REVISI TUGAS FARMASI INDUSTRI

“RANCANGAN PENGEMBANGAN PRODUK BARU

DEKSAMETASON INJEKSI”

Dosen Pengajar:
Apt. Yuni Anggraeni, M. Farm

Disusun oleh :
Kelompok 6 Farmasi Industri Apoteker 09

Istiqomatun Nisa 4121197000002

Nurapni Hidayanti 4121197000003
Putri Annafi Utami 4121197000004
St. Ramdhiyah 4121197000029
Jovan Karnova 4121197000032
Nada Aprilia 4121197000036

PROGRAM STUDI PROFESI APOTEKER

FAKULTAS ILMU KESEHATAN
UNIVERSITAS ISLAM NEGERI SYARIF HIDAYATULLAH JAKARTA
OKTOBER
2021
1. Dalam analisis formula sebaiknya ditampilkan perhitungan kesetaraan antara
deksametason natrium fosfat dengan deksametason supaya lebih jelas. Kalau
saya lihat di kemasan produk pembanding, disitu tertulis bahwa 3,3 mg
deksametason ekivalen dengan 4 mg deksametason fosfat (bukan deksametason
sodium fosfat). Jadi kalau bahan baku yg dipake bentuk garam sodium, maka
perlu dihitung lagi kesetaraannya.
Revisi :

Formula Produk Originator Dexamethasone 3.3 mg/ml Injection

Nama Bahan Jumlah (/1ml)
3.32 mg
(setara dengan 4.00 mg
dexamethasone phosphate dan
Dexamethasone
setara dengan 4.37
dexamethasone sodium
phosphate)
Propylene glycol 20 mg
Tidak disebutkan dalam
Disodium edetate
formula originator
Sodium hydroxide solution 23 mg 
Water for Injections Ad 1 ml
Sumber : hameln pharma ltd, 2021
Analisis Fungsi Pada Tiap Bahan Dari Formula Originator

Nama Bahan Jumlah (/1ml) Jumlah (%) Fungsi

3.32 mg (setara dengan - Zat aktif

4.00 mg dexamethasone
phosphate dan setara
Dexamethasone
dengan 4.37
dexamethasone sodium
phosphate)
Propylene Glycol 20 mg 2% Pelarut
Tidak disebutkan dalam - Chelating
Disodium Edetate
formula origin agent
Sodium hydroxide 2,3% Pengatur pH
23 mg
solution
Water for Ad ml Pelarut
Ad 1 ml
Injections
 Rancangan Formula Akhir dan Analisis Formula
Rancangan Formula Akhir Deksamethasone Sodium Phosphate 4,37 mg/mL
Nama Bahan Jumlah (/1ml)
Deksametason Natrium Fosfat 4.37 mg
Propilen Glikol 20 mg
Disodium EDTA 0,5 mg
NaOH solution 23 mg
Water for Injections Ad 1 ml

Analisis Formula

Formula Alasan
Zat aktif Deksametason memiliki profil kelarutan praktis tidak larut
Deksametason dalam air, tetapi untuk sediaan injeksi disarankan zat aktif yang
Natrium Fosfat mudah larut air. Maka zat aktif yang dipilih merupakan
deksametason dalam bentuk garamnya, yaitu deksametason
natrium fosfat yang memiliki kelarutan mudah larut dalam air
(Depkes RI, 2020). Sehingga sediaan akhir deksametason
natrium fosfat injeksi termasuk ke dalam injeksi bentuk larutan.

Jumlah deksametason natrium fosfat pada formula rancangan

ialah setiap 1 ml sediaan injeksi mengandung 4.37 mg
deksametason natrium fosfat. Jumlah tersebut telah mengacu
pada kesetaraan deksametason base dengan bentuk garamnya,
yaitu deksametason natrium fosfat yang tercantum pada profil
lisensi produk originator. Kesetaraannya adalah sebagai berikut :
3.32 mg Dexamethasone base (setara dengan 4.00 mg
dexamethasone phosphate dan setara dengan 4.37
dexamethasone sodium phosphate)
Propilen glikol Propilen glikol pada formula originator memiliki konsentrasi 2%
yang berfungsi sebagai pelarut (Lachman.L, & H.A Lieberman,
1987). Penggunaan propilen glikol sebagai pelarut campur yang
digunakan bersama dengan water for injections bertujuan untuk
meningkatkan stabilitas deksametason dalam sediaan injeksi,
sehingga pada rancangan formula akhir tetap digunakan propilen
 glikol sebesar 2% untuk kebaikan stabilitas injeksi
deksametason.
Disodium Disodium EDTA memiliki fungsi sebagai chelating agent
EDTA/ disodium (Raymond C Rowe, 2009). Penggunaan chelating agent pada
edetate sediaan injeksi adalah sebagai bahan pengkelat untuk mengikat
ion logam yang kemungkinan berasal dari ampul kaca. Wadah
kaca tipe 1 merupakan wadah yang dipersyaratkan untuk sediaan
injeksi deksametason sodium posfat (Depkes RI, 2020). Wadah
kaca tipe 1 (borosilicate glass) pada pembuatannya mengandung
boron dan atau alumunium serta zink yang termasuk golongan
logam (Lachman.L, & H.A Lieberman, 1987). Sehingga
disodium EDTA dirasa perlu ditambahkan dalam formula ini.
Persentase disodium EDTA yang digunakan pada formula
sebesar 0,05% karena disesuaikan berdasarkan literatur bahwa
rentang disodium EDTA sebagai chelating agent adalah
(0,00368%-0,05%) (Lachman.L, & H.A Lieberman, 1987).
Natrium NaOH sebagai pH modifier (Raymond C Rowe, 2009).
hidroksida Penambahan NaOH bertujuan untuk mengatur pH sediaan. pH
sediaan perlu diperhatikan karena akan berpengaruh pada
stabilitas zat aktif dan tubuh terutama darah. pH sediaan yang
ideal adalah 7,4 sesuai dengan pH darah (Lachman.L, & H.A
Lieberman, 1987). Sementara itu pH sediaan injeksi
Deksametason Natrium Posfat adalah di rentang 7,0 – 8,5
(Depkes RI, 2020). Adapun pH yang diharapkan pada sediaan
akhir adalah 7,4 ± 0,4 tujuannya agar mendekati pH fisiologis,
karena apabila pH terlalu tinggi akan terasa sakit saat
penyuntikan. Selain itu juga agar variasi pH tidak terlalu banyak
dan dipertahankan ada di kisaran 7,4 ± 0,4.
Water for Water for injections adalah air yang telah dimurnikan dengan
Injections cara destilasi atau proses pemurnian lain yang setara atau lebih
baik dari destilasi. Penggunaan water for injections sebagai
pelarut bertujuan untuk menurunkan kontaminan mikroba dan
zat kimia (Depkes RI, 2020).
 NB : Sudah kami ganti kesetaraan deksametasonnya ya bu. Sesuai dengan yang tertera
di kemasan pembanding.

