Terapi ACE-inhibitor pada dosis yang relatif tinggi dan

risiko ginjal memburuk pada gagal jantung kronis

Renato De Vecchis I ;

ABSTRAK

LATAR BELAKANG: Efek renoprotektif dari ACE-inhibitor telah dipertanyakan dalam

kasus penurunan volume sirkulasi yang efektif, seperti pada gagal jantung kronis kanan
atau biventrikular.
TUJUAN: Untuk mendeteksi prediktor klinis memburuknya ginjal pada populasi pasien
CHF yang ditandai oleh dua jenis rejimen dosis ACE-inhibitor.
METODE: Menurut desain kohort retrospektif, kami mengikuti 2 kelompok pasien
dengan CHF - apakah benar atau biventrikular -, semua di kelas III NYHA diobati dengan
ACE-inhibitor (enalapril atau lisinopril), dan dengan fraksi ejeksi ventrikel kiri (LVEF) <
50%, dengan membedakannya dengan takaran penghambat ACE: rata-rata rendah
( <10 mg per hari) atau dosis "tinggi" (> 10 mg per hari) dari enalapril atau
lisinopril. Gagal ginjal memburuk (ARD) didefinisikan oleh peningkatan Cr> 30% dari
awal. Model bahaya proporsional Cox digunakan untuk mengidentifikasi prediktor ISPA di
antara variabel-variabel berikut: ACE-inhibitor dosis "tinggi", usia, basal LVEF, riwayat
terapi berulang diuretik intravena loop intensif (diur), diabetes, basal Cr, riwayat
hipertensi, tekanan darah sistolik < 100 mm Hg.
HASIL:57 pasien direkrut, 15 di antaranya dirawat dengan ACE-inhibitor dosis
"tinggi". Selama tindak lanjut rata-rata 718 hari, ISPA terjadi pada 17 (29,8%)
pasien. Hanya ACE-inhibitor dosis "tinggi" (HR: 12.4681 CI: 2.1614-71.9239 p =
0.0050) dan basal Cr (HR: 1.2344 CI: 1.0414-1.4632 p = 0.0157) terbukti memprediksi
ARD. Selain itu, dosis "tinggi" penghambat ACE terbukti gagal memprediksi ISPA pada
kedua CHF tanpa diur IV dan CHF dengan diabetes.
KESIMPULAN: Dalam III NYHA kelas CHF, ACE-inhibitor "tinggi" dosis dan Cr basal
yang lebih tinggi diprediksi ARD. Nefrotoksisitas terkait dengan dosis tinggi "inhibitor
ACE" ditingkatkan oleh IV diur, sedangkan itu tidak terdeteksi pada pasien CHF dengan
diabetes.

engantar

Risiko toksisitas ginjal terkait dengan ACE-inhibitor agak ditakuti ketika senyawa ini
diperkenalkan sebagai agen terapi untuk hipertensi dan gagal jantung kronis (CHF) 1-
4
 . Kekhawatiran ini kemudian dikecilkan dan / atau diperkecil oleh banyak penelitian dan
meta-analisis 5-7 yang menyoroti efek renoprotektif ACE-inhibitor, yang timbul dari properti
mereka untuk menginduksi pengurangan tekanan intrakapiler glomerulus yang patologis
tinggi, seperti yang ditemukan pada diabetes atau hipertensi primer.

