Perawatan vitamin D3 oral dosis tinggi tunggal pada anak-anak Selandia Baru dengan

penyakit radang usus

Latar Belakang: Vitamin D oral dosis tinggi (stoss) adalah pengobatan baru pada
anak-anak dengan penyakit radang usus (IBD). Suplemen vitamin D mungkin
memiliki manfaat pada IBD di luar kesehatan tulang termasuk mengurangi aktivitas
penyakit dan perbaikan penanda inflamasi. Tujuan dari penelitian ini adalah untuk
menilai secara retrospektif kemanjuran, keamanan dan dampak pada aktivitas
penyakit terapi vitamin D3 dosis tunggal oral tunggal di Selandia Baru (NZ) anak-
anak dengan IBD dan defisiensi vitamin D.

Metode: Dalam ulasan grafik retrospektif ini, anak-anak dengan defisiensi IBD dan
vitamin D [kadar vitamin D serum 25-OH (25-OHD) <50 nmol / L] di Christchurch,
NZ, yang dikelola dengan terapi vitamin D3 dosis tunggal tunggal teridentifikasi.
Pengukuran serum 25-OHD, kalsium dan penanda inflamasi serum standar sebelum
dan sampai 6 bulan setelah terapi stoss diekstraksi dari catatan pasien. Aktivitas
penyakit juga didefinisikan menggunakan Indeks Aktivitas Penyakit Anak (CDD)
Crohn (PCDAI) pada titik waktu sebelum dan 3 bulan setelah stoss.

Hasil: Dua puluh delapan dosis stoss diberikan kepada 23 anak berusia 3-16 tahun.
Tingkat 25-OHD rata-rata meningkat setelah terapi stoss dari 39 nmol / L (95% CI:
37-42 nmol / L) pada awal menjadi 189 nmol / L (148-231 nmol / L) pada 1-2 bulan
(P <0,001 ). Semua anak dengan level 1 bulan diukur mencapai 25-OHD> 75 nmol /
L. Satu anak memiliki kalsium serum 2,7 (kisaran normal, 2,2 hingga 2,6 mmol / L) 2
minggu setelah perawatan, yang dinormalisasi pada pengujian ulang 10 hari
kemudian. Skor PCDAI, jumlah rata-rata trombosit, laju sedimentasi eritrosit (ESR)
dan protein reaktif C (CRP) semuanya berkurang secara signifikan dari awal hingga 3
bulan setelah terapi stoss.

Kesimpulan: Terapi vitamin D oral dosis tinggi tunggal berhasil digunakan dan aman
untuk mengelola defisiensi vitamin D pada anak-anak dengan IBD. Peningkatan
penanda inflamasi dan skor aktivitas penyakit juga terjadi setelah terapi stoss.

Kata kunci: Penyakit Crohn (CD); penyakit radang usus (IBD); ulcerative colitis (UC); defisiensi
vitamin D; anak-anak

Pendahuluan
Penyakit radang usus (IBD) adalah penyakit radang kronis dan tidak dapat disembuhkan dari
saluran pencernaan yang ditandai dengan kambuh dan timbulnya peradangan (1). IBD termasuk
kondisi yang dikenal sebagai penyakit Crohn (CD), kolitis ulserativa (UC) dan IBD tidak
terklasifikasi (IBD-U). Wilayah Canterbury di Selandia Baru (NZ) memiliki tingkat insiden
tertinggi di seluruh dunia dari IBD. Vitamin D adalah vitamin yang larut dalam lemak, yang
sekarang dikenal memiliki sifat imunomodulator selain perannya dalam kalsium dan
metabolisme fosfor (4,5), setelah penemuan reseptor vitamin D pada banyak sel imunologis pada
1980-an (5-7). ). Sekarang ada bukti yang cukup bahwa vitamin D terlibat dalam sel B dan T
yang dimediasi, dan kekebalan bawaan (4,8-10).