2. Evaluasi pH parameternya bukan lagi pH di FI, tapi pH yang ditetapkan sendiri

yang sebelumnya mengacu ke FI (7,4 +- 0,4).
Revisi :

Uji Penetapan pH (Depkes RI, 1995)

Penetapan pH ditentukan dengan pH meter. Deksametason injeksi memiliki rentang pH
7,4±0,4.
Prosedur:
1. pH meter dikalibrasi dengan cara dicelupkan ke dalam larutan buffer pH 4 dan 7.
2. pH meter yang sudah dikalibrasi dibilas dengan aquades.
3. pH meter dicelupkan ke dalam sampel suspensi. Biarkan beberapa menit dan catat
hasilnya.

3. Uji partikulat interpretasi a dan b apa bedanya?

Revisi

Uji Bahan Partikulat Dalam Injeksi (Kemenkes RI, 2014)

a. Tujuan
Menghitung partikel asing subvisibel dalam rentang ukuran tertentu dalam sediaan
injeksi
b. Metode
a. Uji Hitung Partikel Pengaburan Cahaya; jika tidak memenuhi batas yang
ditetapkan
atau untuk memastikan kesesuaian terhadap persyaratan, dilanjutkan dengan (b)
b. Uji Hitung Partikel Secara Mikroskopik

c. Prinsip
a. Uji Hitung Partikel Pengaburan Cahaya
Pengukuran jumlah partikel berdasarkan hamburan cahaya larutan uji.
b. Uji Hitung Partikel Secara Mikroskopik
Pengukuran jumlah partikel berdasarkan perhitungan partikel yang terlihat
dengan mikroskop.
 d. Prosedur
a. Uji Hitung Partikel Pengaburan Cahaya
Sejumlah tertentu sediaan uji diukur hamburan cahayanya kemudian
dibandingkan dengan larutan baku.
b. Uji Hitung Partikel Secara Mikroskop
Sejumlah tertentu sediaan uji difiltrasi menggunakan membran, lalu membrane
efektif 10 mikrometer atau lebih dan sama atau lebih besar dari 25 mikrometer
dihitung.
e. Interpretasi
a. Uji Hitung Partikel Pengaburan Cahaya
Injeksi volume kecil memenuhi syarat uji jika jumlah partikel yang dikandung
yang memiliki diameter ≥10 µm ≤ 6000 dan yang memiliki diameter ≥25 µm ≤
600 per wadah.
b. Uji Hitung Partikel Secara Mikroskop
Injeksi volume kecil  memenuhi syarat uji jika jumlah partikel yang dikandung
yang memiliki diameter ≥10 µm ≤ 3000 dan yang memiliki diameter ≥25 µm
≤  300 per wadah.

4. Untuk uji biologi skala lab apa memungkinkan sedangkan dalam prosedur kerja
hanya sampai proses filtrasi. proses pengemasan dan sterilisasi tidak dilakukan.
dan proses serta ruangan yang digunakan juga tidak disebutkan. untuk skala
lab biasanya dipastikan dulu sediannya memiliki stabilitas fisik dan kimia yang
baik. setelah itu baru dipikirkan proses dan teknik sterilisasinya. atau bisa juga
sekalian. 
Revisi
Disiapkan semua bahan yang
akan digunakan Digerus Dexamethasone, ditimbang sesuai
kebutuhan (grey area)

Dilarutkan Dexametason dalam gelas kimia

 pro injection secukupnya, diaduk
hingga zat larut (M2) (white area) secukupnya, diaduk hingga zat larut (M1)
(white area)

IPC (amati
Campurkan M2 ke dalam M1 dan tambahkan propilen glikol. homogenitas dan
Kemudian aduk hingga larut (white area) pH)

Adjust pH dengan IPC (amati pH)

menambahkan NaOH

Larutan dimasukkan ke gelas ukur, wadah dibilas dan add volume Dilakukan filtrasi
dengan aqua pro injection

Evaluasi Kejernihan &

Cek pH

Pengisian ampul, kemudian ditutup dengan aluminium foil

(white area)

Kemudian ditutup ampul

Lalu dimasukkan kedalam beaker glass yang dilapisi kertas dengan mesin penutup
saring, dan dibawa ke grey area melalui transfer box ampul (white area)

Sediaan diberi etiket dan kemasan , lalu dilakukan Sterilisasi dengan autoklaf pada
evaluasi pada sediaan yang telah diberi etiket dan suhu 121 selama 15 menit. (grey
kemasan (white area) area)

5. Spesifikasi pH produk dibuat konsisten

Revisi
Sudah dibuat konsisten yaitu pH 7,4±0,4.

6. Info masa simpan itu berdasarkan uji stabilitas dan itu belum dilakukan.
Revisi
Informasi masa simpan kami tidak cantumkan kembali bu karena kami belum
mendapatkan data uji stabilitas untuk masa simpan injeksi deksametason
 7. 2.7.1 sebutkan tipe gelasnya
Revisi

2.7.1 Pengemasan
1) Kemasan Primer
Kemasan primer merupakan kemasan yang kontak langsung dengan obat. Berikut
merupakan kemasan primer yang digunakan yaitu ampul kaca bening 1 ml dengan
ampul tipe kaca I.

