.
Tahap Validasi Proses: Ini dirancang untuk memverifikasi bahwa semua batas yang ditetapkan
dari parameter proses kritis adalah valid dan bahwa produk yang memuaskan dapat diproduksi
bahkan di bawah kondisi terburuk.
Fase Pemeliharaan Validasi: Diperlukan peninjauan yang sering terhadap semua dokumen terkait
proses, termasuk validasi laporan audit, untuk memastikan bahwa tidak ada perubahan,
penyimpangan, kegagalan dan modifikasi pada proses produksi dan bahwa semua prosedur operasi
standar (SOP), termasuk perubahan prosedur kontrol telah diikuti. Diasumsikan bahwa selama
operasi manufaktur dan kontrol dilakukan sesuai dengan prinsip praktik manufaktur yang baik
(GMP) baik secara umum dan dalam referensi khusus untuk pembuatan produk steril
Prinsip Jaminan Kualitas: Jaminan kualitas produk berasal dari perhatian yang cermat ke sejumlah
faktor termasuk pemilihan komponen dan bahan berkualitas, desain produk dan proses yang
memadai, kontrol proses, pengujian dalam-proses dan produk akhir. Prinsip dasar penjaminan
mutu memiliki tujuan mereka produksi artikel yang cocok untuk penggunaan yang dimaksudkan.
Prinsip-prinsip ini dapat dinyatakan sebagai berikut:
1. Kualitas, keamanan, dan efektivitas harus dirancang dan dimasukkan ke dalam produk;
2. Kualitas tidak dapat diperiksa atau diuji ke dalam produk jadi;
3. Setiap langkah dari proses pembuatan harus dikontrol untuk memaksimalkan probabilitas bahwa
produk jadi memenuhi semua spesifikasi kualitas dan desain.
Validasi proses adalah elemen kunci dalam memastikan bahwa sasaran jaminan kualitas ini
terpenuhi. Melalui desain yang cermat dan validasi proses dan kontrol proses, pabrikan dapat
membangun tingkat kepercayaan yang tinggi bahwa semua unit pabrikan dari lot yang berurutan
akan dapat diterima. Berhasil memvalidasi proses dapat mengurangi ketergantungan pada intensif
dalam proses dan pengujian produk jadi 25.
Konsep WHO: "Organisasi Kesehatan Dunia" (WHO) mendefinisikan validasi dengan cara yang
sama tetapi menguraikan konsep: "Studi validasi adalah bagian penting dari GMP dan harus
dilakukan sesuai dengan protokol yang telah ditentukan. Laporan tertulis meringkas hasil dan
kesimpulan harus dicatat, disiapkan dan disimpan. Perhatian khusus harus diberikan pada validasi
prosedur pemrosesan, pengujian dan pembersihan. Proses kritis harus divalidasi dengan validasi
prospektif dan retrospektif. CGMPs juga dapat dianggap terdiri dari empat elemen penting berikut:
 Personel: Sistem sumber daya manusia dan tenaga kerja yang dibutuhkan untuk melaksanakan
berbagai tugas dalam fungsi manufaktur dan kontrol.
 Bagian: Bahan baku dan komponen yang digunakan sehubungan dengan pembuatan dan
pengemasan produk obat serta bahan yang digunakan terkait dengan kontrolnya.
 Proses: Bangunan, fasilitas, peralatan, instrumentasi dan sistem pendukung dengan proses
pembuatan dan kontrolnya.
 Prosedur: Pekerjaan kertas, dokumentasi dan catatan yang digunakan sehubungan dengan proses
pembuatan dan pengendaliannya.
Dengan demikian, empat elemen cGMPs yang tercantum di atas dapat dikombinasikan dengan
empat elemen validasi proses farmasi (yaitu, kualifikasi, validasi, kontrol dan validasi ulang) untuk
membentuk matriks 4 × 4 sehubungan dengan semua kegiatan yang dapat dipertimbangkan dalam
hubungan dengan pabrik dan kontrol setiap produk obat 26. Rencana Induk Validasi (VMP):
Semua kegiatan validasi harus direncanakan. Elemen kunci dari program validasi harus
didefinisikan dengan jelas dan didokumentasikan dalam master plan validasi (VMP) atau dokumen
yang setara. VMP harus memiliki ringkasan dokumen, yang singkat, singkat dan jelas. VMP harus
berisi data setidaknya sebagai berikut:
 Kebijakan validasi
 Struktur organisasi kegiatan validasi
 Ringkasan fasilitas, sistem, peralatan, dan proses yang akan divalidasi
 Format dokumentasi: format yang akan digunakan untuk protokol dan laporan
 Perencanaan dan penjadwalan
Ubah kontrol
 Referensi ke dokumen yang ada
 Dalam kasus proyek-proyek besar, mungkin perlu membuat rencana induk validasi terpisah 27.
