BIOAVAILABILITAS (BA) &

BIOEKIVALENSI (BE)
Feny Oktaviana, M.Sc.,Apt.
Definisi - definisi

Bioavailabilitas: menunjukan suatu pengukuran laju & jumlah

obat aktif terapetik yang mencapai sirkulasi sistemik

Persyaratan BE: dibuat oleh FDA untuk uji in vivo dan in

vitro  harus dipenuhi agar dapat dipasarkan

BE produk obat: Ekivalensi farmasetik atau alternatif suatu

sediaan yang laju dan jumlah absorbsinya tidak berbeda
secara bermakna dalam dosis dan kondisi percobaan yang
sama
Lanjutan...
Nama paten: nama dagang obat, digunakan untuk membedakan
produk obat tertentu dari produk penyaing

Nama kimia: nama yang digunakan ahli kimia obat untuk

menunjukkan struktur kimia obat, ex. N-asetil para amino
fenol
Produk Obat: bentuk sediaan akhir obat, contoh: kapsul,
tablet, dll

Seleksi produk obat: proses pemilihan atau seleksi produk obat

untuk suatu bentuk sediaan tertentu
Lanjutan...
Ekivalensi: berhubungan dengan BA, respon terapetik,
atau standar yang ditetapkan dari suatu produk obat
terhadap produk obat yang lain
Nama generik: nama yang ditetapkan, bukan
merupakan nama yang dari produk pabrik. Merupakan
nama umum dari obat aktif dalam suatu produk obat
Alternatif farmasetik: produk – produk obat yang
mengandung bagian terapetik yang sama atau
prekursornya seperti ester atau garam yang sama, ex.
Tetrasiklin fosfat dan tetrasiklin HCl 250mg
Ekivalen farmasetik: produk-produk obat yang
mengandung jumlah yang sama dari bahan obat aktif
yang sama, disebut ekivalen kimia
Lanjutan...
Alternatif Terapetik: produk obat yang mengandung bahan
aktif yang berbeda yang ditujukan untuk tujuan klinik yang
sama

Ekivalen Terapetik: produk obat yang mengandung obat aktif

terapetik yang sama dan memberi efek in vivo yang sama.
Ekivalen terapetik jika: Ekivalen farmasetik, bioekivalen,
berlabel yang cukup, dan memenuhi ketentuan GMP

Penggantian Terapetik: misal pemberian amoksisilin untuk

menggntikan ampisilin
TUJUAN STUDI BIOAVAILABILITAS
Dilakukan terhadap bahan obat aktif yang telah
disetujui maupun efek terapetik yang belum disetujui
FDA sebelum dipasarkan.

Obat harus memenuhi standar FDA terkait:

• obat aman & efektif sesuai label indikasi penggunaan
• memenuhi standar terkait identitas, kekuatan,
kualitas, dan kemurnian

Studi BA/farmakokinetik suatu

produk & BE untuk semua produk
Lanjutan
Obat-obat yang akan dipasarkan  uji BA
in vivo
Farmakoki Parameter farmakokinetika
esensial:
netika
• Jumlah dan laju absorbsi
esensial sistemik
dari bahan • T1/2 eliminasi
aktif • Laju ekskresi
dikarakteri • Metabolisme setelah
sasikan pemberian dosis tunggal
dan ganda
Perbedaan BA dan BE

