DEPARTEMEN ILMU KESEHATAN ANAK FK UNPAD-RSHS BANDUNG

Sari Pustaka
Divisi : Neonatologi
Oleh : Riska Munggaran
Pembimbing : Prof. Dr. dr. Sjarif Hidayat Effendi, SpA(K)
dr. Aris Primadi, SpA(K)
Dr. dr. Tetty Yuniaty, SpA(K), M.Kes
dr. Fiva Aprilia, SpA(K), M.Kes
Tanggal : 15 Agustus 2019

PERANAN TERAPI ACE INHIBITOR DALAM TERAPI GAGAL

JANTUNG PADA ANAK DENGAN PJB LEFT TO RIGHT SHUNT
SEBELUM TINDAKAN KATETERISASI

I. Pendahuluan
Penyakit jantung kongenital (PJK) merupakan penyebab serius mortalitas dan morbiditas
pada pasien anak. Di seluruh dunia sekitar satu juta kelahiran dengan PJK dilaporkan
pada tahun 2001. Prevalensi kelahiran telah meningkat secara substansial pada abad
terakhir, karena perubahan dalam metode diagnostik dan skrining, kelangsungan hidup
bayi prematur serta peningkatan usia ibu. Seiring dengan prevalensi PJK, maka
konsekuensi PJK akan terus meningkat.1, 2
PJK adalah penyebab paling umum gagal jantung anak (HF). 3 Sekitar 20% dari semua
pasien dengan PJK memiliki gagal jantung. 4 Gagal jantung anak dapat terjadi saat lahir,
karena penyakit janin yang disebabkan oleh misalnya kelainan struktural. Gagal jantung
adalah penyakit kompleks yang mempengaruhi banyak sistem organ tubuh manusia. 1
Gagal jantung pada anak didefinisikan sebagai kegagalan jantung dalam memberikan
jumlah darah yang cukup ke sirkulasi sistemik dan/atau paru, atau menerima aliran balik
vena karena filling pressure yang berubah. Hal ini mengakibatkan terganggunya fungsi
jantung dan sirkulasi.5 Konsekuensi gagal jantung dapat memberat dan mengancam jiwa
(mengakibatkan anak perlu dirawat inap).6 Menurut New York University Paediatric
Heart Failure Index (NYU PHFI) keparahan gagal jantung pediatrik dapat dinilai dengan
beberapa tanda dan gejala. Indeks ini terbukti menjadi instrumen yang andal dan nyaman
untuk mengukur tingkat keparahan gagal jantung pada anak-anak dari segala usia.1
Terapi utama dalam PJK adalah operasi dan/atau intervensi kateter. Sambil menunggu
operasi atau memperbaiki gejala gagal jantung setelah operasi, dapat diindikasikan
farmakoterapi. Saat ini, farmakoterapi untuk anak-anak dengan gagal jantung dan PJK

1
 bisa berbeda di antara berbagai dokter, karena lebih sedikit penelitian yang dilakukan
pada anak-anak dibandingkan dengan orang dewasa dengan gagal jantung.1 Terapi
farmakologis gagal jantung pediatrik akut dapat mencakup agen diuretik, agen antagonis
vasopressin, agen inotropik dan agen vasodilator termasuk angiotensin-converting
enzyme inhibitor (ACE-inhibitor). Beberapa kemungkinan untuk pengobatan gagal
jantung kronis adalah antagonis β-adrenergik, antagonis aldosteron, digoksin, ACE-
inhibitor, dan angiotensin receptor blocker (ARB).5

II. Gagal jntung

Dalam beberapa tahun terakhir, pengetahuan tentang patofisiologi gagal jantung telah
diperluas, serta telah ditemukan jalur neurohormonal dan molekuler yang memodulasi
kinerja jantung pada gagal jantung. Gagal jantung sebagai sindrom klinis, ditandai
dengan gejala dan tanda khas yang terkait dengan kelainan sirkulasi, neurohormonal, dan
molekuler tertentu.7

