ERITROPOESIS / PEMBENTUKAN SEL DARAH MERAH

Pembentukan sel darah merah merupakan bagian dari proses pembentikan sel-sel darah
(eritrosit, leukosit dan trombosit) yang disebut sebagai hemapoesis yang meliputi :
Eritropoesis,yaitu pembentukan sel-sel darah merah (eritrosit),
Leukopoesis, yaitu pembentukan sel-sel darah putih (leukosit),
Trombopoesis, yaitu pembentukan sel-sel trombosit.

Tempat proses hemopoesis :

 Pada 2 bulan pertama masa gestasi, yolk sack (kantong janin) merupakan tempat utama
hemopoesis
 Dari 3 bulan masa gestasi, hepar dan lien menjadi tempat utama pembentukan darah
dan berlanjut hingga lahir.
 Dari 20 minggu masa gestasi, hemopoesis mulai terjadi di sumsum tulang, dan pada
bulan ke tujuh atau kedelapan, menjadi tempat utama hemopoesis
 Saat lahir (pada keadaan normal dan cukup bulan), hamper semua homopeosis terjadi di
sumsum tulang.
 Pada masa anak-anak, sumsum tulang yang akitif dalam proses hemopoesis ditemulan
pada tulang-tulang aksial dan ekstremitas.
 Pada masa dewasa, hemopoesis terjadi tulang aksiel (tulang tengkorak, vertebra,
sternum, costa, sacrum dan pelvis) dan ujung proksimal tulang panjang (humerus, femur
dan tibia). Pada masa ini, sekitar 50% sumsum tulang berisi lemak. Sehingga pada
sumsum tulang dibedakan antara sumsum tulang merah (red bone merrow) dan
sumsum tulang kuning (yellow bone merrow).
 Pada masa dewasa, pada kondisi potologis,apabila terjadi peningkatan kebutuhan
eritrosit, sumsum tulang nonhemopoetic (yellow merrow) mampu berubah menjadi
tempat hemopoesis.
 Selama keadaa patologis, apabila peningkatan kebutuhan eritrosit tidak bisa terpenuhi
oleh pengaktifan sumsum tulang merah (red bone merrow), hepar dan lien sebagai
tempat potensial penyimpanan stem sel dapat berperan sebagai tempat hemoposis.
Keadaan ini disebut hemopoesis diluar sumsum tulang (extra medullary haemopoesis).
Prekursor sel darah

Sel Stem (stem cell)

Berdasarkan teori monofiletic tentang hemopoesis, teori yang telah diterima secara luas, bahwa semua
sel-sel darah berasal dari satu sel yang disebut sebagai pluripotent atau multipotent stem cell. Stem sel
ini mempunyai dua sifat yang yang fundamental yaitu :

 Sel-replication, yaitu stem cell mampu untuk membelah sel menjadi stem cell baru, dan
  Differentiation and commitment, yaitu stem cell mempunyai kemampuan untuk membelah diri
menjadi sel-sel khusus yang disebut progenitor cell (commited stem cell).

Sel Progenitor (progenitor cell)

Stem cell, seteburtslah mengalami rangkaian proses pembelahan akan menjadi sel-sel progenitor,
yang terdiri dari :

 Pluripotent progenitor cell yang dapat tumbuh menjadi beberapa jenis sel darah,
 Lymphoid (immune system) stem cell yang pada akhirnya berkembang menjadi limfosit,
dan
 Myeloid (trilimeage) stem cell yang akan membelah diri menjadi 3 jenis sel:
o Granulocyte-monocyte progenitor yang menghasilkan semua leukosit kecuali
limfosit,
o Erythroid progenitor yang menghasilkan eritrosit, dan
o Megakaryocyte progenitor yang menghasilkan trombosit.

Gambaran sel progenitor

Secara morfologi, sel progenitor yang terdapat dalam sumsum tulang tidak dapat dibedakan dari stem
cell karena kemiripan sel-sel tersebut. Nemun demikian, sel-sel tersebut dapat dibedakan dengan teknik
imunologis.