8. Di kemasan masih ada bagian yang tertulis dexamethasone sodium. di bagian

yang lainnya sudah dexamethasone phosphate. Informasi yang ada di kemasan
juga sangat kurang. komposisinya juga tidak ada. coba pelajari info apa yang
minimal wajib dicantumkan di kemasan. label ampul juga tolong dibuat.
Revisi
Tulisan di kemasan sudah kami samakan semua bu Dexametason Sodium Phosphate

Komposisi
9. Di brosur sebutkan kandungan obatnya berapa dan setara berapa
karena berat deksametason natrium fosfat bukan 4 mg/ml (kesetaraan) maka
perhitungan bahan dan tonisitas juga tolong diperbaiki.
untuk penghitungan tonisitas gunakan data E1%. 
Revisi
Kandungan obat pada brosur sudah kami ubah menjadi 4.37 mg Dexametason
Sodium Phosphate
 Formula Skala Pilot Sediaan Dexanine Injeksi

Konsentrasi Jumlah per Jumlah per bets

Nama Bahan
(%) wadah (tiap 1 ml) (/10.000 ml)
Deksametason Natrium
4.37 mg 4.37 mg 43.700 mg
Fosfat
Propilen glikol 2% 20 mg 200.000 mg
Disodium EDTA 0,05% 0,5 mg 5.000 mg
 NaOH solution 2,3% 23 mg 230.000 mg
Water for Injections 91,28% 0,912 ml 91.200

Perhitungan Formula Master Skala Pilot

Kebutuhan
Penimbangan skala pilot
No Nama Bahan (1 ml per
(/10.000 ml)
wadah)
1. Deksametason
Natrium Fosfat
4,37 mg

= 43,7 gram
2. Propilen glikol
20 mg
= 200 gram
3. Disodium
EDTA 0,5 mg
= 5 gram
4. NaOH solution
23 mg
= 230 gram
5. Water for
Injections 0,912 ml
= 91,2 L

Perhitungan Tonisitas

Konsentrasi
Zat E Tonisitas (%)
(%)
Deksametason Sodium 0,437 % E 1% = 0,17 0,437% x 0,17 = 0,07
Fosfat
Propilen glikol 2% E 1% = 0,43 2% x 0,43 = 0,86
Disodium EDTA 0,05 % E 1% = 0,23 0,05% x 0,23 = 0,01
Tonisitas total sediaan = 0,07 + 0,86 + 0,01
= 0,94 %
 *Nilai E 1% diperoleh dari FI VI, halaman 2297-2325

10. Alat yang digunakan pada skala pilot kurang sesuai kapasitasnya dengan
jumlah sediaan yang akan dibuat. kalau kapasitas minimal 100 L maka itu
jumlah yang harus dibuat untuk skala pilot.
Revisi

Peralatan Produksi
1. Timbangan
Nama Alat Precision Balances ML6002T/00
Produksi Mettler Toledo
Kapasitas maksimum 6,2 kg
Keterbacaan 0,01 g
Pengulangan 0,01 g
Bahan Stainless Steel
Fungsi Penimbangan bahan
Gambar

2. Pencampuran
Nama Alat Stainless Steel Mixing Tank
Produksi Li&Li Mechanical Corporation
Kapasitas 10 - 100 L
Metode pengadukan Satu arah atau dua arah (opsional)
Bahan Stainless Steel
Temperatur yang sesuai 0 - 100℃
Fungsi Mencampurkan sediaan steril
 Gambar

11. 3.3.1 ruang produksi tolong disimpulkan ruang apa yang dibutuhkan untuk produksi
sediaan injeksi deksametason. sesuaikan dengan metode sterilisasinya. dijelaskan
secara rinci, ruang pengolahan dimana, ruang pengisian dimana.
Revisi

3.3.1 Ruang Produksi

Menurut Pedoman CPOB 2018 pada area produksi, kontaminasi silang
hendaklah dicegah untuk semua produk melalui desain dan pengoperasian fasilitas
pembuatan yang tepat. Tindakan pencegahan kontaminasi silang hendaklah sepadan
dengan risikonya. Prinsip Manajemen Risiko Mutu hendaklah digunakan untuk menilai
dan mengendalikan risiko. Fasilitas tersendiri dipersyaratkan untuk pembuatan obat
yang berisiko karena:
a) Risiko tidak dapat dikendalikan secara memadai melalui pengoperasian dan/atau
tindakan teknis;
b) Data ilmiah dari evaluasi toksikologi tidak mendukung risiko yang dapat
dikendalikan;
c) Batas residu relevan berdasarkan hasil evaluasi toksikologi, tidak dapat ditentukan
secara memuaskan dengan metode analisis tervalidasi
Termasuk produk yang dapat menimbulkan alergi dari bahan yang menimbulkan
sensitisasi tinggi (misal betalaktam), preparat biologis (misal dari organisme hidup), dan
produk lain seperti hormon tertentu (misal hormon seks), sitotoksika tertentu, produk
mengandung bahan aktif tertentu berpotensi tinggi serta pembuatan produk non-obat.
Tata letak ruang produksi sebaiknya dirancang sedemikian rupa untuk:
a) Memungkinkan kegiatan produksi dilakukan di area yang saling berhubungan
mengikuti urutan tahap produksi dan menurut kelas kebersihan yang dipersyaratkan;
b) Mencegah kesesakan dan ketidakteraturan; dan
c) Memungkinkan komunikasi dan pengawasan yang efektif.
Luas area kerja dan area penyimpanan bahan atau produk yang sedang dalam
proses hendaklah memadai untuk memungkinkan penempatan peralatan dan bahan
secara logis, sehingga dapat memperkecil risiko terjadi ketidakjelasan antara obat atau
komponen obat yang berbeda, mencegah kontaminasi silang dan memperkecil risiko
terlewat atau salah melaksanakan langkah proses pengolahan atau pengawasan.
Kelas kebersihan ruang/area untuk pembuatan obat didasarkan pada jumlah
maksimum partikulat udara dan jumlah maksimum mikroba udara yang diperbolehkan
untuk tiap kelas kebersihan. Kelas kebersihan tersebut hendaklah disesuaikan dengan
tingkat risiko terhadap produk yang dibuat. Klasifikasi ruang produksi menurut
Pedoman CPOB 2012, antara lain:

Kelas A, B, C dan D adalah kelas kebersihan ruang untuk pengolahan produk

steril. Sedangkan Kelas E adalah kelas kebersihan ruang untuk pengolahan produk non
steril. Jumlah maksimum mikroba udara ditetapkan oleh industri berdasar kajian risiko
dari jenis sediaan yang ditangani misal cair, krim, padat.
Area dimana dilakukan kegiatan yang menimbulkan debu (misalnya pada saat
pengambilan sampel, penimbangan bahan atau produk, pencampuran dan pengolahan
bahan atau produk, pengemasan produk kering), memerlukan sarana penunjang khusus
untuk mencegah kontaminasi silang dan untuk memudahkan pembersihan. Fasilitas
 pengemasan obat hendaklah didesain secara khusus dan ditata sedemikian rupa untuk
mencegah kecampurbauran atau kontaminasi silang.
Area produksi hendaklah mendapat pencahayaan yang memadai, terutama di
mana pengawasan visual dilakukan pada saat proses berjalan. Rekomendasi kekuatan
cahaya sebagaimana yang disebutkan dalam Pedoman CPOB 2012 antara lain:
Kekuatan Cahaya Area Kegiatan
(Satuan Lux)
100 Ruang ganti pakaian, toilet, ruang sarana penunjang
200 Gudang
300 Koridor area produksi
500 Kantor, produksi, ruang pengolahan dan pengemasan,
laboratorium
600 Pemeriksaan visual (mis. pemeriksaan kejernihan ampul)

Pengawasan selama-proses dapat dilakukan di dalam area produksi sepanjang

kegiatan tersebut tidak menimbulkan risiko terhadap produksi. Pintu area produksi yang
berhubungan langsung ke lingkungan luar, seperti pintu bahaya kebakaran, hendaklah
ditutup rapat. Pintu tersebut hendaklah diamankan sedemikian rupa sehingga hanya dapat
digunakan dalam keadaan darurat sebagai pintu ke luar. Pintu di dalam area produksi yang
berfungsi sebagai barier terhadap kontaminasi silang hendaklah selalu ditutup apabila
sedang tidak digunakan.

Konsep Alur Barang dan Personil

Tata Letak Ruang Produksi
Proses produksi Injeksi Deksametason menggunakan metode
sterilisasi akhir. Berikut tata letak ruang produksi steril
dengan proses sterilisasi akhir menurut Pedoman CPOB 2012
 Menurut CPOB 2018 pada metode sterilisasi akhir sebelum memproduksi sediaan
Injeksi Deksametason, dilakukan penyiapan dan penimbangan bahan pada lingkungan
kelas D untuk mengurangi risiko kontaminasi mikroba dan partikulat. Bila ada risiko
terhadap produk yang di luar kebiasaan yaitu karena kontaminasi mikroba, maka
penyiapan hendaklah dilakukan di lingkungan Kelas C. Pencampuran, pengisian dan
penyegelan produk yang akan disterilisasi akhir dilakukan di lingkungan kelas A dengan
latar belakang kelas C. Ampul yang telah terisi dan disegel kemudian disterilisasi akhir
menggunakan sterilisasi panas basah pada area kelas D.

Proses sterilisasi dilakukan di area kelas D menggunakan autoklaf pada suhu

121˚C selama 15 menit dengan tekanan udara 200 kPa. Suhu dan tekanan hendaklah
digunakan untuk memantau proses sterilisasi. Instrumen pengendali hendaklah independen
terhadap instrumen pemantau dan lembar pencatat. Pemakaian sistem pengendali dan
pemantau otomatis hendaklah tervalidasi untuk memastikan pencapaian persyaratan proses
kritis. Selain produk dalam wadah yang disegel, produk yang akan disterilkan hendaklah
dibungkus dengan bahan yang memungkinkan penghilangan udara dan penetrasi uap, tapi
dapat mencegah rekontaminasi setelah sterilisasi. Semua bagian muatan hendaklah
bersentuhan dengan agen pensteril pada suhu dan waktu yang disyaratkan. Ampul yang
telah dilakukan sterilisasi akhir selanjutnya akan dikemas dengan kemasan sekunder pada
area kelas D
 12. Di bagan prosedur belum tercantum ipc saat pengisian dan ipc setelah selesai
sterilisasi sebelum dilakukan pengemasan sekunder.
Revisi

Bahan-bahan dimasukkan melalui material airlock, kemudian dilakukan penimbangan bahan (pada area kelas D):
Deksametason natrium fosfat (40.000 mg), propilen glikol (200.000 mg), disodium EDTA (5.000 mg), dan larutan NaOH (230.000).
Setelah ditimbang, bahan-bahan dimasukkan ke dalam mixing tank untuk proses pencampuran. Proses pencampuran, pengisian, dan
penyegelan dilakukan dalam ruang kelas A dengan latar belakang kelas C.

Larutkan sebanyak 5000 mg Larutkan sebanyak 43.700 mg

disodium EDTA ke dalam aqua pro Masukkan sebanyak 230.000
deksametason natrium fosfat
injeksi (L2), kemudian masukkan ke larutan NaOH ke dalam
powder dalam aqua pro injeksi ke
dalam L1 campuran L1 +L2 (adjust pH)
dalam mixing tank (L1)

Masukkan sebanyak 200.000 mg IPC: IPC: pH

propilen glikol ke dalam L1 pH
Larutan dimasukkan ke dalam ampule Uji bahan partikulat
IPC: filling line untuk diisikan ke dalam dalam injeksi
Kelarutan ampul dan disegel Kadar
Osmolaritas
pH
Keseragaman volume