Bioavailabilitas Bioekivalensi
Studi klinik yang berguna Berguna dalam
dalam menentukan keamanan membandingkan BA suatu
dan efikasi produk obat obat dari berbagai produk obat
 jika Bioekivalen, maka
efikasi suatu obat dianggap
sama
Perbedaan Availabilitas Relatif dan Absolut
Availabilitas Relatif
• Adalah ketersediaan suatu
produk obat dalam sistemik
dibandingkan terhadap standar
yang diketahui
• Fraksi dosis yang tersedia sukar
dipastikan
• BA suatu formula obat
dibandingkan dengan BA standar,
biasanya berupa larutan dari obat
murni, dievaluasi dalam studi
“crossover”
Availabilitas Absolut
• Dapat diukur dengan
membandingkan AUC
produk tsb setelah
pemberian oral dan IV
• Pengukuran dapat dilakukan
jika Vd dan K tidak
bergantung pada rute
pemberian
 Availabilitas Relatif
𝑨𝑼𝑪 𝑨 Jika dosis yang diberikan berbeda,
(a) Availabilitas Relatif:
𝑨𝑼𝑪 𝑩 suatu koreksi dibuat dalam
(AUC) A: produk obat persamaan berikut:
(AUC) B: standar pembanding yang telah 𝑨𝑼𝑪 𝑨
diketahui 𝒅𝒐𝒔𝒊𝒔 𝑨
(c)Availabilitas Relatif: 𝑨𝑼𝑪 𝑨
Fraksi tersebut dapat dikalikan 100 untuk
mendapatkan persentase 𝒅𝒐𝒔𝒊𝒔 𝑩
Data ekskresi urin juga dapat digunakan untuk mengukur availabilitas relatif apabila
jumlah total obat utuh yang diekskresi dalam urin dikumpulkan. Persamaannya:
∞𝑨 𝑫𝒖
(b)Availabilitas Relatif: x 100
𝑫𝒖 ∞𝑩
Du∞ = jumlah total obat yang diekskresi dalam urin
 Availabilitas Absolut
𝑨𝑼𝑪 𝑷𝑶
𝒅𝒐𝒔𝒊𝒔 𝑷𝑶
(d)AvailabilitasAbsolut: 𝑨𝑼𝑪 𝑰𝑽
𝒅𝒐𝒔𝒊𝒔 𝑰𝑽 Availabilitas absolut
juga sama dengan F,
Availabilitas absolut yang fraksi dosis yang
menggunakan data ekskresi obat tersedia sistemik.
lewat urin dapat ditentukan sbb: • Iv bolus: F=1
(e)Availabilitas Absolut: • Ekstravaskuler: F≤1
𝑫𝒖 ∞𝑷𝑶
𝒅𝒐𝒔𝒊𝒔 𝑷𝑶
𝑫𝒖 ∞𝑰𝑽
𝒅𝒐𝒔𝒊𝒔 𝑰𝑽
Latihan soal
BA suatu obat baru dipelajari pada 8 sukarelawan. Tiap
sukarelawan menerima
• 1 tablet oral 200mg obat
• 5ml larutan air murni mengandung 200mg obat
• injeksi iv bolus tunggal mengandung 50mg obat
Cuplikan plasma diperoleh secara berkala sampai 48
jam setelah pemberian obat, kemudian ditetapkan
konsentrasinya. AUC rata2 (0-48 jam) dinyatakan
dalam tabel berikut. Hitunglah:
a. BA relatif tablet dibandingkan larutan oral
b. BA absolut tablet
Produk Dosis (µg) AUC (µg.jam/ml) Simpangan
Obat baku
Tablet oral 200 89,5 19,7
Larutan oral 200 86,1 18,1
Injeksi IV 50 37,8 5,7
bolus
clue: Gunakan pers.a dan pers.d: 1,04 dan 0,59
METODE PENILAIAN BIOAVAILABILITAS
Parameter-parameter yang berguna dalam
penentuan BA suatu obat:
Efek farmakologi Pengamatan
Data Plasma Data Urin akut Klinik
• t maks • Du∞
• Cp maks • dDu/dt
• AUC • t∞
Data Plasma  t max

• T maks: waktu konsentrasi plasma mencapai puncak

= waktu yang diperlukan untuk mencapai konsentrasi
obat maksimum setelah pemberian obat
• T maks  absorbsi obat adalah terbesar; laju
absorbsi obat = laju eliminasi obat
• T maks  absorbsi masih berjalan ttp lebih lambat
• T maks akan ↓ bila laju absorbsi obat ↑
• Satuan t maks: jam, menit, detik
Cp max

• Cp max  menunjukan konsentrasi obat max dalam

plasma
• Memberi petunjuk bahwa obat cukup diabsorbsi
secara sistemik untuk memberi respon terapetik
• Memberi petunjuk kadar toksik obat
• Satuan µg/ml, mg/ml, dll
AUC (Area Under Curve)

• AUC  menunjukan jumlah BA suatu obat

• AUC  mencerminkan jumlah total obat aktif yang
mencapai sirkulasi sistemik
𝑭𝒙𝑫𝒐 𝑭𝒙𝑫𝒐
• AUC = ==
𝒌𝒍𝒊𝒓𝒆𝒏𝒔 𝑲 𝒙 𝑽𝒅
• Ket: F=Fraksi dosis terabsorbsi; Do= dosis; K= tetapan
laju eliminasi; Vd= volume distribusi
Data Urin

