TINJAUAN PUSTAKA

Selasa, 9 Agustus 2011

PENGARUH MIKROBA USUS, PROBIOTIK DAN

VITAMIN D TERHADAP ALERGI, ASMA DAN
OBESITAS

Desdiani Muchlis

Dibacakan di

Departemen Ilmu Kesehatan Anak

Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia

Rumah Sakit Cipto Mangunkusumo

PESERTA PPDS I PULMONOLOGI DAN ILMU KEDOKTERAN RESPIRASI

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS INDONESIA
RUMAH SAKIT PERSAHABATAN
JAKARTA
 SURAT PERNYATAAN

Saya yang bertanda tangan di bawah ini dengan sebenarnya menyatakan bahwa tugas
makalah ini saya susun tanpa tindakan plagiarisme sesuai dengan peraturan yang berlaku di
Universitas Indonesia.

Jika di kemudian hari ternyata saya melakukan tindakan plagiarisme, saya akan bertanggung
jawab sepenuhnya dan menerima sanksi yang dijatuhkan oleh Universitas Indonesia kepada
saya.

Jakarta, 9 Agustus 2011

(Desdiani Muchlis)
PENDAHULUAN

Asma adalah penyakit yang komplek pada saluran pernafasan, melibatkan trachea,
bronkus, bronkiolus, ditandai dengan proses inflamasi kronik yang menyebabkan obstruksi
saluran pernafasan dan juga disebabkan oleh stimulus yang bervariasi seperti infeksi virus, gas
iritan, perubahan suhu, asap rokok, zat alergen dan lain-lain.Termasuk faktor risiko asma riwayat
atopi keluarga, tinggal di daerah perkotaan. Sekitar 300 juta penduduk di seluruh dunia
menderita asma. Survei National Institute of Health menemukan 50% kasus asma di Amerika
Serikat berhubungan dengan alergi (American Lung.....) Studi epidemiologi ISAAC
(International Study of Asthma and Allergies in Childhood menyebutkan hampir 200.000 anak-
anak usia 6 sampai 7 tahun dan 300.000 anak usia 13 sampai 14 tahun menderita asma di 50
negara. Prevalensi asma dibeberapa negara seperti Inggris, Selandia Baru, Australia, Coata Rica,
Amerika Serikat dan Brazil lebih dari 40%. Sementara di Cina 5% dan beberapa negara yang lain
juga mengalami peningkatan kasus asma. (Asthma.....

Seiring dengan peningkatan kasus asma terdapat kesetaraan adanya peningkatan obesitas.
Data dari US Centers for Disease Control memperkirakan kasus asma meningkat dari 6,8 juta
(3,1%) tahun 1980 menjadi 14.9 juta (5,8%) tahun 1995. Selama periode tersebut, prevalensi
asama pada anak meningkat dari 3,5% menjadi 7,5% dan asma dewasa meningkat dari 2,9%
menjadi 5,0%. Prevalensi obesitas juga meningkat pada periode yang sama. Data dari 2 survei
nasional (National Health and Nutrition Examination Survey), prevalensi obesitas meningkat
dari 15% (1976-1980) menjadi 32,9% 92003-2004). Prevalensi obesitas meningkat dari 5
menjadi 13,9% pada anak usia 2 sampai 5 tahun dari 6,5% menjadi 18,8% dan pada anak usia 12
sampai 19 tahun dari 5% sampai 17,4%.( Asthma and Obesity......... Studi epidemiologi
menunjukkan hubungan antara asma dan obesitas. Prevalensi asama pada individu obesitas akan
meningkat dan juka persisten akan membutuhkan pengobatan yang lebih banyak. Populasi anak
perempuan di Australia menunjukkan kenaikan body mass index mempunyai risiko lebih besar
untuk menderita penyakit atopi dan asma ( Obesity, allergy and immunology....).Populasi
obeistas yang menderita asma diperkirakan mencapai 28% pada perempuan post pubertas.
Prevalensi penyakit atopi meningkat terutama di negara barat. Studi epidemiologi
menunjukkan hubungan terbalik antara atopi dan jumlah saudara sekandung. Hygiene hypothesis
mengemukakan kenaikan atopi yang cepat berhubungan dengan pengurangan pajanan infeksi
pada awal kehidupan. Studi epidemiologi retrospektif menunjukkan particular food borne dan
infek si orofecal sangat penting dalam pencegahan atopi karena pajanan terhadap kuman
komensal atau strain tertentu dapat menjadi key modulator sistem imun melawan penyakit atopi.
( Distinct pattern.....). Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk mengetahui pengaruh mikroba
usus dan perkembangannya ( pajanan awal, cara persalinan, menyusui, prematuritas dan
penggunaan antibiotika awal kehidupan ), memahami bagaimana mikroba usus mengubah
ekspresi sitokin lokl, keseimbangan Th1 dan TH2 DAN PENGARUHNYA TERHADAP ASMA
DAN OBESITAS. Selain itu penelitian juga dilakukan untuk memahami intervensi diit termasuk
vitamin D, probiotik, perubahan mikroba usus dan pengaruh penyakit.

