Akses Publik HHS

Naskah Penulis

J Affect Disord. Naskah penulis; tersedia di PMC 2020 15 Januari.

Diterbitkan dalam bentuk akhir yang diedit sebagai:

t
h

J Affect Disord. 2019 15 Januari; 243: 220–225. doi:10.1016/j.jad.2018.09.045.

Bipolar disorder dan obat-obatan psikotropika: Dampak terhadap

r
 kehamilan dan hasil neonatal

seorang,
Katherine L. Wisner *, Dorothy Sitsebuah, Kelly O'Sheab, Debra L. Bogenc,
a d e e
Crystal T. Clark , Emily Pinheiro , Amy Yang , dan Jody D. Ciolino

a
Departments of Psychiatry and Behavioral Sciences and Obstetrics and Gynecology, Asher
Center for the Study and Treatment of Depressive Disorders, Northwestern University,
Chicago,

IL, USA

u
t

b
Department of Psychiatry and Behavioral Sciences, Asher Center for the Study and Treatment o

Gangguan depresif, Northwestern University, Chicago, IL, USA

c
Profesor of Pediatrics, University of Pittsburgh, Pittsburgh, PA, USA

n
 u

d
Northwestern University, Chicago, IL, USA

e
Departemen of Preventive Medicine, Northwestern University, Chicago, IL, USA

Abstrak

Tujuan: hipotesis adalah: (1) ibu hamil dengan gangguan bipolar (BD) memilikikurang

hasil kehamilanmenguntungkan daripada wanita tidak terpengaruh, dan (2) psikotropika wanita yang diobati dengan

A
 BD memiliki hasil yang lebih baik daripada wanita tanpa pengobatan.

Metode: Studi prospektif ini melibatkan 174 pasangan ibu-bayi. Wanita memiliki BD tanpa

pajanan psikotropika (BD-NP, n = 38), BD dengan pengobatan psikotropika (BD-P, n = 49), atau

a
 bukan pajanan psikotropika atau gangguan mood mayor (Comp, n = 87). Karakteristik ibu

diselesaikan pada 20 minggu kehamilan dan dievaluasi untuk asosiasi dengan pengiriman dan kelahiran

hasil. Kami melakukan regresi pada hasil bayi dengan penyesuaian untukibu

saya

p,

usia ras, status pekerjaan, penggunaan obat-obatan terlarang dan pra-kehamilan BMI.
t

*
Penulis yang sesuai. katherine.wisner@northwestern.edu (KL Wisner).
Kontributor

Dr. Katherine Wisner adalah Peneliti Utama yang mengawasi semua aspek investigasi termasuk pengawasan administratif,
pengumpulan data, analisis dan persiapan naskah serta finalisasi.

Dr Dorothy Sit adalah psikiater studi yang melakukan tes kejiwaan dan memastikan bahwapraktek klinis yang baik h

prinsip-prinsipdiikuti untuk perawatan pelajaran kami dengan gangguan bipolar dan draft Ulasan naskah.

o
r

Ms. Kelly O'Shea dibantu dengan sintesis data dan analisis dan merancang bagian-bagian dari kertas untuk publikasi dan Ulasan draft

naskah.

Dr. Debra L. Bogen adalah dokter anak yang mengarahkan pengumpulan dan interpretasi hasil bayi dan meninjau draft n

naskah.

Dr. Kristal T. Clark dibantu dengan sintesis data, membantu dalam interpretasi data dan dikritik draft naskah.

c
 Ms. Emily Pinheiro adalah koordinator untuk input tim untuk mengatur draft naskah kritis dan dia bekerja sama dengan

tim statistik untuk mengkoordinasikan finalisasi kertas dan temuan statistik hadir untuk tim klinis.

Ms. Amy Yang melakukan analisis statistik keseluruhan di bawah pengawasan Dr. Ciolino.
Dr. Jody Ciolino adalah supervisor ahli statistik untuk manuskrip dan evaluasi statistik.

Konflik kepentingan

Dr. Sit menerima sumbangan kotak lampu studi dari Uplift Technologies untuk studi terapi cahaya untuk depresi bipolar. Drs.
Wisner, Bogen, Clark dan Ciolino dan Ms. Pinheiro, O' Shea dan Yang tidak memiliki konflik untuk diungkapkan.

Wisner dkk. Page 2

 Hasil: BP-P, BP-NP dan Comp kelompok bervariasi secara signifikan padasosiodemografi.

karakteristik Wanita dengan BD lebih cenderung kurang berpendidikan, pengangguran, tunggal, dan

menggunakan tembakau dan terlarang narkoba dibandingkan perempuan dalam kelompok Comp. Dibandingkan
dengan wanita dengan BD-NP,

wanita dengan BD-P lebih mungkin untuk menjadi lebih tua dan berpendidikan.
 R

Sekitar 10% dari semua bayi lahir prematur. Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam hasil

terjadi untuk skor Apgar <8, penerimaan NICU, seks atau panjang bayi. Bayi dari ibu dengan

BD-NP memiliki lingkar secara signifikan lebih kecil kepala (HC) daripada kelompok lain, penyesuaian untuk

p
 mengacaukan variabeldikurangi asosiasi ini.

Kesimpulan: Hasil kehamilan secara keseluruhan untuk wanita dengan BD serupa dengan
kelompok Comp. Penurunan HC pada wanita dengan BD yang tidak diobati muncul karena faktor
yang terkait dengan

status sosiodemografi yang kurang beruntung, proporsi kelahiran wanita yang lebih tinggi,
dan/atau efek perlindungan obat pada kelompok BD-P.

Sebuah

Kata kunci

h
o

Kehamilan; Pascapersalinan; baru lahir; Psikiatri perinatal; Psychopharmacology

1. Pendahuluan

Bipolar disorder (BD) adalah suatu kondisi kejiwaan serius yang mempengaruhi 1-2% dari orang di
 i

Amerika Serikat. Dimasukkannya gangguan spektrum bipolar yang didefinisikan secara lebih luas meningkatkan

prevalensi antara 3% dan 6,5% (Angst, 1998). Usia rata-rata timbulnya BD adalah selama

masa remaja akhir (19,4 tahun di Stanley Foundation Bipolar Network) (Post et al., 2003);

oleh karena itu, wanita berisiko mengalami episode selama tahun-tahun subur mereka. Empat puluh sampai 70%

wanita dengan BD akan mengalami episode berulang setelah melahirkan (Reich dan Winokur, 1970; van

A
 Gent dan Verhoeven, 1992; Wisner et al., 2004). Postpartum psikosis, yang terjadi pada 1-2

per 1000 kelahiran, adalah sangat terkait dengan manifestasi genetik dan klinis BD

(Jones dan Craddock, 2007; Chaudron dan Pies, 2003; Wisner et al, 1995.).

a
 BD adalah penyakit kronis dan pemberian obat terus menerus adalah andalan

pengobatan(Grunze et al., 2013). Namun, banyak wanita hamil memilih untuk menghentikan

farmakoterapi atau memiliki dif-ficulty menemukan dokter yang nyaman resep

obat selama kehamilan. Meskipun volume informasi yang tersedia untuk dokter

t
 yang memperlakukan wanita hamil dengan depresi unipolar telah meningkat terus selama

dekade terakhir,data untuk menginformasikan keputusan tentang pengobatan BD belum maju sama

(Yonkers et al., 2004).

