1.

1 Analisis Retrosintesis (Disconnection Approach)

EJ Corey 1,2 membawa pendekatan yang lebih formal untuk
mendesain sintesis, yang dikenal sebagai analisis retrosintesis. Analisis
sintesis dengan cara terbalik disebut analisis retrosintesis atau secara
alternatif pendekatan pendekatan diskoneksi. Analisis retrosintesis atau
retrosintesis adalah sebuah teknik untuk memecahkan masalah dalam
perencanaan sintesis, terutama yang disajikan oleh struktur yang
kompleks. Dalam pendekatan ini, sintesis direncanakan mundur mulai dari
produk yang relatif kompleks menuju bahan yang tersedia sebagai
molekul yang sederhana (bahan awal) (Skema 1.1). Pendekatan ini
menghendaki pembangunan kerangka karbon dari molekul target,
menempatkan gugus fungsional dan kontrol yang tepat dari aspek
stereokimia.

Terminologi yang digunakan dalam analisis sintetis dan

retrosintesis ditunjukkan pada Tabel 1.1. Sebuah transformasi dalam
kasus teknik retrosintesis dari reaksi Wittig ditampilkan berikut:
 Langkah retrosynthetic melibatkan pemecahan ikatan (s) untuk
membentuk dua (atau lebih) sinthon disebut sebagai pemutusan
(diskoneksi). Sinton adalah sebuah fragmen ideal, biasanya kation, anion
atau radikal, hasil dari diskoneksi. Satu harus memilih pemutusan yang
sesuai dengan reaksi yang menghasilkan produk paling banyak.
FGI adalah proses transformasi dari gugus fungsi satu ke gugus
fungsi yang lain untuk membantu perencanaan sintetis dan untuk
memungkinkan pemutusan sesuai reaksi yang sesuai pula. Dalam
merencanakan strategi sintetis, selain merancang cara membangun
rangka karbon dengan fungsi yang diperlukan, ada faktor lain yang harus
diatasi termasuk kontrol regiokimia dan stereokimia.
Poin di atas dijelaskan dengan pembahasan analisis retrosintesis
dari sikloheksanol :

Hidroksikarbokation dan ion hidrida yang terbentuk setelah

pemutusan sikloheksanol merupakan sinton. Kesetaraan sintesis dari
hidroksikarbokation dan ion hidrida adalah sikloheksanon dan natrium
borohidrida, berturut-turut. Dengan demikian, molekul target sikloheksanol
dapat dibuat dengan mereaksikan sikloheksanon dengan natrium
borohidrida.