Sel-sel progenitor memiliki kemampuan untuk mengkloning/menduplikasi, sehinga disebut juga colony-
forming cells (CFC) atau colony-forming units (CFU). Dari tiga jenis sel progenitor menghasilkan :

 CFU-GEMM (colony-forming unit – granulosit, eritroid, megakaryosit, makrofag) yang

ditujukan pada sel progenitor multipotent, yaitu sel-sel myeloid progenitor.
 BFU-E (burst-forming unit – erythroid) membentuk koloni eritroid yang lebih besar
 CFU-E (colony-forming unit – erythroid) berkembang menjadi eritrosit
 Ba- CFU ditujukan pada basophil colony-forming unit
 Eo-CFU adalah eosinophil colony-forming unit
 M-CFU menunjukan monocyte colony-forming unit
 G-CFU adalah neutrophil-forming unit

Gambar

Kontro Hemoposis

Pertumbuhan sel darah yang berbeda-beda dari stem cell dikendalikan dan diatur oleh haemopoetic
growth factor, yang secara umum dikenal sebagai sitokin (cytokines). Cytokine ini merupakan istilah yang
digunakan untuk menunjukan protein yang dilepaskan oleh sel yang bekerja sebagai mediator
interseluler. Cytokine yang mengontrol pembentukan bermacam-macam sel-sel darah disebit colony
strimulating factors (CSF), sebagai berikut :

 G-CSF yang merangsang precursor granulosit

 M-CSF yang merangsang precursor monosit
 GM-CSF yang merangsang baik precursor granulosit maupun monosit
 Interleukin (1L) adalah sitokin yang merangsang precursor limfosit, contohnya IL-1, IL-3, dsb.
 Erythropoetin menunjukan sitokin yang merangsang sel-sel eritroid.

Tahapan-tahapan Eritropoesis

Sel darah merah berasal dari burst-forming unit-erythrocyte (BFU-E) dan colony-forming unit-
erythrocyte (CFU-E) yang dihasilkan dari commited progenitor cell.

Gambar 3,2-11

1. Pronormoblast atau proeritroblast

Adalah sel yang merupakan awal dari rangkaian eritroid yang terlihat dalam sumsum tulang
merah. Gambaran dari sel tersebur sbb:
 Ukuran : besar dengan diameter 15-20 μ m.
 Sitoplasma : sedikit dan sangat basofilik. Warna biru tua dari sitoplasma akibat tingginya
kandungan RNA yang disertai dengan sintesis protein aktif
 Inti : besar, terletak sentral dengan kromatin retikulerhasul dan terdiri dari banyak
nucleoli.
 Hemoglobil : belum ada pada tahap ini
 Motosis : berkembang dengan cara mitosis
2. Early (basophilic) normoblast
Pronormoblast berkembang menjadi early normoblast, dengangambaran sebgai berikut :
 Ukuran : besar dengan diameter 12-16 μ m.
 Sitoplasma : sedikit dan masih basofilik
 Inti : besar, untaian kromatin lebih tebal dan kasar dan nucleoli tidak tampak
 Hemoglobin : tidak ada
 Mitosis : berkembang dengan cara mitosis
3. Intermediate (polychromatic) normoblast
 Ukuran : 10-14 μ m.
 Sitoplasma : polikromatik, yaitu berisi campuran RNA yang basofilik dan hemoglobin
yang asidofilik
 Inti : padat, kasar dan lebih basofilik dan tanpa nucleoli
 Hemoglobin : ada
 Mitosis : masih ada
4. Late (orthochromatic) normoblast
 Ukuran : mengecil, 8-10 μ m.
 Sitoplasma : asidofilik dengan basofilik yang samar-samar
  Ini : kecil, pikotik dengan kromtin hitam
 Hemoglobin : bertambah banyak
 Mitosis : tidak ada pada stadium ini
5. Retikulosit
 Merupakan tahap akhir dari pembentukan eritrosit, yang disebut juga sel eritrosit muda.
 Ukuran dan bentuk : berbentuk cakram datar, diameter sedikit lebih besar (7-7,5 μ
m) dari eritrosit matang.
 Sitoplasma masih berisi sedikit RNA.
 Inti : tidak ada
 Hemoglobin : jumlahnya meningkat sama dengan eritrosit matang
 Mitosis : tidak ada

Pematangan Retikulosit menjadi Eritrosit

Retikulosis merukapan sel darah merah mudah tanpa inti tetapi berisi ribosom RNA sehingga masih
mampu untuk mensintesa hemoglobin. Retikulosit berada selama 1-2 hari di dalam sumsum tulang dan
beredar selama 1-2 hari dalam pembuluh darah perifer sebelum mengalami pematangan di lien (limpa),
sehingga menjadi sel darah merah bikonkav. Sel darah merah matang tidak mengandung inti sel, juga
tidak mengandung ribosom dan mitokondria. Sehingga tidak dapat mensintesa hemoglobin dan
beberapa protein lain. Sel-sel imatur dalam berbagai tahapan perkembangan ditemukan di luar
(sekeliling) sinusoid sumsum tulang. Secara normal, hanya sel-sel darah yang matang saja yang mampu
masuk ke dalam sirkulasi. Retikulosit juga bisa ditemukan secara normal dalam darah perifer. Jumlah
normal retikulosit pada orang dewasa sehat adalah 0,5-2% dan pada infan 2-6%. Peningkatan abnormal
retikulosit disebut retikolusitosis. Keadaan ini terlihat apabila kecepatan eritropoesis sangat tinggi,
seperti terjadi pada anemia hemolitik dan menyertaai pengobatan anesia defisiensi.