Relatif sedikit investigasi hasil kehamilan untuk wanita dengan BD telah

diterbitkan. Rusner dkk. (2016) melakukan kajian sistematis, daripada meta-analisis,

karena heterogenitas substansial dalam sembilan publikasi memenuhi syarat. Mereka melaporkan bahwa
h

hasil kandungan yang merugikan (seperti hipertensi gestasional dan perdarahan) terjadi

lebih sering pada wanita dengan BD, yang juga memiliki tingkat peningkatan induksi persalinan

dan

operasi caesar. Wanita dengan BD lebih mungkin untuk memiliki sangat kecil untuk usia kehamilan

s
 (<persentil ketiga) bayi yang baru lahir.

J Mempengaruhi Disord. Naskah penulis; tersedia di PMC 2020 15 Januari.

Wisner dkk. Page 3

Dalam sebuah penelitian retrospektif wanita Australia Barat dengan diagnosis campuran kejiwaan

(BD, n = 56; skizofrenia, n = 44, non-psikotik penyakit mental yang serius = 38) yang
A

disajikan ke klinik kejiwaan antenatal, Nguyen et al. (2013) melaporkan bahwa merokok dan

penggunaan zat secara signifikan lebih besar dari pada populasi umum kandungan.

Wanitadengan penyakit mental juga lebih mungkin untuk mengalami pre-eklampsia

dan
 diabetes gestasional dan memiliki bayi yang baru lahir yang kurang cenderung memiliki APGAR skor ≥ 8.

Dalam penelitian di Australia yang lain, Jablensky et al. (2005) membandingkan hasil reproduksi untuk

wanita dengan BD (n = 1301 kelahiran) ke wanita tanpa diagnosis psikiatri di (n = 3129)

di Australia dengan catatan metodologi linkage. Wanita dengan BD lebih cenderung tidak
 menikah, memiliki pasangan dengan pekerjaan tidak terampil dan multi-para. Mereka secara

signifikan lebih mungkin untuk mengembangkan plasenta previa, perdarahan antepartum ataulainnya

efek sampingkarena penggunaan alkohol, tembakau dan penyalahgunaan obat-obatan dibandingkan dengan kelompok non

A yang

sakit jiwa. Namun, tidak ada data tentang paparan psikotropika yang disajikan.

Dalam studi database populasi Swedia, Boden et al. (2012) menyelidiki risiko yang merugikan

h
o

kehamilan dan kelahiran hasiluntuk kedua diperlakukan (n = 320) dan tidak diobati (n = 554) hamil

wanita dengan BD. Diperlakukan wanita hamil diisi resep untuk lithium, anti-psikotik,

atau antikonvulsan. Wanita dengan BD dibandingkan dengan semua wanita lain yang melahirkan (n =

s
 331.263). Temuan utama adalah bahwa kedua kelompok wanita dengan BD memiliki peningkatan denyut

pengiriman direncanakan sesar, kelahiran prematur, dan bayi dengan microcephaly, kecil

statususia kehamilan dan hipoglikemia neonatal. Rasio odds (OR) bervariasi dari 1,8 hingga

2,1 dan, yang penting, analisis varians dalam hasil tidak mengungkapkansignifikan

perbedaan yangantara wanita yang diobati dan yang tidak diobati dengan BD, kecuali bahwa mikrosefaliwanita yang
tidak diobati
 tetap lebih sering padadengan BD (OR 1,68; 95% CI 1,07 hingga

2,62).

Tantangan dalam studi yang mengevaluasi dampak dari obat pada reproduksi hasil

memisahkan efek dari gangguan dari yang dari obat. Agen psikotropika mengobati

r
M

gejala BD, tetapi gangguan itu sendiri dikaitkan dengan set eksposur yang

juga

mempengaruhi perkembangan anak, seperti interpersonal, keuangan dan hukum masalah ibu

dan perilaku berisiko tinggi (Yonkers et al., 2004). Dekompensasi ibu dapat mengakibatkan

psikosis dan berusaha atau selesai bunuh diri (Yonkers et al., 2004). Viguera dkk. (2007)
 i

melaporkan bahwa risiko kekambuhan adalah 2,3 kali lebih besar setelah penghentian suasana hati

pengobatan stabilizer (53 dari 62, 85,5%) dibandingkan dengan pengobatan lanjutan (10 dari 27, 37,0%).

Sebuah metode untuk membedakan efek obat versus paparan penyakit adalah dengan membandingkan wanita

yang diobati dengan psikotropika versus mereka yang tidak diberi obat. Namun,

demografi dan penyakit karakteristik wanita yang minum obat berbeda dari mereka
 yang tidak (Jablensky et al, 2005;. Boden et al, 2012;.. Driscoll et al, 2017).Ini

karakteristikjuga mempengaruhi reproduksi hasil dan memperumit interpretasi

dampak obat sebagai paparan tunggal. Tantangan lain adalah bahwa beberapa kelas

a
 obatdigunakan untuk mengobati BD, dan polifarmasi sering terjadi. Lithium, antikonvulsan,

atipikal antipsikotik, antidepresan, benzodiazepin dan berbagai agen lain

diresepkan untuk wanita hamil (Driscoll et al., 2017).

t
 J Mempengaruhi Disord. Naskah penulis; tersedia di PMC 2020 15 Januari.

Wisner et al. Halaman 4

Untuk melengkapi studi retrospektif dan database, kami melakukan analisis sekunder

dari studi observasional prospektif hasil kehamilan untuk wanita dengan BD. Tujuan

Sebuah

dari penelitian ini adalah untuk menentukan hasil ibu dan bayi di keduapsychotropic-

h
o

dirawat dan un-obat wanita dengan BD dibandingkan dengan orang-orang dari wanita hamil yang sehat.

