PENDAHULUAN

Penyakit Paru Obstruktif Kronik (PPOK) adalah suatu penyakit inflamasi paru yang
ditandai dengan gangguan dan keterbatasan aliran udara bronkus yang progresif, yang dihasilkan
dari berbagai kombinasi kerusakan parenkim, peradangan sistemik, hipertrofi dan fibrosis otot
polos saluran napas. Akibat fungsi paru yang menurun, PPOK menjadi penyebab menurunnya
kapasitas fungsional, rawat inap yang sering dan kematian dini.1, 2

Penyakit Paru Obstruktif Kronik (PPOK) tidak hanya dianggap sebagai penyakit
inflamasi sistemik yang terbatas pada sistem pulmonal saja, tetapi PPOK dapat terjadi sebagai
hasil dari gabungan efek paparan merokok dan kerentanan genetik terhadap kerusakan akibat
merokok. Merokok menginduksi proses inflamasi di paru, yang ditandai dengan berperan dan
aktivasi dari sel inflamasi seperti neutrofil, eosinofil, makrofag alveolar dan limfosit.2, 3

Statin,3-hidroksi-3-metil-glutaril-koenzim-A inhibitor reduktase, banyak digunakan

dalam pengobatan hiperkolesterolemia dan menjadi lini pertama terapi untuk kardiovaskular.
Statin ditemukan pertama kali oleh Akiro Endo dan Masao Kuroda di Tokyo, Jepang sekitar
tahun 1971. Sejak saat itu obat penurun kolesterol golongan statin ini diteliti dengan
menggunakan hewan coba dan bahkan uji klinis diberbagai pusat penelitian. Saat ini banyak
sekali penelitian terhadap efek statin terkait dengan antiinflamasi, antioksidan, antitrombogenik
dan vaskular. Efek anti inflamasi pada statin terhadap paru dan peradangan sistemik adalah
melalui penghambatan terhadap guanosin trifosfatase dan faktor nuklir kB (NF-kB) dimediasi
oleh aktivasi inflamasi dan perbaikan matriks.2, 3
Pada tinjauan pustaka ini akan diuraikan
patofisiologi PPOK yang lebih menitikberatkan proses inflamasi dan mekanisme kerja serta
manfaat statin terhadap PPOK.

PATOFISIOLOGI PPOK

Definisi PPOK oleh Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD)4
adalah penyakit yang ditandai dengan limitasi aliran udara yang tidak seluruhnya reversibel pada
saluran napas, termasuk emfisema yang ditandai dengan destruksi dan pembesaran alveoli paru,
bronkitis kronik yaitu kondisi yang ditandai dengan batuk kronik dan mukus, serta penyakit
aliran udara sempit yang ditandai dengan bronkiolus kecil semakin menyempit. Faktor risiko

1
terjadinya PPOK antara lain merokok, infeksi saluran napas sejak masa kanak-kanak, paparan
bahan-bahan iritan di tempat kerja dan polusi udara, perokok pasif dan faktor genetik. Penurunan
kecepatan aliran saat ekspirasi paksa yang persisten adalah temuan klinis yang paling sering
ditemukan pada PPOK, juga dapat terjadi peningkatan volume residual dan rasio volume
residual/total kapasitas paru, distribusi ventilasi yang tidak seragam dan ventilasi-perfusi yang
tidak seimbang.4

Merokok telah terbukti terjadi pada 85% kasus yang didiagnosis sebagai PPOK. 2 Efek
potensial merokok terhadap paru, sirkulasi sistemik dan otot ditunjukkan pada gambar 1.
Merokok mencetuskan inflamasi epitel bronkial dengan pelepasan interleukin (IL)-8 dan
neutrofil dai kapiler paru ke bronkiolus dan lumen jalan napas. IL-8 menstimulasi pelepasan
neutrofil dari sumsum tulang. Neutrofil diaktifkan di jaringan paru (bronkiolus jalan napas dan
dinding alveolar) melepaskan neutrofil elastase yang berkontribusi terhadap degradasi elastin.
Paparan rokok juga mencetuskan pelepasan faktor inflamasi sitokin dari berbagai sel termasuk
IL-6, faktor nekrosis tumor (TNF)-a, IL-1b, mengubah faktor pertumbuhan (TGF)-b1 dan
granulosit-monosit-faktor perangsang koloni (GM-CSF).1,2 Menghirup asap rokok menghasilkan
oksigen eksogen beban besar pada paru dari spesies oksigen reaktif (ROS) yang inaktif dari
mediator anti-protease terutama α1-antitripsin (dan mungkin α1-anti-kimotripsin dan
antiprotease serin) menghasilkan defisiensi anti-protease yang didapat.2, 5

Pengaruh masuknya IL-8 dan neurofil ke parenkim paru adalah disertai dengan masuknya
makrofag dan CD 8+ limfosit T.2, 6 Makrofag menjadi aktif dan mengeluarkan sejumlah matriks
metaloprotease (terutama MMP1, MMP2, MMP9, MMP12 dan MMP15) yang mampu
mendegradasi elastin dan kolagen hingga merusak parenkim paru.2, 7 Neutrofil melepas oksidan
endogen konsentrasi tinggi yang berasal dari rokok dan akan memperburuk efek global anti-
protease melalui inaktivasi antiprotease sistemik (contohnya α1-antitripsin) dan menghambat
anti-protease lokal (contohnya inhibitor jaringan metaloprotease). 8 Aktivitas nikotin secara
agonis menjadi nikotin asetilkolin reseptor menginisiasi pelepasan fibronektin yang
menyebabkan fibrosis jalan napas oleh fibroblast. Interleukin-8 dan TGF-β1 dilepaskan sebagai
bagian dari respon inflamasi menyebabkan kelebihan relatif terhadap elastin. Sehingga pada
PPOK banyak ditemukan apoptosis neutrofil menurun di sputum, peningkatan IL-6 dan IL-8
serta mediator inflamasi dan ROS pada sirkulasi sistemik.2, 9

2
 GAMBAR 1. Patogenesis PPOK.

Singkatan : ROS: reactive oxygen species; LPS : lipopoly saccharide; PAH : polyaromatic hydrocarbons; BEC :
bronchial epithelial cell; IL : interleukin; TNF : tumour necrosis factor; GM-CSF : granulocyte-monocyte colony-
stimulating factor; TGF : transforming growth factor; PMN : polymorphic neutrophil; MPO : myeloperoxidase;
MØ : macrophage; MMP : matrix metalloproteinase; NE : neutrophil elastatse; TIMP : tissue inhibitors of
metalloproteinase; aAT : a1-antitrypsin; VEGF : vascular endothelial growth factor; END : endothelial cell; CRP :
C-reactiveprotein.

Dikutip dari (2)

Merokok menyebabkan silia pada epitelium jalan napas menjadi rusak sehingga dapat
menjadi predisposisi infeksi bakterial dengan netrofilia. Waktu hidup neutrofil yang memanjang
pada paru akan menyebabkan inflamasi yang dimediasi oleh neutrofil yang persisten dan terjadi
remodeling matriks.2

PPOK DAN PERADANGAN SISTEMIK

3
 Semakin banyak penelitian yang menunjukkan bahwa C-reactive Protein (CRP) menjadi
petanda inflamasi sistemik dan efektor molekul pada penyakit vaskular. Beberapa penelitian
potong lintang dan studi prospektif telah menunjukkan hubungan terbalik antara sensitivitas CRP
yang tinggi dan fungsi paru.2, 10
CRP disintesis dan dilepaskan oleh hati ke dalam sirkulasi
sistemik sebagai respon terhadap IL-6 yang dilepaskan oleh rangsangan inflamasi. 10 C-Reactive
Protein (CRP) adalah petanda inflamasi bermakna pada aterogenesis. 10 CRP yang tinggi menjadi
faktor risiko independen untuk aterogenesis dan menambah nilai prediksi terhadap faktor risiko
yang lain.

Hubungan antara IL-6 dan PPOK didukung oleh berbagai studi populasi yang
menunjukkan hubungan terbalik antara IL-6 serum dan volume ekspirasi paksa dalam detik
pertama-FEV 1 (forced expiratory volume in 1 s), α1-antitripsin ternyata juga merupakan salah
satu protein fase-akut yang dilepaskan oleh hati saat terjadi inflamasi. 2, 10, 11 Perlu diingat bahwa
kadar serum IL-6 dan IL-8 juga meningkat pada perokok dengan PPOK lebih tinggi dari orang
dengan fungsi paru yang normal.8 Merokok mencetuskan peningkatan sitokin IL-6 dan IL-8 yang
mendasari inflamasi sistemik dan pulmonal (efek “spill over”).12 Ini menjelaskan mengapa pada
observasi pasien dengan PPOK mempunyai risiko dua kali lipat terjadinya penyakit jantung
koroner.2 Kadar sitokin yang tinggi (terutama IL-6) mediator inflamasi dan/atau ROS dalam
sirkulasi sistemik, diperoleh dari sebagian besar sirkulasi paru menyebabkan kelemahan otot dan
penurunan fungsi otot pernapasan. Variasi genetik dapat memberikan dampak penting terhadap
ekspresi molekul efektor seperti CRP, IL-6 dan IL-8 yang menjadi mediasi efek downstream
pada PPOK dan kanker paru.2, 12 Muatan oksidan yang berat dari merokok mempunyai efek lokal
terhadap parenkim paru dan sistemik terhadap fungsi otot pernapasan, melalui kerusakan paru
(emfisema), jaringan elastic recoil yang rusak (pengurangan compliance jalan napas) maladaptif
atau penyembuhan berlebih (fibrosis jalan napas), berkurangnya kemampuan otot rangka dan
pernapasan sehingga menurunkan kapasitas kebugaran.2

Penelitian berbasis populasi (NHANES III)13 menunjukan bahwa pasien dengan obstruksi
saluran napas yang berat (FEV1 < 50%) peningkatan nilai CRP dua kali lebih tinggi, PPOK
sedang hingga berat dan peningkatan CRP menjadi risiko kerusakan jantung. 13, 14
Hubungan
antara inflamasi sistemik pada PPOK sedang dan berat menyokong data epidemiologi yang

4
menunjukkan bahwa penurunan FEV1 sedikit saja akan meningkatkan morbiditas dan mortalitas
kardiak 2-3 kali lipat pada komunitas umum.13

STATIN : HMG CoA (3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-coenzyme A) REDUKTASE INHIBITOR

Statin sebagai obat penurun kadar lipid bekerja menurunkan sintesis kolesterol hepatik
dengan menghambat 3-hidroksi-3-metil-glutaril-koenzim A reduktase.3 Penurunan kolesterol
terjadi melalui 3 cara: 6

1. Penurunan kolesterol di dalam liver, yang mengakibatkan peningkatan ekspresi reseptor

LDL yang berfungsi sebagai reseptor clearance pada permukaan hepatosit sehingga
meningkatkan pengikatan dan pembersihan LDL dari sirkulasi.
2. Very Low Density Lipoprotein (VLDL) remnant dan Intermediate Density Lipoprotein
(IDL) sebagai prekursor dari LDL juga dibersihkan dari sirkulasi karena reseptor LDL
dapat mengenali dan mengikat kedua jenis lipoprotein tersebut.
3. Produksi VLDL di liver menurun karena penurunan jumlah kolesterol sebagai bahan
baku dari lipoprotein ini. LDL juga menurun, karena LDL terbentuk melalui katabolisme
dari VLDL. Penurunan VLDL ini juga mengakibatkan kadar trigliserida menurun karena
VLDL merupakan pengangkut trigliserida yang utama .
Efek statin pada penurunan LDL mencapai 18-55% dan penurunan trigliserida 7-30% serta
meningkatkan kadar High Density Lipoprotein (HDL) 5-15%, tergantung dari jenis/golongan
statin yang digunakan.3

Konsep yang berkembang saat ini adalah statin dapat bekerja meregresi plak ateroma
dengan memperbaiki fungsi endotel, menstabilkan trombosit atau dengan menurunkan
fibrinogen, atau dengan menghambat respon inflamasi yang berhubungan dengan aterogenesis.
Endotel yang sehat menghasilkan oksida nitrit (nitric oxide) yang membantu arteri koroner
berdilatasi saat dibutuhkan dalam olahraga, sedangkan endotel yang rusak melepaskan endotelin
dan vasokonstriktor lain yang memicu pertumbuhan otot polos vaskular sehingga menyebabkan
kerusakan arterial. Kerusakan endotelium ini menyebabkan neutrofil masuk, terjadi adesi
makrofag yang bersirkulasi dan bertransformasi menjadi sel busa. LDL (low-density lipoprotein)
teroksidase mempercepat proses inflamasi tersebut.3, 15

5
EFEK STATIN PADA PROSES INFLAMASI SISTEMIK PPOK

Pada penelitian Young dkk (dikutip dari 13) berargumentasi bahwa gangguan fungsi paru
adalah prediktor kuat terhadap kematian kardiovaskular berhubungan dengan risiko ketagihan
merokok. Beberapa penelitian potong lintang dan studi prospektif menunjukkan bahwa kadar
CRP dan IL-6 berhubungan terbalik dengan FEV1 atau volume ekspirasi paksa detik pertama
(VEP1) (Gambar 2)13. Pasien yang menggunakan statin akan terjadi pengurangan yang signifikan
terhadap penurunan VEP1 pertahun (+ 5 ml/tahun dibandingkan dengan – 86 ml/tahun pada
pasien PPOK ringan tanpa statin) dan penurunan lama rawat inap pasien PPOK hingga 37%.
Kehilangan VEP1 90-110 ml/tahun pada pasien perokok dengan PPOK dibandingkan dengan
orang normal yang penurunan pertahunnya sekitar 10-20 ml. Pada penelitian ini rata-rata
penurunan VEP1 pertahun adalah 24 ml/tahun pada pasien tanpa statin dan 11 ml/tahun pada
yang menggunakan statin. Terapi statin bermanfaat terhadap perokok dan juga bekas perokok.
Setelah observasi selama 20 tahun, preservasi fungsi paru pada pasien PPOK dengan statin akan
hamper sama dengan pasien yang telah lama berhenti merokok.13

Gambar 2. Estimasi efek pengobatan statin terhadap volume eksipirasi paksa dalam 1 detik
(FEV1)
Dikutip dari (13)

Penelitian terbaru menunjukkan bahwa terapi statin berhubungan dengan penurunan 50%
aktivitas GTPase (guanosine triphosphatase) dari neutrofil polimorfik yang bersirkulasi,
berhubungan dengan penurunan serum CRP.13 Marimoto dkk16 menyatakan bahwa statin sebagai

6
agen penurun kolesterol yang poten mempunyai manfaat anti inflamasi luas, seperti menekan
respon imun bawaan dengan menghambat migrasi neutrofil, stress oksidatif, pelepasan mediator
proinflamasi, ekspresi matriks metalloproteinase dan meningkatkan ekspresi NO sintase,
peroxisome proliferator-activated reseptor (PPAR)3 α, PPARγ dan TGF(transforming growth
factor) β1.16 Statin menekan produksi mevalonat, IPP (5-carbonisopentenylpyrophosphate), FPP
(farnesylpyrophosphate), GGPP (geranyl geranyl pyrophosphate) dan kolesterol dengan
menghambat HMG-CoA reduktase. Statin secara luas menghambat prenilasi dengan menurunkan
kadar FPP dan GGPP, sedangkan farnesyl transferase inhibitors (FTI) dan geranyl geranyl
transferase inhibitors (GGTI) lebih spesifik mempengaruhi substrat.16 (Gambar 3)

Gambar 3 Jalur kolesterol/prenylation.

Dikutip dari (16)

Penelitian Frost dkk menunjukkan terjadi penurunan dramatis risiko kematian pada
pasien PPOK pengguna statin dan penurunan signifikan risiko kematian akibat influenza atau

7
pneumonia sehubungan dengan efek pleiotropik statin sebagai imunomodulator dan
antiinflamasi.17

EFEK STATIN PADA INFLAMASI PULMONAL PASIEN DENGAN PPOK

Hingga saat ini semakin banyak statin diakui mempunyai efek anti inflamasi yang
bermanfaat dalam menurunkan morbiditas dan mortalitas respirasi pada PPOK.17 Banyak
penelitian menunjukkan bahwa statin mengurangi masuknya neutrofil ke dalam paru yang
mungkin memiliki efek kuat dalam menurunkan terjadinya inflamasi, seperti masuknya
makrofag, aktivasi limfosi dan inhibisi pelepasan sitokin.2, 18
Inhibisi ekspresi IL-6, IL-8 dan
GM-CSF (granulocyte-monocytecolony-stimulatingfactors) oleh statin ditemukan pada kultur sel
epitel bronkial manusia.2 Statin dapat memodifikasi inflamasi saluran napas pada percobaan
hewan dan remodeling matriks dan menghambat terbentuknya emfisema.2 Statin juga
mempunyai efek terhadap kadar IL-6 di sirkulasi sistemik dan efek antioksidan pada atrofi otot.
Statin juga menghambat apoptosis pada PPOK dan kanker paru melalui jalur penghambatan
ikatan protein GTP (guanosine triphosphat) yang mendasari jalur inflamasi tersebut. 2, 18
Bila
statin dapat menurunkan pelepasan IL-8 di paru pada pasien PPOK maka dapat melemahkan
inflamasi neutrofilik sehingga mengurangi sel inflamasi di paru, serta menurunkan remodeling
jaringan elastin paru dengan memperbaiki kolagen.2, 19 Bila statin dapat dapat menurunkan kadar
oksidan pada sirkulasi sistemik dan katabolik akibat pelepasan IL-6 maka fungsi otot pernapasan
yang terganggu dapat diperbaiki.18 Menarik untuk diingat bahwa efek inhibisi statin dalam
hepatosit untuk memblok sintesis kolestrol juga dapat memblok produksi sitokin (terutama IL-6)
yang mendasari proses penuaan dini dan mengurangi morbiditas inflamasi sistemik yang
diinduksi oleh merokok.2, 18, 20

KESIMPULAN

8
 Penyakit paru obstruktif kronik (PPOK) ditandai dengan keterbatasan aliran udara dengan
mirimal reversibel dan fitur peradangan sistemik. Saat ini terapi untuk PPOK telah terbukti
mengurangi gejala dan eksaserbasi infeksi dan untuk meningkatkan kualitas hidup. Efek anti
inflamasi statin terhadap paru dan peradangan sistemik melalui penghambatan guanosin trifosfat
dan kB nuklir-faktor dimediasi aktivasi inflamasi dan perbaikan jalur matriks bisa memiliki
manfaat yang signifikan pada pasien PPOK melalui :

1) Inhibisi produksi sitokin (tumor nekrosis factor-a (TNF-a)), interleukin(IL)-6 dan IL-8
dan infiltrasi netrofil ke paru,
2) menghambat aktivitas fibrosis paru yang menyebabkan keterbatasan aliran udara yang
ireversibel,
3) efek antioksidan dan anti inflamasi (mediasi IL-6) terhadap otot rangka,
4) respon inflamasi terhadap infeksi paru berkurang.

Sehingga dapat disimpulkan statin memiliki efek pleiotropik menghambat inflamasi dan
perbaikan jalur utama dalam PPOK sehingga statin cukup potensial sebagai terapi tambahan
dalam PPOK.