Kekurangan vitamin D juga dapat berkontribusi pada patogenesis IBD (4,10). Gradien
geografis dalam kejadian IBD sebelumnya telah ditunjukkan, dengan insiden yang lebih tinggi
dilaporkan pada garis lintang lebih tinggi di mana ada lebih sedikit paparan sinar matahari (4,11).
Sebuah studi epidemiologis baru-baru ini melaporkan tingkat IBD pediatrik yang lebih tinggi di
Pulau Selatan daripada di wilayah utara NZ (3). Patogenesis IBD melibatkan disregulasi
imunitas yang diperantarai sel, oleh karena itu mempertimbangkan peran vitamin D dalam sistem
kekebalan dan variasi geografis dalam epidemiologi, penelitian telah menyelidiki hubungan
antara kadar vitamin D yang rendah dan patogenesis (4,10). Kekurangan vitamin D dapat terjadi
pada individu dengan IBD sekunder karena malabsorpsi, perubahan pola makan dan aktivitas
fisik luar ruangan yang lebih sedikit (4). Selain itu, kadar vitamin D yang rendah telah dikaitkan
dengan peningkatan aktivitas penyakit dan kekambuhan klinis IBD (12-18). Studi yang
mengidentifikasi variasi musiman pada IBD, dengan flare penyakit dan gejala yang paling umum
pada akhir musim dingin, memberikan bukti lebih lanjut untuk status vitamin D yang
mempengaruhi hasil klinis (19,20). Suplementasi vitamin D baru-baru ini dikaitkan dengan
berkurangnya tanda peradangan interstitial pada pasien dengan defisiensi UC dan vitamin D aktif
(21), dan perubahan dalam komposisi bakteri usus dalam CD (22).
Keamanan dari terapi vitamin D3 oral dosis tinggi, yang disebut sebagai terapi stoss, telah
dibuktikan pada anak-anak dengan kekurangan vitamin D (23,24) dan penyakit kronis (25-27).
Terapi stoss baru-baru ini dijelaskan dalam IBD, dengan satu laporan sebelumnya menunjukkan
kemanjuran dan keamanan terapi stoss pada anak-anak dengan IBD di satu pusat di Australia
(28). Tujuan dari penelitian ini adalah untuk menilai secara retrospektif kemanjuran, keamanan
dan dampak pada aktivitas penyakit terapi vitamin D3 dosis tunggal oral tunggal pada anak-anak
NZ dengan defisiensi IBD dan vitamin D.
Metode
Pemilihan pasien
Tinjauan grafik retrospektif dilakukan pada anak-anak dengan IBD yang terlihat di klinik IBD
anak di Christchurch, Selandia Baru dari tahun 2011 hingga 2015. Kriteria inklusi adalah
diagnosis dengan defisiensi vitamin [serum level 25-OH tingkat vitamin D (25-OHD) <50 nmol /
L] dan manajemen dengan vitamin D3 oral dosis tinggi tunggal (terapi stoss). Kriteria eksklusi
adalah kelainan kalsium, paratiroid atau kesehatan tulang yang diketahui. Data demografi dan
karakteristik penyakit diperoleh dari catatan pasien.
Protokol dosis dan pemantauan
stoss Regimen dosis stoss melibatkan dosis tunggal cholecalciferol oral 100.000 hingga 800.000
IU yang disediakan sebagai 50.000 IU kapsul, menggunakan jadwal dosis berdasarkan usia (28).
Protokol pemantauan rutin setelah stoss menentukan pengukuran kalsium serum 1 hingga 2
minggu setelah stoss, dengan pengukuran vitamin D 1 bulan pasca-stoss, dan lagi 3 bulan pasca-
stoss bersama dengan tes pemantauan darah standar.