2.1 Etiologi
Pada anak-anak, gagal jantung paling sering disebabkan oleh PJK dan
kardiomiopati. Penyebab gagal jantung anak dengan etiologi kardiak dan nonkardiak
dirangkum dalam Tabel 1. Saat lahir, gagal jantung disebabkan oleh kardiomiopati
janin atau kondisi ekstrakardiak (seperti sepsis, hipoglikemia, dan hipokalsemia).
Pada minggu pertama setelah kelahiran, PJK dengan ductus-dependent systemic
circulation (seperti stenosis aorta berat/koarktasio aorta dan hypoplastic left heart
syndrome), di mana penutupan ductus arteriosus menyebabkan penurunan perfusi
end-organ yang berat menjadi penyebab utama. Pada bulan ke-1 kehidupan,
penyebab gagal jantung yang sering terjadi adalah PJK dengan left to right shunt
(seperti defek septum ventrikel, paten ductus arteriosus, dan aortopulmonary
window), di mana aliran darah pulmonal semakin meningkat dengan menurunnya
resistensi paru.7, 8
Tabel 1. Etiologi gagal jantung pada anak
Jenis Penyakit Patofisiologi Contoh
Penyakit Jantung Left to right shunt (volume Ventricular septal defect
Bawaan berlebihan) Complete atrioventricular canal defect
Patent ductus arteriosu
Aortoepulmonary window
Regurgitasi katup (volume Regurgitasi mitral

2
 berlebih) Regurgitasi aortic
Outflow tract obstruction Stenosis aortic
(pressure overload) Tunnel type subaortic stenosis
Supravalvular aortic stenosis
Pulmonary stenosis
Pulmonary vein stenosis
Insufisiensi koroner Anomali arteri coroner
(penurunan suplai O2 untuk
kardiomiosit)
Kardiomiopati Disfungsi sistolik (curah Kardiomiopati dilatasi
(bawaan atau jantung rendah) - Miokarditis
didapat) Disfungsi diastolik - Sindrom Barth
(peningkatan tekanan - Defisiensi karnitin
kapiler paru) - Kardiomiopati dilatasi familial
- Gangguan neuromuskuler (mis.
Distrofi Becker/ distrofi Duchenne)
Kardiomiopati hipertrofik
- Penyakit Pompe
- Sindrom Noonan
- Diabetes pada ibu
- Penyakit mitokondria
- Kardiomiopati hipertrofik familial
Kardiomiopati restriktif idiopatik
Aritmia Disfungsi sistolik (curah Takikardia menyebabkan
jantung rendah) kardiomiopati
- Atrioeventricular node reentry
tachycardia
- Atrioeventricular reentry tachycardia
- Ectopic atrial tachycardia
Congenital third degree
atrioeventricular block
Infeksi Disfungsi sistolik Sepsis menyebabkan disfungsi miokard
Status output tinggi Volume berlebihan Tirotoksikosis
Fistula arteriovenous sistemik
Anemia berat

2.2 Patofisiologi
Terlepas dari penyebabnya, terjadi gangguan kontraktilitas kardiomiosit pada gagal
jantung. Cedera awal mengakibatkan penurunan curah jantung yang menyebabkan
dua "mekanisme kompensasi" utama (Gambar 1).7 Yang pertama dari mekanisme ini
adalah aktivasi sistem saraf simpatis, menghasilkan peningkatan pelepasan dan
penurunan uptake norepinefrin, dengan vasokonstriksi perifer untuk dipertahankan
(dengan meningkatkan resistensi vaskular sistemik) sehingga terjadi tekanan arteri
dan perfusi organ. Peningkatan kadar katekolamin, menyebabkan cedera
kardiomiosit lebih lanjut, pensinyalan intraseluler disfungsional, dan akhirnya

3
 kematian kardiomiosit.9 Mekanisme "kompensasi" penting kedua adalah stimulasi
sistem renin-angiotensin aldosteron, yang terdiri dari peningkatan level sirkulasi
renin, angiotensin II, dan aldosteron. Renin bertanggung jawab menghilangkan
angiotensinogen dalam angiotensin I, yang diubah menjadi angiotensin II oleh enzim
pengonversi angiotensin (ACE). Angiotensin II adalah vasokonstriktor kuat yang
menjaga perfusi organ akhir. Aldosteron menyebabkan retensi garam dan air,
menyebabkan peningkatan preload dan curah jantung sesuai dengan mekanisme
Franke Starling. Namun, peningkatan aldosteron dan angiotensin II meningkatkan
fibrosis jantung dan apoptosis.10 Mekanisme-mekanisme ini untuk sementara dapat
berkontribusi pada stabilitas sirkulasi, tetapi seiring waktu menjadi maladaptif dan
mendorong perkembangan gagal jantung.11

Gambar 1. Patofisiologi gagal jantung

Sumber: Daniele et al., 2017.

2.3 Tatalaksana
Tatalaksana gagal jantung anak bertujuan untuk (Gambar 2):
a. Menghilangkan penyebab PHF
Jika memungkinkan, penyebab gagal jantung harus diperbaiki melalui
pendekatan yang berbeda:
a) Pengobatan korektif harus dilakukan pada pasien PJK12
Terapi utama dalam PJK adalah operasi dan/atau intervensi kateter.

4
 b) Penyakit sistemik (seperti sepsis) atau ketidakseimbangan elektrolitik
(seperti hipokalsemia) harus diteliti dan dirawat dengan hati-hati

Gambar 2. Tatalaksana gagal jantung

Sumber: Daniele et al., 2017.

b. Mengontrol gejala dan perkembangan penyakit

Terapi farmakologis gagal jantung pediatrik akut dapat mencakup agen
diuretik, agen antagonis vasopressin, agen inotropik dan agen vasodilator
termasuk angiotensin-converting enzyme inhibitor (ACE-inhibitor).
Beberapa kemungkinan untuk pengobatan gagal jantung kronis adalah
antagonis β-adrenergik, antagonis aldosteron, digoksin, ACE-inhibitor, dan
angiotensin receptor blocker (ARB).5
Pada orang dewasa dengan gagal jantung, efek ACE-inhibitor dan
ARB sudah ditetapkan, tetapi respon obat tersebut pada anak-anak dengan
gagal jantung sangat berbeda. Sebagai contoh, literatur menyatakan bahwa
enalapril tidak memberikan peningkatan hemodinamik dan promosi
pertumbuhan somatik pada pasien dengan ventrikel tunggal dibandingkan
dengan pasien dewasa dengan gagal jantung. Keadaan ini mungkin akibat
dari perbedaan dalam aktivasi sistem renin-angiotensin-aldosteron. Mengenai
farmakokinetik ACE-inhibitor pada pasien gagal jantung anak dibandingkan
dengan orang dewasa, penelitian yang dapat ditemukan masih terbatas.
Studi-studi ini menyimpulkan bioavailabilitas kurang dan durasi yang lebih

5
 pendek dari tindakan enalapril pada anak-anak dengan gagal jantung dan
bahwa dosis enalapril oral harus dihitung berdasarkan permukaan tubuh
daripada pada berat badan. Beberapa studi retrospektif telah menemukan
efek yang menguntungkan dari ACE-inhibitor pada penanda hemodinamik
akut, tetapi ada sedikit pengetahuan tentang manfaat jangka panjang dari
inhibitor ACE pada anak-anak.