Hipotesiskami adalah: (1) ibu hamil dengan BD akan memiliki hasil kurang menguntungkan dari

wanita

tidak terpengaruh, dan (2) psikotropika wanita yang diobati dengan BD akan memiliki hasil yang lebih baik

daripada wanita yang tidak diobati dengan BD.

 c

2. Pasien dan metode

2.1. Subjek penelitian

Wanita hamil berpartisipasi dalam salah satu dari dua studi prospektif (Penggunaan Antidepresan selamaselama

Kehamilan-ADUP, R01-MH60335; dan Penggunaan AntimanikKehamilan-AMUP, R01-

A
 MH07592; Peneliti utama: KLW) yang didanai oleh National Institute of Mental

Health . Dua studi yang identik kecuali untuk diagnosis BD vs uni-polar

depresi. Peserta penelitian berusia antara 18 dan 44 tahun, berbahasa Inggris,

dan direkrut di Pittsburgh, PA antara Juli 2006 dan Maret 2011. metode Rekrutmen

M
 yang

termasuk self-rujukan, dokter dan kesehatan masyarakat pusat rujukan dan iklan.

Subyek direkrut dari berbagai sumber: semakin besar masyarakat Pittsburgh, pedesaan

p,

pusatmedis daerah dan program khusus perinatal akademik.

t
 Wanita tidak memenuhi syarat untuk berpartisipasi jika mereka didiagnosis denganpenggunaan zat aktif

gangguanatau terkena obat resep yang ditetapkan sebagai kategori D atau X oleh US

Food and Drug Administration (FDA) pada saat pendaftaran. MeskipunFDA

kategoriini telah dieliminasi (Departemen Kesehatan dan Layanan Kemanusiaan AS, 2014),

mereka aktif selama masa studi. University of Pittsburgh Kelembagaan

Dewan Ulasan menyetujui protokol penelitian, dan semua wanita yang tersedia ditulis informed
h

consento.

Untuk analisis ini, wanita dengan BD (setiap subtipe) berasal dari AMUP.sehat

Wanita hamildimasukkan dari kedua studi AMUP dan ADUP. Wanita dengan
 s

tunggal kehamilan dimasukkan. Untuk perempuan yang terdaftar di beberapa kehamilan, kami

termasuk hanya kehamilan pertama. Kami membuat tiga kelompok yang tidak tumpang tindih berdasarkan

diagnosis dan paparan obat psikotropika dalam populasi penelitian kami:

1. Gangguan Bipolar dengan pengobatan psikotropika (BD-P; N = 49) — adanya BD

 dan pengobatan dengan psikotropika selama keseluruhan kehamilan atau untuk

mayoritasdari masing-masing tiga trimester.

2. Gangguan Bipolar tanpa psikotropika (BD-NP; N = 38) — adanya BD

tanpa pengobatan psikotropika selama kehamilan.

r
 M

3. Perbandingan (Comp; N = 87) - tidak ada paparan obat-obatan psikotropika

atau

untuk BD atau gangguan mood besar selama kehamilan.

Kami menggunakan kategori yang luas dari paparan obat psikotropika karena polifarmasi dan

p
 sering perubahan agen individu yang umum dalam sampel ini. Eksposur berikut untuk

J Mempengaruhi Disord. Naskah penulis; tersedia di PMC 2020 15 Januari.

Wisner et al. Halaman 5

obat dalam kelas psikotropika terjadi di beberapa titik dalam kehamilan dari 49

wanita dengan BD-P: antidepresan (N = 62), antipsikotik (N = 55), anti-onvulsan (N =

28), benzodiazepin (N = 20), litium (N = 13), dan psikotropika lainnya (N = 9).

t

2.2. Penilaian

deskriptif data untuk sampel penelitian termasuk dasar penilaian ibu suasana hati,

s
 karakteristik demografi, status merokok, konsumsi alkohol, paritas, penggunaan zat terlarang) di

20 minggu kehamilan. Indeks massa tubuh pra-kehamilan (BMI) dihitung darikehamilan

berat badan sebelum ibu dan tinggi. Keparahan depresi dinilai dengan 29-

item Panduan Wawancara Terstruktur untuk Skala Penilaian Depresi Hamilton denganAtipikal

Suplemen Depresi(Williams dan Terman, 2003) (SIGH-ADS). Langkah-langkah fungsional

 termasuk Skala Penilaian Global (GAS) dari Wawancara Klinis Terstruktur untuk

DSM-IV dan Survei Kesehatan SF-12 (Ware et al., 1996), yang menghasilkan skor ringkasan untuk

komponen mental dan fisik. Gejala manik dievaluasi dengan Mania

Rating Scale (MRS) yang berasal dari Jadwal Affective Disorders dan Skizofrenia

o
 Wawancara Penelitian Diagnostik (Endicott dan Spitzer, 1978). MRS adalah ukuran diskrit

dengan distribusi skor berat berbobot menuju nol karena 5 dari 11 item pada

skalamembutuhkan setidaknya satu gejala manik lain untuk mengizinkan menetapkan mencetak lain dari nol.

Lanjutan praktek perawat atau dokter kandungan yang buta kelompok paparan ibu

i
p

catatanpengirimanUlasan untuk hasil ibu dan bayi termasuk metode pengiriman,

kehamilan usia baru lahir, berat lahir, panjang, dan lingkar kepala, skor Apgar pada 5

menit, masuk ke unit perawatan intensif neonatal (NICU), dan tanda-tanda komplikasi neonatal pada

subskala bayi dari Skala Peristiwa Peripartum (PES) (O'Hara et al., 1986). bayi

Subskaladari ukuran ini meliputi 11 item (koreksi pH, ekspansi volume, transfusi /

transfusi tukar, hipoglikemia, hiperbilirubinemia, hipokalsemia, sepsis, mekonium

u

aspirasi pneumonitis, lainnya, yang mengancam jiwa, dan obat yang diberikan lainnya). Karena

terjadinya relatif rendah masalah, subskala bayi dibagi menjadi 0 vs ≥ 1

masalah untuk analisis. Demikian pula, PES ibu subskala skor mewakilikebidanan

melewati
 komplikasi (yaitu, kelahiran prematur, perdarahan) faktor risiko medis (yaitu, diabetes,

hipertensi), faktor obstetri risiko (yaitu, presentasi janin yang abnormal, demam) dan pengiriman

komplikasi (yaitu, perdarahan, anestesi komplikasi) yang berjumlah dan dichotomized

ke 0 vs ≥ 1, lagi karena untuk frekuensi rendah kejadian di semua kelompok perempuan.

t

2.3. Metode statistik Statistik

deskriptif sederhana (frekuensi dan persen untuk variabel kategori, mean dan

standar deviasi untuk variabel kontinu) digunakan untuk meringkasdemografi

karakteristikdan ukuran klinis. Uji Chi-Squared Pearson diterapkan untuk menilai

hubungan antara kelompok dan langkah-langkah kategoris. Uji Exact Fisher digunakan ketika

t
h

jumlah seldiharapkan kurang dari 5 untuk tabulasi silang yang diberikan. Variabel kontinu adalah

dibandingkan antar kelompok yang menggunakan ANOVA satu arah untuk data terdistribusi normal danKruskal-

ujiWallis ketika asumsi statistik (yaitu, normalitas) dipertanyakan. Post-hoc

u
 perbandingan dipekerjakan Benjamini dan Hochberg koreksi (Benjamini dan Hochberg,

1995) untuk status kesehatan dasar dan berfungsi skor yang berbeda secara signifikan antara

i.

kelompok Kami juga melakukan regresi pada hasil bayi dengan penyesuaian untuk

J Mempengaruhi Disord. Naskah penulis; tersedia di PMC 2020 15 Januari.