• Du∞  jumlah kum obat yang diekskresi dalam urin

secara langsung berhub.dengan total obat
terabsorbsi
• dDu/dt  laju ekskresi obat dalam urin
• t∞ waktu untuk terjadi ekskresi obat max dalam
urin
Efek Farmakologik Akut

Contoh efek farmakologik akut:

• diameter pupil
pengukuran efek
• kec.denyut jantung farmakologik frekuensi
• tekanan darah harus cukup, tidak ≤3x
waktu paruh obat

dibuat kurva efek

farmakologik akut-waktu
atau dosis-respon
Respon Klinik

• Perbedaan respon klinik --> disebabkan perbedaan

farmakodinamika obat
• Faktor-faktor yang mempengaruhi perbedaannya
adalah:

faktor2
umur toleransi obat interaksi obat patofisiologik
lain
lanjutan...

• Sifat diet mempengaruhi kadar obat dlm plasma -->

sehubungan adanya perubahan absorbsi atau
perubahan klirens metabolik obat
• Contoh: px diet karbohidrat tinggi, t1/2= 18,1 jam; px
diet normal t1/2= 6,76 jam
Resiko inadekuat atau
toksik?
Minggu depan Lanjut Studi
bioekivalensi....
Alasan dilakukan uji B.Ekivalensi?

Produk obat yang dianggap ekivalen

farmasetik ada yang tidak memberikan
efek yang sebanding pada penderita
Bagaimana uji BE?
1. Suatu formulasi obat dipilih sebagai standar
pembanding dari formulasi obat yang lain
2. Standar pembanding mengandung obat aktif
terapetik dalam formulasi yang paling banyak
berada di sistemik (larutan/ suspensi) dan
jumlah sama dgn obat yang dibandingkan
3. Standar pembanding dapat berupa zat aktif/
formulasi yang sedang dipasarkan dipasarkan
dan telah diakui NDA (memiliki data efikasi
dan keamanan) yang panjang  biasa
digunakan produk inovator
Balik lagi: Dasar-dasar untuk menetapkan
“Bioavailabilitas”
Menurut FDA:

BA in vivo dilakukan jika laju dan jumlah absorbsi obat tidak berbeda
bermakna dengan pembanding

Teknik analisis statistik yang digunakan cukup “peka” untuk

menemukan laju dan jumlah absorbsi (yg tidak disebabkan oleh
perbedaan subyek)

Suatu produk obat yang berbeda dalam laju absorbsi, tetapi tidak
berbeda pada jumlah absorbsi
Percobaan BioAvailabilitas invitro

Ada beberapa pendekatan untuk menetapkan

hubungan antara BA in vivo dan pelarutan produk obat
in vitro. Hubungan in vitro-in vivo meliputi:
 In vitro In vivo
% kandungan obat terlarut % obat yang terabsorbsi
yang tertera dalam label sistemik

parameter farmakokinetika
Laju & jumlah obat terlarut
(tmax, AUC, Cmax, Ka)

Laju & jumlah obat terlarut Efek farmakologi akut

Rata-rata waktu dari Rata-rata waktu tinggal obat

pelarutan in vitro in vivo
Kriteria untuk Menetapkan Suatu Persyaratan
Bioekivalensi (menurut FDA)
1. Fakta percobaan klinik yang terkendali dengan baik,
pengamatan terkendali pada penderita bahwa berbagai produk
obat tidak memberi efek terapetik yang sebanding

2. Fakta dari studi BE yang terkendali dengan baik, yang

menyatakan bahwa produk2 tsb bukan merupakan produk2
yang bioekivalen

3. Fakta bahwa produk-produk obat memperlihatkan rasio

terapetik sempit  butuh TDM
4. Penetapan secara medik o/yg berwenang menyatakan
bahwa: kekurangan BE memperparah kondisi

5. Sifat fisiko kimia seperti pada slide: Sifat fisiko kimia

berikut merupakan Kriteria untuk Mene...