Namun, juga benar bahwa terapi kombinasi yang menggunakan diuretik loop dosis tinggi
dan inhibitor ACE dapat menimbulkan konsekuensi berbahaya bagi fungsi filtrasi
glomerulus. Konsep ini agak jelas hari ini 2,8-11 , tetapi telah lama diabaikan karena
gagasan yang berlaku 12,13 bahwa antagonisme farmakologis yang ditandai dari RAAS
selama terapi diuretik intensif cenderung mempengaruhi fungsi ginjal dan hemodinamik
umum. pada pasien CHF, dengan secara efektif mengimbangi aktivasi sistem rennin-
angiotensin-aldosterone (RAAS), ditemukan secara konsisten berasal dari pemberian
dosis tinggi diuretik 14. Namun demikian, beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa
hipotensi, yang berkembang selama pengobatan pembongkaran dengan diuretik loop IV
yang dipertahankan selama beberapa hari, dapat menghasilkan efek yang lebih merusak
pada hemodinamik ginjal dan filtrasi glomerulus, jika terapi inhibitor ACE juga
diberikan 15-17.. Hal ini dapat disebabkan oleh penurunan tonik vasokonstriktor yang
terlalu mencolok pada arteriol eferen glomerulus, terkait dengan ACE-inhibitor dosis
"tinggi" (yaitu:> 10 mg enalapril atau dosis setara dengan ACE-inhibitor lain) dan
mengakibatkan cemas pergeseran darah dari kapiler glomerulus menuju lapisan arteriol
eferen. Sayangnya, ini memperburuk konsekuensi hemodinamik hipoperfusi ginjal,
terkait diuretik, dengan menyebabkan dan / atau memperburuk penurunan bersamaan
dalam laju filtrasi glomerulus. Karena terapi diuretik intensif diketahui mampu
menghasilkan gangguan suplai darah ginjal dan memburuknya ginjal dari natrium dan
penipisan volume pada pasien dengan CHF 18-20., upaya untuk mendeteksi potensi
interaksi obat antara penghambat ACE dan diuretik pada populasi pasien CHF kami baru
saja menjadi salah satu tujuan penelitian kami. Diabetes juga akan diharapkan untuk
pasien mudah kena dengan CHF untuk pengembangan ginjal memburuk 21 . Di sisi lain,
terapi ACE-inhibitor biasanya dianggap menghambat atau memperlambat perkembangan
nefropati diabetik pada pasien diabetes tanpa CHF (22-23). Dengan demikian, penelitian
kami dimaksudkan untuk memberikan data lebih lanjut tentang efek inhibitor ACE pada
pasien dengan CHF dan diabetes.

Menurut beberapa penelitian sebelumnya 24-26 , insiden yang lebih tinggi dari fungsi ginjal
yang memburuk secara signifikan kemungkinan terjadi pada pasien yang lebih tua
dengan CHF dibandingkan dengan pasien yang lebih muda terlepas dari terapi. Selain
itu, berdasarkan beberapa penelitian 25,26 , pasien yang lebih tua yang menggunakan
ACE-inhibitor mungkin lebih mungkin untuk mengalami gangguan ginjal daripada pasien
yang lebih tua yang tidak menggunakan ACE-inhibitor. Di sisi lain, keparahan CHF yang
diekspresikan oleh fraksi ejeksi ventrikel kiri rendah (LVEF) diharapkan akan menjadi
predisposisi terhadap gangguan ginjal karena perfusi ginjal yang buruk dan aktivasi
neurohormonal. Akhirnya, beta-blocker mungkin memiliki efek menguntungkan pada
fungsi ginjal karena sifat untuk menginduksi pelepasan renin ditambah dengan efek
simpatolitiknya.27 , meskipun risiko berkurangnya perfusi ginjal karena efek inotropik
negatifnya dan / atau kemungkinan hipotensi bersamaan juga harus dipertimbangkan.

Dengan demikian, dalam populasi CHF kami, kami juga telah menyelidiki hubungan
kontroversial antara faktor-faktor ini (usia tua, berkurangnya fungsi sistolik ventrikel
kiri, terapi beta-blocker) dan kemungkinan toksisitas ginjal selama penggunaan inhibitor
ACE yang berkepanjangan digunakan pada berbagai dosis.

Metode

Sebuah studi kohort observasional retrospektif dirancang dengan merekrut pasien

dengan CHF - semuanya dirawat oleh ACE-inhibitor pada berbagai dosis - dari dua pusat
(NR Cl SMdP. Dan CUEd'A.). Satu peneliti di masing-masing lembaga (RDV di E.dA dan
AC di Cl SMdP.) Meninjau grafik semua pasien yang dirawat antara Juni 2006 dan Juni
2008 di klinik rawat jalan masing-masing. Setiap peningkatan serum kreatinin yang lebih
besar dari 30% dari nilai dasarnya - diukur sebelum memulai periode tindak lanjut -
didefinisikan sebagai gagal ginjal yang memburuk atau baru timbul. Menggunakan
desain kohort, kami menganalisis dua kelompok pasien dengan CHF - apakah CHF benar
atau biventrikular - yang semuanya ditempatkan di kelas III New York Heart Association
(NYHA) dan diobati dengan inhibitor ACE (enalapril atau lisinopril).< 10 mg per hari)
atau dosis enalapril atau lisinopril "tinggi" (yaitu> 10 mg per hari). Pasien direkrut
selama mereka memiliki riwayat CHF dengan gambaran klinis pada saat pendaftaran
kelas III NYHA yang stabil bersama dengan fraksi ejeksi ventrikel kiri (LVEF) <<%
echocardiographic kiri <50% ditambah kehadiran ACE-inhibitor yang terdokumentasi
dalam terapi mereka. Kriteria eksklusi adalah infark miokard dalam 30 hari, sinkop
aritmia terkait, operasi jantung utama, angina tidak stabil, hipertensi tidak terkendali,
cor pulmonale, penyakit neurologis utama atau penyakit serebrovaskular, dugaan
stenosis arteri ginjal, gagal ginjal lanjut (misalnya kreatinin serum> 2,2 mg / dl pada
awal) dan kemungkinan ketidakpatuhan (misalnya: kecanduan alkohol, kecanduan
narkoba).