Hasil kadar serum 25-OHD sebelum dan sesudah stoss diambil dari catatan rumah sakit. Kadar
25-OHD post-stoss dikelompokkan pada dua titik waktu: 1-2 bulan dan antara 3-6 bulan. Kadar
kalsium setelah terapi stoss diperoleh jika tersedia. Hasil pemantauan darah rutin, termasuk
tingkat sedimentasi eritrosit (ESR), protein reaktif C (CRP), albumin, hematokrit dan platelet,
juga diperoleh sebelum dan tiga bulan setelah terapi stoss jika tersedia. Aktivitas penyakit dinilai
pada saat diagnosis kekurangan vitamin D dan pada 3 bulan setelah terapi stoss, menggunakan
Indeks Aktivitas Penyakit Pediatrik Crohn (PCDAI) (29).
Analisis Analisis
statistik dilakukan dengan menggunakan GraphPad Prism untuk Windows versi 7 (Perangkat
Lunak GraphPad, La Jolla, CA, USA). Sampleyang berpasangan t-testdigunakan untuk
membandingkan variabel parametrik terus menerus, dan variabel non-parametrik berikut
transformasi logaritmik. Nilai AP ≤0,05 dianggap signifikan. Anak-anak dengan data yang
hilang dikeluarkan berpasangan untuk penanda inflamasi.
Hasil
Karakteristik partisipan
Dua puluh delapan dosis stoss diberikan kepada 23 anak. Lima anak menerima stoss dosis
berulang. Usia rata-rata pada dosis stoss pertama adalah 12 tahun dan 4 bulan (kisaran, 3 tahun1
bulan hingga 16 tahun 7 bulan), dan 73,9% subjek adalah laki-laki (17/23). CD adalah tipe IBD
yang paling umum (82,6%, 19/23) (Tabel 1).

Gambar 1 Tingkat 25-OHD serum pada anak-anak dengan IBD sebelumstoss

terapi, dan pada interval 1-2 dan 3-6 bulan setelah terapi stoss, dengan bar
menunjukkan tingkat rata-rata per bulan.
Respon terhadap terapi vitamin D3 oral dosis tinggi
Tingkat 25-OHD rata-rata pada awal adalah 39 nmol / L (95% CI: 37-42 nmol / L, n = 28).
Tingkat 25-OHD rata-rata meningkat 1-2 bulan setelah stoss menjadi 189 nmol / L (95% CI:
148-231 nmol / L, n = 21, P <0,001). Semua level 25-OHD yang diukur pada satu bulan adalah>
75 nmol / L. Dua tingkat 25-OHD pertama diukur per peserta pada 1-2 dan 3-6 bulan pasca-stoss
ditinjau (Gambar 1).
Kalsium serum diukur setelah terapi stoss pada 20 kesempatan: sembilan belas pengukuran
berada dalam kisaran normal. Meskipun satu anak ditemukan memiliki kalsium serum 2,7
(kisaran normal, 2,2 hingga 2,6 mmol / L) dua minggu setelah perawatan, tingkat ini telah
dinormalisasi pada pengujian ulang sepuluh hari kemudian. Anak ini memiliki level puncak 25-
OHD 77 nmol / L (2 bulan setelah stoss). Tidak ada anak yang mengalami gejala keracunan
vitamin D. Keempat anak dengan kadar 25-OHD> 250 nmol / L memiliki kadar kalsium serum
normal setelah stoss.
Aktivitas penyakit dan penanda inflamasi serum
Ada perbedaan yang signifikan dalam skor PCDAI rata-rata dari 10,6 (95% CI: 4,9-16,3)
sebelum stoss menjadi 3,8 (1,5-6,0) tiga bulan setelah pengobatan stoss (n = 28, P = 0,026 ).
