Stres dan metabolisme glukosa: Sebuah Ulasan

Abstrak
Stres adalah fakta kehidupan yang tak terhindarkan. Stres yang dirasakan menginduksi perubahan
endokrin yang ditandai oleh aktivasi poros hipotalamo-hipofisis-adrenal dan sumbu simpatik adreno-
meduler. The glukokortikoid dan katekolamin yang disekresikan dalam menanggapi stres menginduksi
variasi Stres dan metabolisme glukosa. Pencitraan fisiologi dan perilaku yang membantu individu untuk
beradaptasi dengan perubahan tuntutan tubuh. Glukokortikoid diketahui memainkan peran sentral dalam
menginduksi patofisiologi terkait stres. Hormon-hormon ini memicu hipermetabolisme untuk mengatasi
meningkatnya kebutuhan energi tubuh. Namun ketika stres terus-menerus, tubuh menyesuaikan diri
dengan tuntutan terus menerus dan mulai mengatur metabolisme pada tingkat yang lebih tinggi dari
normal, disebut sebagai allostasis. Beban yang berlebihan ini pada tubuh akan mempengaruhi individu
untuk pengembangan penyakit. Tinjauan mini ini berfokus pada stres kronis jangka panjang menginduksi
perubahan dalam metabolisme glukosa dan pengembangan resistensi insulin dan intoleransi glukosa
sebagai hasil dari regulasi alostatik jangka panjang.
Kata kunci: Stres; Metabolisme glukosa; Allostasis

Pendahuluan
Sulit untuk membantah bahwa kebanyakan dari kita hidup dengan sangat cepat di mana banyak
kewajiban keluarga, sosial dan pekerjaan dapat dengan mudah mengalahkan waktu dan sumber daya
yang berharga. Ini menyebabkan stres fisik dan emosional yang dapat berakibat fatal pada kesehatan [1].
Oleh karena lapangan biologi stres telah dipelajari secara ekstensif oleh banyak peneliti di seluruh dunia.
Namun banyak aspek stres tetap tidak jelas. Stres adalahnon-spesifikfi responcdari tubuh untuk setiap
rangsangan [2]. Ulasan ini berfokus pada jalur metabolisme glukosa yang berbeda di bawah tekanan
kronis jangka panjang dan dampaknya.
Stres adalah keadaan homeostasis terancam yang menggambarkan jalur metabolisme untuk memenuhi
peningkatan permintaan inang. Kemampuan untuk mengatasi perubahan ini sangat penting untuk
kehidupan yang sehat. Peristiwa yang membangkitkan respons stres disebut stresor yang bisa eksternal
atau internal [3]. Faktor eksternal mungkin cedera fisik, kondisi iklim yang ekstrim, dll dan faktor
internal mungkin infeksi, hipoglikemia, dll atau faktor psikologis (masalah pribadi yaitu pekerjaan,
kesehatan atau fi nances, dll) [4]. Stres mungkin akut yaitu pajanan untuk jangka waktu pendek atau
kronis yaitu stres persisten yang lama. Stres akut adaptif di alam dan memungkinkan organisme situasi
wajah darurat tepatnya, fl ight atau fi tanggapan GHTsedangkan stres kronis terbukti memiliki efek
memburuk pada kesehatan.

Stres, aksis neuroendokrin, dan glukokortikoid

Diketahui bahwa stres mengaktifkan aksis hipotalamo-hipofisis-adrenal. Sirkuit otak yang memulai dan
mempertahankan
respons stres terletak di hipotalamus, yang meliputi inti paraventrikular, lokus seruleus, dan sistem saraf
simpatis pusat [5,6]. Stres mengaktifkan nukleus paraventrikular (hipotalamus) di otak dan merangsang
mekanisme endokrin dan saraf yang mengarah pada peningkatan konsentrasi hormon stres, yaitu.
glukokortikoid dan katekolamin. Tepatnya, neuron nukleus paraventrikular yang diaktifkan
mengeluarkan hormon pelepasan kortikotropin (CRH) yang mengatur pelepasan hormon adreno-
kortikotropik (ACTH) dari hipofisis anterior. ACTH bekerja pada korteks adrenal untuk melepaskan
glukokortikoid [7,8]. Perubahan neuroendokrin ini tampaknya kurang habituasi dan mungkin ada aktivasi
abnormal hipotalamus-hipofisis-adrenal (aksis HPA) sebagai respons terhadap stres yang berulang [9].
Selain itu, sistem saraf simpatis diaktifkan yang melepaskan norepinefrin langsung ke sirkulasi dan
epinefrin dari medula adrenal. Hal ini menunjukkan bahwa glukokortikoid dan katekolamin bertindak
sinergis selama stres [10] (Gambar 1).