Peningkatan Skala Pilot dan Validasi Proses: Operasi berikut ini biasanya dilakukan oleh fungsi
pengembangan sebelum persiapan batch pilot-produksi pertama. Aktivitas pengembangan terdaftar
sebagai berikut:
 Perumusan desain, pemilihan, dan optimalisasi
 Persiapan batch pilot-laboratorium pertama
 Melakukan pengujian stabilitas awal yang dipercepat
 Jika formulasi dianggap stabil, persiapan batch tambahan laboratorium percontohan produk obat
untuk memperluas penggunaan non-klinis dan / atau klinis.
 Program percontohan didefinisikan sebagai operasi peningkatan yang dilakukan setelah produk
dan prosesnya meninggalkan laboratorium pengembangan dan sebelum diterima oleh unit
manufaktur skala penuh.
 Dengan demikian, peningkatan produk dan proses harus dilanjutkan dalam langkah-langkah
bertahap dengan elemen validasi proses (seperti kualifikasi) yang tergabung pada setiap tahap
program uji coba.
Laboratorium Batch: Langkah pertama dalam proses peningkatan adalah pemilihan formula awal
yang cocok untuk studi dan pengujian yang lebih kritis berdasarkan pada kriteria desain awal yang
disepakati, persyaratan dan / atau spesifikasi. Pekerjaan ini dilakukan di laboratorium
pengembangan. Formula yang dipilih ditetapkan sebagai (1 ×) batch laboratorium. Ukuran batch
laboratorium (1 ×) biasanya 3–10 kg zat padat atau setengah padat, 3–10 liter cairan atau 3000
hingga 10.000 unit tablet atau kapsul.
Batch Percontohan Laboratorium: Setelah batch laboratorium (1 ×) ditetapkan stabil secara fisik
dan kimia berdasarkan pengujian suhu yang dipercepat (misalnya, 1 bulan pada 45 ° C atau 3
bulan pada 40 ° C atau 40 ° C / 80 % RH), langkah selanjutnya dalam proses peningkatan skala
adalah persiapan batch pilot laboratorium (10 ×).
Batch uji coba laboratorium (10 ×) mewakili yang pertama
peningkatan skala formula yang ditunjuk. Ukuran
dari batch uji coba laboratorium biasanya 30–100 kg, 30–
100 liter, atau 30.000 hingga 100.000 unit. Itu biasanya
disiapkan dalam peralatan pilot kecil di dalam yang ditunjuk
cGMP menyetujui area laboratorium pengembangan
Pilot Production: Fase pilot-produksi mungkin
dilakukan baik sebagai tanggung jawab bersama antara
laboratorium pengembangan dan yang sesuai
manufaktur bagian counter atau sebagai suatu proses
demonstrasi oleh pabrik percontohan terpisah yang ditunjuk atau
fungsi proses pengembangan.
Objek dari batch pilot-produksi adalah untuk skala
produk dan proses dengan urutan besarnya
(100 ×) untuk, misalnya, 300–1.000 kg, 300–1.000 liter,
atau 300.000–1.000.000 unit bentuk sediaan (tablet atau
kapsul) dalam ukuran. Biasanya skala produksi batch besar
dilakukan hanya setelah pengenalan produk.
Sekali lagi, ukuran sebenarnya dari pilot-produksi (100 ×)
bets dapat bervariasi karena peralatan dan bahan baku
ketersediaan 28.
Prasyarat untuk Validasi Proses: Sebelum proses
validasi dapat dimulai, pembuatan
peralatan dan instrumen kontrol, serta
formulasi, harus memenuhi syarat. Formulasi
produk farmasi harus dipelajari secara terperinci dan
terkualifikasi pada tahap pengembangan, yaitu sebelum
aplikasi untuk otorisasi pemasaran
dikirimkan. Ini melibatkan studi pra-formulasi,
studi tentang kompatibilitas bahan aktif dan
eksipien produk obat akhir, bahan kemasan,
studi stabilitas, dll.