Sepuluh dari dua belas anak dengan skor PCDAI ≥10 pada awal (aktivitas penyakit ringan)
mengalami penurunan skor aktivitas penyakit setelah stoss. Jumlah trombosit darah rata-rata juga
menurun setelah pemberian (395 × 109 / L, 95% CI: 330-459 × 109 / L, dibandingkan 350 × 109
/ L, 95% CI: 306-394 × 109 / L, n = 26 , P = 0,016). Selain itu, ESR berkurang tiga bulan setelah
stoss dari rata-rata 17,6 mm / jam (3,2–31,9 mm / jam) menjadi 6,7 mm / jam (4,1-9,4 mm / jam,
n = 11, P = 0,017), dan CRP berkurang dari rata-rata 17,8 mg / L (1,5-34,1 mg / L) hingga 3,1
mg / L (1,1-5,1 mg / L, n = 23, P = 0,035). Sebaliknya, tidak ada perbedaan antara kadar
hematokrit atau albumin awal dan tindak lanjut (data tidak ditampilkan).
Diskusi
Terapi vitamin D dosis tinggi tunggal berhasil meningkatkan kadar 25-OHD serum pada 1-2
bulan pada anak-anak yang kekurangan vitamin D dengan IBD. Selanjutnya, semua anak dengan
serum 25-OHD diukur pada 1 bulan mencapai tingkat lebih besar dari 75 nmol / L. Terapi stoss
dapat ditoleransi dengan baik tanpa terlihat efek samping. Penurunan penanda aktivitas penyakit
diamati 3 bulan setelah terapi stoss.
Terapi stoss adalah pengobatan baru untuk defisiensi vitamin D pada anak-anak dengan IBD,
dengan hanya satu studi yang melaporkan penggunaannya (28). Meskipun rata-rata serum 25-
OHD serupa pada awal penelitian Australia sebelumnya (28), tingkat rata-rata yang dicapai pada
1-2 bulan tampaknya lebih tinggi (189 nmol / L, 95% CI: 148-231) dibandingkan 1 bulan level
dalam data Australia (146 nmol / L, 95% CI: 94–197) (28). Studi di Australia termasuk jumlah
anak yang lebih besar dan juga menunjukkan bahwa stoss dapat mempertahankan status vitamin
D normal selama 6 bulan di sebagian besar subjek (28).
Vitamin D oral dosis tinggi telah terbukti aman dan efektif untuk meningkatkan kadar 25-
OHD serum dengan cepat pada defisiensi vitamin D (23,30,31). Terapi stoss telah berhasil
digunakan pada anak-anak dengan cystic fibrosis (25), penyakit ginjal kronis (26) dan sebelum
transplantasi sel induk hematopoietik (27). Sebuah studi baru-baru ini menemukan bahwa pada
anak-anak dengan penyakit hati kronis dan kekurangan vitamin D, suplementasi vitamin D setiap
minggu lebih efektif daripada rejimen stoss (32). Menyediakan terapi vitamin D dosis tunggal
dapat meningkatkan kepatuhan (31) dan data yang muncul juga menunjukkan bahwa dosis tinggi
dapat memiliki manfaat di luar kesehatan tulang (24,33). Meskipun ada peningkatan publikasi
baru-baru ini yang menggambarkan penggunaan stoss, sebagian besar penelitian masih dibatasi
oleh ukuran sampel dan penelitian yang lebih besar masih diperlukan untuk menilai lebih lanjut
kemanjuran terapi stoss pada anak-anak (24,34).
Toksisitas vitamin D dapat bermanifestasi sebagai hiperkalsemia dan hiperkalsiuria, yang
dapat menyebabkan nefrokalsinosis (5,34). Toksisitas jarang dilaporkan pada anak-anak dengan
kasus yang dijelaskan pada anak-anak yang menggunakan dosis dalam kisaran 40.000 hingga
560.000 IU / kg (35). Dalam penelitian ini, satu anak memiliki kadar kalsium serum tunggal
yang naik sedikit 2 minggu setelah terapi, namun tingkat tindak lanjut 10 hari kemudian adalah
normal, anak tetap baik dan tingkat 2 bulan OHD 25 bulan tidak meningkat secara substansial.
Keempat anak-anak yang memiliki kadar 25-OHD> 250 nmol / L pada 1 bulan, yang merupakan
tingkat yang sebelumnya disarankan sebagai batas aman (35,36), memiliki kadar kalsium serum
normal. Tidak ada anak-anak dalam penelitian ini yang melaporkan gejala toksisitas. Demikian
pula, stoss secara aman diberikan dalam penelitian di Australia, tanpa catatan efek samping (28).