HUBUNGAN ANTARA ASMA DAN OBESITAS

Obesitas terjadi bila nilai Body Mass Index lebih dari 30. Beberapa hipotesa yang dapat
menjelaskan hubungan antara asma dengan obesitas adalah pola makan, efek mekanik obesitas
pada dinding dada dan abdomen yang mempengaruhi fungsi paru. Volume tidal yang kecil dan
peningkatan frekuensi nafas dapat menyebabkan pemendekan otot polos saluran nafas dengan
peningkatan airway hyperreponsiveness (AHR). Gambar 2..(Obesity and Asthma..) Mekanisme
imunologi dan inflamasi juga dapat terjadi pada obesitas dengan peningkatanC-reactive protein
(CRP), interleukin 6 (IL-6) dan tumor nekrosis factor (TNF)-α ( The Asoociation between........).
Infiltrasi lemak dapat membuat penyempitan saluran nafas. Jaringan lemak pada orang obesitas
merupakan sumber mediator inflamasi yang terjadi pada asma. Tipe saluran nafas orang obesitas
dapat dilihat melalui bronkoskopi dan akan terlihat pelebaran bifurkasio bronkus serta
berkurangnya cincin kartilago trakea. Gambar 4...( Obesity, allergy and immunology...)

Hubungan antara asma dan obesitas juga dapat dijelaskan dengan pengaruh genetik
pleiotropik, gangguan mekanik paru, resisten terhadap pengobatan kortikosteroid inhalasi,
defisiensi vitamin D dan diit, GERD dan berkurang atau terganggunya pajanan mikroba pada
awal kehidupan. ( Gut microbiota......) Litonjua dkk mengatkan pajanan yang berhubungan
dengan asma-obesitas adalah genetik, pajanan zat makanan tertentu masa prenatal, kandungan
gizi ibu, pola kolonisaasi mikroba usus neonatus dan bayi, berat badan lahir dan kadar
adipokines pada awal kehidupan. (Asthma and obesity.......) Gambar 1..... Beberapa mekanisme
yang mempengaruhi adalah genetik, faktor lingkungan, gangguan bernafas saat tidur, GERD,
Obesitas dapat mengurangi volume paru dan diameter saluran nafas serta meningkatnya
konsentrasi serum mediator inflasmasi seperti sitokin, kemokin, protein fase akut termasuk leptin
yang dihasilkan oleh jaringan lemak dan secara umum disebut adipokines. Adipokin dapat
mengubah keseimbangan Th1-Th2, perkembangan paru, respon sauran nafas dan otot polos
saluran nafas. Obesitas ditandai dengan peningkatan kadar leptin dalam sirkulasi. Leptin adalah
produk gen obesitas yang dapat menstimulasi produksi mediator inflamasi seperti tumor necrosis
factor α (TNFα), interleukin 6 (IL-6) dari jaringan lemak, merangsang proliferasi Th1 dengan
meningkatkan produksi interferon gamma (IFN-ɣ) yang berperan dalam patogenesis asma.
Peningkatan kadar leptin dilaporkan sering terjadi pada anak laki-laki walaupun kadar leptin
pada anak perempuan lebih tinggi.Gambar 1..(Does Leptin.....). Mekanisme yang dapat
menjelaskan hubungan antara obesitas dan asma...gambar 1 ( Obesity and asthma...). Sood
mengungkapkan mekanisme yang dapat menjelaskan hubungan obesitas dan asma . gambar 1
(Does obesity weigh ...... ). McLachlan dkk mengatakan perempuan obesitas berhubungan
dengan asma dan obstruksi saluran nafas tapi tidak ada hubungan dengan inflamasi saluran nafas.
Penderita asma yang memiliki BMI > 30 lebih membutuhkan obat pengontrol dibandingan
dengan penderita asma yang tidak obesitas. ( Influence of body mass index.......).
Pengaruh genetic pleiotropy terhadap asma dan obesitas terjadi jika atau satu set gen
mempengaruhi 2 atau lebih sifat yang diturunkan. Sebanyak 8% komponen genetik obesitas
dibagi dengan asma. Daerah yang tumpang tindih terletak pada kromosom 2p, 5q, 6p, 7p dan
12q. Gambar 2...(Genetic pleiotropy....). Kromosom 17q telah diidentifikasi berhubungan body
mass index pada penderita asma.( PRKCA : A Positional candidate gene...).
Peningkatan BMI sering dihubungkan dengan berkurangnya efek terapeutik kortisteroid
inhalasi sehingga terkesan resisten terhadap pengobatan steroid inhalasi. (Body mass Index and
phenotype.....).

