HIPERSENSITIVITI IMMEDIATE

IgE berikatan dengan reseptor yang terdapat pada sel mast dan basofil → IgE berikatan
dengan antigen → sel mast atau basofil teraktivasi → mediator-mediator → peningkatan
permeabilitas vaskuler, vasodilatasi vaskuler dan kontraksi otot polos bronkus dan otot polos
organ2 viseral.

Ketiga reaksi ini disbt hipersensitiviti immediate = alergi = atopi (atopi berarti unusual
=aneh/luar biasa). Immediate karena terbentuk dengan segera, dalam hitungan menit untuk
menjawab tantangan antigen. Hipersensitiviti karena mempunyai akibat patologis yang
besar. Penyakit yang berkaitan dengannya disebut penyakit alergi atau penyakit
hipersensitiviti immediate

Gambaran umum reaksi hipersensitiviti immediate

 Semua reaksi hipersensitiviti memberikan gambaran imun yang sama walaupun Ag
yang menyebabkan reaksi tsb berbeda dan manifestasi klinis dan patologis yang
ditimbulkanjuga berbeda.
 Gambaran itu adalah
o Tanda resmi penyakit alergi adalah aktivasi sel Th2 dan produksi antibodi
IgE.
o Orang dengan atopi, bila terpapar dengan substansi yang berpotensi alergi
akan menimbulkan respons sel Th2 yang kuat dan produksi IgE sedangkan
pada orang yang sehat(non atopi) tidak menimbulkan respons dan sel T yang
tidak berbahaya terhadap antigen.

Urutan kejadian:
Terpapar dengan suatu Ag → aktivasi sel Th2 dan sel B yang spesifik → produksi antibodi
IgE → ikatan IgE dengan reseptor yang terdapat pada sel mast → ikatan ini merupakan proses
sensitisasi karena sel mast yang dilapisi IgE ini berada dalam keadaan "ready" untuk
diaktivasi oleh Ag atau disebut juga dengan sensitif terhadap Ag → pemicuan sel mast untuk
terpapar kembali dengan Ag yang sama → pelepasan mediator-mediator → reaksi patologis

Predisposisi genetik
Terdapat penelitian yang melaporkan bahwa pada atopi terdapat faktor genetik.

Alergen
 Alergen: antigen yang dapat merangsang timbulnya reaksi hipersensitiviti immediate
 berupa protein enviromental dan bahan-bahan kimia yang mempunyai struktur yang
berbeda-beda.

Sitokin
 Sitokin yang berperan adalah sitokin yang dihasilkan oleh sel Th2.
 Hipersensitiviti immediate merupakan prototipe untuk respons imun yang dimediasi
oleh sel Th2 sedangkan respons imun yang dimediasi oleh sel Th1 adalah
hipersensitiviti tipe lambat.
Manifestasi
 Terdiri dari reaksi vaskuler dan otot polos yang berkembang dengan cepat setelah
terpapar ulang dengan alergen (reaksi immediate) dan diikuti dengan proses inflamasi
kronik.
 Reaksi ini dipicu oleh aktivasi sel mast oleh IgE. Dibuktikan dengan ditemukannya
sel mast pada jaringan ikat dan di bawah lapisan epitel.
 Hipersensitiviti immediate ini dapat juga dipicu oleh rangsangan nonalergen seperti
latihan dan rangsangan udars dingin → menginduce degranulasi sel mast dan
pelepasan mediator tanpa terpapar dengan alergen dan tanpa tanpa produksi IgE.
Reaksi ini disebut reaksi non atopi.

Reaksi hipersensitiviti immediate ditampilkan dengan cara yang berbeda-beda seperti alergi
kulit, alergi makanan, asma dan anafilaksis sistemik.

Eosinofil
 Merupakan sel granulosit yang diproduksi oleh SST dan setelah matang masuk ke
dalam sirkulasi darah.
 Jumlah sangat banyak pada tempat yang mengalami peradangan fase lambat.
 Berperan menyebabkan proses patologis penyakit alergi.
 Proses pematangan di SST dipromosi oleh GM-CSF, IL-3 dan IL-5.
 Dalam keadaan normal: eosinofil terdapat di jaringan perifer, lapisan mukosa
respirasi, saluran cerna dan genitourinarius dan jumlahnya akan semakin meningkat
jika terjadi inflamasi.
 Granul2 eosinofil mengandung protein2 dasar, dapat mengikat bahan pewarna/reagen
seperti eosin.
 Aktivasi eosinofil untuk melepaskan isi granul dan rekruitmen (pengambilan)
eosinofil dari darah ke tempat terjadi inflamasi dipromosi oleh sitokin yang dihasilkan
oleh sel Th2 terutama IL-5.

Peranan IL-5 adalah

 mengaktivasi eosinofil sehingga kemampuan eosinofil untuk melepaskan isi granul
meningkat
 meningkatkan maturasi eosinofil di SST oleh karena itu jika IL-5 tidak ada maka akan
terjadi defisiensi jumlah dan fungsi eosinofil.