Temuan penurunan skor PCDAI dan penanda inflamasi serum setelah terapi stoss
menunjukkan potensi efek menguntungkan lebih lanjut dari vitamin D di luar kesehatan tulang
pada IBD (13,14,16,17,37). Sebuah penelitian di Inggris baru-baru ini melaporkan penurunan
jumlah trombosit, peningkatan albumin dan penurunan kadar calprotectin fekal pada delapan
orang dewasa dengan UC setelah terapi kolekalsiferol mingguan (21). Studi pada orang dewasa
juga menunjukkan hubungan antara kadar vitamin D yang rendah dan peningkatan aktivitas
penyakit pada IBD (13-15,18,38). Satu laporan menunjukkan hubungan antara vitamin D rendah
dan CRP lebih tinggi dalam CD (13). Skor kualitas hidup yang lebih rendah pada orang dewasa
dengan IBD juga dikaitkan dengan kekurangan vitamin D (37). Ada lebih sedikit penelitian
termasuk anak-anak. Namun, Samson et al. (39) sebelumnya melaporkan hubungan antara
peningkatan frekuensi penyakit tidak aktif dan tingkat 25-OHD yang lebih tinggi dan
suplementasi vitamin D, dan Pappa et al. (40) menemukan hubungan antara serum 25-OHD yang
rendah dan ESR yang lebih tinggi pada anak-anak dan remaja dengan IBD. Syed et al. (41) juga
baru-baru ini melaporkan penurunan hemoglobin serum dan peningkatan hepcidin pada vitamin
D yang tidak cukup pada anak-anak dengan IBD. Studi terapi stoss di Australia pada anak-anak
menemukan peningkatan yang signifikan dalam kadar hemoglobin dan albumin serum 6 bulan
setelah stoss, tetapi berbeda dengan data saat ini kadar CRP serum atau kadar trombosit tidak
berubah (28).
Kekurangan vitamin D lazim pada anak-anak NZ (42,43). Tujuh puluh delapan persen dari 55
anak berusia 12-22 bulan memiliki serum 25-OHD ≤50 nmol / L selama bulan-bulan musim
dingin dalam satu penelitian di Pulau Selatan NZ (42). Laporan lain menunjukkan bahwa 31%
dari 1.585 anak berusia 5-14 tahun memiliki serum 25-OHD <37,5 nmol / L (43). Tingkat
defisiensi vitamin D pada anak-anak NZ dengan IBD belum didefinisikan, meskipun pedoman
NZ merekomendasikan skrining tahunan untuk kekurangan vitamin D (44). Pedoman Eropa yang
baru-baru ini diterbitkan juga merekomendasikan pengawasan rutin status vitamin D pada anak-
anak dengan IBD (45). Dalam sebuah penelitian di Australia, 38% dari 78 anak-anak dengan
IBD memiliki kadar 25-OHD ≤50 nmol / L (46). Secara global, tinjauan sistematis terbaru
meringkas 21 studi yang menilai status vitamin D pada IBD anak (47). Meskipun nilai batas
laboratorium 25-OHD bervariasi secara luas di antara penelitian, defisiensi vitamin D sering
ditemukan, tetapi tampaknya lebih sering terjadi di negara-negara lebih jauh dari garis
khatulistiwa, dan di Afrika-Amerika dibandingkan dengan anak-anak Kaukasia (47). Sebuah
studi Kanada baru-baru ini menemukan bahwa 33% (48) anak-anak dengan IBD memiliki
25OH-D <50 nmol / L, sementara sebuah penelitian di Amerika Serikat melaporkan 62% anak-
anak dengan IBD memiliki 25-OHD <30 nmol / L, meskipun terutama 75% kontrol juga
memiliki 25-OHD <30 nmol / L (49).
