Damianus Journal of Medicine; Plastisitas memicu timbulnya sensitivitas pada nyeri inflamasi

Vol.10 No.1 Februari 2011: hlm. 31–35.

TINJAUAN PUSTAKA

PLASTISITAS MEMICU TIMBULNYA SENSITIVITAS PADA NYERI INFLAMASI

Julia R. Tanjung*

*
ABSTRACT Departemen Fisiologi, Fakultas
Kedokteran Unika Atma Jaya, Jl.
Inflammatory pain manifests as spontaneous pain accompanied by pain hyper- Pluit Raya No. 2, Jakarta Utara
sensitivity. Spontaneous pain is caused by activation of specific receptors on 14440.
the nociceptor terminal by inflammatory mediators, whereas pain hypersensitiv-
ity is due to changes in the early post translation, both in the nociceptor terminal
peripheral and in Dorsal Horn neurons, just as changes in the transcription of
effector genes in primary sensory neurons. This inflammatory neuroplasticity as
a result of a combination of changes in neuronal activity and the presence of
specific signal molecules initiating particular signal transduction pathway char-
acterized by hyperalgesia and allodynia.
Key words: pain, inflammation, hypersensitivity

PENDAHULUAN Plastisitas neural mengacu pada perubahan yang

timbul pada sistem saraf yang telah ada, berupa per-
Fenomena nyeri merupakan manifestasi penyakit-
ubahan pada struktur neuron, hubungan antar neu-
penyakit kronis seperti kanker, arthritis, migraine, her-
ron, perubahan kuantitas dan properti neurotransmiter,
pes zoster dan trauma jaringan saraf. Selain diderita
reseptor, dan kanal ion yang berakibat pada pening-
oleh lebih dari sepertiga populasi dunia, nyeri persisten
katan aktifitas fungsional neuron serta menurunkan
atau nyeri berulang merupakan alasan utama pasien
mekanisme inhibisi tubuh di jalur nyeri.1
mencari pengobatan. Meskipun demikian, hingga saat
ini terapi tersebut dirasakan tidak hanya kurang Beberapa tahun terakhir, para neurobiologis nyeri telah
adekuat, tetapi juga memiliki banyak efek samping.1 mengidentifikasi berbagai proses selular dan mole-
kular yang memicu hipersensitivitas dan nyeri yang
Dalam keadaan normal, nyeri bersifat akut dan pro-
menetap.1 Pengetahuan mengenai mekanisme yang
tektif, sebagai respon terhadap rangsangan merugi-
mendasari nyeri diharapkan memberikan hasil yang
kan. Akan tetapi, setelah terjadi kerusakan jaringan
signifikan pada perkembangan terapi nyeri yang lebih
atau saraf, nyeri menjadi keadaan yang patologis dan
spesifik di kemudian hari.
kronik disertai peningkatan respon terhadap rang-
sangan yang merugikan bahkan menjadi lebih respon- DISKUSI
sif terhadap rangsangan yang tidak berbahaya atau
merugikan.1 Nyeri

Secara klinis, nyeri yang berhubungan dengan ke-
rusakan jaringan perifer atau keadaan inflamasi mau-
pun kerusakan pada sistem saraf (nyeri neuropatik)
ditandai dengan adanya hiperalgesia (penurunan am-
bang nyeri, mengakibatkan intensitas nyeri meningkat
dan memanjang terkadang disertai nyeri spontan) dan
alodinia (nyeri yang timbul akibat rangsangan yang
normalnya tidak menimbulkan nyeri). Keduanya
dikategorikan sebagai hipersensitivitas dan plastisitas
neural.2
International Association for the Study of Pain mendefi-
nisikan nyeri sebagai suatu pengalaman sensorik yang
secara normal ditimbulkan hanya melalui aktivasi spe-
sifik rangsangan yang merugikan (noxious stimuli)
pada ambang nyeri yang tinggi neuron sensoris perifer
(nosiseptor) sebagai respon terhadap adanya sesuatu
yang membahayakan atau kerusakan jaringan. 3,4
Nyeri yang berhubungan dengan adanya bahaya yang
potensial mengakibatkan kerusakan dan berperan
dalam sistem alarm untuk mengingatkan organisme
akan adanya kerusakan jaringan disebut nyeri nosi-

DAM J Med Volume 10, Nomor 1, 2011 31

 DAMIANUS Journal of Medicine
septif, yang diaktifkan oleh rangsang yang merugikan
pada ambang nyeri yang tinggi.3,5,6
Ketika jaringan mengalami kerusakan secara mekanik
atau melalui infeksi, iskemia, dan pertumbuhan tu-
mor, dilepaskan sejumlah mediator kimia dari sel yang
mengalami kerusakan dan inflamasi. Mediator infla-
masi ini langsung mengaktifkan nosiseptor yang me-
micu nyeri. Selain itu terjadi juga sensitisasi sistem
saraf somatosensorik yang merupakan karakteristik
nyeri inflamasi.2,3,6
Sedangkan nyeri neuropatik disebabkan oleh kerusak-
an atau disfungsi sistem saraf, baik sistem saraf pe-
rifer maupun sistem saraf pusat.3-6 Secara klinis, nyeri
inflamasi dan nyeri neuropatik ditandai oleh hiperal-
gesia dan alodinia.3,4,5,7
Untuk melindungi diri dari situasi lingkungan yang po-
tensial membahayakan dirinya, mahluk hidup memiliki
neuron sensorik primer, yang diaktivasi oleh rangsang-
an yang dapat menyebabkan kerusakan jaringan dan
hanya berespon terhadap panas, zat-zat kimia dan
rangsangan mekanik merugikan, disebut nosisep-
tor.5,7,8 Nosiseptor memiliki karakteristik ambang dan
sensitivitas yang berbeda dibandingkan serat saraf
lainnya.8
Nosiseptor nyeri berbentuk ujung saraf bebas di-
bedakan menjadi 2 tipe yaitu serat A dan serat C.
Klasifikasi ini berdasarkan ukuran, kecepatan kon-
duksi dan ada tidaknya selubung mielin. Serat A
memperantarai nyeri pertama yang cepat, akut, dan
tajam. Kecil bermielin diameter berukuran 2–5 m,
mengkonduksi potensial aksi dengan cepat 5–30 m/
det.8-10 Serat C memperantarai nyeri kedua yang lam-
bat, menyebar, dan tumpul. Kecil tidak bermielin
dengan diameter 0,5–1 m, mengkonduksi potensial
aksi de-ngan lambat 0,5–2 m/det. Sebagian besar
serat C merupakan nosiseptor polimodal, berespon
terhadap rangsangan panas, tekan, dan kimia,
sedangkan serat A berespon terhadap tekanan yang
intens.8-10 Nosiseptor ditemukan pada hampir semua
jaringan tubuh mencakup kulit, tulang, otot, organ in-
ternal, dan meningen otak, sedang badan selnya ber-
ada di segmental akar ganglion dorsalis (Dorsal Root
Ganglion, DRG) dan terminalnya bersinaps dengan
neuron ordo kedua di tajuk dorsalis medula spinalis
(Dorsal Horn, DH).5
Nosiseptor sebagai neuron aferen primer memiliki tiga
fungsi utama dalam proses nyeri, yaitu: mendeteksi
stimulus membahayakan atau merusak (transduksi),
mengirim input sensorik dari terminal perifer ke me-
32 DAM J Med Volume 10, Nomor 1, 2011
dula spinalis (konduksi), dan mentransfer input melalui
sinaps ke neuron spesifik di lamina DH medula spina-
lis (transmisi). Umumnya fungsi tersebut dikategorikan
transmisi normal atau mekanisme nyeri nosiseptif.
Aktivasi neuron aferen primer berambang tinggi serat
A dan serat C oleh stimulus intens yang tidak me-
rusak akan menghasilkan nyeri yang terlokalisasi,
tanpa disertai perubahan transkripsional maupun
pascatranslasi. Transmisi normal ini adalah peristiwa
sensitivitas basal nosiseptor. Jika input serat C ber-
hasil menginduksi perubahan pascatranslasi, maka
akan terjadi sensitisasi perifer atau sentral.4,11
Empat tahap proses sensorik pada sistem
somatosensorik menginduksi timbulnya
hipersensitivitas
Tahap pertama adalah keadaan normal atau fisiologis
(nyeri nosiseptif), di mana nyeri hanya disebabkan oleh
rangsangan intensitas tinggi pada serat A dan serat
C. Tahap kedua (modulasi post translasi di DH) adalah
aktivasi serat C yang menyebabkan intensitas dan du-
rasi yang memungkinkan untuk menginduksi perubah-
an cepat pascatranslasi di reseptor membran DH, ber-
akibat sensitisasi sentral dan mengubah sensitivitas
basal sehingga rangsangan intensitas rendah
sekalipun dapat menimbulkan nyeri. Tahap ketiga (ak-
tivitas modulasi transkripsi di DRG dan DH) terjadi
beberapa jam setelah rangasangan yang semakin
kuat pada serat C menginduksi perubahan aktivitas
transkripsi di DRG dan DH sehingga terjadi pening-
katan respon terhadap input yang menginduksi sensiti-
sasi sentral. Tahap keempat (inflamasi) adalah keada-
an yang terjadi saat inflamasi perifer, di mana terjadi
kombinasi aktivitas dan molekul signal yang memper-
antarai pascatranslasi dan perubahan transkripsi di
DH mengakibatkan perubahan sistem fundamental
sehingga terjadi: (1) penurunan sensitivitas transduksi
terminal perifer (sensitisasi perifer); (2) peningkatan
rangsangan di neuron DH (sensitisasi sentral), (3)
perubahan fenotip neuron sensorik, serat A intensitas
rendah dapat memicu sensitisasi sentral.
Tahap pertama: nyeri nosiseptif (transmisi normal)
Aktivasi neuron aferen primer berambang tinggi serat
A dan serat C oleh stimulus intens yang tidak me-
rusak, berakibat dalam waktu singkat nyeri yang ter-
lokalisasi, tanpa disertai perubahan transkripsional
maupun pascatranslasi. Transduksi nosiseptif perifer
meliputi deteksi rangsang panas atau dingan, rang-
sang mekanik yang intens juga rangsang kimia. Sensi-
tivitas ini dimediasi oleh beragam reseptor spesifik,
seperti kanal ion sensitif panas, reseptor vaniloid
 Plastisitas memicu timbulnya sensitivitas pada nyeri inflamasi
(Transient Receptor Potencial Vaniloid 1, TRPV 1/
VR1), kanal ion sensitif proton, Acid Sensing Ionic
Channel (ASIC) dan Dorsal Root Acid Sensing Ionic
Channel (DRASIC), serta aneka reseptor yang sensitif
terhadap stimulus kimia spesifik (histamin, bradikinin,
purin, dan serotonin). Komponen kimiawi nosisepsi
hanya timbul pada paparan terhadap iritan kimia eks-
ternal yang tidak merusak seperti tumbuhan atau
sengatan serangga.2,3
Proses konduksi dimediasi oleh kanal Na bergerbang
voltase (Voltage-gated sodium channels) yang ber-
tanggung jawab pada fase terbangkitnya potensial aksi
dan berperan dalam menentukan eksitabilitas neu-
ron sensorik bersama dengan kanal Kalium serta
menghantarkan potensial aksi ke korda spinalis.4,8
Transmisi sinaps serat C dimediasi terutama oleh glu-
tamat yang bekerja pada reseptor AMPA (-amino-3-
hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid) di neu-
ron DH, menghasilkan potensial eksitatorik postsinaps
yang cepat (fast excitatory postsynaptic potentials,
EPSPs).2,4,11 Transfer input sinaptik dari nosiseptor ke
lamina spesifik di DH yang secara topografi terorga-
nisasi dengan baik, kemudian mengaktivasi neuron
ordo kedua, diikuti aktivasi pusat otak yang spesifik
hingga dirasakan sensasi nyeri akut sama seperti
respon emosional, kognitif, dan otonom.4
Jika intensitas stimulus cukup tinggi, dilepaskanlah
neuropeptida terutama substance P (SP) dari inti vesi-
kel yang akan mengaktivasi reseptor NK1 (Neuroki-
nin1), menghasilkan respon postsinaps yang lebih be-
sar sebagai gambaran adanya input yang besar.4
Tahap kedua: modulasi post translasi di DH
Neuron sensorik dapat mengalami perubahan struktur,
fungsi dan kimia sebagai respon terhadap perubahan
lingkungannya, memodifikasi transduksi, konduksi,
dan transmisinya dari peran spesifik memperantarai
transmisi nosiseptif normal ke kondisi baru yang
berkontribusi pada perubahan sensibilitas yang
disebut juga plastisitas neural pada nyeri.2,8 Aktivasi
serat C berakibat pada perubahan sensitivitas basal,
input dari ambang yang rendah seperti serat A (nor-
malnya tidak menimbulkan nyeri) mulai menimbulkan
nyeri (alodinia) sedang input yang merugikan memicu
respon nyeri yang lebih hebat (hiperal-gesia).4,8
Input serat C yang berlanjut hingga 10 det, dapat
menginisiasi perubahan yang sangat cepat pada
eksitabilitas membran yang bermanifestasi sebagai
peningkatan eksitabilitas progresif selama adanya
stimulus. Stimulasi berulang pada serat C meng-
DAM J Med Volume 10, Nomor 1, 2011
aktifkan reseptor glutamat lain, NMDA, hingga terjadi
pelepasan sumbatan Mg2+ dari reseptor sehingga
glutamat dapat mengaktivasi dan menimbulkan
depolarisasi pada membran sel, akhirnya meningkat-
kan potensial aksi, dan perubahan post stimulus yang
dapat berlanjut hingga beberapa jam (sensitisasi
sentral).2,4,7,11
Pelepasan transmiter presinaps yaitu glutamat, SP,
dan BDNF (Brain-derived neurotrophic factor) ber-
akibat pada perubahan jalur transduksi signal di neu-
ron DH akibat dari aktivasi kanal ion bergerbang ligan
(glutamat pada reseptor NMDA), reseptor meta-
botropik (glutamat pada reseptor mGlu (mGluR) dan
SP pada reseptor NK1), dan reseptor tirosin kinase
(BDNF pada TrkB).2,4,7,12,13
Aktivasi berbagai reseptor ini berakibat peningkatan
Ca intraselular baik melalui masuknya Ca maupun
pelepasan Ca dari penyimpanan intraselular, yang
akan mengaktivasi enzim Protein Kinase C (PKC),
Calcium Calmodulin Kinase, Protein Kinase A (PKA),
dan tirosin kinase (melalui reseptor TrkB).2,4,7,14 Jalur-
jalur tersebut bertemu di satu titik, menyebar secara
kompleks dan saling berhubungan. Target dari kinase
yang berbeda ini adalah fosforilasi reseptor membran/
kanal ion NMDA dan AMPA. Modifikasi post translasi
ini berakibat perubahan drastis kanal reseptor NMDA
dan penurunan ambang reseptor ini. Perubahan ter-
sebut meningkatkan respon sinaps melepaskan glu-
tamat, peningkatan kekuatan sinaps, dan memungkin-
kan input subambang sebelumnya memicu potensial
aksi.2,4,7
Tahap ketiga: aktivitas modulasi transkripsi di
DRG dan DH
Input serat C selain menimbulkan sensitisasi sentral
yang timbul dalam hitungan detik melalui aktivasi di
neuron DH, juga menimbulkan perubahan aktivitas
transkripsi di DRG dan neuron DH yang memerlukan
waktu beberapa jam untuk bermanifestasi. Perubahan
ini sebagai akibat peningkatan masuknya Ca melalui
kanal Ca bergerbang voltage di DRG dan akibat
peningkatan aktivitas elektrik. Banyaknya Ca intra-
selular menyebabkan fosforilasi dan mengaktivasi
faktor transkripsi yaitu CREB (cAMP Responsive El-
ement-Binding Protein).3,4,7
Faktor transkripsi CREB berperan penting pada
plastisitas neuron yang menetap baik di hipokampus
dan di neuron DH dan ini diperlukan guna pembentuk-
an memori jangka panjang dan nyeri yang menetap.
Stimulasi yang merugikan menginduksi fosforilasi
33
 DAMIANUS Journal of Medicine
cepat CREB di neuron DH. Fosforilasi CREB yang
menetap juga terlihat pada medula spinalis setelah
terjadi inflamasi dan kerusakan saraf. CREB mem-
pertahankan sensitisasi sentral melalui induksi
transkripsi gen yang berespon awal dan cepat (c-fos
dan Cox-2) dan gen yang berespon kemudian
(NK1,TrkB). Gen-gen ini diinduksi di DH setelah ada-
nya stimulasi intens yang merugikan, inflamasi dan
kerusakan saraf, di mana gen-gen tersebut mengan-
dung CREB binding sites (CRE) pada regio
promoternya.3,7,15
Peningkatan sejumlah neuromodulator di serat C
berkombinasi dengan peningkatan reseptor berafinitas
tinggi di DH, berakibat yang disebut sebagai sistem
potensiasi. Sistem potensiasi terjadi ketika rangsang
yang sama diaplikasikan untuk kedua kalinya be-
berapa saat setelah rangsang pertama, akan meng-
hasilkan respon yang lebih besar, karena rangsangan
pertama telah merubah sistem setelah onset yang
lambat dengan periode yang panjang,4
Tahap keempat: perubahan akibat inflamasi di
DRG dan neuron DH
Inflamasi atau peradangan berhubungan dengan ke-
rusakan jaringan yang berakibat kebocoran isi intra-
selular ke cairan ekstraselular, keterlibatan sel-sel in-
flamasi dan dilepaskannya agen-agen neuroaktif oleh
sel yang mengalami inflamasi diantaranya ion-ion
(K+ dan H+), amina (Histamin), kinin (bradikinin), pros-
tanoid (PGE2), sitokin (IL-1, TNF-), dan faktor per-
tumbuhan (NGF).4,7,9,12
Soma dan akson neuron sensorik primer memiliki
reseptor untuk mediator inflamasi ini dan aktivitas re-
septor memicu aktivasi berbagai jalur signal intra-
selular, meningkatkan sensitivitas dan eksitabilitas
nosiseptor. Sensitisasi pada sistem saraf perifer ini
disebut sensitisasi perifer. Beberapa kanal ion penting
untuk pembentukan sensitisasi perifer. Regulasi post-
translasi kanal-kanal ini dapat timbul dalam beberapa
menit melalui fosforilasi. Meskipun demikian regulasi
transkripsi kanal-kanal ini membutuhkan waktu
beberapa jam untuk bermanifestasi menjadi
sensitisasi perifer yang persisten.7 Selain itu terjadi
juga sensitisasi sentral akibat aktivitas serat C di neu-
ron DH. Sensitisasi perifer dan sentral ini mengubah
sensitivitas basal terhadap rangsangan yang me-
rugikan dan rangsangan normal yang tidak merugi-
kan.4
Selanjutnya terjadi perubahan transkripsi di DRG dan
neuron DH yang disebabkan oleh kombinasi yang
34 DAM J Med Volume 10, Nomor 1, 2011
kompleks dari aktivitas dan transport retrogad molekul
signal spesifik yang diproduksi sebagai akibat
inflamasi. Perubahan ini berakibat pada sistem poten-
siasi nosiseptif dan perubahan fenotip serat A.3,4
Perubahan post translasi pada nyeri inflamasi
Pada keadaan normal, nosiseptor akan teraktivasi
pada ambang yang tinggi, tetapi akibat adanya
inflamasi atau setelah perulangan rangasangan yang
merugikan, terjadi penurunan ambang perifer termi-
nal sehingga rangsangan intensitas lemah sekalipun
dapat menginisiasi aktivitas di nosiseptor. Sensitisasi
perifer ini dapat dideteksi dalam periode singkat yang
berakibat pada perubahan transduksi reseptor
molekul atau di kanal Na terminal. Berbagai macam
mediator inflamasi seperti PGE2, TNF-a, bradikinin,
dan NGF menstimulasi reseptor yang sesuai di akson
terminal atau di badan sel neuron sensorik primer,
berakibat peningkatan sensitivitas TRPV1. NGF juga
secara cepat meningkatkan ekspresi membran dari
TRPV1. Sebagai konsekuensi dari semua regulasi
tersebut, terjadi penurunan ambang aktivasi TRPV1
sehingga suhu yang rendah sekalipun (suhu tubuh,
370C) dapat mengaktivasi reseptor. Hiperaktivitas dari
TRPV1 menyebabkan peningkatan sensitivitas neu-
ron sensorik primer pada terminal perifer, akson, dan
badan sel yang disebut sensitisasi perifer.16-18
Aktivitas serat C pada saat atau selama inflamasi juga
menginisiasi sensitisasi sentral. Input serat C ber-
akibat pada reseptor NMDA, dimana responnya me-
ningkat terhadap rangsangan yang lemah dan ber-
intensitas tinggi menghasilkan alodinia taktil dan
hiperalgesia sekunder.4
Perubahan transkripsi pada nyeri inflamasi
Selain perubahan post translasi, perubahan pada eks-
presi molekul efektor di DRG dan DH sebagai gam-
baran inflamasi juga dapat diinisiasi melalui dua cara,
yakni (1) sebagai akibat atau aktivasi faktor transkripsi
CREB baik di DRG dan neuron DH; dan (2) perubahan
transkripsi yang terjadi setelah inflamasi melalui mo-
lekul signal spesifik yang dihasilkan oleh jaringan infla-
masi yang akan berikatan dengan reseptor pada nosi-
septor sensorik terminal.4,7,18
Setelah jaringan mengalami inflamasi, dilepaskanlah
NGF, yang juga diproduksi oleh sel Schwann setelah
kerusakan saraf perifer. NGF akan diambil oleh akson
saraf perifer terminal yang intak dan ditransport secara
retrograd ke badan sel di DRG. Di badan sel, NGF
akan mengaktivasi p38, menyebabkan peningkatan
ekspresi TRPV1 dan gen-gen nosiseptif lain seperti
 Plastisitas memicu timbulnya sensitivitas pada nyeri inflamasi
BDNF dan SP. Selanjutnya peningkatan TRPV1 di-
transport secara anterograd ke terminal perifer me-
nimbulkan sensitisasi perifer yang persisten (hiper-
algesia panas).7,18
Selain itu signal dari NGF juga mengaktivasi faktor
transkripsi CREB, berakibat peningkatan transkripsi
berbagai gen di DH seperti c-Myc, Elk-1, c-Fos, c-
Jun, NK-1, dan TrkB. Aktivasi persisten gen-gen terse-
but mempertahankan eksitabilitas yang tinggi dan res-
pon sinaps sehingga mendukung sensitisasi sentral
dan nyeri yang menetap.4,7,18
Salah satu akibat perubahan transkripsi di neuron
DRG setelah inflamasi adalah neuron Ab yang
berambang rendah memperoleh fenotip kimiawi tipikal
serat C. Sebagai contoh neuropeptida SP yang nor-
malnya ditemukan hanya di TrkA, yang diekspresikan
serat C dan sangat sedikit diekspresikan serat Ab.
Setelah inflamasi akibat aktivasi NGF terdapat pe-
ningkatan ekspresi SP di serat C selain itu juga ditemu-
kan ekspresi baru neuropeptida ini di serat Ab.
Ekspresi baru ini bersama dengan induksi inflamasi
meningkatkan reseptor NK1 di DH, yang berakibat
tidak hanya pada sistem potensiasi tapi juga terjadi
perubahan pada stimulus spesifik yang dapat memicu
sensitisasi sentral. Rangsangan yang menginduksi
hipersensitivitas dapat dimediasi oleh input Ab inten-
sitas rendah yang bermanifestasi sebagai hipersen-
sitivitas taktil yang progresif, stimulasi mekanik inten-
sitas rendah (sentuhan ringan) pada kulit yang me-
radang menimbulkan peningkatan progresif eksitabili-
tas neuron spinal, yang tidak akan timbul pada situasi
yang normal.3,4
KESIMPULAN
Nyeri inflamasi bermanifestasi sebagai nyeri spontan
ditandai hiperalgesia dan alodinia yang merupakan
bentuk ekspresi plastisitas neural. Neuroplastisitas
inflamasi ini akibat kombinasi perubahan aktivitas di
neuron karena adanya molekul signal spesifik yang
menginisiasi jalur transduksi signal tertentu, fosforilasi
membran protein sehingga merubah fungsinya, akti-
vasi faktor transkripsi, dan perubahan ekspresi gen.
DAFTAR PUSTAKA
1. Stucky Cheryl L, Gold Michael S, Zhang Xu. Mecha-
nisms of pain. Proc Natl Acad Sci USA.
2001;98:11845-6. Available from:URL: http://
www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.211373398.
2. Woolf CJ, Salter MW. Neuronal plasticity: Increasing
the gain in pain. Science. 2000; 288:1765-8.
DAM J Med Volume 10, Nomor 1, 2011
3. Scholtz J, Woolf CJ. Can we conquer pain? Nature
Neuroscience Supplement. 2002;5:1062-7.
4. Woolf CJ, Costigan M. Transcriptional and posttrans-
lational plasticity and the generation of inflammatory
pain. Proc Natl Acad Sci USA. 1999;96:7723-30.
5. Wilkinson PR. Neurophysiology of pain: mechanism
of pain in the peripheral nervous system. CPD Ana-
esthesia. 2003;3(3):103-8.
6. Costigan M, Scholz J, Woolf CJ. Neuropathic pain: a
maladaptive response of the nervous system to dam-
age. Annu Rev of Neurosci. 2009;32:1-32.
7. Ji RR, Kawasaki Y. Pain and plasticity. New encyclope-
dia of neuroscience 2008. Elsevier Ltd.
8. Julius D, Basbaum AI. Molecular mechanisms of
nociception. Nature. 2001;13:203-9.
9. Silverthorn DU. Human Physiology: an integrated ap-
proach. 3rd Ed. San Francisco: Benyamin
Cumming;2004. p 183-4, p 333-5.
10. Bear MF, Connors BW, Paradiso MA. Neuroscience
exploring the brain. 2nd Ed. Maryland: Lippincott Wil-
liams & Wilkins;2001. p 421-32.
11. Kidd BL, Urban LA. Mechanisms of inflammatory pain.
British Journal of Anaesthesia. 2001;87(1):3-11.
12. Ikeda H, Heinke B, Ruscheweyh R, Sandkuhler J. Syn-
aptic plasticity in spinal lamina I projection neuron that
mediate hyperalgesia. Science. 2003;299:1237-40.
13. Pezet S, McMahon SB. Neurotrophins: Mediators and
modulators of pain. Ann Rev of Neuroscience.
2006;29:507-38.
14. Fields RD, Eshete F, Stevens B, Itoh K. Action poten-
tial-dependent regulation of gene expression: Tem-
poral specificity in Ca2+, cAMP-responsive element
binding proteins, and mitogen-activated protein kinase
signaling. The Journal of Neuroscience.
1997;17(19):7252-66.
15. Ji RR, Baba H, Brenner G, Woolf CJ. Nociceptive-
spesific activation of ERK in spinal neurons contrib-
utes to pain hypersensitivity. Nature Neuroscience.
1999;2:1114-9.
16. Ji RR, Kohno T, Moore KA, Woolf CJ. Central sensiti-
zation and LTP: Do pain and memory share similar
mechanisms? Trends in Neuroscience. 2003;26:696-
705.
17. Sandkuhler J. Understanding LTP in pain pathways.
Molecular Pain. 2007;3:1-9.
18. Ji RR, Samad TA, Jin SX, Schmoll R, et.al. MAPK
activation by NGF in primary sensory neurons after
inflammation increases TRPV1 levels and maintains
heat hyperalgesia. Neuron. 2002;36:57-68.
35