Katekolamin bertindak sementara selama paparan awal stres dan pada tahap selanjutnya akan disertai
oleh sekresi glukokortikoid. Glukokortikoid umumnya disebut sebagai hormon stres [11] karena sekresi
mereka akan tinggi dalam kondisi stres. Glukokortikoid menimbulkan aksi mereka dengan mengikat
reseptor glukokortikoid (GRS) yang mengatur berbagai fungsi fisiologis yaitu,peradangan,
glukoneogenesis dan diferensiasi adiposit dll [12]. Setelah mengikat dengan ligan, dimerisasi dan
ditranslokasi ke dalam nukleus di mana ia berikatan dengan elemen respons glukokortikoid (GMS) dan
mengeluarkan ekspresi gen dari gen target. Mekanisme stres yang menyebabkan perubahan metabolisme
glukosa yang mengarah ke hiperglikemia juga dijelaskan yang melibatkan perubahan pada jalur yang
berbeda. Stres kronis dilaporkan menyebabkan hipermetabolisme yang ditandai dengan peningkatan
glikolisis, glukoneogenesis, perubahan serapan glukosa dan penurunan glikogenesis. Stres yang terus-
menerus mempengaruhi perkembangan penyakit kronis yang disertai dengan disregulasi metabolik.

Serapan glukosa dan oksidasi aerobik glukosa saat stres

Hasil penting dari stres kronis adalah hiperglikemia. Ini mungkin disebabkan oleh berkurangnya
penyerapan glukosa oleh sel-sel atau peningkatan sintesis glukosa. Hiperglikemia adalah efek langsung dari
stres karena berfungsi energi untuk memenuhi kebutuhan energi tubuh terhadap stres kronis. Dalam upaya
untuk mempertahankan homeostasis glukosa dalam menanggapi peningkatan aktivitas adrenokortikal
selama stres, semua jalur glukosa akan terpengaruh. Penyerapan glukosa dalam tubuh difasilitasi dalam 2
cara yaitu, difusi difasilitasi dan transportasi aktif sekunder. Difusi yang difasilitasi bertentangan dengan
gradien konsentrasi yang dapat dimediasi insulin atau penyerapan glukosa yang dimediasi insulin. Transpor
aktif sekunder terlihat terutama di ginjal melibatkan penggunaan ATP [13].

Reseptor GLUT memainkan peran penting dalam penyerapan glukosa dari aliran darah. Ada 14 jenis
transporter glukosa, namun GLUT 1 -4 adalah secarasignifikan dipelajari [14]. GLUT-1 dan GLUT-3 yang
terbukti memiliki tinggiafinitas untuk glukosa dan GLUT-1 adalah reseptor utama yang bertindak di otak
dan GLUT-2 bertanggung jawab untuk penyerapan glukosa di pankreas. The GLUT-4 sensitif terhadap
insulin dan sebagian besar terlibat dalam serapan glukosa yang dimediasi oleh reseptor pada otot [15].
Kontra hormon pengatur seperti hormon stres (glukokortikoid dan katekolamin) dan glukagon dilaporkan
menghambat penyerapan glukosa yang diinduksi insulin [16].