Kunjungan tindak lanjut, seperti yang biasanya dilakukan di dua Lembaga yang terlibat
dalam penelitian kami dan diperiksa dengan analisis retrospektif kami, termasuk riwayat
pasien, pemeriksaan fisik, penilaian penggunaan obat, penilaian efek samping,
perubahan dosis obat, laboratorium dan pengumpulan data ekokardiografi di khususnya,
studi echoDoppler dari fluktuasi kavaleri vena end-ekspirasi dan end-inspirasi 11 secara
berkala dilakukan pada semua pasien kelas CHF III NYHA yang ditindaklanjuti sebagai
praktik biasa untuk mencapai perkiraan pengukuran status hemodinamik pasien yang
berguna dan untuk memantau volume sirkulasi efektif intravaskularnya. Selanjutnya,
mengenai dua kelompok yang telah kami definisikan berdasarkan dosis ACE-inhibitor,
kami memutuskan bahwa kemungkinan penggantian dosis yang diresepkan dari satu ke
kelompok lain tidak akan dipertimbangkan dengan analisis statistik akhir (sesuai dengan
prinsip dari analisis "niat untuk mengobati").

Analisis statistik

Analisis statistik dilakukan dengan menggunakan perangkat lunak EPI INFO (versi 3.3
untuk Windows, dari Pusat Pengendalian dan Pencegahan Penyakit, Atlanta,
AS). Variabel kategorikal dianalisis dengan uji Chi-square dan Fisher, sedangkan variabel
kontinu dibandingkan dengan menggunakan uji satu arah ANOVA atau uji Mann-Whitney
untuk distribusi miring.

Risiko kumulatif diestimasi dengan analisis Kaplan-Meier. Kurva estimator Kaplan-Meier

dibangun, dan uji log-rank digunakan untuk membandingkan risiko relatif ARD antara
ACE-inhibitor kelompok dosis rendah dan tinggi. Model bahaya proporsional multivariat
Cox kemudian dipasang dengan mengasumsikan ARD (yaitu kenaikan kreatinin serum>
30% dari tingkat yang ditemukan pada pendaftaran) sebagai titik akhir (variabel yang
disensor). Variabel yang dimasukkan ke dalam model Cox adalah: asumsi dosis oral
harian ACE-inhibitor (enalapril atau lisinopril)> 10 mg, usia (variabel kontinu), usia <75
tahun, riwayat satu atau lebih program terapi diuretik intravena intensif , diabetes, LVEF
basal (variabel kontinu), nilai-nilai basal kreatinin serum (variabel kontinu). Hasil analisis
regresi bahaya proporsional Cox menghasilkan perkiraan risiko per bulan (bahaya) ISPA,
dengan dan tanpa pemberian dosis> 10 mg enalapril atau lisinopril, dari waktu ke waktu
sejak pendaftaran. Berdasarkan perkiraan ini, kami menghitung risiko kumulatif atas
cakrawala pengobatan antara 1 dan 3 tahun, dan dengan asumsi ACE-inhibitor berkisar
antara 2,5 dan 30 mg per hari setelah pendaftaran.

Kami juga telah membangun sejumlah tabel kontingensi 2X2, yang bertujuan untuk
mengidentifikasi semua interaksi potensial yang melibatkan rejimen inhibitor ACE dosis
tinggi. Pasien dengan data yang hilang untuk variabel yang disebutkan di atas
dikeluarkan dari analisis.