Wisner et al. Halaman 6

 efek perancu potensial usia ibu, ras, status pekerjaan, penggunaan obat-obatan terlarang

dan pra-kehamilan BMI. Semua analisis diasumsikan tingkat signifikansi 5% dan

dilakukan dengan menggunakan R: Sebuah bahasa dan lingkungan untuk komputasi statistik (R Yayasan

statistik Komputasi, Wina, Austria, Version 3.3.2).

R
 M

3. Hasil

3.1. Karakteristik peserta

t
 Alur sampel penelitian ditampilkan pada Gambar. 1 dan karakteristik pada Tabel 1. Kelompok

keseluruhan wanita dengan BD secara signifikan berpendidikan lebih rendah dan lebih mungkin untuk

menganggur, lajang, dan menggunakan tembakau dan obat-obatan terlarang dibandingkan wanita dalam kelompok
Comp.

Wanita dengan BD-P secara signifikan lebih mungkin lebih tua (usia rata-rata 28,5 ± 5,8 vs 24,6

± 5,5 tahun) dan lebih berpendidikan tinggi daripada wanita dengan BD-NP. Di semua tiga kelompok,

21,5% wanita melaporkan penggunaan alkohol.

t
h

Perempuan dalam kelompok BD-P cenderung memiliki lebih tinggi pra-kehamilan BMI dari perempuan di

Comp dan kelompok BD-NP, meskipun perbedaannya tidak signifikan secara statistik. Keseimbangan

serupa pada ketiga kelompok. Wanita tidak berbeda secara signifikan sehubungan denganobstetrik

dan

n
 faktor risikodi ketiga kelompok; Namun, masalah medis umum lebih

menonjol dalam BD-P (65,3%) versus Comp (41,4%, p = 0,037) dan BD-NP (44,7%, p

= 0,134) kelompok. Secara khusus, hipertensi mempengaruhi 8,2% wanita dalam kelompok BD-P

dibandingkan dengan 1,2% dari Comp dan tidak ada pada kelompok BD-NP, masing-masing (p keseluruhan

nilai= 0,049; perbandingan berpasangan tidak signifikan).

 Penyelesaian ukuran hasil PES dicapai pada 65% wanita. Karena

tingkat kehilangan data yang relatif tinggi ini, kami membandingkan demografi wanita dengan mereka yang tidak memiliki

dibandingkan dengan data PES yang lengkap. Wanita dengan data yang hilang PES memiliki signifikan

tingkat pendidikan yang lebih tinggi (p = 0,04) dan tingkat yang lebih rendah dari penggunaan alkohol dilaporkan (p =
0,039).

o
 Temuan ini menunjukkan bahwa wanita dengan faktor risiko yang relatif lebih banyak dimasukkan dalam

Hasildibandingkan dengan sampel keseluruhan terdaftar, yang mendorong karena

umumnya hasil positif diamati bahkan dalam subset ini. Perempuan dalam kelompok Comp memiliki

signifikan tarif yang lebih rendah dari data yang hilang (20%) dibandingkan perempuan dalam BD-P (47%) atau BD-NP

c
 r

(41%) kelompok; Namun, tingkat penyelesaian PES kelompok BD tidak berbeda satu sama

lainnya.

3.2. Kesehatan dan status fungsional

Seperti yang diharapkan, wanita dalam kelompok Comp memiliki tingkat gejala depresi yang lebih rendah secara signifikan,

status fungsional yang lebih tinggi, kesehatan fisik dan mental yang lebih baik, dan gejalalebih sedikit

A yang
 hipomaniadaripada kedua kelompok wanita dengan BD (Tabel 2). Namun, rata-rata gejala

tingkat antara kelompok wanita dengan BD tidak berbeda secara signifikan untuk setiap gejala

skor, meskipun kelompok BD-P cenderung mendukung kesehatan mental miskin di SF-12 (p =

0,060) (Tabel 3).

 a

J Mempengaruhi Disord. Naskah penulis; tersedia di PMC 2020 15 Januari.

Wisner et al. Halaman 7

3.3. Kehamilan hasil-hasil

A

usia kehamilan saat pengiriman dan metode pengiriman yang sama di tiga kelompok

perempuan. Sekitar 10% dari bayi dilahirkan prematur secara keseluruhan, dan

proporsi akhir (34-37 minggu) dan awal (<34 minggu) kelahiran prematur adalah serupa di

M.
 kelompok

Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam hasil yang terjadi di ketiga kelompok untuk skor APGAR

<8, penerimaan NICU, jenis kelamin atau panjang bayi. Meskipun frekuensi tanda-tanda neonatal melakukan

p
t

tidak berbeda secara signifikan, lebih dari dua kali lebih banyak bayi yang baru lahir dari ibu dengan BD-P

(16,3%) memiliki tanda-tanda neonatal dibandingkan bayi dari ibu dari Comp (6,9%) dan BDNP

(5.3%) kelompok.

Bayi dari ibu dalam kelompok BD-NP memiliki HC yang secara signifikan lebih kecil daripada dua

kelompoklainnya (nilai p perbandingan post-hoc = 0,05 untuk keduanya bila dibandingkan dengan kelompok Comp dan BD

P). Menurut Organisasi Kesehatan Dunia (World Health Organization. 2018),

u
t

rata-rata HC pada kelahiran cukup bulan adalah 34,2 cm. Rata-rata HC dalam kelompok Comp dan BDP kami adalah

34,5 dan 34,6 cm, masing-masing; namun, HC rata-rata bayi dalam kelompok BD-NP adalah 1

cm kurang pada 33,5 cm. HC dalam kelompok ini juga lebih bervariasi (standar deviasi = 2,1 di

n
 u

BD-NP versus 1,8 dan 1,6 di Comp dan BD-P, masing-masing). Rata panjang bayi baru lahir tidak

berbeda antara BD-NP dan dua kelompok lainnya. Rerata berat lahir tidak berbeda nyata

(p = 0,079), tetapi cenderung lebih rendah pada kelompok BD-NP (3230 ± 610 g) dibandingkan BD-P

(3304 ± 560 g) atau Comp (3487 ± 592 g) kelompok. Namun, tidak satu pun dari hasil bayi yang
 tetap berbeda secara signifikan di ketiga kelompok dalam model regresi berganda yang

menyesuaikan dengan efek perancu potensial dari usia ibu, ras, status pekerjaan, penggunaan

obat-obatan terlarang dan BMI sebelum kehamilan.