Retikulosit dalam pembuluh darah dibedakan dari sel darah matang dengan warna sitoplasma basofilik
yang samar-samar, serupa dengan normoblast ortokromatik. Retikulosit dapat dihitung di laboratorium
dengan pewarnaan kering, seperti methylene blue atau brilliant cresyl blue.

Regulasi Eritropoesis

Eritropoetin adalah hormone yang mengatur proses eritropoesis. Merupakan suatu glikoprotein yang
mempunyai berat molekul 34.000.

 Tempat pembentukan
Eritropoetin terutaa (85%) diproduksi oleh juxaglomerular apparatus ginjal. Sumber dari luar
seperti hati dan sel-sel system magrofag menghasilkan sekitar 15% eritropoetin, terutama jika
terjadi hipoksia.
 Sekresi eritropoetin
Diperlukan sejumlah kadar hormone tertentu untuk proses eritropoesis. Fungsi utama sel
darah merah adalah membawa oksigen ke jaringan. Oleh karena itu, hipoksia atau penurunan
jumlah sel darah merah (seperti setelah perdarahan atau anemia hemolitik), terjadi pelepasan
factor eritropoetik ginjal dari sel juxtaglomerular di ginjal. Faktor eritropoetik ginjal ini bekerja
pada globulin alfa plasma yang disebut eritropoitinogen untuk membentuk eritropoetin.
Selanjutnya, kadar eritropoetin bervariasi tergantung derajat hipoksia atau jumlah sel darah
 dalam sirkulasi. Ini menerangkan bagaimana polisitemia (peningkatan jumlah sel darah merah)
ditemuan pada keadaan hipoksia seperti orang-orang yang tinggal di dataran tinggi atau pasien
yang menderita gangguan kardiopulmoner. Pada keadaan yang lain, jika jumlah sel darah
merah dalam sirkulasi lebih banyahk, seperti setelah transfuse darah pada orang yang normal,
pembentukan eritropoetin meurun.
 Efek eritropoetin
Eritropoetin meningkatkan eritropoesis dengan bekerja pada tempat eritropoesis (yolk sack,
hepar, lien dan sumsum tulang sesuai perkembangan umur). Eritropoetin, bersama-sama
factor lain (IL-3 dan insulin-like growth factor) merangsang eritropoesis dengan cara sbb :
o Eritropoetin mempengaruhi stem cell untuk berdeferensiasi menjadi burst-forming
unit (BFU-E)
o Juga merangsang sintesa hemoglobin dengan meningkatkan sintesa globin dan sintesis
asam δ-aminolevulinik.
o Merangsang setiap tahapan pematangan dari pronotmoblast menjadi eritrosit matang.
o Eritropoetin juga merangsang pelepasan sel darah merah dari sumsum ke dalam
sirkulasi perifer.
 Mekanisme kerja
Eritropoetin (EPO) bekerja dengan cara berikatan pada reseptor spesifik pada permukaan sel
precursor eritroid.
 Faktor-faktor yang meningkatkan sekresi eritropoetin
Tingkat oksigenasi dan julah etitrosit dalam sirkulasi bekerja sebagai mekanisme timbal balik
(feedback mechanism) untuk mengontrol sekresi eritropoetin, misalnya tergantung pada
keadaan, bisa terjadi peningkatan atau penurunan sekresi eritropoetin untuk menormalisasi
eritropoesis. Faktor-faktor lain yang meningkatkan sekresi eritropoetin adalah :
1. Hormon : androgen, tiroksin, ACTH, prolactin, hormone pertumbuhan,
adrenokortikosteroid
2. Hemolysat : produk-produk pemecahan eritrosit
3. Nukleotida : cAMP, NAD dan NADP
4. Obat-obat vasokonstriktor
 Faktor-faktor yang menurunkan
1. Antagonis adenosine
2. Estrogen
 Faktor-Faktor yang diperlukan untuk eritropoesis
Dibagi menjadi 3 kelompok :
1. Faktor umum
Kadar optimum hormone eritropoetin dan mekanisme timbal balik untuk mengontrol
sekresi eritropoetin.
2. Faktor khusus
Vitamin B12, Asam folat
3. Foktor yang diperlukan untuk hemoglobinisasi
Peningkatan viskositas darah
Peningkatan tekanan osmotic
Pemecahan eritrosit oleh system retikuloendoteliar
Eksresi hemoglobin oleh ginjal.