IPC: Ampul yang telah terisi dan

Ampul yang telah disterilisasi
Uji Endotoksin disegel kemudian disterilisasi
akhir selanjutnya dilakukan
Uji Sterilitas akhir menggunakan sterilisasi
pengemasan sekunnder
Uji kebocoran panas basah
13. Perbedaan interpretasi uji partikulat 1 dan 2
Revisi:
1) Uji Bahan Partikulat Dalam Injeksi (Kemenkes RI, 2014)
a. Tujuan
Menghitung partikel asing subvisibel dalam rentang ukuran tertentu dalam sediaan
injeksi
b. Metode
a) Uji Hitung Partikel Pengaburan Cahaya; jika tidak memenuhi batas yang
ditetapkan atau untuk memastikan kesesuaian terhadap persyaratan, dilanjutkan
dengan (b)
b) Uji Hitung Partikel Secara Mikroskopik
c. Prinsip
a) Uji Hitung Partikel Pengaburan Cahaya
Pengukuran jumlah partikel berdasarkan hamburan cahaya larutan uji.
b) Uji Hitung Partikel Secara Mikroskopik
Pengukuran jumlah partikel berdasarkan perhitungan partikel yang terlihat
dengan mikroskop.
d. Prosedur
a) Uji Hitung Partikel Pengaburan Cahaya
Sejumlah tertentu sediaan uji diukur hamburan cahayanya kemudian
dibandingkan dengan larutan baku.
b) Uji Hitung Partikel Secara Mikroskop
Sejumlah tertentu sediaan uji difiltrasi menggunakan membran, lalu
membran tersebut diamati di bawah mikroskop. Jumlah partikel dengan
dimensi linear efektif 10 mikrometer atau lebih dan sama atau lebih besar
dari 25 mikrometer dihitung.
e. Interpretasi
a) Uji Hitung Partikel Pengaburan Cahaya
Injeksi volume kecil memenuhi syarat uji jika jumlah partikel yang dikandung
yang memiliki diameter ≥10 µm ≤ 6000 dan yang memiliki diameter ≥25 µm ≤
600 per wadah.
 b) Uji Hitung Partikel Secara Mikroskop
Injeksi volume kecil  memenuhi syarat uji jika jumlah partikel yang dikandung
yang memiliki diameter ≥10 µm ≤ 3000 dan yang memiliki diameter ≥25 µm
≤  300 per wadah.
14. Uji endotoksin dan sterilitas sebelum sterilisasi atau setelah?
Revisi
2.6.2 Evaluasi Biologi
Evaluasi biologi dilakukan setelah proses sterilisasi untuk memastikan proses
sterilisasi terlaksana dengan baik. Evaluasi bakteri meliputi:
1) Uji Endotoksin Bakteri (Kemenkes RI, 2020)
Pengujian dilakukan menggunakan Limulus Amebocyte Lysate (LAL) yang
diperoleh dari ekstrak air amebosit dalam kepiting ladam kuda (Limulus
polyphemus atau Tachypleus tridentatus) dan dibuat khusus sebagai pereaksi
LAL.
Uji endotoksin bakteri dapat dilakukan dengan dua teknik, yaitu teknik
pembentukan jendal gel, dan teknik fotometrik. pada teknik pembuatan jendal gel,
penetapan titik akhir reaksi dilakukan dengan membandingkan langsung enceran
dari zat uji dengan enceran endotoksin baku, dan jumlah endotoksin dinyatakan
dalam Unit Endotoksin (UE). Batas endotoksin dari injeksi deksametason natrium
fosfat adalah tidak lebih dari 31,3 Unit Endotoksin (UE) FI per deksametason
fosfat.
a. Penyiapan Larutan Induk Baku Pembanding dan Larutan pembanding
Baku pembanding endotoksin (BPE) adalah Endotoksin BPFI yang telah diketahui
potensinya dalam UE per vial.
1. Konstitusi seluruh isi vial BPE dengan 5,0 mL air pereaksi LAL (air untuk injeksi
atau air lain yan tidak bereaksi dengan pereaksi LAL yang digunakan pada batas
kepekaan pereaksi).
2. Campur dengan pengocok vorteks secara intermiten selama 30 menit.
Gunakan larutan pekat ini untuk membuat seri pengenceran yang sesuai. Simpan
dalam lemari pendingin, selama tidak lebih dari 14 hari untuk membuat
pengenceran berikutnya. Sebelum digunakan, kocok kuat dengan pengocok vortex
 selama tidak kurang dari 3 menit. Campur setiap enceran tidak kurang dari 30
detik sebelum membuat pengenceran berikutnya.
b. Penyiapan Larutan Uji
1) Siapkan larutan uj dengan melarutkan atau mengencerkan obat dengan air
pereaksi LAL.
2) Jika perlu, atur pH larutan (atau hasil pengencerannya) yang akan diuji hingga pH
campuran pereaksi LAL dan larutan yang akan diuji terletak pada rentang pH
yang ditentukan oleh produsen pereaksi LAL. Pengaturan pH dapat dilakukan
dengan menggunakan asam, basa, atau larutan dapar yang sesuai dengan
rekomendasi produk pereaksi LAL.
c. Uji Konfirmasi Kepekaan Pereaksi LAL
1) Lakukan konfirmasi kepekaan pereaksi yang tertera pada etiket menggunakan
tidak kurang dari 1 vial untuk setiap lot pereaksi LAL.
2) Buat pengenceran seri kelipatan 2 dari Baku Pembanding Endotoksin dalam air
pereaksi LAL hingga konsentrasi 2λ. λ adalah kepekaan pereaksi LAL yang
tertera pada etiket (UE/mL).
3) Lakukan uji pada 4 konsentrasi larutan baku, dalam 4 replikasi termasuk kontrol
negatif.
4) Campur pereaksi LAL dengan larutan baku dari masing-masing konsentrasi dalam
tabung uji dengan volume sama (0,1 mL).
5) Inkubasi campuran reaksi dalam waktu yang tetap sesuai dengan petunjuk
produsen pereaksi LAL (biasanya 37˚±1˚, selama 60±2 menit), hindari getaran.
6) Untuk menguji integritas gel, ambil setiap tabung langsung dari incubator dan
balikkan 180˚ secara perlahan-lahan. Jika telah terbentuk gel yang kuat, yang tetap
di tempatnya walaupun telah dibalik, catat sebagai hasil positif. Jika gel tidak
terbentuk atau gel yang terbentuk jatuh ketika idbalik, mhasil dinyatakan negatif.
7) Uji dinyatakan absah jika larutan baku konsentrasi terendah memberikan hasil
negatif pada semua replikasi uji.
8) Titik akhir adalah konsentrasi terendah yang masih memberikan hasil positif dari
satu pengenceran seri.
d. Kadar Endotoksin bakteri dengan cara Jendal Gel

Larutan Kadar Pengencer Faktor Kadar Jumlah

 endotoksin/Larutan
endotoksin
dengan penambahan pengencer replikasi
awal
endotoksin
1 - 2
Air pereaksi 2 - 2
0 larutan sampel
A LAL 4 - 2
8 - 2
B 2λ/larutan sampel - 1 2λ 2
1 2λ 2
Air pereaksi 2 1λ 2
2λ/air pereaksi LAL
C LAL 4 0,5λ 2
8 0,25λ 2
D 0/air pereaksi LAL - - - 2
Siapkan larutan sebagai berikut:
*λ = kepekaan pereaksi LAL yang tertera pada etiket (UE/mL).
Uji larutan tersebut seperti prosedur “Uji Konfirmasi Kepekaan Pereaksi LAL”.