Brehm dkk menyatakan defisiensi vitamin D berhubungan timbulnya alergi dan asma.
Devereux dkk mengatakan bahwa peningkatan konsumsi n-6 polyunsaturated fatty acid (PUFA)
seperti margarin, minyak sayur, penurunan konsumsi antioksidan seperti buah dan sayur dan n-3
PUFA (oily fish) dapat meningkatkan kejadian asma dan penyakit atopi. (Diet as a risk factor
for atopy and asthma....). Wortsman dkk menemukan bahwa insufisiensi vitamin D pada obesitas
disebabkan oleh penurunan bioavaibilitas vitamin D dan sumber diit karena vitamin disimpan di
jaringan lemak tubuh.( Decreased bioavailability of vit D in obesity.....). Black dan Sharpe
menyebut perubahan konsumsi makanan dapat meningkatkan prevalensi asma eczema dan
rinitis alergi yang ditandai dengan peningkatan sintesis prostaglandin E2 yang dapat
mempengaruhi sintesis imunoglobulin E. (Dietary fat and asthma......)

PENGARUH MIKROBA USUS

Sumber pajanan mikroba paling awal dan paling banyak pada manusia berasal dari sistem
pencernaan. Usus mengandung populasi mikroba yang berragam dan sumber stimulasi sistem
imun postnatal. Komposisi usus awal sangat mempengaruhi perkembangan sistem imun. Asma
dan obesitas sering muncul pada masa kanak-kanak. Jumlah mikroba usus diperkirakan 100
trilyun yang hidup dalam sistem pencernaan manusia. Dalam kondisi normal bakteri tersebut
tidak patogen Ada 2 divisi bakteri yang dominan yaitu firmicutes dan bacteroidetes.( Influence of
gastrointestinal commensal bacteria...) Fungsi utama mikroba usus adalah salvage energi dari
ksrbohidrat yang tidak dicerna saluran cerna bagian atas melalui fermentasi. Jenis karbohidrat
yang masuk usus besar seperti selulosa, hemiselulosa, pectin, beberapa jenis gula dan alkohol.
Selain itu asam amino bisa menjadi substrat pertumbuhankoloni bakteri. Perkembangan mikroba
usus membuat dasar hambatan yang mencegah bakteri patogen menyerang sistem pencernaan.
Komposisi mikroba usus dengan sistem imun usus membantu bakteri komensal menjalankan
fungsi perlindungannya. Bakteri usus juga terlibat dengan sintesis vitamin B, K dan metabolisme
xenobiotik.(Functional food science and gastrointestinal physiology and function....Palmer dkk
mengatakan mikroba membantu stimulasi angiogenesis dan regulasi penyimpanan lemak.
Komposisi mikroba usus dewasa telah diteliti dengan microarray untuk mendeteksi small subunit
ribosomal (SSU rRNA). Komposisi dan pola komunitas mikroba setiap bayi sangat bervariasi
selama beberapa minggu sampai beberapa bulan. ( Development of the Human Infant........) Studi
terbaru menemukan hubungan antara mikroba usus, penyakit atopi dan obesitas.