Aspek manufaktur lainnya harus divalidasi,
termasuk layanan kritis (air, udara, nitrogen, listrik
pasokan, dll.) dan operasi pendukung, seperti
pembersihan peralatan dan sanitasi tempat. Layak
pelatihan dan motivasi personel adalah prasyarat
untuk validasi yang sukses.
Evaluasi dan Pemilihan Variabel Kontrol Proses
Unit operasi berikut harus diperlukan untuk
menentukan selama pembuatan tablet dan
langkah-langkah yang terlibat seperti yang ditunjukkan pada gambar.
Deskripsi Proses: Pembuatan Tablet meliputi
proses berikut;
1. Premixing & Ayak
2. Granulasi
3. Pengeringan
4. Pengayakan & Penggilingan butiran kering
5. Memadukan
6. Pengayakan Pelumas & Pelumasan
7. Kompresi
8. Persiapan Penangguhan Pelapisan Film
9. Lapisan Film
Pencampuran atau Pencampuran: Unit pencampuran atau pencampuran
operasi dapat terjadi sekali atau beberapa kali selama
pembuatan tablet. Misalnya, langsung
formulasi kompresi dapat melibatkan satu pencampuran
langkah di mana obat dan eksipien berbaur
bersama sebelum kompresi.
Formulasi granulasi basah mungkin memerlukan dua
langkah-langkah pencampuran / pencampuran:
 Sebelum granulasi untuk memiliki seragam
campuran obat / eksipien
 Setelah menggiling granulasi kering untuk menambahkan lainnya
eksipien, seperti pelumas
Berikut sifat fisik obat tersebut
dan eksipien adalah faktor dalam menciptakan seragam
mencampur atau mencampur:
 Kepadatan massal
Distribusi ukuran partikel
 Luas permukaan
Parameter pencampuran atau pencampuran operasi yang harus dipertimbangkan selama
pengembangan dan validasi adalah:
 Teknik pencampuran atau pencampuran
 Mencampur atau memadukan kecepatan / waktu
 Keseragaman obat
 Keseragaman eksipien
 Pelumas
 Distribusi Pewarna
 Kapasitas / beban peralatan30
Granulasi Basah: Jenis teknik granulasi yang akan digunakan adalah diputuskan, berdasarkan
geser rendah (misalnya, Hobart), geser tinggi (misalnya, Diosna, GEI-Collette) atau fluid bed (mis.
Glatt, Fluid Air) . Setiap teknik akan menghasilkan butiran dengan sifat fisik yang berbeda dan
akan membutuhkan pemantauan parameter pemrosesan yang berbeda seperti yang tercantum di
bawah ini: Massa basah:
 Penambahan pengikat
 Konsentrasi pengikat
 Jumlah larutan pengikat / pelarut granulasi
 Larutan pengikat / laju penambahan pelarut granulasi
 Waktu pencampuran
 Titik akhir granulasi
Penggilingan basah:
 Ukuran peralatan dan kapasitas pabrik
 Ukuran layar
 Kecepatan pabrik
 Tingkat pemberian pakan
Pengeringan:
 Suhu saluran masuk / outlet
 Aliran udara
 Keseragaman kelembaban
 Kemampuan / kapasitas peralatan
Penggilingan kering:
 Jenis pabrik
 Ukuran layar
 Kecepatan pabrik
 Tingkat pakan 31
Kompresi Tablet: Kompresi adalah langkah penting dalam produksi bentuk sediaan tablet. Bahan
yang dikompresi harus memiliki sifat aliran dan kompresi yang memadai. Parameter proses
kompresi yang harus dipertimbangkan selama pengembangan dan validasi adalah:
 Tooling
 Kecepatan kompresi
 Kekuatan kompresi / ejeksi
Tes dalam proses berikut (seperti dibahas di atas) harus diperiksa selama tahap kompresi:
 Penampilan
 Kekerasan
 Keramahtamahan
 Disintegrasi
 Keseragaman berat badan
Pelapisan Tablet: Pemahaman dasar tentang reologi dan kimia permukaan, dua ilmu utama tentang
aliran cair dan interaksi padat-cair diperlukan untuk memahami proses dan bahan pelapisan dan
pencetakan. Perlakuan kualitatif umumnya dari subyek ini akan cukup untuk memberikan
wawasan yang diperlukan untuk menggunakan dan menerapkan pelapis dan tinta dan untuk