Sebuah

4. Diskusi

o
 Mirip dengan studi sebelumnya, kami menemukan bahwa tiga kelompok ibu hamil bervariasi dengan

menghormati karakteristik sosiodemografi. Wanita dengan BD, apakah obat atau

tidak,

secara signifikan lebih mungkin tunggal, pengangguran dan penggunaan tembakau dan obat-obatan terlarang

daripada wanita dalam kelompok Comp. Membandingkan perempuan di BD-P untuk kelompok BD-NP,

c
 r

mantan lebih sering putih, yang lebih tua, dan lebih berpendidikan; Namun, mereka juga memiliki lebih banyak

komorbiditas medis dan diberi kesehatan mental mereka lebih buruk daripada wanita dalam

kelompok BD-NP.Temuan ini menunjukkan bahwa dua faktor (lebih banyak sumber daya dengan akses kekesehatan mental

perawatandan tingkat keparahan penyakit yang lebih besar) berkontribusi untuk terlibat dalam farmakoterapi selama

kehamilan pada wanita dengan BD. Pengamatan ini menciptakan tantangan dalam upaya untuk

menguraikan efek pengobatan dan paparan penyakit, yang merupakan masalah yang melekat dalamnon
 A

studi observasionalacak (Bosco et al., 2010).

Secara keseluruhan, hasil ibu dan bayi sebanding dengan data populasi umum

di seluruh sampel. Mirip dengan rata-rata nasional (Pusat Pengendalian danPenyakit

M
 Pencegahan,

2018), sekitar 10% bayi di semua kelompok dikirim prematur.

hipotesis pertama kami, wanita hamil dengan BD akan memiliki hasil yang kurang menguntungkan dari

wanita dalam kelompok Comp, benar dalam sampel ini hanya untuk subkelompok non

p
 psikotropika-memperlakukan perempuan dengan BD. Hipotesis kedua, wanita dengan BD-P akan

J Mempengaruhi Gangguan. Naskah penulis; tersedia di PMC 2020 15 Januari.

Wisner et al. Halaman 8

memiliki hasil yang lebih baik daripada wanita dengan BD-NP, didukung untuksecara signifikan lebih tinggi

HC rata-rata yangdan kecenderungan ke arah berat lahir rata-rata yang lebih tinggi. Temuan kami dari 1 cm lebih kecil
berarti

HC bayi dari un-obat kelompok BD ibu konsisten dengan penelitian sebelumnya

t

(Jablensky et al, 2005;.. Boden et al, 2012). Pertumbuhan kepala, ukuran otak janin

Perkembangan(Harris, 2015), dipengaruhi lebih dari panjang dan berat badan pada

anak

perempuan dengan BD-NP dalam sampel ini. Penerapan model regresi menyesuaikan

u
 s

usiaibu, ras, status pekerjaan, penggunaan narkoba dan pra-kehamilan BMI mengakibatkan

perbedaan tidak signifikan antara Comp dan kedua kelompok BD untuk semua hasil bayi.

Interpretasinya adalah bahwa karakteristik demografi dan klinis yang kurang optimal pada kelompok BD

NP tampaknya mendorong hubungan antara hasil yang merugikan pada

 wanita yang tidak diobati dengan BD dibandingkan dengan wanita dengan BD-P. Mirip dengan temuan kami, Boden et Al.
(2012)

juga melaporkan bahwa bayi dari ibu dengan BD yang tidak diobati memiliki bayi baru lahir dengansecara signifikan

HC yanglebih kecil dibandingkan dengan mereka yang mengalami gangguan yang diobati (OR yang disesuaikan = 1,68,
1,07-2,62). Dalam

Sebuah

studi yang sama, HC bayi yang lahir dari ibu dengan BD psikotropika-diperlakukan dibandingkan dengan

wanita sehat tidak secara signifikan berbeda. Berat lahir dan panjang juga tidak signifikan

h
o

berbeda setelah penyesuaian, yang menunjukkan efek tertentu pada pertumbuhan kepala janin daripada

Penguranganpertumbuhan tubuh, pada wanita diperlakukan nonpsychotropic dengan BD, sama karena kurang

karakteristik

sosiodemografi optimal seperti dalam penelitian kami.

koleksi ini studi menunjukkan bahwa non-psikotropika wanita yang diobati dengan BD
 r

terdiri berisiko tinggi populasi obstetrik dengan risiko spesifik untuk melahirkan bayi yang baru lahir

dengan HC yang lebih kecil. Bayi yang lahir dari wanita dengan BD-P memiliki HC yang sebanding dengan bayi yang
lahir dari

wanita dalam kelompok Comp meskipun ibu mereka memiliki lebih banyak komorbiditas medis (termasuk

hipertensi) selama kehamilan. Salah satu penjelasan adalah bahwa faktor-faktor yang menguntungkan terkait dengan

farmakoterapi seperti usia ibu yang lebih tua, status pendidikan tinggi dan kesehatantambahan

Sebuah
 kontak profesionalselama tindakan kehamilan untuk mengurangi efek dari BD pada pertumbuhan kepala.

Kemungkinan lain adalah angka kelahiran laki-laki berbeda antar kelompok (Comp 61,4%, BD

P 50%, BD-NP 42,9%). Meskipun perbedaannya tidak signifikan, HC rata-rata laki-laki

adalah sekitar 1 cm. lebih besar dari betina; oleh karena itu, rata-rata akan lebih tinggi pada kelompok dengan lebih
banyak
M

a-

bayi lakilaki, seperti kelompok Comp dalam sampel ini.

Namun, alasan ini tidak menjelaskan mengapa HC dipengaruhi untuk yang lebih besar daripada kelahiran

saya

berat badanatau panjang. Kemungkinan lain adalah bahwa farmakoterapi memiliki peran langsung dalam meningkatkan
p

t.

hasil Obat psikotropika bertindak untuk mengurangi efek stres dengan mengurangi gejala

kecemasan dan depresi. Meskipun tingkat gejala depresi dan manik tidak berbeda

antara wanita dengan BD-P dan BD-NP, wanita dengan BD-P memiliki penyakit yang lebih parah yang

kemungkinan dikendalikan sampai batas tertentu dengan farmakoterapi. Stres kehidupan substansial selama

kehamilan menghadapkan janin untuk ibu aksis hipotalamus-hipofisis-adrenal (HPA) hormon

aktivasi, yang dikaitkan dengan hasil pertumbuhan kurang menguntungkan, dan khususnya
u

HC yang lebih kecil (Lou et al., 1994), terutama jika stres meningkat pada pertengahan kehamilan terlambat-

(Henrichs et al., 2010). Pengobatan antipsikotik dapat mengatur aksis HPA danimun

Sistemmelalui aksi farmakologis melalui antagonisme reseptor D2 dopamin. Handley et

n
 al. (2016) menemukan bahwa haloperidol obat anti-psikotik secara signifikan menurunkan kortisol, yang

di-flcantly l penanda interleukin-6 tingkat dan hipokampus beristirahat darah otak aliran

dibandingkan dengan pengobatan plasebo.