Perkembangan mikroba usus

Bayi dalam kandungan dalam keadaaan steril dan setelah lahir akan terpajan koloni
bakteri mikroorganisme melalui permukaan mukosa hidung, kulit, mulut, vagina dan usus.
Komposisi mikroba usus dipengaruhi host dan lingkungan pada tahun pertama kehidupan. Bayi
yang lahir secara sectio caesarian mempunyai jumlah dan jenis bakteri usus lebih sedikit
dibandingkan bayi yang lahir pervaginam. Pajanan optimal selama kelahiran pervaginam
terhadap flora normal ibu yang ada dalam vagina, kulit dan feses saat lahir dapat menolak
pertumbuhan mikroba patogen dan membentuk kolonisasi mikroba yang menguntungkan.
(Influence of gastrointestinal.....) Aktivasi sel epitel usus hanya terjadi pada bayi yang dilahirkan
per vaginam melalui kontak dengan endotoksin eksogen yang didapat dari cairan tubuh ibu.
Gangguan komposisi mikroba usus bayi terjadi lasting up sekurangnya pada usia 6 tahun. Risiko
mengalami penyakit atopi berhubungan persalinan secara cesarean section akibat kurangnya
pajanan flora vagina ibu. ( Gut microbiota....Komposisi mikroba usus dewasa telah diteliti
dengan microarray untuk mendeteksi small subunit ribosomal (SSU rRNA). Komposisi dan pola
komunitas mikroba setiap bayi sangat bervariasi dengan interval beberapa minggu sampai
beberapa bulan. (Development of the human infant intestinal microbiota....). Kolonosasi bakteri
akan lengkap setelah 1 minggu kelahiran . Koloni Mikroba pada bayi yang dilahirkan secara
operasi biasanya klebsiella, spesies clostridium dan enterobacteriaceae. Penggunaan antibiotika
pada awal kehidupan akan mempunyai mikroba anaerob seperti bifidobacteria dan spesies
bacteroides yang lebih sedikit, tapi tidak berhubungan dengan munculnya penyakit atopi. (Gut
microbiota.......)

Respon Imun dan mikroba usus

Kolonisasi bakteri usus sangat penting untuk maturasi respon imun TH1 postnatal dan
induksi toleransi oral. Jenis mikroba yang bertanggung jawab terhadap maturasi tidak bisa
diidentifikasi. Percobaan tikus, penggunaan antibiotika yang mengganggu flora usus
menyebabkan gangguan flora usus dan respon imun TH1. (Gut microbiota..... Percobaan tikus
steril yang dimasukkan kapsul polisakarida bacteroides fragilis dengan sel dendrit usus
mengaktifkan CD4 sel T yang menghasilkan produksi sitokin yang sesuai dan mengembalikan
keseimbangan respon imun Th1/TH2 yang adekuat. Beberapa spesies lactobacillus dapat
menginduksi produksi IL-12 dan IFNɣ dan menekan produksi IgE total. Bayi yang diberikan
lactobacillus rhamnosus dapat menghambat timbulnya asma dengan peningkatan forkhead box
protein 3 expression dan produksi TGF-β. Lactobacillus reuteri hidup dapat menurunkan
hiperresponsif saluran nafas yang diinduksi oleh alergen dengan cara menekan fungsi regulasi
Treg cells.(Gut microbiota......) Sel epitel usus berperan penting dalam membedakan bakteri
patogen dengankomensal dan regulasi respon imun, serta mengekspresikan reseptor yang dapat
mengenali berbagai macam patogen termasuk Toll like receptors (TLRs) dan nucleotide-binding
oligomerization domain-like receptors (NLRs) yang mengaktifkan pertahanan imun melawan
kuman patogen. Mekanisme kontrol to allow innate immune system untuk mengenal bakteri
patogen dan toleransi terhadap mikroba komensal. Sel epitel usus mempunyai respon yang
rendah terhadap LPS sehingga bisa toleransi jumlah besar bakteri usus. Aktivasi sinyal TLR oleh
bakteri komensal usus dapat menginduksi faktor pertumbuhan dan sitokin yang dibutuhkan
untuk exert cytoprotective dan efek reparasi. Interaksi bakteri dengan reseptor tidak menginduksi
respon proinflamasi yang agresif tapi confers homeostatik protektif yang bermanfaat terhadap
manusia. Sel epitel usus mengatur fungsi sel dendrit melalui sekresi molekul imunomodulator
seperti TGf-β. Gambar 2...(Influence of gastrointestinal.......)

Mikroba usus dan penyakit atopi

Komposisi flora usus berbeda antara bayi atopi dengan yang tidak atopi. Penelitian di
Estonia dan Sweden

Mikroba usus dan obesitas

PENGARUH PROBIOTIK
Probiotik, penyakit atopi dan obesitas
PENGARUH VITAMIN D
Vitamin D, Mikroba usus, asma dan obesitas

Penelitian pada 1041 anak di Amerika Utara menemukan kekurangan vitamin D sering
ditemukan pada anak-anak dengan asma persisten ringan-sedang enrolled in Chilhood Asthma
Management Program dan berisiko lebih tinggi mendapat kekambuhan yang berat pada usia
lebih dari 4 tahun. Kecukupan vitamin D tampaknya to confer perlindungan terhadap serangan
asma dan membantu pasien yang mendapat kortikosteroid inhalasi. Tabel 1...(The Role of
vitamin D...)
Peningkatan konsumsi vitamin D pada ibu hamil dapat mengurangi kejadian asma pada bayi
yang dilahirkan. Kadar vitamin D yang rendah dapat menyebabkan penurunan fungsi paru (The
in utero effect....)