Proses rekruitmen eosinofil dari sirkulasi darah ke tempat inflamasi dimediasi oleh interaksi
molekul adhesi dan kemokin.
1. Interaksi eosinofil dengan molekul adhesi
Eosinofil mengikatkan dirinya ke sel endotel yang mengekspresikan E-selectin dan
ligand untuk integrin VLA-4.
IL-4 diproduksi oleh sel Th2 , berfungsi untuk meningkatkan ekspresi molekul adhesi
sehingga dapat berikatan dengan eosinofil.

2. Interaksi dengan Kemokin

Kemokin yang berperan adalah eotaxin (CCL11), diproduksi oleh sel epitel tempat
terjadinya inflamasi alergi.
Kemokin ini akan berikatan dengan reseptor yang terdapat pada sel eosinofil
(CCR3).
Sel mast memproduksi komplemen C5a dan lipid mediator seperti PAF dan LTB4
yang berfungsi sebagai chemoattractant eosinofil.
PERANAN SEL MAST PADA HIPERSENSITIVITI IMMEDIATE

SEL MAST

 Merupakan sel efektor yang paling berperan pada reaksi hipersensitivi immediate dan
penyakit alergi.
 Sel efektor lainnya adalah basofil dan eosinofil.
 Sel mast, basofil dan eosinofil sama-sama melepaskan mediator dan memproduksi
lipid mediator dan sitokin.
 Sel mast diproduksi di SST: diturunkan dari progenitor → sel mast immatur →
jaringan perifer: differensiasi & menjadi matur.
 Dalam keadaan normal, sel mast matur tidak ditemukan di dalam sirkulasi.
 Sel mast matur ditemukan di seluruh tubuh, yaitu
o dekat pembuluh darah,
o saraf,
o di bawah lapisan epitel,
o di dalam organ limfoid.
 Bentuk sel mast matur bermacam-macam, memiliki nukleus yang bundar dan
sitoplasma. Pada sitoplasma terdapat granul dan lipid bodies.
 Secara garis besar, sel mast dibedakan atas
1. Sel mast yang terdapat di jaringan ikat
2. Sel mast yang terdapat di mukosa
 Perbedaan

Kriteria Jaringan ikat Mukosa

1. Lokasi Kulit, submukosa intestinal Alveoli, mukosa intestinal

2. Pengaruh sel T (-) (+)

3. Isi granul Trytase, chymase, Tryptase

carboxypeptidase, cathepsin
G
4. Produksi histamin < >

5. Cth reaksi hipersensitivi Alergi kulit Asma

immediate

 Pengaruh sel T maksudnya, aktivasi sel mast dipengaruhi oleh sitokin IL-3 yang
dihasilkan oleh sel T.

AKTIVASI SEL MAST

 Aktivasi sel mast bila terjadi ikatan antara antigen dengan IgE.
 Individu yang alergi terhadap alergen tertentu
 o Dalam keadaan tidak terpapar dengan alergen penyebab, sel mast pada
individu ini sudah berikatan dengan IgE pada reseptor yang terdapat di
membran plasma sel mast yaitu FcεRI disebut juga spesifik untuk Ag
tertentu.
o Jika terjadi paparan dengan alergen penyebab tsb maka akan terjadi cross-
linked antara IgE dengan antigen yang menyebabkan aktivasi sel mast

 Individu non atopi: sel mast berikatan dengan IgE yang spesifik untuk berbagai
macam Ag.
 Aktivasi sel mast menimbulkan 3 respons biologis
1. Sekresi isi granul melalui proses eksositosis
2. Sintesis dan sekresi lipid mediator
3. Sintesis dan sekresi sitokin

Proses yang terjadi di dalam sel mast yang teraktivasi

 Pada membran sel mast terdapat reseptor FcεRI, yang merupakan reseptor yang high
affinity terhadap IgE.
 Reseptor ini merupakan reseptor tirosin kinase, jika terjadi ikatan antara alergen dengan
FcεRI maka akan terjadi perubahan pada reseptor ini termasuk pada enzim tirosin yang
terdapat di dalam sitoplasma reseptor ini.
 Tirosin kinase yang paling berperan adalah Lyn dan Syk.
 Aktivasi tirosin kinase menyebabkan proses fosforilasi pada reseptor ini kemudian terjadi
jalur transduksi sinyal .
Sinyal → reseptor → transduser → efektor → respons
 Residu tirosin Lyn yang terfosorilasi akan berasosiasi dengan berbagai protein seperti
PLCγ (fosfolipase Cγ), PI3K (fosfoinositol 3’ kinase), Grb2 atau Gab2 dan GAP (GTP-
ase activating protein) .
 Pada sel mast ikatan yang terjadi adalah PI-PLC.
 Sinyal yang dihasilkan disampaikan ke PIP2 (fosfatidilinositol bifosfat) yang terdapat
pada membran sel mast sehingga terjadi pemecahan PIP2 → menjadi IP3 + DAG
(merupakan second mesenger).
 IP3 dan DAG akan mengaktifkan pompa Ca⁺² yang terdapat pada membran sel mast
sehingga Ca⁺² masuk dari ekstrasel ke dalam sitoplasma sel mast dan terjadi peningkatan
kadar Ca⁺² di dalam sitoplasma dan akan menyebabkan:
o Peningkatan Ca⁺² menyebabkan aktivasi PKC → merobek ikatan aktin dan
miosin yang terdapat di bawah membran tempat granul terikat → granul bergerak
karena perbedaan gradient yang disebabkan oleh peningkatan Ca⁺² ini mendekati
membran → eksositosis → keluar membran.