membantu memecahkan masalah yang terkait dengan penggunaannya, pelapis panci. Parameter
proses pelapisan tablet yang harus dipertimbangkan selama pengembangan dan validasi adalah:
 Beban pan
 Suhu masuk / buang / kelembaban
 Kecepatan pan
 Ukuran nozzle semprotan
 Tekanan atomisasi
 Kecepatan semprot
 Sudut semprotan
 Jarak tembak ke tempat tidur
 Karakteristik inti tablet
TABLE: 1. PROCESS CONTROL VARIABLES AND METHOD RESPONSES

Variabel Definisi dan Kontrol Validasi Proses: Validasi proses dapat didefinisikan sama dengan
menantang suatu proses selama pengembangan untuk menentukan variabel yang harus dikontrol
untuk memastikan produksi yang konsisten dari suatu produk atau perantara. Ini juga menyediakan
sarana untuk audit kualitas yang berkelanjutan dari proses selama fase pemasaran produk untuk
memastikan kepatuhannya dengan spesifikasi ini. Kegiatan dimulai di departemen pengembangan
farmasi. Data atau informasi terkait dikumpulkan selama tahap pra-formulasi dan input tambahan
dihasilkan selama pengembangan dan evaluasi formulasi, pengembangan proses dan pembuatan
skala penuh 34. Uji Dalam Proses
 Kadar air dari “granulasi kering”: Kehilangan pengeringan (LOD) dapat digunakan untuk
menentukan apakah pelarut granulasi telah dilepas ke tingkat yang cukup selama operasi
pengeringan (biasanya kurang dari 2% kelembaban).
 Distribusi ukuran partikel granulasi: Parameter yang sangat penting yang dapat memengaruhi
kompresibilitas tablet, kekerasan, ketebalan, dan keseragaman konten. Parameter ini, yang bisa
dilakukan dengan analisis saringan, yang harus dipantau sepanjang proses validasi tablet.
 Keseragaman campuran: Sampel campuran diambil dan dianalisis untuk memastikan bahwa
obat tersebar secara merata di seluruh campuran tablet. Waktu campuran yang tepat harus
ditetapkan sehingga campuran tidak di bawah atau di atas campuran. Teknik pengambilan sampel
sangat penting agar tes ini valid.
 Berat tablet individual: berat tablet individu ditentukan sepanjang kompresi untuk memastikan
material mengalir dengan benar dan peralatan bekerja secara konsisten. Berat individu harus
berada dalam 5% dari berat nominal.
 Kekerasan tablet: Kekerasan tablet ditentukan secara berkala di seluruh bets untuk memastikan
bahwa tablet cukup kuat untuk pelapisan, pengemasan dan pengiriman dan tidak terlalu sulit untuk
mempengaruhi pembubaran
 Ketebalan tablet: Ketebalan tablet juga ditentukan secara berkala di seluruh bets dan tidak
langsung terkait dengan kekerasan. Ini adalah indikasi lain apakah formulasi memiliki sifat aliran
dan kompresi yang tepat.
Disintegrasi: Disintegrasi ditentukan selama pembuatan sebagai prediktor kinerja tablet (mis.,
Pembubaran).
Tes produk jadi:
 Penampilan: Tablet harus diperiksa untuk masalah seperti tablet mottling, pengambilan
monogram, pembuatan film tablet, dan pembatasan tablet. Jika tablet diwarnai, kualitas warnanya
perlu diperiksa.
 Uji: Tes ini akan menentukan apakah produk mengandung jumlah obat yang berlabel atau tidak.
 Keseragaman Konten: Sampel diambil melintasi profil batch (awal, tengah dan akhir) dan
dianalisis untuk memastikan bahwa bentuk sediaan memenuhi standar compendia (± 15% dari
jumlah yang diberi label) atau batas internal yang lebih ketat. Ini akan menunjukkan apakah ada
pencampuran yang tidak benar selama operasi pembuatan (mis., Pemisahan selama aliran granulasi
dari tempat penyimpanan).