Hasil

Kami telah secara retrospektif mengidentifikasi dan meninjau catatan 112 pasien
berturut-turut yang didiagnosis dengan CHF kanan atau biventrikular, semuanya secara
mantap terletak di kelas III NYHA serta ditandai dengan temuan ekokardiografi fraksi
ejeksi ventrikel kiri (LVEF) <50% (diukur dengan metode Simpson) ). Di antara mereka,
mereka yang diobati dengan ACE-inhibitor dan memenuhi kriteria yang disebutkan di
atas untuk dimasukkan dalam penelitian adalah 57 (51%), di antaranya 15 diobati
dengan enalapril atau lisinopril dosis harian> 10 mg.
Selama tindak lanjut rata-rata 718 hari, ISPA terjadi pada 17 (29,8%) pasien. Lebih
tepatnya, selama masa tindak lanjut rata-rata 738 hari, 6 (14,3%) dari 42 pasien dalam
ACE-inhibitor dosis rendah (d "10 mg per hari enalapril atau lisinopril) kelompok
mengembangkan ARD menurut definisi penelitian dibandingkan dengan definisi
penelitian dibandingkan dengan 11 (73,3%) dari 15 pasien dalam kelompok ACE-
inhibitor dosis tinggi (> 10 mg per hari enalapril atau lisinopril) selama tindak lanjut
rata-rata 698 hari - p (uji eksak Fisher) = 0,0001.

Tidak ada kematian yang terjadi dalam kohort pasien CHF yang direkrut melalui follow-
up 2 tahun. Dua belas rawat inap dicatat, 9 di antaranya melibatkan pasien (6 secara
keseluruhan) milik kelompok ACE-inhibitor dosis tinggi; sedangkan 3 rawat inap dihitung
dalam kelompok ACE-inhibitor dosis rendah didistribusikan di antara 2 pasien. Semua
rawat inap disebabkan oleh kebutuhan untuk merevisi terapi yang dijadwalkan karena
terjadinya tanda-tanda dan / atau gejala gagal jantung yang tidak ditoleransi dengan
baik, seperti peningkatan edema perifer atau sesak napas yang diperburuk.

Transisi ke rejimen dosis ACE-inhibitor rendah terjadi pada 2/15 (13,3%) pasien CHF
yang awalnya ditugaskan untuk kelompok ACE-inhibitor dosis tinggi. Pergantian yang
berlawanan terhadap kelompok dosis tinggi ACE-inhibitor melibatkan 3/42 pasien (7%
dari pasien yang awalnya diobati dengan inhibitor ACE dosis rendah).

Distribusi jenis kelamin dan usia awal dan karakteristik hematokimia dan klinis dari
kedua kelompok (ACE-inhibitor kelompok dosis rendah dan tinggi) disajikan pada Tabel
1 . Uji satu arah ANOVA diterapkan untuk membandingkan variabel kontinu dan χ 2 (chi
square) atau uji eksak Fisher digunakan untuk perbandingan variabel dikotomis.

Dengan menggunakan analisis regresi hazard proporsional Cox, prediktor univariat

signifikan dari penurunan fungsi ginjal adalah pengobatan dengan ACE-inhibitor dosis
tinggi, terapi diuretik loop intravena intensif (satu atau lebih rangkaian infus), usia
(variabel kontinu) dan usia di bawah 75 tahun ( Tabel 2 ). Hasil analisis multimariat Cox
proportional-hazard, menggunakan kejadian ARD selama masa tindak lanjut sebagai titik
akhir (variabel yang disensor), disajikan pada Tabel 3. Setelah mengendalikan semua
variabel lain, hanya pengobatan dengan ACE-inhibitor dosis tinggi (rasio hazard:
12,4681, CI: 2,1614 hingga 71,9239 p = 0,0050) dan kreatinin serum basal (rasio
hazard: 1,2344; CI: 1,0414 hingga 1,4632; p = 0,0157) ditunjukkan terkait dengan
peningkatan risiko penurunan fungsi ginjal selama periode tindak lanjut. Atas dasar
kurva estimator Kaplan-Meier, rasio hazard (HR) untuk mengembangkan fungsi
penurunan ginjal adalah 8.1803 (log rank test p <0,0001) pada kelompok dosis tinggi
ACE-inhibitor dibandingkan dengan kelompok dosis rendah ACE-inhibitor. ( Gbr. 1 )
Pada pengujian istilah interaksi dengan tabel kontingensi 2x2 untuk menilai modifikasi
efek, kami menemukan interaksi positif yang signifikan antara terapi dosis tinggi ACE-
inhibitor dan terapi intensif diuretik loop: pasien yang menggunakan enalapril atau
lisinopril pada dosis tinggi (lebih dari 10 mg dan hingga 30 mg per hari) ditambah
pemberian diuretik loop intravena berada pada peningkatan risiko kerusakan ginjal
dibandingkan dengan pasien dari kelompok dosis tinggi ACE-inhibitor yang sama yang
belum menjalani terapi kombinasi semacam ini (p = 0,0862) ( Gambar 2).). Selain itu,
pada pasien CHF tanpa diabetes yang termasuk dalam kelompok dosis tinggi ACE-
inhibitor, hubungan terdeteksi antara penggunaan dosis tinggi ACE-inhibitor dan
peningkatan risiko kerusakan ginjal, tetapi hubungan ini hilang pada pasien CHF dengan
inhibitor ACE yang sama. kelompok dosis tinggi, jika mereka menderita diabetes (p =
0,0077) ( Gambar 3 ). Dengan demikian, kedua terapi diuretik loop intravena intensif
dan diabetes diidentifikasi sebagai pengubah efek hubungan antara ACE-inhibitor dosis
tinggi dan ARD pada pasien CHF.