Glukosa yang diambil oleh sel memasuki jalur glikolitik. Produk akhir jalur glikolitik piruvat
dimetabolisme baik secara aerobik menjadi karbon dioksida dan air atau secara anaerob menjadi laktat [13].
Dalam kondisi anaerob piruvat diubah menjadi laktat oleh aksi enzim laktat dehidrogenase. Di bawah
kondisi fisiologis akan ada keseimbangan antara konsentrasi laktat dan piruvat. Namun dalam kondisi stres
kronis akan ada peningkatan konsentrasi piruvat dan laktat [17-19] bersama dengan peningkatan aktivitas
laktat dehidrogenase (LDH) [20-22]. Di bawah kondisi yang penuh tekanan, piruvat yang dihasilkan oleh
glikolisis dapat disalurkan ke arah produksi glukosa atau mungkin berakhir dalam menghasilkan laktat
tinggi karena berkurangnya aktivitas piruvat dehidrogenase (PDH). Mengurangi aktivitas dehidrogenase
piruvat telah diamati dalam kondisi stres kronis [23,24]. Stres diketahui mengubah aktivitas PDH [25]
dengan meningkatkan konsentrasi piruvat dehidrogenase kinase yang menonaktifkan PDH dengan
memfosforilasi [26]. Meskipun demikian, aktivitas siklus asam tricarboxolic (TCA) akan tinggi selama
stres karena ketersediaan substrat untuk siklus TCA oleh oksidasi lipid (Nelson dan Cox, 2004). Lebih
lanjut peningkatan aktivitas siklus TCA menyediakan substrat untuk glukoneogenesis. Dilaporkan bahwa
stres menginduksi lipolisis [27,28] dan proteolisis yang selanjutnya meningkatkan konsentrasi substrat
untuk glukoneogenesis [29-31]. Selain itu, stres kronis menyebabkan hiperlaktatemia merupakan indikasi
hipermetabolisme.

Glikogenesis dan glikogenolisis selama stres kronis

Hiperglikemia kronis selama stres tidak hanya memengaruhi penyerapan dan pemanfaatan glukosa, tetapi
juga meningkatkan sintesis glukosa secara endogen. Selama kondisi normal, glukosa makanan dan glukosa
endogen yang disintesis oleh hati menyebabkan pembentukan glikogen di hati. Stres diketahui menghambat
glikogenesis di hati dan otot rangka dengan menghambat aktivitas glikogen sintase. Aktivitas glikogen
sintase dihambat oleh fosforilasi oleh glikogen sintase kinase 3 (GSK-3) [32].

Glikogenolisis adalah proses pelepasan glukosa dari glikogen. Ini biasanya terjadi selama kelaparan. Di
bawah tekanan, glikogenolisis terjadi untuk memenuhi peningkatan permintaan energi oleh tubuh untuk
menahan tekanan yang dirasakan. Sejumlah penelitian telah menunjukkan penurunan kandungan glikogen
hati sebagai respons terhadap stres kronis. Sebagai contoh, penelitian kami [24] di mana tikus dipapar untuk
menahan diri dan berenang paksa setiap hari selama 2, 4 atau 24 minggu, penurunan kandungan glikogen
hati diamati. Selain itu, Kuznetsov dan rekan-rekannya [33] menyebabkan tikus mengalami tekanan
hipokinetik selama 5, 15, 30, 45 dan 60 hari yang mengakibatkan penurunan kandungan glikogen hati.

Glukoneogenesis selama stres kronis

Glukoneogenesis adalah sintesis glukosa dari non- karbodirat prekursor. Dalam kondisi normal,
glukoneogenesis terjadi selama kelaparan untuk memasok glukosa ke sel, terutama otak yang bergantung
pada glukosa. Stres meningkatkan produksi glukosa hepatik dengan meningkatkan aktivitas enzim
glukoneogenik utama yaitu. fosfoenol piruvat karboksi kinase (PEPCK), piruvat karboksilase, fruktosa 1,6
bisphosphatase (FBPase) dan glukosa-6-fosfatase (G6Pase). Semua enzim pengatur utama ini diatur secara
transkripsi oleh glukokortikoid. Stres meningkatkan transkripsi gen PEPCK [12,34]. CREB, C / EBP dan
FOXO1 adalah faktor transkripsi yang menginduksi gen PEPCK dalam kondisi stres [35]. Dilaporkan bahwa
7 kali lipat ekspresi PEPCK menyebabkan hiperglikemia dan 2 kali lipat ekspresi menyebabkan resistensi
insulin [35]. Glukokortikoid juga merangsang ekspresi piruvat karboksilase [29] dan glukosa-6- fosfatase
[36]. Selain itu stres meningkatkan aktivitas aminotransferases, glutamic pyruvic transminase (GPT) dan
glutamic oxaloacetatic transaminase (GOT) [22,37] yang selanjutnya meningkatkan konsentrasi substrat
seperti piruvat dan oksaloasetat untuk glukoneogenesis. Selain itu, glukokortikoid diketahui meningkatkan
kadar glukosa darah dalam kondisi stres dengan tidak hanya meningkatkan glukoneogenesis tetapi juga
dengan mengurangi sensitivitas insulin. Glukokortikoid mengerahkan tindakan ini dengan memusuhi insulin
yang merangsang translokasi transporter glukosa dari kompartemen intraseluler ke membran plasma [12,38-
40]. Mekanisme serupa bertanggung jawab untuk resistensi insulin yang diinduksi glukokortikoid pada otot
rangka [41].