III. ACE inhibitor

Angiotensin II bersifat vasokonstriktor, mengaktifkan sistem saraf adrenergik,
menyebabkan remodeling miokard termasuk hipertrofi miosit dan merupakan regulator
terpenting dari fibrinolisis miokard. Mekanisme ini menghasilkan gagal jantung kronis
dan dapat diobati dengan ACE inhibitor. Dalam beberapa penelitian besar pada orang
dewasa, ACE-inhibitor telah menunjukkan kontribusi terhadap pengurangan angka
kematian, perawatan di rumah sakit dan kualitas hidup. Karena efikasi ACE-inhibitor
yang baik pada orang dewasa, ada harapan yang tinggi pada penggunaannya pada anak-
anak. Namun, gagal jantung anak sering bersifat akut dan respons terhadap terapi
termasuk ACE-inhibitor bisa berbeda, yang akan dijabarkan dalam tabel 2.1
Semua studi kohort retrospektif melaporkan efek yang menguntungkan dari ACE-
inhibitor pada primary outcome gagal jantung anak dengan PJK, termasuk SV
physiology, MVR dan L-R shunt.1 Shaw et al. (1988) dan Scammell et al. (1987)
keduanya menemukan kenaikan berat yang signifikan dan penurunan yang signifikan
dalam tingkat pernapasan setelah penggunaan kaptopril.13, 14
Temuan ini menunjukkan
peningkatan gagal jantung pediatrik pada pasien dengan L-R shunt setelah menggunakan
kaptopril, tetapi hal ini harus ditafsirkan dengan hati-hati karena dua studi ini tidak
memiliki kelompok kontrol dan kelompok pasien terdiri dari 20 masing-masing 18
pasien dengan follow up singkat pada 4 vs 3 minggu.13, 14
Frenneaux et al. (1989)
mengemukakan bahwa enalapril dapat menawarkan pengobatan alternatif yang menarik
pada gagal jantung anak khususnya pada pasien dengan L-R shunt karena peningkatan
berat badan, laju pernapasan, dan jumlah makan yang jelas dan berkelanjutan. Dalam
penelitian ini tidak ada kelompok kontrol yang dimasukkan, kelompok pasien terdiri dari
8 pasien dan tindak lanjut hanya 14 hari, sehingga diperlukan kehati-hatian.15 Knirsch et
al. (2010) menemukan peningkatan terbatas parameter ekokardiografi pada pasien anak
dengan MVR dibandingkan dengan kelompok kontrol tanpa ACE-inhibitor setelah 1
tahun, tetapi hal ini tidak signifikan secara statistik. Dua RCT yang tersisa berbeda dalam

6
desain penelitian, ukuran hasil dan kesimpulan. 16 Mori et al. (2000) menyatakan bahwa
ACE-inhibitor secara signifikan mengurangi kelebihan volume ventrikel kiri dan
hipertrofi pada gagal jantung anak akibat AVR atau MVR setelah follow-up yang relatif
lama yaitu 3,4 tahun.17 Hsu et al. (2010) tidak menunjukkan efek yang menguntungkan
dan signifikan dari enalapril pada pertumbuhan somatik, hasil klinis dan fungsi ventrikel
pada anak-anak dengan SV physiology setelah satu tahun masa follow up.18 Dari tujuh
studi, lima studi menemukan efek yang signifikan dan menguntungkan dari ACE-
inhibitor mengenai gagal jantung. Empat dari lima studi ini dianalisis secara retrospektif
setelah follow up singkat tanpa kelompok kontrol.1 Hanya RCT dari Mori et al. (2000)
menemukan peningkatan signifikan dalam temuan ekokardiografi dibandingkan dengan
kelompok kontrol.17 Studi tentang Knirsch et al. (2010) dan Hsu et al. (2010) tidak
menemukan peningkatan signifikan gagal jantung karena ACE-inhibitor. 16, 18
Studi
tentang Mori et al. (2000) dan Hsu et al. (2010) memiliki kualitas tertinggi berdasarkan
jumlah pasien yang dimasukkan, kehadiran kelompok kontrol, waktu tindak lanjut dan
desain penelitian. ACE-inhibitor memiliki sedikit efek menguntungkan pada anak-anak
dengan gagal jantung karena PJK berdasarkan outcome measure.17, 18 Karena penelitian
yang dimasukkan menggunakan satu atau lebih ACE-inhibitor yang berbeda, memiliki
periode follow-up yang berbeda dan hasil yang berbeda, sulit untuk menarik kesimpulan
tunggal tentang efikasi ACE-inhibitor dalam pengobatan anak-anak dengan gagal
jantung karena PJK.1
Sebagai pembanding, Momma K. (2006) meninjau penggunaan ACE-inhibitor pada
anak dengan gagal jantung. Dia menyimpulkan bahwa disfungsi miokard dan insufisiensi
katup secara efektif diobati dengan ACE-inhibitor, dan left-to-right shunt hanya ketika
operasi tidak diindikasikan/mungkin.19 Kantor et al. (2013) kemudian mengembangkan
pedoman dan rekomendasi untuk membantu dokter dalam pengobatan gagal jantung
anak.5 Artikel mereka mencakup satu rekomendasi kuat tentang penggunaan terapi
inhibitor ACE: penggunaannya diindikasikan pada anak-anak dengan penyakit utama
otot jantung ventrikel kiri. Tidak ada yang disebutkan tentang gagal jantung yang
disebabkan oleh penyakit lain seperti PJK.1 Secara umum mereka menyarankan untuk
memberikan ACE-inhibitor setelah stabilisasi dengan diuretik, dan tindak lanjut
diperlukan untuk menilai fungsi ginjal, terutama pada anak-anak di bawah usia 4 bulan.
Kedua ulasan yang diterbitkan sebelumnya merekomendasikan penggunaan ACE-
inhibitor pada gagal jantung pediatrik, meskipun dengan indikasi yang berbeda.1

7
IV. Kesimpulan
Sebagai kesimpulan, lebih banyak penelitian terkontrol plasebo multisenter acak dengan
periode follow up yang lebih lama diperlukan untuk menentukan efek jangka panjang
dari ACE-inhibitor pada anak-anak dengan gagal jantung karena PJK. Intervensi
pembedahan atau kateterisasi tidak diperlukan sebagai tatalaksana anak-anak dengan
PJK, tetapi sampai saat itu mereka akan memerlukan intervensi lain yang berguna untuk
menghilangkan gejala gagal jantung mereka dan untuk tumbuh kuat dalam persiapan
operasi. Selain itu, anak-anak yang menderita gagal jantung karena kelainan jantung,
seperti VSD yang persisten atau insufisiensi katup, juga perlu intervensi untuk
menghilangkan gejala penyakit. ACE-inhibitor adalah intervensi farmakologis yang
potensial pada pasien ini, tetapi bukti untuk efek ACE-inhibitor sejauh ini tidak cukup
kuat.

8
Tabel 2. Rangkuman studi ACE inhibitor pada gagal jantung anak
Penulis Desain Obat, dosis Jumlah Jenis Pengukuran Waktu Hasil Kesimpulan
Tahun penelitian (mg/kg/hari) pasien Penyakit primary follow
(usia rata- Jantung outcome up
rata) Bawaan
Yim Single- Enalapril 17 (28-88 SV EDP Median Median + IQR: ↓ EDP Pengurangan
DLS et centre (0,28; kisaran bulan); ventrikel 9,4 bulan
ventrikel: 13 (12-16) ventricular end-
al., 2015 retrospecti 0,2-0,78) tidak ada (mmHg), (IQR hingga 10 (8-12) (p = diastolic pressure,
ve cohort Lisinopril kontrol tekanan arteri 7.3-19.1)
0,002) ↓ MPAP: 16 tekanan arteri
study (0,25; 0,17 - paru rata-rata (14-17) hingga 13 (11- pulmonalis, dan
0,37) (mmHg), 15,5) (p = 0,049) ↓ tekanan atrium rata-
Captopril tekanan arteri MAP: 12 (10-15) rata.
(0,94; 0,9 - rata-rata hingga 9 (7-10.5) (p =
0,97) (mmHg) 0,001)
Hsu DT Multi- Enalapril 115 diterapi SV atau Z-skor BB/U Sampai Mean ± SE: -0.62 ± Tidak ada efek yang
et al., centre (0.31 ± 0.13) (20,1 ± 8,9 tidak pada usia 14 usia 14 0.13 (Enalapril) versus menguntungkan dari
2010 double- Captopril hari); 115 terklasifik bulan bulan -0.42 ± 0.13 (Plasebo) enalapril pada
blind (0.5-1) plasebo asi (p=0.28) pertumbuhan somatik,
randomize (20,7 ± 9,1 hasil klinis atau fungsi
d placebo- hari) ventrikel pada bayi
controlled dengan single-
trial ventricle physiology.
Knirsch Single- Enalapril (5- 12 diterapi MVR LVEDD 1 tahun Mean + SD: LVEDD: Bukti terbatas inhibitor
W et al., centre 10 (8,1 ± 4,7 dengan (skor-z), setelah 1.73 ± 1.27 (diterapi) ACE pada peningkatan
2
2010 case mg/m /hari) tahun); 12 AVSD LVPWD mulai versus -0.05 ± 1.50 parameter
control kontrol (6.0 atau MVP (skor-z), IVS (kontrol) LVPWD: ekokardiografi fungsi
study ± 4.7 tahun) (skor-z), SF -0.12 ± 0.47 versus ventrikel kiri.
(%) 0.37 ± 0.52 IVS: 1.70
 ± 1.33 versus 0.80 ±
1.04 SF: 38 ± 6.1
versus 40 ± 8.3
Scamme Single- Kaptopril 18 (4 - 41 L-R shunt Pertambahan 21 hari Pertambahan berat Captopril memiliki
ll AM et centre (2,47; maks. minggu); berat badan Adenosi badan: -7 hingga +13 efek yang
al., 1987 retrospecti 3.5) tidak ada (g/hari) ne (p <0,001). menguntungkan pada
ve cohort kontrol Laju (0,14mg/ Laju pernapasan: 71 gagal jantung bayi
study pernapasan kg/mnt) (± 9) hingga 61 (± 10) khususnya ketika ada
(napas/menit) (p <0,05). volume berlebih
Feeding Feeding score: 3.2 karena hipertensi
score* (±1.2) hingga 3.9 pulmonal
(±1.2).
Mori Y Single- Cilazapril 12 diterapi; AVR atau LVDd (skor- 3,4 tahun Mean ± SD: LVDd: Pengobatan jangka
et al., centre (0,03-0,04) 12 kontrol MVR, z), LVD -0.25 ± 0.33 (ACEi) panjang dengan ACE
2000 randomize Enalapril (0,3 - 16 dengan (skor-z), SF versus 0.42 ± 0.48 inhibitor efektif dalam
d (0,15-0,4) tahun) (A) VSD (%), PWT (kontrol) (p=0.0007) mengurangi tidak
controlled atau TGA (skor-z), LVD: -0.36 ± 0.49 hanya volume LV
study massa LV (% versus 0.47 ± 0.56 yang berlebihan tetapi
dari normal) (p=0.0009) SF: 0.03 ± juga hipertrofi LV
0.05 versus -0.02 ± pada jantung dengan
0.05 (p=0.02) PWT: volume berlebih pada
-0.31 ± 0.31 versus anak yang sedang
0.47 ± 0.56 bertumbuh.
(p=0.0004) Massa
LV: -72 ± 89 versus
37 ± 35 (p=0.0007)
Frennea Single- Enalapril 8 (4 hari - L-R shunt Berat (kg) 14 hari Berat rata-rata: 3.3 Studi ini menunjukkan
ux M et centre (0,26; kisaran 12 minggu); Laju hingga 3.6. bahwa enalapril dapat
al., retrospecti 0,12-0,43) tidak ada pernapasan Laju pernapasan rata- menawarkan
1989 ve cohort kontrol (napas/menit) rata: 66 hingga 53. pengobatan alternatif
study Rute Rute: 4/7 hingga 2/7. baru dan menarik
pemberian Volume pemberian untuk gagal jantung
makan makanan harian rata- berat pada masa bayi,
(nasogastrik) rata: 135 hingga 159. terutama pada pasien
Jumlah dengan large systemic-
makan to-pulmonary shunt.
(ml/g/hari)
Shaw NJ Single- Kaptopril 20 (1 - 7 L-R shunt Berat badan 4 minggu Berat badan Indikasi tujuan utama
et al., centre (1,3; kisaran bulan); (g/minggu) (penamb bertambah: 48 hingga dari perbaikan dalam
1988 retrospecti 0,88 - 2,5) tidak ada Laju ahan 102 (p <0,02). pengendalian gagal
ve cohort kontrol pernapasan berat Laju pernapasan: 68 jantung adalah
study (napas/menit) badan); 3 hingga 60 (p <0,05). penambahan berat
hari badan yang lebih baik
setelah dan penurunan laju
dosis pernapasan.
maksimu
m
tercapai
(laju
pernapas
an)
 DAFTAR PUSTAKA

1. Korpershoeka B, van Bentema K, van Genuchtenb WJ, Helbingc WA. Evidence for
the use of ACE-inhibitors in paediatric heart failure due to a congenital heart defect.
Erasmus Journal of Medicine. 2017;6(2):1-12.
2. van der Linde D., Konings E.E.M., Slager M.A., et al. Birth prevalence of congenital
heart disease worldwide: a systematic review and meta-analysis. Journal of the
American College of Cardiology. 2011; 58: 2241-2247.
3. Kantor P.F., Mertens L.L. Clinical practice: heart failure in children. Part I: clinical
evaluation, diagnostic testing, and initial medical management. Eur J Pediatr. 2010;
169: 269-279.
4. Thakur V., Fouron J.C., Mertens L., et al. Diagnosis and management of fetal heart
failure. Can J Cardiol. 2013; 29: 759-767.
5. Kantor P.F., Lougheed J., Dancea A., et al. Presentation, diagno-sis, and medical
management of heart failure in children: Canadian Cardiovascular Society guidelines.
Can J Cardiol. 2013; 29: 1535-1552.
6. Rossano J.W., Kim J.J., Decker J.A., et al. Prevalence, morbidity, and mortality of
heart failure-related hospitalizations in children in the United States: a population-
based study. J Card Fail. 2012; 18: 459-470.
7. Masarone D, Valente F, Rubino M, Vastarella R, Gravino R, Rea A, et al. Pediatric
heart failure: a practical guide to diagnosis and management. Pediatr Neonatol.
2017;58(4):303-12.
8. Penny DJ, Vick III GW. Ventricular septal defect. Lancet. 2011;377(9771):1103-12.
9. Triposkiadis F, Karayannis G, Giamouzis G, Skoularigis J, Louridas G, Butler J. The
sympathetic nervous system in heart failure physiology, pathophysiology, and clinical
implications. J Am Coll Cardiol 2009;54:1747-62.
10. Unger T, Li J. The role of the renin-angiotensin-aldosterone system in heart failure. J
Renin Angiotensin Aldosterone Syst 2004;5:S7e10.
11. Johnson FL. Pathophysiology and etiology of heart failure. Cardiol Clin
2014;32:9e19.
12. Stout KK, Broberg CS, Book WM, Cecchin F, Chen JM, Dimopoulos K, et al.
Chronic Heart failure in congenital heart disease: a scientific statement from the
American Heart Association. Circulation 2016;133:770e801.
13. Shaw N.J., Wilson N., Dickinson D.F. Captopril in heart failure se-condary to a left to
right shunt. Arch Dis Child. 1988; 63: 360-363.
14. Scammell A.M., Arnold R., Wilkinson J.L. Captopril in treatment of infant heart
failure: a preliminary report. Int J Cardiol. 1987; 16: 295-301.
15. Frenneaux M., Stewart R.A., Newman C.M., et al. Enalapril for severe heart failure in
infancy. Arch Dis Child. 1989; 64: 219-223.
16. Knirsch W., Tlach L., Stambach D., et al. Angiotensin-converting enzyme inhibitors
in pediatric patients with mitral valve regurgi-tation-case-control study and review of
the literature. Congenit Heart Dis. 2010; 5: 278-284.
17. Mori Y., Nakazawa M., Tomimatsu H., et al. Long-term effect of angiotensin-
converting enzyme inhibitor in volume overloaded heart during growth: a controlled
pilot study. J Am Coll Cardiol. 2000; 36: 270-275.
18. Hsu D.T., Zak V., Mahony L., et al. Enalapril in infants with single ventricle: results
of a multicenter randomized trial. Circulation. 2010; 122: 333-340.
19. Momma K. ACE inhibitors in pediatric patients with heart failure. Paediatr Drugs.
2006; 8: 55-69.