 Diskusi

Hasil penelitian kami menunjukkan beberapa perbedaan yang relevan dibandingkan

dengan yang dicapai oleh penelitian sebelumnya lainnya 28,29 mengenai kemungkinan
hubungan antara terapi ACE-inhibitor dan pengembangan gagal ginjal kronis. Perbedaan
yang ditemukan dengan membandingkan hasil kami dengan yang dicapai oleh studi
penelitian ini dapat disebabkan oleh lebih dari satu faktor.

Pertama, dalam penelitian kami, kami memilih kenaikan kreatinin serum> 30% dari awal
sebagai kriteria untuk mendefinisikan kerusakan ginjal, yang merupakan cut-off yang
lebih sensitif dibandingkan dengan yang diadopsi oleh penulis lain di tempat
lain. Sebaliknya, studi ELITE 28 dan studi Knight et al 29 mendefinisikan kerusakan ginjal
sebagai peningkatan kreatinin serum> 0,3 dan >0,5 mg / dl masing-masing, dari
awal. Dengan demikian, berdasarkan kriteria inklusi yang kurang ketat yang kami
adopsi, insiden yang lebih tinggi dari gagal ginjal yang memburuk diharapkan dalam
penelitian kami. Masalah lain yang harus dipertimbangkan, yang merupakan komposisi
berbeda dari catatan kasus kami: sebenarnya, pasien CHF yang termasuk dalam
penelitian kami secara konsisten memiliki keterlibatan tingkat tinggi dari ruang jantung
kanan dan akibatnya berisiko lebih tinggi mengalami gagal ginjal, karena kongesti vena
ginjal, dibandingkan dengan pasien yang terdaftar dalam penelitian sebelumnya,
sebagian besar menderita insufisiensi ventrikel kiri saja, yaitu jenis gagal jantung yang
kurang rentan terhadap perkembangan gagal ginjal, baik spontan maupun
iatrogenik. Pertanyaan apakah ACE-inhibitor harus ditangani dengan lebih hati-hati dan
diberikan pada dosis yang lebih rendah pada pasien CHF dengan gagal jantung
dekompensasi kanan atau biventrikular dibandingkan dengan mereka yang hanya
mengalami kegagalan ventrikel kiri belum menerima pertimbangan dan perhatian yang
layak. Memang, menurut pendapat kami, kongesti vena ginjal, yang terjadi pada pasien
gagal jantung dekompensasi kanan, sebagaimana ditandai oleh hipertensi vena sistemik,
tidak mendapat manfaat dari obat vasodilator dosis tinggi, seperti ACE-inhibitor. Dalam
pengaturan pasien ini, dekongestasi farmakologis yang dicapai melalui loop diuretik
harus dikombinasikan dengan kebijakan terapeutik yang bertujuan untuk
mempertahankan filtrasi glomerulus menggunakan agen osmotik. kongesti vena ginjal,
yang terdapat pada pasien gagal jantung dekompensasi kanan, yang ditandai dengan
hipertensi vena sistemik, tidak mendapat manfaat dari obat vasodilator dosis tinggi,
seperti inhibitor ACE. Dalam pengaturan pasien ini, dekongestasi farmakologis yang
dicapai melalui loop diuretik harus dikombinasikan dengan kebijakan terapeutik yang
bertujuan untuk mempertahankan filtrasi glomerulus menggunakan agen
osmotik. kongesti vena ginjal, yang terdapat pada pasien gagal jantung dekompensasi
kanan, yang ditandai dengan hipertensi vena sistemik, tidak mendapat manfaat dari
obat vasodilator dosis tinggi, seperti inhibitor ACE. Dalam pengaturan pasien ini,
dekongestasi farmakologis yang dicapai melalui loop diuretik harus dikombinasikan
dengan kebijakan terapeutik yang bertujuan untuk mempertahankan filtrasi glomerulus
menggunakan agen osmotik.30-33 untuk mempertahankan laju pengisian ulang yang
sesuai dan mengambil cairan dari ruang ekstravaskular tanpa mendorong penurunan
filtrasi glomerulus, yang berhubungan dengan penipisan intravaskular.

Konsep kami tentang dosis inhibitor ACE tinggi dan rendah juga harus disorot, dengan
menekankan bahwa itu harus ditafsirkan sesuai dengan makna yang tidak
absolut. Sebenarnya, pada pasien CHF yang sudah diobati dengan obat yang mampu
mengurangi aktivasi RAAS, seperti beta-blocker, antagonis reseptor aldosteron atau
digoxin dosis rendah, bahkan dosis 20 mg per hari enalapril atau lisinopril dapat diberi
label "tinggi," terutama dalam kasus kurangnya hipertensi atau stimulasi RAAS. Ini
hanya kasus pasien CHF dengan gambaran hemodinamik dan klinis yang stabil,
menunjukkan respons yang baik terhadap terapi dan tetap diam. Selain itu, pengobatan
biasa pasien CHF yang terletak di kelas III NYHA, seperti yang dipertimbangkan oleh
penelitian kami, sebagian besar termasuk antagonis reseptor aldosteron, 34 . Oleh karena
itu, untuk menghindari hiperkalemia dan asidosis serta aritmia terkait, dosis ACE-
inhibitor harus dikurangi, ketika digabungkan dengan pemberian antagonis reseptor
aldosteron. Oleh karena itu, bahkan dosis harian 20 mg enalapril atau lisinopril dapat
didefinisikan sebagai "tinggi" ketika dimasukkan ke dalam skenario klinis dan
farmakologis yang aneh ini.

Dengan membandingkan fitur dasar dari kedua kelompok (ACE-inhibitor "tinggi" versus
dosis "rendah" ACE-inhibitor), distribusi usia yang tidak merata dan pendekatan
farmakologis terbukti. Perbedaan-perbedaan mendasar ini, yang berkaitan dengan
desain penelitian observasional, memengaruhi hasil analisis regresi proporsional bahaya
Cox. Sebenarnya, beberapa prediktor dari gagal ginjal yang memburuk yang
dikembangkan selama masa tindak lanjut, seperti yang dideteksi oleh analisis univariat
Cox, dapat mewakili refleksi sederhana dari distribusi usia yang heterogen dan skema
farmakologis antara kedua kelompok. Misalnya, menurut analisis univariat ( Tabel 2),
pemberian diuretik loop intravena intensif dikaitkan dengan peningkatan risiko
kerusakan ginjal selama masa tindak lanjut, tetapi hubungan ini mungkin hanya
disebabkan oleh bias seleksi dalam penelitian kami yang berasal dari penggunaan ACE-
inhibitor dosis tinggi yang lebih sering. oleh pasien yang telah menjalani rejimen diuretik
loop intravena (lihat Tabel 1 ). Bias seleksi juga menjelaskan temuan univariat dari
insidensi ginjal yang lebih buruk pada pasien yang lebih tua dari 75 tahun: sebenarnya,
pasien yang menggunakan ACE-inhibitor dosis tinggi memiliki usia yang jauh lebih
rendah dibandingkan dengan kelompok dosis rendah ACE-inhibitor ( Tabel 1 ) .

Selanjutnya, masalah lain yang layak diperdebatkan adalah bahwa di antara studi 35-
37
yang menghadapi masalah dosis terapi ACE-inhibitor pada pasien CHF, kohort yang
terdaftar secara konsisten ditandai oleh seleksi awal populasi penelitian, yang bertujuan
untuk mengecualikan setiap pasien CHF dengan gagal ginjal yang jelas pada awal,
menurut pendaftaran yang terlalu ketat. kriteria. Oleh karena itu, ada pemilihan jenis
pasien yang lebih mungkin untuk tidak merasakan efek dosis tinggi ACE-inhibitor, yang
sebaliknya biasanya diyakini mampu memprovokasi perubahan ginjal yang berbahaya
hanya pada pasien CHF yang sudah menderita gagal ginjal. Sebaliknya, dalam desain
penelitian kami, kami tidak menyatakan perlunya mengecualikan pasien CHF ditemukan
memiliki penyakit ginjal kronis ringan sampai sedang pada saat pendaftaran, asalkan
serum kreatinin mereka tidak melebihi cut-off 2,2 mg / dl,36 diadopsi dalam sebagian
besar studi yang menyelidiki perbandingan antara dosis tinggi dan rendah ACE-inhibitor
dalam pengaturan klinis CHF.