Metabolisme glukosa, allostasis dan beban allostatik

Konsep allostasis diperkenalkan oleh Sterling dan Eyer pada tahun 1988 [42]. Allostasis adalah
pemeliharaan variabel fisiologis pada tingkat yang diubah, berbeda dari titik set homeostatik dalam
menanggapi tantangan atau stres yang dirasakan atau diantisipasi. Ini mengatur metabolisme dengan
mengubah jalur biokimia untuk mencapai stabilitas. Memang keadaan allostasis telah ditunjukkan oleh kami
pada tikus yang terkena stres kronis [24]. Dalam penelitian ini hiperglikemia yang konsisten diamati pada
tikus selama 24 minggu, setelah paparan selama 1 jam diikuti dengan berenang paksa selama 15 menit
setelah jeda 4 jam setiap hari selama 2, 4 atau 24 minggu. Hiperglikemia disertai dengan perubahan jalur
metabolisme glukosa, terutama peningkatan aktivitas enzim glukoneogenik. Respons tubuh yang berlebihan
terhadap stres persisten dapat menyebabkan beban alostatik, yaitu proses fisiologis yang berubah yang dapat
menyebabkan kerusakan pada sistem [43]. Sebagai contoh dalam penelitian kami [24] kondisi hiperglikemik
yang berkepanjangan karena stres disertai dengan resistensi insulin dan kegagalan untuk mentoleransi
glukosa seperti yang ditunjukkan oleh OGTT pada tikus. Jadi ketika stres berlangsung lama dan berlangsung
lama, proses adaptif dalam tubuh menjadi maladaptif yang mengakibatkan patofisiologi. Brunner dan rekan
kerja telah berhipotesis [44] bahwa sumbu neuroendokrin diaktifkan sebagai respons terhadap rangsangan
stres memainkan peran utama dalam pengembangan sindrom metabolik. Bahkan, banyak peneliti telah
menunjukkan perkembangan resistensi insulin dan sindrom metabolik dalam menanggapi stres kronis
[12,45-49]. Oleh karena itu dapat disimpulkan bahwa ketika sistem tidak dapat mengatasi tuntutan terus
menerus, beban allostatic mungkin menjadi luar biasa yang menjadi predisposisi tubuh untuk pengembangan
penyakit.

Kesimpulan
Jelas dari diskusi di atas bahwa stres kronis memiliki efek buruk pada metabolisme glukosa. Perubahan yang
diamati selama stres kronis tampaknya disebabkan oleh regulasi allostatic dalam menanggapi permintaan
pada tubuh. Namun, pengaturan alostatik jangka panjang menyebabkan beban alostatik yang mengakibatkan
kondisi patofisiologis seperti sindrom metabolik. Karena stres adalah fakta kehidupan yang tak terhindarkan,
orang harus bertujuan mengelola stres. Non-farmakologis intervensi dan manajemen stres akan
membuktikanmanfaat resmi dalam mengendalikan efek buruk dari stres. Studi di masa depan harus
ditujukan untuk mengembangkan strategi baru untuk menekan aktivasi aksis HPA dan sistem saraf simpatik
karena stres, sehingga dapat mencegah efek buruk glukokortikoid pada metabolisme karbohidrat.