J Mempengaruhi Gangguan. Naskah penulis; tersedia di PMC 2020 15 Januari.

 Wisner et al. Halaman 9

Meskipun tidak signifikan, pengamatan bahwa lebih dari dua kali lebih banyak bayi yang baru lahir dari

ibu dengan BD-P memiliki tanda-tanda neonatal dibandingkan bayi dalam dua kelompok lain menunjukkan bahwa

paparan obat psikotropika dapat mempengaruhi adaptasi bayi baru lahir (Sadowski et

o
 al., 2013), mirip dengan peningkatan tanda-tanda adaptasi neonatal dikaitkan dengan SSRI

antidepresan (Moses-Kolko et al., 2005).

Kekuatan penelitian ini meliputi prospektif penilaian terhadap wanita dalam tiga kelompok

(BD-P, BD-NP, dan tidak ada paparan BD atau P), review dibutakan dari ibu dan bayi Status
 r

oleh dengan kandungan dilatih dokter, pengucilan perempuan dengan paparan (pada awal) untukterlarang

zatmelalui layar narkoba urin dan wawancara terfokus. Keterbatasan adalahrelatif

ukuran sampel yangkecil yang melekat dalam studi prospektif dibandingkan dengandatabase skala besar

investigasi. Paparan psikotropika inklusif secara luas, sebagai lawan dari obat-obatan tertentu,

digunakan karena rejimen kompleks dan polifarmasi yang melekat dalam mengobati BD.

A
 kesulitan dalam mempelajari populasi perempuan psychiatrically sakit hamil tercermin dalam

34,5% mangkir dan kurangnya studi prospektif yang diterbitkan lainnya.

Singkatnya, terapi obat psikotropika tidak secara signifikan meningkatkan risiko merugikan

M
 Hasil kehamilan dan kelahiranpada wanita dengan BD setelah penyesuaian untuk faktor perancu.

Ibu sosio-demografis faktor dan faktor perilaku yang berhubungan dengan non psikotropika

diperlakukan status perempuan dengan BD adalah driver untuk hasil yang merugikan terjadinya di

p
 sampel ini, seperti yang juga menyimpulkan oleh Jablensky et al. (2005). Temuan penurunan HC

memaksa penyelidikan mekanistik karena mikrosefali memprediksi penurunan pertumbuhan otak,

terutama perkembangan otak depan, yang dikaitkan dengan penurunan pencapaian kognitif

(McElrath et al., 2010). Penjelasan tentang faktor-faktor yang mempengaruhi pertumbuhan kepala janin menawarkan

potensi untuk mengembangkan intervensi terfokus untuk melindunginya.

Sebuah

Ucapan Terima Kasih

u
t

Kami berterima kasih kepada Barbara Sutcliffe untuk penyusunan naskah ini untuk pengajuan.

Peran pendanaan

Penelitian ini didukung oleh hibah NIMH: Penggunaan Antidepresan selama Kehamilan, R01-MH60335,
 s

NCT00279370; dan Penggunaan Antimanik selama Kehamilan, R01-MH07592, NCT00585702; PI: KL Wisner). Semuastudi

datadisajikan dalam naskah ini dikumpulkan dan diproses dengan dukungan pendanaan ini.

Para penyandang dana (NIH) tidak memiliki peran dalam desain, pengumpulan data, analisis atau interpretasi penelitian.
 Referensi

Angst J, 1998 Epidemiologi yang muncul dari hipomania dan gangguan bipolar II. J. Mempengaruhi. Gangguan 50

(2–3), 143–151. [PubMed:9858074].

Pasang RM, et al, 2003 A re-evaluasi peran antidepresan dalam pengobatan bipolar

depresi: data dari Stanley Yayasan Bipolar Network. Gangguan Bipolar. 5 (6), 396–406.

h
o

[PubMed: 14636363]

Reich T, Winokur G, 1970 Psikosis postpartum pada pasien dengan penyakit manik depresif. J. Nerv.

sebuah

Ment. Dis 151 (1), 60–68. [PubMed: 5426650]

van Gent EM, Verhoeven WM, 1992 Penyakit bipolar, profilaksis lithium, dan kehamilan.

s
 Farmakopsikiatri 25 (4), 187-191. [PubMed: 1528958]

Wisner KL, et al., 2004 Pencegahan episode postpartum pada wanita dengan gangguan bipolar. Biol.

Psikiatri 56 (8), 592-596. [PubMed: 15476689]

J Mempengaruhi Gangguan. Naskah penulis; tersedia di PMC 2020 15 Januari.

Wisner et al. Page 10

 Jones I, Craddock N, 2007 Searching for the puerperal trigger: molecular genetic studies of bipolar

affective puerperal psychosis. Psychopharmacol. Bull 40 (2), 115–128. [PubMed: 17514190]

Chaudron LH, Pies RW, 2003 The relationship between postpartum psychosis and bipolar disorder: a

review. J Clin Psychiatry 64 (11), 1284–1292. [PubMed: 14658941]

r
 Wisner KL, Peindl KS, Hanusa BH, 1995 Psychiatric episodes in women with young children. J Affect

Disord 34 (1), 1–11. [PubMed: 7622734]

Grunze H, et al., 2013 The World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP)

guidelines for the biological treatment of bipolar disorders: update 2012 on the long-term treatment

c
 of bipolar disorder. World J. Biol. Psychiatry 14 (3), 154–219. [PubMed: 23480132]

Yonkers KA, et al., 2004 Management of bipolar disorder during pregnancy and the postpartum period.

Am. J. Psychiatry 161 (4), 608–620. [PubMed: 15056503]

Rusner M, Berg M, Begley C, 2016 Bipolar disorder in pregnancy and childbirth: a systematic review

of outcomes. BMC Pregnancy Childbirth 16 (1), 331. [PubMed: 27793111]

Nguyen TN, et al., 2013 Obstetric and neonatal outcomes of pregnant women with severe mental
 illness at a specialist antenatal clinic. Med. J. Aust 199 (3 Suppl), S26–S29.