Uji absah jika kondisi berikut dipenuhi:

a) Kedua replikasi dari kontrol negative larutan D adalah negatif.

b) Kedua replikasi dari kontrol positif larutan B adalah positif.

c) Rata-rata geometrik kadar titik akhir larutan C berada dalam rentang 0,5λ – 2λ.

Kadar endotoksin dalam sampel adalah rata-rata geometric kadar titik akhir replikasi,
yang dapat dihitung dengan rumus:

Rata-rata geometrik konsentrasi titik akhir = antilog (Σe/f)

Σe adalah jumlah logaritma konsentrasi titik akhir dari pengenceran seri yang digunakan;
dan f adalah jumlah replikasi. Bahan memenuhi syarat jika kadar endotoksin kurang
dari 31,3 UE per mg deksametason fosfat.

2) Uji Sterilitas (Kemenkes RI, 2020)

Uji sterilitas dilakukan untuk menunjukkan bahwa tidak ada kontaminasi mikroba
yang ditemukan dalam sediaan. Pengujian sterilitas dilakukan pada kondisi aseptik.
Pengujian dilakukan dengan metode penyaringan membran, metode ini sesuai untuk
sediaan yang mengandung air dan dapat disaring. Penyaring membran yang digunakan
memiliki porositas tidak lebih dari 0,45 μm yang telah terbukti efektif menahan mikroba.
Membran berdiameter lebih kurang 50 mm. Peralatan penyaring dan membran
 disterilisasi terlebih dahulu. Peralatan dirancang hingga larutan uji dapat dimasukkan dan
disaring pada kondisi aseptik. Membran dapat dipindahkan secara aseptik ke dalam
media. Media yang digunakan yaitu media cair Tioglikolat atau Soybean-Casein Digest.
Prosedur :
 Saring sebanyak 4 vial yang akan diuji ke dalam satu membran atau beberapa membran.
 Pindahkan seluruh membran utuh ke dalam media atau potong menjadi dua bagian yang
sama secara aseptik dan pindahkan masing-masing bagian ke dalam dua media yang
sesuai.
Inkubasi media selama tidak kurang dari 14 hari. Pada interval waktu tertentu dan akhir
periode inkubasi, amati secara visual adanya pertumbuhan mikroba dalam media. Jika tidak
terjadi pertumbuhan mikroba, maka sediaan memenuhi syarat sterilitas.

15. Timbangan dengan keterbacaan 5 g bukan berarti minimal penimbangan 5 g ya.

coba cari tahu. apa cocok timbangan ini untuk menimbangan bahan yang rata-
rata <1 kg. apalagi untuk sediaan injeksi yang butuh akurasi tinggi.
Revisi

Nama Alat Precision Balances ML6002T/00

Produksi Mettler Toledo
Kapasitas maksimum 6,2 kg
Keterbacaan 0,01 g
Pengulangan 0,01 g
Bahan Stainless Steel
Fungsi Penimbangan bahan
Gambar

Penimbangan Bahan
Penimbangan bahan dilakukan di ruang kelas D, menggunakan timbangan dengan
kapasitas maksimum 6,2 kg, dan keterbacaan 0,01 g.
 16. Untuk spesifikasi ruang produksi ini juga tolong disesuaikan. di bagian sebelumnya tertulis kelas C untuk pengolahan
dan pengisian, tapi di 3.6.1 kelas A
Revisi

3.6 Spesifikasi

3.6.1 Ruangan Produksi

Jumlah maksimum
partikulat udara selama
operasional l /m³ yang Batas mikroba
Proses Ruang Suhu Kelembaba Efisiensi diperbolehkan
Pertukaran
Sampel Cawan
produksi produksi (◦C) n Nisbi %n Saringan
> 0,5 µm > 5 µm udara papar udara/jam
Udara
cfu/m3 (cfu/m3)
Akhir
/ 4 jam
Penimbangan, Kelas D di 20 - 40 – 60 F8 (75 %) Tidak Tidak 200 100 Aliran udara
sterilisasi bawah 27 atau 90 % ditetapkan ditetapkan satu arah dengan
bahan, dan LAF ASHRAE kecepatan aliran
pencucian 52/76 Bila udara 0,36 -
vial menggunak 0,54 m/dt
an sistem
single pass
(100 %
fresh air )
Capping dan
Crimping

Pembuatan dan Kelas A 16 - 45 - 55 99,995 % 3.520 20 <1 <1 Aliran udara

pengisian dengan
latar
belakang
kelas C
25 satu arah
dengan
kecepatan
aliran udara
0,36 - 0,54 m/dt
16. Penyantuman spesifikasi produk cukup 1x saja ya. tidak perlu diulang di
beberapa bagian dan infonya juga ada yang tidak sama. misalnya kemasan
primer. di 3.6.2 disebut kemasan vial. sebelumnya ampul.
Revisi
Sudah kami hapus bu spesifikasi produk yang diulang. Jadi hanya kami cantumkan 1
saja.

17. 4.1.2 untuk parameter fisika juga mengevaluasi kejernihan.