DAFTAR PUSTAKA

1. Asthma American Lung Association Lung Disease Data, 2008. Available at:
http://www.lungusa.org. Accessed March 4, 2011.
2. Dean E. Schraufnagel, MD Breathing in America: Diseases, Progress, and Hope
chapter 3 asthma http://www.thoracic.org/education/breathing-in-america/
3. Litonjua AA, Gold DR. Asthma and obesity: common early-life influences in the
inception of disease. J Allergy Clin Immunol 2008;121:1075-86.
4. Bergeron C, Boulet LP, Hamid Q. Obesity, allergy and immunology. J Allergy
Clin Immunol 2005;115:1102-4.
5. Kalliomaki M, Kirjavainen P, Eerola E, Kero P, Salminen S, Isolauri E. Distinct
patterns of neonatal gut microflora in infants in whom atopy was and was not
developing. J Allergy Clin Immunol 2001;107:129-34.
6. Shore SA. Obesity and asthma: possible mechanisms. J Allergy Clin Immunol
2008;121:1087-95.
7. Sutherland TJ, Cowan JO, Young S, Goulding A, Grant AM, Williamson A, et al.
The association between obesity and asthma: interactions between systemic and
airway inflammation. Am J Respir Crit Care Med 2008;178:469-75.
8. N.P. Ly, A. Litonjua, J.C. Celedon and D.R. Gold, Gut microbiota, probiotics, and
vitamin D: interrelated exposures influencing allergy, asthma, and obesity? J Allergy
Clin Immunol. 2011 May;127(5):1087-94;
9. Mai XM, Chen Y, Krewski D. Does leptin play a role in obesity-asthma relationship?
Pediatr Allergy Immunol. 2009;20(3):207-212.
10. Sood A. Does obesity weigh heavily on the health of the human airway? J Allergy
Clin Immunol 2005;115:921-4.
11. Peters-Golden M, Swern A, Bird SS, Hustad CM, Grant E, Edelman JM. Influ-
ence of body mass index on the response to asthma controller agents. Eur Respir
J 2006;27:495-503.
12. Hallstrand TS, Fischer ME, Wurfel MM, Afari N, Buchwald D, Goldberg J.
Genetic pleiotropy between asthma and obesity in a community-based sample
of twins. J Allergy Clin Immunol 2005;116:1235-41.
13. Murphy A, Tantisira KG, Soto-Quiros ME, Avila L, Klanderman BJ, Lake S,
 et al. PRKCA: a positional candidate gene for body mass index and asthma.
Am J Hum Genet 2009;85:87-96.
14. Sutherland ER, Lehman EB, Teodorescu M, Wechsler ME. Body mass index and
phenotype in subjects with mild-to-moderate persistent asthma. J Allergy Clin
Immunol 2009;123:1328-34, e1.
15. Devereux G, Seaton A. Diet as a risk factor for atopy and asthma. J Allergy Clin
Immunol 2005;115:1109-17.
16. Wortsman J, Matsuoka LY, Chen TC, Lu Z, Holick MF. Decreased bioavailability
of vitamin D in obesity. Am J Clin Nutr 2000;72:690-3.
17. Black PN, Sharpe S. Dietary fat and asthma: is there a connection. Eur Respir J
1997;10:6-12.
18. R. M. McLoughlin and K. H. G. Mills, “Influence of gastrointestinal commensal
bacteria on the immune responses that mediate allergy and asthma,” Journal of
Allergy and Clinical Immunology, vol. 127, no. 5, pp. 1097–1107, 2011.
19. Salminen S, Bouley C, Boutron-Ruault MC, Cummings JH, Franck A, Gibson
GR, et al. Functional food science and gastrointestinal physiology and function.
Br J Nutr 1998;80(suppl 1):S147-71.
20. Palmer C, Bik EM, DiGiulio DB, Relman DA, Brown PO. Development of the
human infant intestinal microbiota. PLoS Biol 2007;5:e177.

Korektor

(dr. Windi Novriani)