Jablensky AV, et al., 2005 Pregnancy, delivery, and neonatal complications in a population cohort of

women with schizophrenia and major affective disorders. NS. J. Psychiatry 162 (1), 79–91.

[PubMed: 15625205]

Boden R, et al., 2012 Risks of adverse pregnancy and birth outcomes in women treated or not treated
r

with mood stabilisers for bipolar disorder: population based cohort study. BMJ 8 (345).

Viguera AC, et al., 2007 Risk of recurrence in women with bipolar disorder during pregnancy:

prospective study of mood stabilizer discontinuation. NS. J. Psychiatry 164 (12), 1817–1824 quiz

1923. [PubMed: 18056236]

r
 i

Driscoll KE, et al., 2017 Mood symptoms in pregnant and postpartum women with bipolar disorder: a

naturalistic study. Bipolar Disord. 19 (4), 295–304. [PubMed: 28665044]

US Department of Health and Human Services, 2014 USFDA Pregnancy and Lactation Labeling

(Drugs) Final Rule. Available from: http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/

DevelopmentResources/Labeling/ucm093307.htm.

Williams JBW, Terman M, 2003 Structured Interview Guide For the Hamilton Depression Rating

A
 Scale With Atypical Depression Supplement (SIGH-ADS). New York State Psychiatric Institute,

New York.

Ware J Jr., Kosinski M, Keller SD, 1996 A 12-Item Short-Form Health Survey: construction of scales

and preliminary tests of reliability and validity. Med. Care 34 (3), 220–233. [PubMed: 8628042]

r
 Endicott J, Spitzer RL, 1978 A diagnostic interview: the schedule for affective disorders and

schizophrenia. Lengkungan. Gen. Psychiatry 35 (7), 837–844. [PubMed: 678037]

O'Hara M, Varner M, Johnson S, 1986 Assessing stressful life events associated with childbearing: the

peripartum events scale. J. Reproduksi. Bayi. Psychol 4 (1–2), 85–98.

c
 r

Benjamini Y, Hochberg Y, 1995 Controlling the false discovery rate: a practical and powerful approach

to multiple testing. JR Stat. Soc. B 57 (1), 289–300.

World Health Organization, 2018 Child growth standards. Available from: http://www.who.int/

childgrowth/standards/hc_for_age/en/.

Bosco JL, et al., 2010 A most stubborn bias: no adjustment method fully resolves confounding by

indication in observational studies. J.klin. Epidemiol 63 (1), 64–74. [PubMed: 19457638]

 Center for Disease Control and Prevention, 2018 Reproductive health: maternal and infant health:

Preterm birth. Available from: https://www.cdc.gov/reproductivehealth/maternalinfanthealth/

pretermbirth.htm.

Harris SR, 2015 Measuring head circumference: Update on infant microcephaly. Bisa. keluarga Phys 61

r
 (8), 680–684.

Lou HC, et al., 1994 Prenatal stressors of human life affect fetal brain development. Dev. Med. Anak.

Neurol 36 (9), 826–832. [PubMed: 7926332]

Henrichs J, et al., 2010 Maternal psychological distress and fetal growth trajectories: the Generation R

c
 r

Study. Psiko. Med 40 (4), 633–643. [PubMed: 19656431]

J Affect Disord. Naskah penulis; available in PMC 2020 January 15.

Wisner et al. Page 11

Handley R, et al., 2016 Effects of antipsychotics on cortisol, interleukin-6 and hippo-campal perfusion
in healthy volunteers. Schizophr. Res 174 (1–3), 99–105. [PubMed: 27112637]

A
u

Sadowski A, et al., 2013 Pregnancy outcomes following maternal exposure to second-generation

antipsychotics given with other psychotropic drugs: a cohort study. BMJ Open 3 (7).

Moses-Kolko EL, et al., 2005 Neonatal signs after late in utero exposure to serotonin reuptake

inhibitors: literature review and implications for clinical applications. JAMA 293 (19), 2372–2383.
 a

[PubMed: 15900008]

McElrath TF, et al., 2010 Factors associated with small head circumference at birth among infants born

before the 28th week. NS. J. Obstesi. Gynecol 203 (2), 138 e1–8. [PubMed: 20541727]

t
 A

c
 r

M
 a

t
 h

t
 J Affect Disord. Naskah penulis; available in PMC 2020 January 15.

Wisner et al. Page 12

a
 n

h
 o

t
 A

c
 r

Fig. 1.

Study subject flow ADUP = Antidepressant Use during Pregnancy AMUP = AntimanicUse

During Pregnancy BD-P = Bipolar Disorder with Psychotropic Treatment BD-NP = Bipolar

Disorder without Psychotropic Treatment Comp = UnmedicatedWomen without Bipolar

Disorder.
u

i
p

J Affect Disord. Naskah penulis; available in PMC 2020 January 15.

Wisner et al. Page 13

h
 o

t
 s

l
A n r o 0 0 92 51 19 36

2p
.
r
at 4 2 5 9
G

an 3p 0 . . . .

o
oe

50 61 0 0 0 0
u

<
u s

dn
th u o 0 . 0 0 0

.
r

. .
o o 0
<
yc

10 0 0
n

<

10
a

0 <

<
3p

10

10
< <

.
1p
u

.
a

10
10
a e v

s
n 1 s r r 0 < < 0 .

10
p 10 10

< 0
n
G G
u

0
n
2p 0 0 10

sc
09

<

. .

o u 0 <
1p

.
6

10

u 0 0 .

i
. 0

o
pt a c a u . 2 . 0 0 10 < 0 98 2

13
. . .
el i
v o 0 0 0 9
<

0
i

e
10 6
c
10 0 0
b - . .

< 0

de
77

10
u
0
0 0 0
<
aT p 0

10

m
6

l
0 84
it
< 10 <

81

.
t
 Au
p

hc

f
h

lo
pi

B
i

hc

P
)8

(
)

2
)

2
)

1
)

2
)

0
)

9
)

1
)

1
)

3
)

1
)

9
)

4
.

2
)

1
)

0
)

0
)

1
)

8
)

1
)

1
)

2
)

3
)

1
t h c
ho

u
o

ff

y
t

lo
pi

B
i

hc

P
)9

(
)

2
)

3
)

9
)

3
)

1
)

3
)

7
)

2
)

8
)

4
)

1
)

.
1

2
)

2
)

3
)

1
)

1
)

8
)

1
)

1
)

4
)

4
)

ip

t
d

n
n

)
r

7
a

8
p

=
m

N
)

9
)

5
)

9
)

%
5

(
)

(
)

(
)

6
)

(
)

3
)

5
)

2
)

1
)

3
)

(
)

(
)

(
)

1
)

(
)

(
)

(
)

8
)

7
 Au
e

c
C

T
(

)4

(
2

2
6

1
1

4
3

8
1

le

1
1

)
%

3
7

4
3

4
2

lo

8
2

7
6

b
3

r
0

1
7

oc

l
4

sg

t
3

5
6

1
7

1
3

ho

u
s

ip

t
it

ir

tc
a

hC
ci

C
eg

A
ec

R
e

W
kc

B
re

O
ci

H
v

it

dE
lo

<
lo

H
e

S
e

C
o

ta

G
de

E
s

M
el

g
n

S
a

ir
r

M
a

de
c

iD
de

W
c

de

ko

S
o

D
u

d
ti

il
l

U
a

ke
e

W
s

<
s

3
s

>
y

P
1

J Affect Disord. Naskah penulis; available in PMC 2020 January 15.