Sejauh yang kita ketahui, dosis tertinggi ACE-inhibitor tidak pernah disalahkan atas asal-
usul kerusakan ginjal progresif; sebaliknya, potensi toksisitas ginjal dari ACE-inhibitor
pada pasien CHF, tanpa perbedaan dosis, disorot oleh penelitian Knight et al 29 , di mana
enalapril inhibitor ACE dikaitkan dengan peningkatan 33% dalam risiko mengembangkan
ginjal yang memburuk selama dua tahun masa tindak lanjut, dengan menggunakan
model Cox univariat.

Dalam penelitian kami, dengan menggunakan Cox proporsional hazard multivariate

regression, kreatinin serum basal juga diidentifikasi sebagai prediktor kerusakan
ginjal. Risiko dalam perjalanan waktu dihitung meningkat sebesar 23,4% per mg /
desiliter peningkatan kreatinin serum ( Tabel 3 ). Temuan ini mendorong kami untuk
menyimpulkan bahwa kreatinin serum basal yang tinggi adalah penanda peningkatan
risiko kerusakan ginjal pada tindak lanjut berikutnya dan dapat meningkatkan hasil
ginjal yang tidak menguntungkan, terlepas dari terapi. Selain itu, pengamatan ini setuju
dengan laporan lain dalam literatur 38 .

Dalam penelitian kami, dengan menggunakan tabel kontingensi 2x2, kami menemukan
bahwa ACE-inhibitor dosis "tinggi" tidak meningkatkan risiko kerusakan ginjal pada
pasien CHF dengan diabetes, sementara meningkatkan risiko gangguan ginjal terkait
diuretik pada pasien CHF ( Gambar 2). dan 3 ). Dengan kata lain, dalam kelompok dosis
ACE-inhibitor "tinggi", efek inhibisi ACE maksimal sebagai faktor risiko untuk
memburuknya fungsi ginjal pada pasien CHF ditemukan dikurangi pada pasien CHF
dengan diabetes dibandingkan dengan mereka yang tidak diabetes ( Gambar 3),
mungkin karena ACE-inhibitor biasanya memberikan efek renoprotektif yang sangat
penting pada semua pasien diabetes, termasuk pasien diabetes dengan CHF. Temuan ini
didukung oleh banyak penelitian yang menunjukkan efek perlindungan ginjal dari
penghambatan ACE pada pasien dengan diabetes 5,21,22. Selain itu, dalam penelitian
kami, terapi diuretik intravena intensif adalah univariat, tetapi bukan prediktor
multivariat dari perkembangan gangguan ginjal, yang merupakan efek yang lebih jelas
pada kelompok dosis tinggi penghambat ACE-inhibitor. Hubungan antara terapi
pembongkaran dengan loop diuretik dan gangguan ginjal sering dilaporkan dalam
literatur, tetapi hasil dari penelitian ini, berdasarkan pada catatan kasus kecil, hanya
sebagian mengkonfirmasi risiko ini, karena analisis multivariat kami gagal
mengidentifikasi membongkar perawatan diuretik intensif sebagai prediktor signifikan
memburuknya ginjal pada populasi pasien CHF kami. Di sisi lain, efek yang merugikan
pada fungsi ginjal diuretik loop intravena, seperti yang ditunjukkan oleh beberapa
penulis 9,18-20, bisa juga berpotensi dijelaskan oleh bias seleksi 14 . Dengan kata lain,
pasien CHF dengan gambaran klinis yang lebih parah dan dengan peningkatan risiko
gangguan jantung dan ginjal mungkin lebih mungkin untuk menerima perawatan infus
berulang dengan diuretik loop intravena.

Keterbatasan studi

Penelitian ini memiliki beberapa keterbatasan yang harus diperhatikan. Keterbatasan

yang paling penting adalah bahwa penelitian ini didasarkan pada desain retrospektif
("studi kohort retrospektif"), sehingga tidak memungkinkan kita untuk mengikuti sejarah
alami dari memburuknya fungsi ginjal setelah perkembangannya dan perubahan
selanjutnya dalam dosis ACE-inhibitor. Dengan demikian, perlu divalidasi lebih lanjut
dengan uji coba acak terkontrol yang ditargetkan secara spesifik. Selain itu, kami tidak
memiliki pengukuran langsung fungsi ginjal seperti laju filtrasi glomerulus. Namun, di
sebagian besar pengaturan klinis, kreatinin serum masih merupakan pengukuran tidak
langsung biasa dari fungsi ginjal. Keterbatasan lain adalah bahwa ada beberapa variasi
dosis ACE-inhibitor selama masa tindak lanjut pada kelompok dosis tinggi dan
rendah. Perubahan-perubahan ini mensyaratkan bahwa beberapa pasien (15/2 sama
dengan 13,3% dari pasien yang awalnya ditugaskan untuk kelompok dosis tinggi)
mendapatkan pengurangan dosis harian sehingga mengubah tempat mereka yang
sebenarnya dari kelompok dosis tinggi ke rendah. Meskipun lebih jarang (3/42 poin;
7%), pergeseran sebaliknya, yaitu transisi dari ACE-inhibitor dosis rendah, juga
ditunjukkan. Hitungan dari kasus-kasus perubahan dalam dosis asli dilakukan,
sedangkan tidak ada perubahan dalam pengelompokan dosis ACE-inhibitor
dipertimbangkan dengan analisis statistik akhir sesuai dengan prinsip niat untuk
mengobati. Oleh karena itu, pasien CHF yang ditunjukkan untuk memvariasikan dosis
asli ACE-inhibitor, dianalisis sebagai milik rejimen inhibitor ACE tinggi atau rendah awal,
seperti yang ditugaskan pada pendaftaran. Akhirnya, pengukuran kasar dari status
volemik yang terdiri dalam estimasi echografis dari perubahan pernapasan dalam
diameter kaval mungkin mungkin telah membiaskan hasil kami dengan gagal
mendeteksi secara tepat setiap penurunan dalam volume sirkulasi darah yang efektif
yang tidak terlalu jelas untuk diidentifikasi dengan ultrasonografi. Diketahui bahwa
kehilangan aliran balik vena dan preload jantung, terkait dengan volume intravaskular
yang bahkan sedikit terganggu, dapat menimbulkan refleks vasokonstriksi splankniknik
splanknikus.39 , dengan demikian mengurangi aliran ginjal dan laju filtrasi glomerulus
pada pasien CHF, terutama dengan adanya kongesti vena splanknik dan vena
ginjal 40 . Sebagai gantinya, pengukuran langsung status volemik dengan pemantauan
invasif tekanan vena sentral selama periode ketidakstabilan hemodinamik 8, mungkin
akan memungkinkan kita untuk memodulasi lebih baik dosis ACE-inhibitor, dengan
mengurangi atau menghentikannya di hadapan pengurangan volume yang didiagnosis
tepat waktu. Dengan demikian pemantauan yang dilakukan dengan buruk terhadap
status volemik - dengan ekografi kavaleri - daripada penggunaan ACE-inhibitor dosis
tinggi mungkin telah mendorong ACE-inhibitor yang terlalu besar dan terapi diuretik
jangka panjang, sehingga menghambat transisi dari kondisi awal kelebihan beban
jantung menjadi status hipovolemik relatif menginduksi cedera renotubular subakut yang
berbahaya 8 .

Kesimpulan
Meskipun penurunan angka kematian yang terdokumentasi dengan baik yang
disebabkan oleh penggunaan ACE inhibitor pada pasien dengan CHF, penelitian kami
menyoroti bahwa ACE-inhibitor dosis tinggi meningkatkan risiko penurunan filtrasi
glomerulus pada pasien ini, yang diukur dengan kenaikan kadar kreatinin serum. Selain
itu, bahkan kreatinin serum yang lebih tinggi saat masuk telah terbukti dikaitkan dengan
peningkatan risiko pemburukan ginjal selama dua tahun masa tindak lanjut. Risiko
"nephrotoxic" terkait dengan ACE-inhibitor dosis "tinggi" secara signifikan lebih besar
pada pasien CHF dari segala usia yang secara bersamaan diresepkan rejimen diuretik
loop intravena intensif. Oleh karena itu, pasien dengan CHF lanjut tidak boleh ditolak
manfaat yang terkait dengan ACE inhibitor tetapi memerlukan pemantauan klinis fungsi
ginjal,

Sebaliknya, terapi inhibitor ACE, bahkan diberikan dalam dosis tinggi, tampaknya
mengurangi risiko gangguan ginjal, terkait diabetes.

Temuan ini dapat digunakan untuk menerapkan pedoman pengobatan

untuk memantau terapi inhibitor ACE pada pasien dengan CHF dan
mereka juga dapat menghasilkan wawasan yang berharga untuk
penyelidikan lebih lanjut tentang beberapa mekanisme patofisiologis dan
renoprotektif yang masih belum dipahami.