Namun, dalam kasus ini sikloheksena juga terbentuk, dengan

demikian, metode ini tidak dapat dianggap seefektif sebelumnya.
Sebuah pohon retrosintesis adalah grafik asiklik diarahkan untuk
beberapa (atau semua) retrosintesis yang memungkinkan dari sebuah
target tunggal. Analisis retrosintesis, kemudian, terdiri dari penerapan
transformasi yang akan diterapkan pada molekul target, sehingga
menghasilkan semua prekursor dari mana target itu dapat dibuat dalam
satu langkah. Analisis dapat diulang untuk masing-masing perkusor.
Prekursor molekul sehingga dihasilkan dalam beberapa cara sederhana
dari target dari mana itu berasal dan kemudian dianggap sebagai target
dan dianalisis sama. Analisis berakhir ketika prekursor dijabarkan, yang
dianggap relatif sederhana atau mudah tersedia, menghasilkan pohon
intermediet sintetis.
Hasil akhir adalah pohon retrosintesis lengkap yang akan berisi semua
kemungkinan sintesis target yang diberikan -wajar dan tidak masuk akal,
efisien dan praktis. Tentu saja, seperti pohon akan unmanageably (tidak
termanageri) besar baik bagi manusia dan komputer, bahkan ketika
jumlah tingkat prekursor terbatas. Untuk menjaga ukuran pohon
retrosintesis di bawah kontrol, memeriksa semua kemungkinan
pemutusan yang secara kimiawi sudah ada (relatif ada) (sesuai dengan
reaksi terkenal,reagen, efek mengarahkan). Prinsip-prinsip panduan untuk
seleksi ini yang disebut strategi.
Beberapa pedoman untuk retrosintesis diberikan di bawah ini :
1. Hal ini lebih baik menggunakan pendekatan konvergen daripada
divergen untuk molekul yang molekul.
2. Gunakan hanya pemutusan sesuai dengan memutus ikatan C-C dan
ikatan C-X selama memungkinkan.
3. Diskoneksi dapat diketahui dengan mudah menggunakan reaksi yang
telah diketahui
4. Sintesis harus pendek.
5. Hal ini lebih baik menggunakan reaksi-reaksi yang tidak membentuk
campuran.
6. Fokusnya adalah pada penghilangan pusat stereo (stereocentre)
dibawah kontrol stereo (stereocontrol). Stereocontrol dapat dicapai
melalui kontrol baik mekanistik atau pengendalian substrat.
Analisis sintetik dengan bantuan komputer yang ditunjuk OCSS
(organic chemical simulation of synthesis) dan LHASA (logic and
heuristics applied to synthetic analysis) dirancang untuk membantu ahli
kimia sintetis dalam analisis oleh Corey et al.3,4. LHASA menghasilkan
pohon sintetis intermediet dari molekul target dengan analisis dalam arah
retrosintesis.
Klik kimia (Clik chemistry) adalah pendekatan sintetis modular
terhadap perakitan suatu molekular baru yang benar-benar ada. Alam
memiliki preferensi keseluruhan untuk ikatan karbon-heteroatom lebih
karbon ataupun ikatan karbon melalui heteroatom yang reversibel. Jadi
mengikuti jejak alam, istilah 'klik kimia'5 diciptakan oleh Kolb, Finn dan
Sharpless pada tahun 2001 untuk sintesis terbatas pada molekul yang
mudah dibuat. Klik kimia seperti yang didefinisikan oleh Sharpless adalah
reaksi yang modular, mempunyai lingkup yang luas, menghasilkan produk
yang tinggi, yang terbentuk hanya produk ofensif, yang stereospesifik,
sederhana untuk melakukan dan membutuhkan penggunaan pelarut yang
tidak berbahaya. Dari semua reaksi yang termasuk dalam payung klik
kimia, Huisgen sikloadisi 1,3-dipole dari alkuna dan azide untuk
menghasilkan 1,2,3-triazoles tidak diragukan lagi contoh utama dari reaksi
klik. Reaksi ini dipercepat dengan katalis tembaga(I), tidak memerlukan
gugus pelindung, dan hampir selesai konversi berlangsung. Reaksi
selektif, karena hanya 1,4-disubstitusi 1,2,3-triazole adalah satu-satunya
produk yang terbentuk dan tidak ada pembentukan triazole 1,5-
disubstitusi, yang juga dibentuk dalam diinduksi termal Huisgen sikloadisi
(Skema 1.2).

Karena keandalan, spesifisitas dan biokompatibilitas klik kimia,

aplikasi adalah ditemukan di hampir semua bidang kimia modern dari
penemuan obat untuk ilmu material.
1.2 Strategi Umpolung
Umpolung adalah kelas umum dari reaksi di mana reaktivitas karakteristik
gugus atau atom untuk sementara terbalik. Konsep umpolung sangat
membantu terutama dengan gugus karbonil. Tetapi untuk memahami
konsep ini, adalah penting untuk memahami reaktivitas normal gugus
karbonil. Sebagai contoh, di bawah kondisi normal karbonil karbon
elektrofilik dan nukleofilik-karbon karena resonansi, seperti yang
ditunjukkan di bawah ini:

Tapi jika polaritas dari senyawa karbonil dibalik, karbon asil menjadi
nukelofilik. Ini adalah suatu konversi dari karbon karbonil (1.8), dan
karbon menjadi nukleofilik. Dasar yang kuat bisa melepaskan hidrogen
berdekatan dengan sulfur dalam dithiane untuk memberikan 2lithio-1 ,3-
dithiane (1.9). Asil anion setara (1.9) dihasilkan dalam cara bereaksi
dengan alkil halida untuk memberikan produk teralkilasi (1.10). Akhirnya,
karbonil kelompok diregenerasi dengan tanpa dithiane (Skema 1.3).
Dengan demikian, jenis inversi dari polarisasi normal atom gugus
fungsional dikenal sebagai umpolung.

Dalam Skema 1.3, heksanal pada reaksi dengan 1,3-propanedithiol

memberikan turunan 1,3-dithiane (1.8). Sebuah basa kuat seperti n-
Butyllithium yang mengandung proton untuk memberikan kepada 2-lithio-1
,3-dithiane 1.9, yang bereaksi dengan 1-Bromopentane untuk memberikan
produk teralkilasi 1.10. Perlakukan (1.10) dengan HgO dan BF3 (Boron
trifluorida) dalam THF berair (tetrahidrofuran) menghasilkan keton dipentyl
(reaksi corey-Seebach6 ). Dengan demikian, dithianyllithium (2-lithio-1,3-
dithiane) (1.9) adalah sebuah 'asil anion' setara sintetis.