Wisner et al. Page 14

s

v
A r o

2p

3p

u
u v

s
th 1p 3p

o
u

M G
an v

s
u 1p 2p

ip
t v u 9

e
.
-
o

u
c
0
p

4
a
 A lo o 3 0 . 7 3

. .
4 8
u

pi

hc

3 6
=
2

2 7

B
y

N
t

s 4

( (

(
i

1 0
P

o )
9 9
1

)8

)
r
)
2
%

0
r

%
6 %

a
h h c
o o )9 2 % % %

.
r r
5 5 5

t . . .
a

o 7 6 3

lo
=

3 2 7

hc

pi

( ( (

s 8 3 6

1 1 3
P

w
p

) )
s ) o 2 1 )

r )

N
3

c %

)
7 )

%
% 1
.

ip

.
2
8
5

.
. 4

9 2

7
o

(
1
6

3
s

1
(

(
i

7 2
 A o = 5 6 yr 4 3

. .
3 2
T
u

e
(
6 5
N

( (
v

( 2 7
th

i
)

)4

0 3

)
C
( (

6 4

l ) )
5 1

% 4 % 3

1
o t u e 3 a g

le

t
e a

r s

c
r

a
a

u
o

r s

ip
a

a e

ho

a
h

ci
do

C
C

t ht

e
s

J Affect
M

2 M Disord.
Naskah
r penulis;
a
n available in
PMC 2020
r +

n
January 15.
ip

n
 Wisner et al. halaman 15

s
A

i
o

i
n

r
 c

u
 A

th
o

px

'

ht

o
l

ci

w
88

)
06

)
71

0
92

0
66

)%

)%

05

0
90

0
)
97

)0

63

)
86

)%

32

)%

11

)%

77

)%

85

0
)%

an
t

se

ct

lo
pi

B
)8

(
7.

2.

62
%

0.

9
)

0
)

3
1.

02
9.

51
)

2
7.

4.

05
1

0323
1.

5.

33
9.

11
7.

71
5.

51
3.

92
2.

31

ip

t
2

T
u

O
la

ta

d
ci

w
)
)%

)%

)%

)
)
)0

)
)%

)%

)%

)%

)%

lo
pi

B
)9

(
9.

4.

82
2.

61
)

0
)

2
0.

32
0.

32
%

3.

8
1.

0.

05
6

4033
6.

6.

43
4.

01
3.

23
0.

42
6.

83
4.

11
e

tl

th
,

)I

x
n

)
r

7
a

8
p

=
m

N
)

5
)

%
3

5
)

(
)

(
)

7
)

3
)

(
)

1
)2

4
)

4
)

6
)

6
)

2
)

3
)

0
t

de
bi
r

ip

Au
e

do

p-

la

a
C

T
(

)4

(
2

+
0

<

p
7

1
2

7
4

8
6

e
5

.
0

5
3

)3

3
3

e
2

yr

h
3

₤s

c
a
4

sr

l
d

s
t

ir

ia

le

0.

pl
t

ho

ip

t
M

it

le

R
.

P
ci

C
yc

p-

P
yc

p-

P
A

tu
n

iF
U

N
re

B
el

F
el

M
m

I
m

L
m

W
f

ts

ts

P
f

de

M
k

ts

bO
r

it

I
p

il

D
a

J Affect Disord. Naskah penulis; available in PMC 2020 January 15.

 Wisner et al. Page 16

r
u

v
o

r
 t ip ir a a y 3 p l

M a
s u
c

u
lo
ho
t

i v
u o

-
r
o

pi
r 3

de

p
r
G

s
b

r
e

t
m

ci

c
l e

s v

r
b

e
c

p
v

dr

u o

ip
T

l p
r

ip
s

p u t

u o o

r
i

n r

r
o h

t
o
p

r c
G

y
G

e
it
A g

s
r

2 u
hc
n
u

p
 10 0 ) 0 0 0 10 <

t
0

0 0 <

10

10

. < < 0

h 0

49

t
0

10

w 9

<

09
.

<

5
0 .

)%

10

06

10

0
0

<
0

10

<

.
.
66 0 0 ) . ) . . 0

79 52

1 < 0 0

10

9 9
. < <

0 10

<

. .

0 < <

0 10

10
0

10 10

10 0

10

0 0

< .
0

<

0
.
A t t a 3 ( 56 51 93 2. 5

9. 1.
p 1
lo 7 (
1

2 9
pi
1 ( 9.
i
x
= 1

(
B 4
( 7. 11

e (

)8 5.
r 0. ( 81
h
6.

24 4.
.
u M hti p s 3 . ) do f
a

o p

) g
w
. n
m

w
th
r

t
h

)%
n
o
r r

n
t
o

r i
e
h

il

) it

w
c

ci

e
a

9
n m pi 0. 11 1 9 3. to

h
36 21
(
B 3
1
o gn
N
u

2.
)9 z
8. c

(
1
(

w
s

6
i
81 i
4
r 0 3.
(

7.
2
d
64
1. m
a 1

6
(
0. d
= 43
lo (
o

ip

(
t n p . 1 5 . . . u

in

(
o 7 4 7 3 2 q

5
= ( . ( ( (
s
e

it

i 6 6 7 5
9 r

. .
)
( 2 2

n o
r
)1

8 1 . .
n

N
) ) ) e
7
u 9

)5
a
r
0 3
f
%
it

4
8 i
 A T 8 8 3 7 9 s 2 (

1
u

( 5 6

(
4

th

htl 9

)
)4 %
.
l
2

7 0
5
e a -

7
.

1
t
S
n

. 4

8
5
3
h

1
l
(

) u
)

(
l

3 bi
3

a 2

.
.

4
t

s .

.
o
t s i d m o - n n y

r
n o

la
le
r s e B e M FS d- x

s D
21
e
S MA
n
c
M

e FS

A-
H
M SA
il

y m
r

H n
e

M
a

e
h
u

s +
GI A

ip

r
s P

0 S
+
a

21
a 1-

>
J Affect Disord. Naskah penulis; available in PMC 2020 January 15.