6. Sifat farmakokinetika seperti pada slide: Sifat

Farmakokinetika berikut merupakan Kriteria untuk M...
Sifat fisiko kimia berikut merupakan Kriteria untuk Menetapkan
Suatu Persyaratan Bioekivalensi

Laju pelarutan dari satu atau

Bahan obat aktif dengan
lebih produk cukup rendah
kelarutan rendah pada air
(<50% dlm 30 menit bila diuji
(<5mg/ml)
dengan metode FDA)

Ukuran partikel dan

atau luas permukaan
bahan obat aktif
sangat menentukan
BA
 Bentuk struktur tertentu
Bahan inaktif tertentu
dari bahan obat aktif
(bahan tambahan hidrofilik,
(ex.polimorf, solvat,
hidrofobik atau lubrikan) 
kompleks, dan modifikasi
mempengaruhi absorbsi
kristal) melarut sangat kecil
Sifat Farmakokinetika berikut merupakan Kriteria untuk
Menetapkan Suatu Persyaratan Bioekivalensi
Bahan obat aktif, bagian terapetik, atau
prekursornya diabsorbsi dalam jumlah besar
pada bagian tertentu saluran cerna atau
diabsorbsi pada suatu tempat terbatas

Derajat absorbsi bahan aktif, bagian yang

berkhasiat atau prekursornya kecil (misal: lebih
kecil dari 50% dibandingkan dosis intravena)

Terjadi metabolisme cepat dari bagian

terapetik di dalam dinding usus atau hati
selama proses absorbsi
 Bagian terapetik di metabolisme atau
diekskresi secara cepat, sehingga diperlukan
pelarutan dan absorbsi yang cepat

Bagian terapetik tidak stabil dalam saluran

cerna ttt (sehingga butuh penyalutan) untuk
memastikan absorbsi yang cukup

Produk obat yang mengikuti kinetika yang

bergantung dosis yang dekat rentang
terapetiknya
Kriteria tidak diperlukannya pembuktian
BioAvailabilitas in vivo
1. Produk obat merupakan larutan yang ditujukan
hanya untuk pemakaian I.V dan mengandung bahan
aktif yang dicampur dengan pelarut yang sama dan
dalam konsentrasi yg sama
2. Produk obat u/pemakaian topikal (krim, salep, atau
gel)  untuk efek lokal
3. Produk oral tidak u/ diabsorbsi, ex.antasida dan
radiopaque
4. Diberikan secara inhalasi gas atau uap (ex. Anastesi)
Lanjutan....

5. Produk obat memenuhi semua kriteria:

• Merupakan larutan oral, eliksir, sirup, tingtur atau bentuk
terlarut yg lain
• Mengandung bahan obat aktif atau bagian yang
berkhasiat dlm konsentrasi yg sama dengan produk obat
yang telah disetujui pemakaiannya
• Tidak mengandung bahan inaktif yang diket
mempengaruhi absorbsi bahan obat aktif atau
bag.terapetik secara bermakna
Unsur – unsur umum dari suatu Studi
Bioavailabilitas
A. Protokol
1. Tujuan penelitian
2. Rancangan penelitian
3. Kriteria pemilihan subyek
4. Kriteria pengeluaran subyek
5. Macam cuplikan biologik: a. Waktu-waktu pengambilan; b. Gambaran
cara penanganan cuplikan
6. Kriteria pemasukan & pengeluaran cuplikan
7. Pertimbangan etik: a. Formulir persetujuan dari subyek; b. Tindakan
darurat
lanjutan

B. Data
1. Laporan kasus
2. Data analisis untuk kevalidan metode penetapan
kadar
3. Data analisis dari cuplikan biologik
lanjutan
C. Hasil
1. Ringkasan data subjek secara individu
2. Analisis statistik bersama ringkasan statistiknya
a. Waktu-waktu pengambilan cuplikan untuk tiap individu
b. AUC, C max, Ka, dan K
c. Tmax dengan metode yang sesuai
3. Perbedaan yang dapat terdeteksi pada α=0,05 dengan kekuatan= 0,80
4. Interval kepercayaan simetris 95%
5. Pemakaian rumus 75/75 pada Cmax dan AUC

D. Ringkasan dan kesimpulan

Unsur – unsur umum Penilaian Biofarmasetik

Pengantar Penetapan perbedaan yang teramati

Rancangan Penetapan kekuatan yang mampu mengamati

penelitian perbedaan 20% pada α=0,05

Tujuan
Pembahasan
penelitian
Cara penetapan kadar &
kekurangan kesahihannya Ringkasan &
Penetapan kadar untuk mencek analisis data
cuplikan secara individu
Penilaian & Rancangan Penelitian Bioekivalensi
Dosis Tunggal

Cari untuk Tugas:

• Rancangan “Latin Square Crossover”
• Bagaimana cara evaluasi hasil uji BA BE
• Dikumpulkan pekan depan (tulisan tangan)
dikertas Folio bergaris, ada sampul depan
(identitas) warna putih (kertas HVS), tidak
perlu dijilid (di stapless saja)