Kadar 25-OHD serum optimal tidak didefinisikan dengan baik. Pernyataan posisi dan
Masyarakat Tulang dan Mineral Australia dan Selandia Baru Australia merekomendasikan
tingkat pada anak-anak harus dipertahankan pada ≥50 nmol / L (50), walaupun definisi defisiensi
vitamin D dan insufisiensi tetap kontroversial (36). Vieth et al. (51) telah menunjukkan bahwa
kadar 75 nmol / L berhubungan dengan penyerapan kalsium enteral maksimal, menunjukkan
kesehatan tulang yang optimal dengan kadar pada atau lebih besar dari ini. Ada peningkatan
bukti efek di luar kesehatan tulang, dengan kadar ≥75 nmol / L terkait dengan penurunan
aktivitas penyakit dan hasil kesehatan yang lebih baik dalam pengaturan IBD (38). Dalam
penelitian ini, semua anak dengan 25-OHD diukur pada 1 bulan mencapai tingkat> 75 nmol / L,
sebanding dengan penelitian Australia yang melaporkan bahwa setelah 98% tingkat dosis> 75
dicapai pada 1 bulan (28).
Studi juga telah mengevaluasi rejimen vitamin D oral lainnya dalam IBD. Sebuah studi di AS
menemukan bahwa vitamin D3 2.000 IU setiap hari atau vitamin D2 50.000 IU setiap minggu
menghasilkan kadar 25-OHD serum yang lebih tinggi pada 6 minggu dibandingkan dengan
vitamin D2 2.000 IU harian (52). Sebuah studi lebih lanjut oleh kelompok yang sama
membandingkan dosis rendah (400 IU setiap hari) dengan dosis lebih tinggi (1.000 IU setiap hari
musim panas / musim gugur, 2.000 IU setiap hari musim dingin / musim semi) vitamin D2 pada
anak-anak dengan IBD dan melaporkan bahwa tidak ada rejimen yang berhasil mempertahankan
serum 25-OHD kadar ≥32 ng / mL (80 nmol / L) selama 12 bulan (53). Studi banding antara
stoss dan rejimen lain belum dilakukan.
Penelitian saat ini dibatasi oleh jumlah mata pelajaran yang dimasukkan dan desain
retrospektif, dengan akibat tidak lengkapnya ketersediaan tes pemantauan yang telah
diselesaikan pada waktu yang bervariasi. Namun, semua anak dalam penelitian ini menerima
perawatan yang konsisten dari satu klinik gastroenterologi dan dikelola dengan protokol stoss
yang sama, dan ini adalah satu-satunya data yang tersedia untuk menilai stoss pada anak-anak
dengan IBD.
Terapi vitamin D oral dosis tinggi tunggal berhasil digunakan untuk mengelola insufisiensi
vitamin D pada anak-anak dengan IBD, dengan anak-anak mencapai tingkat serum 25-OHD> 75
nmol / L pada 1 bulan pasca terapi. Peningkatan penanda inflamasi dan skor aktivitas penyakit
juga tampak pada kelompok anak-anak ini. Data ini mengkonfirmasi dan mendukung kesimpulan
yang diambil dari laporan sebelumnya tentang terapi stoss pada anak-anak dengan IBD (28).
Penelitian prospektif lebih lanjut sekarang diperlukan untuk menilai dampak terapi vitamin D
sebagai terapi tambahan pada anak-anak dengan IBD dan untuk secara jelas membangun rejimen
dosis yang optimal.
Ucapan Terima Kasih
Dukungan Cure Kids, Selandia Baru diakui.
Catatan Kaki
Konflik Kepentingan: Penulis tidak memiliki konflik kepentingan untuk dideklarasikan.
Pernyataan Etik: Penelitian ini disetujui oleh Komite Etika Manusia (Kesehatan) Universitas
Otago, nomor HD16 / 078, sebagai proyek risiko minimal. Persetujuan Komite Etika
mengizinkan akses ke catatan kesehatan masa lalu tanpa persetujuan pasien secara individu.