Efek samping dari deferiprone sebagai chelator besi pada anak-anak dengan thalassemia

Latar Belakang Saat ini ada tiga chelators besi yang tersedia: deferoxamine (DFO), deferasirox
(DFX), dan deferiprone (DFP). Di Rumah Sakit Dr. Cipto Mangunkusumo dan Indonesia, secara
umum, aksesibilitas DFP untuk pasien thalassemia telah memadai. Meskipun kemanjurannya
dalam menghilangkan zat besi telah dibuktikan oleh penelitian yang tak terhitung jumlahnya,
pertanyaan yang berkaitan dengan keamanan dan kemungkinan efek sampingnya terus meningkat.
Tujuan Untuk menilai efek samping umum dari penggunaan DFP dengan pencarian literatur yang
intensif dan membandingkannya dengan pasien thalassemia pediatrik, untuk menentukan apakah
gejala anak berpotensi disebabkan oleh DFP. Metode Pencarian literatur menggunakan istilah
MeSH dilakukan di PubMed. Salinan lengkap artikel yang memenuhi kriteria inklusi, berdasarkan
judul, abstrak, dan deskriptor subjek, dinilai secara kritis menggunakan alat penilaian kritis The
Joanna Brigs Institute (JBI). Hasil Sebanyak 10 artikel asli dari 1998-2013 dianggap berlaku untuk
penelitian ini termasuk: 2 laporan kasus, 5 studi kohort prospektif, 2 studi kohort retrospektif, dan
1 uji coba kontrol acak dengan total total 1.026 subjek. Kesimpulan Efek samping dari DFP
meliputi neutropenia, agranulositosis, peningkatan ALT, masalah pencernaan, artralgia atau
artropati, peningkatan nafsu makan atau berat badan, trombositopenia, perubahan warna urin, serta
gangguan pendengaran dan penglihatan. Laporan kasus kami gejala pasien pendarahan gusi dan
massa hemoragik tidak berhubungan dengan konsumsi DFP-nya.

Thalassemia adalah suatu kondisi yang melibatkan pengurangan produksi rantai globin (-a atau -
b) sehingga mengakibatkan hemoglobin abnormal yang mengarah pada anemia. Anemia seringkali
perlu dikendalikan melalui transfusi darah terus menerus. Transfusi ini, ditambah dengan
hemolisis hemoglobin abnormal dan peningkatan laju penyerapan zat besi, menghasilkan
penumpukan zat besi dalam tubuh. Jika tidak diobati, kadar zat besi yang berlebihan dapat
membahayakan organ vital (hati, jantung, dan organ endokrin) dan bermanifestasi sebagai
komplikasi thalassemia. Dengan demikian, chelators besi diperkenalkan sebagai obat yang mampu
mengikat dengan besi, menciptakan kompleks chelator-besi yang kemudian dapat dikeluarkan dari
tubuh, akhirnya mengurangi beban zat besi pasien. Saat ini ada tiga chelators besi yang tersedia:
deferoxamine (DFO), deferasirox (DFX), dan deferiprone (DFP), masing-masing dengan
manfaatnya sendiri dan kekurangannya. Deferoxamine adalah chelator besi pertama dan paling
banyak dipelajari di seluruh dunia, tetapi karena cara pengiriman subkutan atau intravena, telah
menjadi tidak populer dengan pasien. DFP dan DFX tersedia dalam bentuk oral, yang
memudahkan penggunaan dan meningkatkan kepatuhan (sehingga meningkatkan tingkat
kelangsungan hidup keseluruhan) pada pasien thalassemia.2 Perbedaan ukuran molekul chelators
menghasilkan interaksi iron-chelator yang berbeda. Oleh karena itu, setiap chelator memiliki
efektivitas dan efek sampingnya sendiri. Di Rumah Sakit Dr. Cipto Mangunkusumo dan Indonesia,
secara umum aksesibilitas ke DFP sudah memadai. Fakta bahwa chelator besi khusus ini tersedia
dalam bentuk tablet dan sirup, menambah popularitasnya di kalangan pasien. Meskipun
kemanjurannya dalam menghilangkan zat besi telah ditetapkan oleh banyak penelitian, 21
pertanyaan yang berkaitan dengan keamanan DFP dan kemungkinan efek samping terus
meningkat.3 Kami bertujuan untuk membandingkan sebuah kasus dalam skenario klinis nyata
dengan efek samping DFP yang dipublikasikan dari literatur. meninjau, dan untuk menentukan
apakah gejala pasien terkait dengan konsumsi DFP.

Kasus
Seorang anak perempuan berusia 11 tahun didiagnosis dengan betathalassemia mayor pada usia 5
tahun. Dia menjalani transfusi darah rutin setiap 2 minggu dan diresepkan dengan DFP (100 mg /
kg berat badan / hari) selama 4 tahun. Selama 3 bulan, dia mengalami pendarahan gusi, terutama
saat menyikat giginya. Segera setelah itu, massa hemoragik berkembang di rongga mulutnya dan
mengeluarkan bau menyengat. Dia dibawa ke klinik gigi; dokter gigi memberikan perawatan dan
obat-obatan, tetapi tidak berhasil. Setelah 2 minggu perawatan, pendarahannya
episode tidak mereda, jadi ibunya membawanya ke Rumah Sakit Dr. Cipto Mangunkusumo, di
mana dia didiagnosis dengan dugaan pembesaran gingiva dan infeksi rongga mulut oleh seorang
ahli bedah mulut. Dokter bedah menyadari bahwa kondisinya mungkin disebabkan oleh toksisitas
DFP. Pemeriksaan darahnya menunjukkan kadar hemoglobin 8,5 g / dL, hematokrit 25,1%,
leukosit 6,490 / μL, trombosit 184.000 / μL, AST 23 U / L, dan ALT 10 U / L.

1. Pertanyaan Klinis Apa efek samping umum dari DFP?

2. Apakah gejala pasien terkait dengan pemakaian DFP?

Metode
Literatur yang termasuk dalam ulasan ini terdiri dari penelitian dengan subyek manusia dari segala
usia dengan thalassemia, intervensi termasuk penggunaan terus menerus dari monoterapi DFP
pada dosis berapapun, hasil yang diukur adalah efek samping jangka pendek atau jangka panjang
yang diamati atau dicurigai atau reaksi merugikan terhadap DFP. Semua uji coba kontrol acak
(RCT), prospektif, retrospektif, serta cross-sectional, dengan teks lengkap tersedia dalam bahasa
Inggris atau Indonesia, yang diterbitkan dalam 20 tahun terakhir, dimasukkan. Istilah pencarian
awal yang digunakan adalah 'deferiprone', 'efek samping', 'keselamatan', dan 'thalassemia', diikuti
oleh istilah pencarian MeSH yang tepat di PubMed (Tabel 1). Salinan lengkap artikel yang
diidentifikasi oleh pencarian yang memenuhi kriteria inklusi, berdasarkan judul, abstrak, dan
deskriptor subjek, dinilai secara kritis menggunakan alat penilaian kritis The Joanna Brigs Institute
(JBI ).22 Pencarian yang dilakukan di Publisher dilakukan pada 10 April 2017

Hasil
Prosedur pencarian ditunjukkan pada Gambar 1. Sebanyak 10 artikel asli dari 1998-2013
dimasukkan dalam penelitian ini. Ringkasan karakteristik (termasuk jumlah total subjek dengan /
tanpa efek samping) dari literatur yang disertakan ditunjukkan pada Tabel 2, sementara daftar efek
samping yang diamati dalam setiap studi dicatat pada Tabel 3. Frekuensi setiap efek samping
disajikan pada Tabel 4, dengan frekuensi total dari semua penelitian (total subjek yang
menunjukkan efek samping n = 427) disajikan pada kolom terakhir. Perhatikan bahwa hanya satu
penelitian yang melaporkan ruam kulit dan satu penelitian lain melaporkan gangguan pendengaran
dan penglihatan. Laporan kasus oleh Chand et al. melaporkan seorang pasien artropati 8 tahun
dengan tingkat feritin yang tidak terkendali karena kepatuhan yang rendah terhadap DFP. Setelah
1 tahun mengonsumsi DFP, pasien mengeluh nyeri pada kedua lutut. Dokter yang mengelola
menghentikan DFP untuk 3 bulan dan gejalanya mereda.5 Studi kasus kedua oleh Tewari et al.11
melaporkan kemungkinan manifestasi agranulositosis periodontal yang disebabkan oleh DFP.
Pasien ini mengeluhkan perubahan warna putih keabu-abuan gingiva, diikuti oleh nyeri gigi. Dia
telah mengonsumsi DFP selama 3 tahun dan menderita episode neutropenia dan agranulositosis.
Setelah empat minggu menghentikan konsumsi DFP, neutropenia mereda dan tanda-tanda
perbaikan klinis hadir. Semua studi dinilai menggunakan alat penilaian kritis JBI yang sesuai

Diskusi
Tujuan dari penelitian ini adalah untuk membandingkan efek samping umum dari penggunaan
DFP yang ditemukan dalam literatur dengan gejala pada pasien thalassemia pediatrik yang
mengkonsumsi DFP. Tidak ada artikel yang menyebutkan efek samping yang mirip dengan gejala
yang disajikan dalam skenario klinis (gusi berdarah, diikuti oleh massa yang tumbuh di rongga
mulut). Namun pasien tidak menderita efek samping lain yang disebutkan dalam semua literatur.
Pemeriksaan lain perlu dilakukan untuk menentukan penyebab pasti gejala pada pasien
thalassemia kami.
Neutropenia dan agranulositosis
Neutropenia berat didefinisikan sebagai jumlah neutrofil absolut (ANC) <500 / uL, sedangkan
agranulositosis didefinisikan sebagai ANC <100 / uL.13 Dalam tinjauan literatur, total kejadian
(dari literatur yang melaporkan neutropenia) sebesar 5,5% didirikan, yang sedikit lebih rendah dari
yang ada pada sisipan paket DFP (6,2%) diajukan ke FDA (Tabel 6). Neutropenia setelah
konsumsi DFP sulit ditentukan, karena tidak ada mekanisme dasar yang diketahui untuk
menjelaskan kejadian tersebut. Maggio et al. membandingkan sekuensial DFO dan terapi DFP vs
monoterapi DFP dan menemukan bahwa tidak ada agranulositosis terjadi pada mereka yang
menjalani terapi sekuensial, sedangkan 3,7% dari mereka yang menjalani monoterapi DFP
mengembangkan agranulositosis. Mereka mengusulkan bahwa paparan sumsum tulang yang
berkurang pada DFP dalam terapi sekuensial dapat mengurangi kemungkinan agranulositosis.
Masera et al. dilaporkan pada pasien dengan agranulositosis; ketika pengobatan dengan DFP
dihentikan dan kortikosteroid diberikan, jumlah neutrofil meningkat setelah satu hari. Mereka
berpendapat bahwa mekanisme kekebalan memblokir diferensiasi myeloid selama fase
promyelocyte. 15 Sebagian besar literatur termasuk
dalam penelitian ini merekomendasikan segera beralih ke chelator besi lain yang tersedia, setiap
kali neutropenia atau agranulositosis terjadi karena konsumsi DFP. Tewari et al. melaporkan
bahwa agranulositosis mengakibatkan stomatitis nekrotikans, yang dimanifestasikan oleh
perubahan warna keputihan pada palatum tanpa tanda-tanda perdarahan atau peradangan. Tidak
ada penelitian lain yang melaporkan atau menjelaskan mekanisme yang menghasilkan manifestasi
periodontal, seperti yang dimiliki pasien kami.

Trombositopenia
Naithani et al. mengamati trombositopenia pada hampir setengah dari subyek mereka, yang
mereda setelah penghentian DFP. Namun, mereka merekomendasikan agar pengawasan ekstra
dilakukan karena ukuran sampel yang kecil. 10 Cohen et al. memiliki sampel yang lebih besar,
tetapi menemukan bahwa hanya 1% dari kejadian trombositopenia dikaitkan dengan DFP.7
Literatur lain telah melaporkan berbagai tingkat kejadian, namun banyak yang sepakat bahwa ada
hubungan antara konsumsi DFP dan trombositopenia. Mekanisme trombositopenia masih belum
diketahui.

Peningkatan alanine transaminase (ALT)

Tiga dari studi menyebutkan peningkatan ALT karena konsumsi DFP, meskipun kejadian
bervariasi antara 2,8 hingga 23% .4,8,12 Penghentian DFP mengurangi tingkat ALT ketika ALT
telah meningkat ke tingkat yang sangat tinggi. , namun sering peningkatan ALT hanya sementara
dan diselesaikan secara spontan. Ada kekhawatiran bahwa kondisi ini dapat berkembang menjadi
sirosis hati, tetapi ulasan berikutnya oleh Wanless et al. tidak menemukan bukti kuat korelasi
Masalah gastrointestinal Salah satu keluhan paling umum pada konsumen DFP adalah mual,
muntah, sakit perut, dan masalah pencernaan lainnya. Sisipan paket memecah daftar masalah
gastrointestinal seperti mual (12,6%), sakit perut (10,4%), muntah (9,8%), diare (3%), dan
dispepsia (2%) .19 Insiden dapat mencapai 37% dan biasanya terjadi selama konsumsi awal DFP
(± 1 tahun) .7 Gejala-gejalanya biasanya ringan dan menghilang secara spontan pada sebagian
besar pasien. Penghentian DFP mungkin diperlukan saat gejalanya menetap. Menariknya, El-Alfy
et al.18 membandingkan penggunaan sirup DFP dengan bentuk tablet yang biasa. Pada akhirnya,
perbedaan dalam insiden gejala gastrointestinal antara dua bentuk DFP tidak meyakinkan, tetapi
ketersediaan bentuk sirup pasti akan membantu pasien yang tidak dapat menelan tablet DFP.

Arthralgia / artropati
Efek samping lain yang umum dari DFP adalah nyeri sendi tanpa pembengkakan, biasanya
mengenai lutut. Waktu ketika efek samping ini terjadi setelah konsumsi DFP bervariasi antar
individu. Sebagian besar waktu, penghentian DFP diperlukan sampai semua gejala mereda.
Sementara mekanisme yang mendasarinya tidak diketahui, Berkovitch et al.17 mendalilkan bahwa
karena konsentrasi rendah DFP dalam cairan sinovial, kurang kompleks 1: 3 besi-chelator
kompleks terbentuk, dan peningkatan selanjutnya dalam 1: 1 dan 1: 2 besi kompleks chelator (yang
sangat merusak di alam) menumpuk, akhirnya mengakibatkan gejala. Sebuah studi kasus
menjelaskan bahwa tidak ada tanda-tanda peradangan yang menonjol (pembengkakan atau
eritema), kecuali nyeri. Hasil MRI hadir dalam artropati terkait DFP adalah penebalan sinovial,
penebalan tulang rawan artikular, dan erosi tulang subkondral.

Peningkatan nafsu makan / berat.

Kenaikan berat badan telah diidentifikasi sebagai efek dari konsumsi DFP. Meskipun dua studi
termasuk pengamatan peningkatan berat badan, tidak ada rincian tentang berapa banyak berat
badan yang diperoleh atau apakah itu signifikan secara statistik. Sisipan paket DFP juga
memengaruhi peningkatan nafsu makan (4%) dan kenaikan berat badan (1,9%). Belum ada
mekanisme yang diketahui yang menjelaskan efek ini.

Perubahan warna urin

Dua penelitian melaporkan bahwa hampir setengah dari sampel mereka mengalami perubahan
warna urin berwarna merah-coklat tanpa disertai gejala disuria, peningkatan frekuensi kemih, atau
keluhan berkemih lainnya. Perubahan warna urin sendiri adalah akibat dari kompleks zat
chromophore iron-chelator. diekskresikan dalam urin. Tidak ada laporan tentang kerusakan yang
mungkin disebabkan oleh perubahan warna urin.

Ruam kulit
Only Ha et al. melaporkan pengamatan ruam kulit dan menyebut DFP sebagai penyebab utama.
Penjelasan untuk ruam kulit dalam penelitian itu sendiri terbatas dan tidak ada sumber lain yang
melaporkan pengamatan serupa. Meskipun mungkin, penelitian lain perlu dilakukan untuk
menentukan hubungan sebab-akibat.
Gangguan pendengaran dan visual
Uygun et al., 12, adalah satu-satunya penulis yang melaporkan gangguan pendengaran dan visual
setelah konsumsi DFP. Mereka merekomendasikan menggunakan ukuran sampel yang lebih besar
untuk menentukan efek dan hubungan yang tepat dari efek samping ini, sementara
merekomendasikan pengurangan dosis sampai gejala mereda. Studi lain yang tersedia
menyebutkan neurotoksisitas sebagai penyebab gangguan visual dan auditori pada pasien yang
menggunakan deferoxamine (DFO) .20 Studi lebih lanjut perlu dilakukan untuk menentukan
apakah neurotoksisitas serupa diamati pada mereka yang mengonsumsi DFP. Studi mengenai
kemanjuran, keamanan, dan efek samping dari menggunakan DFP banyak, namun perbedaan
dalam tingkat kejadian masih terjadi, serta pengamatan efek samping yang sebelumnya tidak
dilaporkan oleh penelitian lain. Tentunya, demi keselamatan pasien, pengamatan lebih banyak
dengan ukuran sampel yang lebih besar dalam periode percobaan yang lebih lama akan bermanfaat
dalam menentukan insiden dan efek samping penggunaan DFP yang sebelumnya tidak diketahui.
Sebagai kesimpulan, pemantauan ketat terus menerus dari pasien yang menjalani terapi kelasi besi
diperlukan untuk memastikan bahwa efek samping segera diobati. Efek samping dari DFP
termasuk neutropenia, agranulositosis, peningkatan ALT, masalah pencernaan, artralgia atau
artropati, peningkatan nafsu makan atau berat badan, trombositopenia, perubahan warna urin, serta
gangguan pendengaran dan penglihatan. Tidak ada bukti yang menghubungkan gejala dalam
skenario klinis pasien thalassemia pediatrik kami dengan konsumsi DFP