 Kekerasan tablet: Parameter penting untuk penanganan dan kinerja bentuk sediaan.
 Kerapuhan tablet: Kerapuhan merupakan karakteristik penting pada kemampuan tablet menahan
chipping, cracking atau “dusting” selama operasi pengemasan dan pengiriman.
 Pembubaran: Pembubaran adalah penting untuk memastikan karakteristik pelepasan obat yang
tepat (ketersediaan in vitro) dan keseragaman batch ke batch.
Parameter uji kunci ini adalah tolok ukur di mana variabel pemrosesan utama dalam bentuk
sediaan padat dievaluasi 35. Pedoman untuk Validasi Proses dari bentuk sediaan padat Sejumlah
faktor harus dipertimbangkan ketika mengembangkan dan memvalidasi bentuk sediaan padat.
Gambar 2 dan 3 adalah diagram alur untuk validasi proses baru dan yang sudah ada. Sebagai cara
memberikan tinjauan luas tentang kriteria validasi ini, daftar / pedoman berikut disediakan untuk
tablet untuk dimasukkan dalam program validasi mendalam.
Komposisi tablet: Identifikasi sifat fisiologis utama dari zat obat yang perlu dipertimbangkan
dalam mengembangkan formulasi seperti berikut:
 Kelarutan zat obat di seluruh rentang pH fisiologis: Tergantung pada kelarutan obat, surfaktan
mungkin diperlukan untuk meningkatkan disolusi.
 Distribusi ukuran partikel dan luas permukaan: Distribusi ukuran partikel obat dapat
menentukan kadar eksipien (mis., Selulosa mikrokristalin) untuk digunakan.
 Densitas benar dan curah: Suatu eksipien (mis., Pengencer) yang memiliki kerapatan curah yang
sama dengan obat dapat dipilih untuk meminimalkan pemisahan, terutama dengan formulasi
kompresi langsung.
 Aliran material dan kompresibilitas: Bahan yang mengalir bebas dan sangat dapat dikompres
seperti mikrokristalin selulosa dapat digunakan untuk obat dengan aliran yang buruk atau sifat
kompresibilitas.
 higroskopisitas: Kondisi kerja lingkungan khusus mungkin diperlukan untuk memastikan bahwa
kelembaban tidak naik selama penyimpanan atau penanganan material dan selama pembuatan
bentuk sediaan tablet.
 Titik lebur: Jika obat memiliki titik leleh rendah, formulasi kompresi langsung mungkin perlu
dikembangkan daripada formulasi granulasi basah untuk menghindari pengeringan bahan dan
berpotensi melelehkan atau menurunkan kadar obat.

Alasan harus disediakan untuk kehadiran setiap bahan dalam formula. Membenarkan tingkat atau
kisaran masing-masing bahan terutama pengikat, disintegrant dan pelumas. Persyaratan operasi
unit dalam formulasi tablet harus didefinisikan seperti penggunaan granulasi basah geser tinggi
daripada granulasi kering atau langkah pelapisan.
FIGURE: 3. VALIDATION OF NEW PROCESSES
FIGURE: 4. VALIDATION OF EXISTING PROCESSES

Strategi untuk Validasi Metode: Validitas metode tertentu harus ditunjukkan dalam percobaan
laboratorium menggunakan sampel atau standar yang mirip dengan sampel yang tidak diketahui
dianalisis dalam rutinitas. Persiapan dan pelaksanaan harus mengikuti protokol validasi yang
sebaiknya ditulis dalam format instruksi langkah demi langkah sebagai berikut:
 Mengembangkan protokol validasi atau prosedur operasi untuk validasi;
 Menentukan tujuan aplikasi dan ruang lingkup metode;
 Menentukan parameter kinerja dan kriteria penerimaan;
 Tetapkan eksperimen validasi;
 Verifikasi karakteristik kinerja yang relevan dari peralatan;
 Pilih bahan berkualitas, mis., Standar dan reagen;
 Melakukan percobaan pra-validasi;
 Menyesuaikan parameter metode dan / atau kriteria penerimaan, jika perlu;
 Melakukan eksperimen validasi internal (dan eksternal) penuh;
 Mengembangkan SOP untuk mengeksekusi metode secara rutin;
 Menentukan kriteria untuk validasi ulang;
 Menentukan jenis dan frekuensi pengujian kesesuaian sistem dan / atau pemeriksaan kontrol
kualitas analitik (AQC) untuk rutinitas; dan
 Dokumentasikan percobaan validasi dan hasil dalam laporan validasi.