Revisi

Spesifikasi Pengujian
Spesifikasi mengacu pada prosedur analitis dan kriteria penerimaan yang diusulkan.
Uji Stabilitas harus mencakup pengujian sifat-sifat dari zat obat yang rentan terhadap
perubahan selama penyimpanan dan cenderung mempengaruhi kualitas, keamanan,
dan/atau khasiat. Pengujian harus mencakup sifat fisika, kimia, biologi, dan mikrobiologi.
(PTTS, Kemenkes, 2016).
Parameter pengujian terdiri dari:
a. Fisika : uji penetapan pH, uji bahan partikulat dalam injeksi, uji kejernihan larutan
b. Kimia : uji penetapan kadar
c. Biologi : uji sterilitas dan uji efektivitas, uji endotoksin bakteri

18. 4.2 simpulkan apa dilakukan uji BE atau tidak

Revisi
Uji Bioekivalensi

Suatu produk obat dinyatakan bioekivalensi jika memenuhi kriteria ekivalensi

farmaseutik yaitu dua produk obat mempunyai ekivalensi farmaseutik jika keduanya
mengandung zat aktif yang sama dalam jumlah yang sama dan bentuk sediaan yang
sama. Uji Bioekivalensi adalah cara pengujian dengan membandingkan bioavalaibilitas
obat copy dengan obat inovatornya.
 Untuk produk obat suspensi Dexanine injeksi ini tidak masuk dalam kriteria
produk obat yang memerlukan evaluasi in vivo dan uji in vitro (BPOM, 2004). Dalam
Peraturan kepala BPOM ada beberapa Produk obat yang tidak memerlukan uji
Bioekivalensi yaitu produk copy untuk rute intra vena, intra muscular, dan parenteral
yang memiliki zat aktif sama, molaritas yang sama, bahan tambahan yang sama, serta
memiliki kadar yang sama dengan obat inovator. Sebelum dilakukan studi BE, potensi
dan karakteristik disolusi in vitro dari produk obat uji dan pembanding harus dipastikan
terlebih dahulu. Hasilnya harus dilaporkan sebagai profil persen obat yang terlarut
terhadap waktu. Nomor batch kedua produk harus dicantumkan, demikian juga tanggal
kadaluarsa produk pembanding. Kandungan zat aktif antara kedua produk tidak boleh
berbeda lebih dari 5 %, jika potensi produk pembanding menyimpang > 5 % dari
kandungan 100 % yang tercantum dalam label, perbedaan ini dapat digunakan kemudian
untuk koreksi dosis pada perhitungan parameter bioavailabilitas pada studi BE (BPOM,
2004). Berdasarkan hal tersebut, produk Dexanine tidak dilakukan uji Bioekivalensi

19. Di master batch disebutkan pencucian ampul di kelas A. beda dengan bagian
sebelumnya. ruang pencampuran juga. dan masih ada juga yang lainnya yang
belum sesuai baik prosedur yang belum detil dan kemasan yang tidak sesuai.
periksa dan perbaiki lagi sama-sama seluruh anggota kelompok.
parameter hasil pengujian sesuaikan dengan yang ditetapkan oleh industri
masing-masing dengan sebelumnya mengacu ke FI 

Revisi

Sudah kami upayakan untuk memperbaiki bersama dengan anggota kelompok untuk
beberapa bagian yang masih belum konsisten dan sudah kami perbaiki untuk prosedur
agar bisa lebih detail. Terimakasih bu.
 Master Batch

PT Nine Nova Hal: 1/1

Jakarta – Indonesia
RAW MATERIAL REQUISITION
Nama Produk : Dexanine Besar Batch : 10 L (10.000 ampul) No.Mo. :
Bentuk : Larutan injeksi No. Batch : No. urut gol. :
Kemasan : Ampul 1mL Tanggal :
No. No. Kode Kwantu Satua
Pengesahan Nama Bahan Baku No. Analisa Ket
urut Bahan Baku Standar Aktual n
Disusun: 1 DP-001 Dexamethason Sodium 43,7 g
Phospate
R & D spv 2 PG-002 Propylene glycol 200 g
3 DE-003 Disodium EDTA 5 g
Diperiksa: 4 SH-004 Sodium hydroxide solution 230 g
5 WI-005 Water for injections 91,2 L
Quality
Assurance
Disetujui:

General Mnr.
Disetujui: Dikeluarkan: Diterima: Tembusan:
1. General manager
(General Manager) Kepala Gudang Bahan Kemas Kepala Seksi Pengemasan Sekunder 2. PPIC
3. Finance
PT Nine Nova Hal: 1/1
Jakarta – Indonesia
RAW MATERIAL REQUISITION
Nama Produk : Dexanine Besar Batch : 10 L (10.000 ampul) No.Mo. :
Bentuk : Larutan injeksi No. Batch : No. urut gol. :
Kemasan : Ampul 1mL Tanggal :
No. No. Kode Bahan Kwantu
Pengesahan Nama Bahan Baku No. Analisa Satuan Ket
urut Baku Standar Aktual
Disusun: 1 PS-01 Ampul gelas tipe I
2 PS-02 Boks injeksi deksametason
R & D spv natrium fosfat
3 LB-03 Label identifikasi injeksi
deksametason natrium fosfat
Diperiksa: 4 PS-04 Boks kardus

Quality
Assurance
Disetujui:

General Mnr.
Disetujui: Dikeluarkan: Diterima: Tembusan:
1. General manager
(General Manager) Kepala Gudang Bahan Kemas Kepala Seksi Pengemasan Sekunder 2. PPIC
3. Finance
 PT Nine Nova MANUFACTURING PROCESS Halaman 1 dari 4
Departemen: Kode Produksi:
Deksametason Natrium Fosfat injeksi 4,37 mg/1 mL
Produksi
Nama Tanda Tangan Tanggal Pengolahan
Diperiksa oleh Mulai tgl:
Kepala Produksi Selesai tgl:
Disetujui oleh
Kepala QA

1. Rincian Produk
Deskripsi Larutan jernih, tidak berbau tajam
Kuantum bets Ukuran bets: 10 L
Perkiraan jumlah ampul: 10.000 ampul
Kemasan Ampul 1 mL
Kondisi Penyimpanan Simpan ampul dalam kardus untuk melindungi dari cahaya

Penerbitan Batch Record Produksi

Penerbit telah meninjau Batch Record untuk memastikan bahwa salinan Master Batch Record lengkap dan akurat.
Diterbitkan oleh:
Diterbitkan oleh – Quality Assurance Tanda Tangan Tanggal

Produksi telah menjamin Batch Record untuk memastikan bahwa salinannya lengkap dan benar.
Produksi bertanggung jawab atas Batch Record setelah penerbitan.
Diterbitkan untuk:
Diterbitkan oleh – Quality Assurance Tanda Tangan Tanggal