o Peningkatan Ca⁺² bersama-dengan aktivasi Ras/MAP kinase akan mengaktifkan

enzim PLA2 (fosfolipase A2), enzim ini menyebabkan fofatidilkolin yang terdapat
pada membran sel mast mengalami hidrolisis menjadi asam arakidonat, melalui
 enzim siklogenase dirubah menjadi PGD2 dan melalui enzim lipogenase menjadi
LTC4 yang kemudian disekrsikan keluar sel mast dan di luar sel masr PGD2
dapatmempengaruhi kerja leukotrien LTC4, LTD4 dan LTE4.

 Enzim tirosine kinase yang terfosforilasi dapat juga mempengaruhi dan mengaktivasi
enzim Ras/MAP kinase → transkripsi dan ekspresi gen sitokin yang terdapat di dalam
nukleus →sitokin dan TNF →disekresikan keluar sel mast melalui membran sel mast.

MEDIATOR-MEDIATOR

Mediator-mediator yang dilepaskan oleh sel mast dibagi atas 3 kategori

1. Mediator yang disimpan di dalam granul sitoplasma

2. Lipid mediator
3. Sitokin

Biogenic amines

 Disebut juga dengan vasoaktif amin

 Merupakan molekul dengan BM rendah
 Pada manusia yang utama adalah histamin dan pada hewan pengerat yang utama
adalah serotonin.
Histamin
 Berikatan dengan reseptor sel target pada sel yang berbeda-beda sehingga
menimbulkan perubahan sel target yang berbeda pula.
 Sel target
o Endotel : Kontraksi sel endotel → ↑ruang interendotelial, ↑Permeabilitas
vaskuler, leakage plasma masuk ke dalam jaringan
o Merangsang sel endotel untuk mensekresi relaksan sel otot polos vaskuler
seperti PGI2 (prostacyclin) dan NO (nitric oxide) → vasodilatasi.
o Kontraksi otot polos bronkus→ bronkospasme dan saluran cerna →
peristalsis
 Pada asma: pemberian antihistamin tidak efektif untuk memblokir reaksi alergi karena
pada asma tidak hanya sel mast dan mediatornya yang berperan.

Kategori mediator Mediator Fungsi/efek patologis

1. Yang tersimpan di dalam Histamin ↑ permeabilitas vaskuler,
granul merangsang kontraksi sel
otot polos

Enzim neutral proteases Degradasi struktur mikroba,

(tryptase, chymase), acid merusak jaringan /
hydrolase, cathepsin G, remodelling
carboxypeptidase

2. Lipid mediator Prostaglandin D2 Vasodilatasi,

bronkokonstriksi, netrofil
kemotaksis

Leukotrien (LTC4, D4, E4) Prolong bronkokonstriksi,

sekresi mukus, ↑
permeabilitas vaskuler

Platelet-activating factor Kemotaksis dan aktivasi

(PAF) lekosit, bronkokonstriksi, ↑
permeabilitas vaskuler,

3. Sitokin IL-3 Proliferasi sel mast

TNF, MIP-1α Inflamasi/reaksi fase lambat
IL-4, IL-13 Produksi Ig-E, sekresi mukus
IL-5 Produksi dan aktivasi
eosinofil

Asma bronkial
 Penyakit inflamasi yang disebabkan oleh hipersensitiviti immediate berulang dan
reaksi fase lambat di paru yang menyebabkan 3 kelainan klinikopatologis yaitu
1. Obstruksi saluran napas yang reversibel dan intermiten
 2. Inflamasi kronis pada bronkus yang ditandai infiltrasi sel eosinofil yang
banyak
3. Bronkokonstriksi akibat hiperreaktiviti dan hipertrofi sel2 otot polos bronkus.

 Urutan patofisiologis asma adalah

o Proses diawali dengan aktivasi sel mast dan sel Th2 sebagai respons terhadap
ikatan Ag dengan IgE.
o Sel mast dan sel Th2 yang teraktivasi melepaskan mediator2 dan sitokin2 yang
menyebabkan rekruitmen atau migrasi sel eosinofil, basofil, dan sel Th2 dan
pada proses yang kronik tidak melibatkan sel mast.
o Mediator2 dan sitokin yang dilepaskan oleh leukosit (eosinofil) dan sel T
menyebabkan hiperreaktiviti dan hipertrofi sel-sel otot polos bronkus.
o Sel mast, basofi dan eosinofil bersama2 melepaskan mediator2 yang
menyebabkan kontriksi otot polos bronkus.
o Mediator yang penting menyebabkan kontriksi adalah LTC4 (terutama),
LTD4, LTE4 dan PAF.