Pendekatan untuk Proses Validasi: Ada dua pendekatan dasar untuk validasi proses itu sendiri
(selain dari kualifikasi peralatan yang digunakan dalam produksi, kalibrasi instrumen kontrol dan
pengukuran, evaluasi faktor lingkungan, dll). Ini adalah pendekatan eksperimental dan pendekatan
yang didasarkan pada analisis data historis. Pendekatan eksperimental, yang berlaku untuk validasi
prospektif dan bersamaan, dapat melibatkan;
 Pengujian produk yang luas,
 Percobaan proses simulasi,
 Uji coba tantangan / kasus terburuk, dan
 Kontrol parameter proses (kebanyakan fisik)

Evaluasi Pakar: Ini adalah evaluasi seluruh studi terhadap persyaratan protokol sebagaimana
diuraikan di atas. Itu harus disiapkan dan kesimpulan yang ditarik pada setiap tahap dinyatakan.
Kesimpulan akhir harus mencerminkan apakah persyaratan protokol dipenuhi. Evaluasi harus
mencakup penilaian terhadap program kalibrasi dan pemeliharaan yang direncanakan untuk
peralatan dan instrumentasi untuk mempertahankan kondisi yang divalidasi. Selain itu, semua
proses pemantauan dan prosedur kontrol yang diperlukan untuk secara rutin memastikan bahwa
kondisi yang divalidasi dipertahankan harus dilaporkan.
Evaluasi harus ditandatangani oleh pejabat resmi organisasi yang merupakan anggota tim yang
membuat protokol dan yang memiliki keahlian yang sesuai di bidang yang ditugaskan kepada
mereka. Persetujuan keseluruhan penelitian harus disahkan oleh kepala tim validasi dan kepala
departemen kontrol kualitas.
Laporan Validasi: Laporan tertulis harus tersedia setelah selesainya validasi. Jika ditemukan dapat
diterima, harus disetujui dan disahkan (ditandatangani dan diberi tanggal), laporan tersebut harus
mencakup setidaknya yang berikut:
1. Judul dan tujuan studi;
2. Referensi protokol;
3. Detail bahan;
4. Peralatan;
5. Program dan siklus yang digunakan;
6. Rincian prosedur dan metode pengujian;
7. Hasil (dibandingkan dengan kriteria penerimaan); dan
8. Rekomendasi tentang batas dan kriteria yang akan diterapkan pada masa depan.
KESIMPULAN: Dari data validasi tinjauan pada validasi proses farmasi dan variabel kontrol
proses dari proses pembuatan tablet di industri, dapat dinyatakan bahwa validasi proses adalah
persyaratan utama regulasi cGMPs untuk efisiensi dan kekokohan proses dan merupakan alat
pengaitan kualitas penuh baku untuk industri farmasi. Validasi adalah kata yang paling umum di
bidang pengembangan obat, pembuatan dan spesifikasi produk jadi. Ini juga membuat
pengurangan biaya terkait dengan pemantauan proses, pengambilan sampel, dan pengujian.
Terlepas dari semua konsistensi dan keandalan proses yang divalidasi untuk menghasilkan produk
yang berkualitas adalah sangat penting bagi suatu industri. Untuk prosedur tablet, langkah-langkah
yang telah dipelajari meliputi pencampuran bubuk, granulasi, ukuran partikel, dan pelumasan
dengan studi kompresi, pelapisan dan pelepasan obat. Studi langkah-bijaksana tersebut telah
membawa dampak pada parameter dan interaksinya dan meningkatkan pemahaman proses
masing-masing dan juga untuk mengumpulkan database yang lengkap dan rasional untuk
membangun bukti validasi. Dari studi tinjauan disimpulkan bahwa validasi farmasi dan kontrol
proses penting untuk memastikan bahwa produk obat dapat memenuhi standar untuk identitas,
kekuatan, kualitas, kemurnian dan stabilitas