9
DAFTAR PUSTAKA

1. Spurzem JR, Rennard SI. Pathogenesis of COPD. Semin Respir Crit Care Med.
2005;26:142-53.
2. Young RP, Hopkins R, Eaton TE. Pharmacological actions of statins : potential utility in
COPD. Eur Respir Rev. 2009;18(114):222-32.
3. Keddissi JI, Younis WG, Chbeir EA, Daher NN, Dernaika TA, Kinasewitz GT. The use of
statins and lung function in current and former smokers. Chest. 2007;132:1764-71.
4. Pauwels R. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic
obstructive pulmonary disease. NHLBI/WHO Global Initiative for Chronic Obstructive
Lung Disease (GOLD) Workshop summary. Am J Respir Crit Care Med. 2001;163:1256.
5. Roth M. Pathogenesis of COPD. Part III. Inflammation in COPD. Int J Tuberc Lung Dis.
2008;12:375-80.
6. MacNee W, Rahman I. Isoxidative stress central to the pathogenesis of chronic
obstructive pulmonary disease? Trends Mol Med. 2001;7:55-62.
7. Tetley T. Macrophages and the pathogenesis of COPD. Chest. 2002;12(5):156S-9S.
8. Rennard S. Inflammation in COPD : a link to systemic comorbidities. Eur Respir Rev.
2007;16:91-7.
9. Carlisle DL, Hopkins TM, Gaither-Davis A, Silhanek MJ, Luketich JD, Christie NA, et
al. Nicotine signals through muscle-type and neuronal nicotinic acetylcholine receptors in
both human bronchial epithelial cells and airway fibroblasts. Respir Res. 2004;5:1-16.
10. Pinto-Plata VM, Mullerova H, Toso JF, Feudjo-Tepie M, Soriano JB, Vessey RS. C-
reactive protein in patients with COPD, control smokers and non-smokers. Thorax.
2006;61:23-8.
11. Walker RE, Wilk JB, Larsen MG, Vasan RS, Keaney F, Lipinska I, et al. Systemic
inflammation and COPD : the Framingham Heart Study. Chest. 2008;133(1):19-25.
12. Gan WQ, Man SFP, Senthilselvan A, Sin D. Association between chronic obstructive
pulmonary disease and systemic inflammation : a systematic review and a meta-analysis.
Thorax. 2004;59(7):574-80.
13. Young RP, Hopkins R, Eaton TE. Potential benefits of statins on morbidity and mortality
in chronic obstructive pulmonary disease : a review of the evidence. Postgrad Med J.
2009;85:414-21.
14. Sin DD, Man PSF. Why are patients with chronic obstructive pulmonary disease at
increased risk of cardiovascular disease? The potential role of systemic inflammation in
chronic obstructive pulmonary disease. Circulation. 2003;107:1514–9.
15. Verma S, Buchanan MR, Anderson TJ. Endothelial function testing as a biomarker of
vascular disease. Circulation. 2003;108:2054-9.
16. Morimoto K, Janssen WJ, Fessler MB, McPhillips KA, Borges VM, Bowler RP, et al.
Lovastatin enhances clearance of apoptotic cells (efferocytosis) with implications for
chronic obstructive pulmonary disease. J Immunol. 2006;176:7657-65

10
17. Frost FJ, Petersen H, Tollestrup K, Skipper B. Influenza and COPD mortality protection
as pleiotropic, dose-dependent effects of statins. Chest. 2007;131:1006-12.
18. Arnaud C, Burger F, Steffens S, Veillard NR, Nguyen TH, Trono D, et al. Statins reduce
interleukin-6- induced c-reactive protein in human hepatocytes : new evidence for direct
anti inflammatory effects of statins. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2005;25(6):1231-6.
19. Zeki AA, Franzi L, Last J, Kenyon NJ. Simvastatin inhibits airway hyperractivity. Am J
Respir Crit Care Med. 2009;180:731-40.
20. Shishehbor MH, Brennan M-L, Aviles RJ, Fu X, Penn MS, Sprecher DL, et al. Statins
promote potent systemic antioxidant effects through specific inflammatory pathways.
Circulation. 2003;108:426-31.

Tinjauan Pustaka
Selasa, 10 Agustus 2010

11
 PENGGUNAAN STATIN PADA PASIEN
PENYAKIT PARU OBSTRUKTIF KRONIK (PPOK)

Febtusia Puspitasari

Narasumber : Dr. Jetty Sedyawan, Sp.JP(K)

Penanggungjawab : Dr. Elisna Syahruddin, Ph.D, Sp.P(K)

Dibacakan di
DEPARTEMEN PULMONOLOGI DAN ILMU KEDOKTERAN RESPIRASI
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS INDONESIA
RSUP PERSAHABATAN

PESERTA PPDS I KARDIOLOGI DAN KEDOKTERAN VASKULAR

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS INDONESIA JAKARTA
2010

12