1. Raw Material
Kode No. Pelaksana/ Pemeriksa/
Nama Bahan Baku Jumlah Expired
Produk Lot tanggal tanggal
Dexamethason sodium 43,7 g
phosphate
Propylene glycol 200 g
Disodium EDTA 5g
Sodium hydroxide solution 230 g
Water for injections 91,2 L

1. Packaging Material
Pelaksana/ Pemeriksa/
Nama Bahan Kemas Kode Produk Standar Aktual
tanggal tanggal
Ampul gelas tipe I PP-01
Boks injeksi deksametason PS-02
Label identifikasi injeksi LB-03
deksametason
Boks kardus PS-04

No. Bets: Tanggal Produksi: Waktu Kedaluarsa:

 PT Nine Nova MANUFACTURING PROCESS Halaman 2 dari 4
Departemen: Kode Produksi:
Deksametason Natrium Fosfat injeksi 4,37 mg/1 mL
Produksi
Nama Tanda Tangan Tanggal Pengolahan
Diperiksa oleh Mulai tgl:
Kepala Produksi Selesai tgl:
Disetujui oleh
Kepala QA

1. Peralatan Produksi
Standar Pelaksana/ Pemeriksa/
Nama ID No. Data Kalibrasi
Kalibarsi tanggal tanggal
Timbangan
Ampoul filling line
Mixing tank
Blister packaging ampoule
Autoklaf

1. Prosedur Produksi
1 Pencucian ampul
Pencucian wadah ampul dilakukan di awal proses produksi, dengan mesin ampoule filling line yang satu rangkaian
dengan proses pengisian dan penyegelan. Proses ini dilakukan di area kelas A dengan latar belakang kelas C.
Tanggal: Mulai jam: Selesai jam: Paraf Opr:
2 Penimbangan bahan
Lokasi: Ruang kebersihan kelas D
Pastikan suhu 20 - 27˚C dan kelembapan 40 – 60%
Periksa kebersihan wadah dan alat timbangan
Timbang semua bahan baku secara terpisah ke dalam wadah yang cocok menggunakan
G Dexamethasone sodium phosphate
G Propylene glycol
G Disodium EDTA
G Sodium hydroxide solution
L Water for injection

Tanggal: Mulai jam: Selesai jam: Paraf opr:

4 Pencampuran
Lokasi: Ruang kebersihan kelas A dengan latar belakang kelas C
Pastikan suhu 16 - 25˚C dan kelembapan 45 – 55%
Periksa kebersihan mixing tank
Pencampuran bahan dengan mixing tank

Masukkan ke dalam mixing tank:

40 g Dexamethasone sodium phosphate
4L Water for injection
Aduk hingga larut (L1)
Tambahkan:
5g Dexamethasone sodium phosphate
55 L Water for injection
Aduk hingga larut (L2)
 PT Nine Nova MANUFACTURING PROCESS Halaman 3 dari 4
Departemen: Kode Produksi:
Deksametason Natrium Fosfat injeksi 4,37 mg/1 mL
Produksi
Nama Tanda Tangan Tanggal Pengolahan
Diperiksa oleh Mulai tgl:
Kepala Produksi Selesai tgl:
Disetujui oleh
Kepala QA

Tambahkan:
200 g Propylene glycol
Aduk hingga larut

Lakukan IPC:
Parameter Teroritis Nyata
pH 7,4±0,4
Kelarutan Larutan jernih
Kadar >90,0% dan <115,0%
Endotoksin <31,3 unit Endotoksin

Tanggal: Mulai jam: Selesai jam: Paraf Opr:

5 Pengisian Primer dan Penyegelan
Lokasi: Ruang kebersihan kelas A dengan latar belakang kelas C
Pasatikan suhu 16 - 25˚C dan kelembapan 45 – 55%
Menggunakan mesin ampoule filling line, larutan dimasukkan ke dalam kemasan primer ampul kaca tipe
II sebanyak 1 mL
Dengan mesin yang sama, dilakukan penyegelan ampul.

Lakukan IPC:
Parameter Teoritis Nyata
Uji kebocoran Tidak ada satu pun ampul yang bocor

Tanggal: Mulai jam: Selesai jam: Paraf opr:

6 Sterilisasi Akhir
Lokasi: Ruang kelas D di bawah LAF
Pastikan suhu ruangan 20 - 27˚C dan kelembapan 40 – 60%
Periksa kebersihan autoklaf
Sterilisasi akhir dengan autoklaf

Masukkan ampul yang telah terisi larutan deksametason injeksi ke dalam autoklaf dengan suhu 212˚C
selama 15 menit, tekanan udara sebesar 200 kPa.

Tanggal: Mulai jam: Selesai jam: Paraf opr:

No. Bets: Tanggal Produksi: Waktu kedaluarsa:

 PT Nine Nova MANUFACTURING PROCESS Halaman 4 dari 4
Departemen: Kode Produksi:
Deksametason Natrium Fosfat injeksi 4,37 mg/1 mL
Produksi
Nama Tanda Tangan Tanggal Pengolahan
Diperiksa oleh Mulai tgl:
Kepala Produksi Selesai tgl:
Disetujui oleh
Kepala QA

Lakukan evaluasi sediaan obat

7 Evaluasi sediaan obat
Hasil
No. Pengujian
Teoritis Nyata
1 Evaluasi fisik
Organoleptis Larutan jernih
pH 7,4±0,4
2 Evaluasi biologi
Uji sterilitas (bioburden) Tidak terjadi pertumbuhan mikroba
Uji endotoksin bakteri <31,3 UE/mg
3 Evaluasi kimia
Uji identifikasi Sesuai dengan baku pembanding
Penetapan kadar >90,0% dan <115,0%
4 Uji stabilitas Stabil di bawah kondisi normal
Tanggal: Mulai jam: Selesai jam: Paraf opr:
8 Pengemasan Sekunder dan Pelabelan
Pengemasan sekunder dilakukan di ruang F
Menggunakan alat, lakukan IPC fisik bahan kemas dan penandaan (No. Batch, tanggal produksi, dan tanggal
kedaluarsa)
Tanggal: Mulai jam: Selesai jam: Paraf opr:
9 Perhitungan Hasil

Hasil = 100%

No. Bets: Tanggal Produksi: Waktu kedaluarsa: