FARMASI INDUSTRI

“RANCANGAN PENGEMBANGAN PRODUK BARU

DEKSAMETASON INJEKSI”

Dosen Pengajar:
Apt. Yuni Anggraeni, M. Farm

Disusun oleh :
Kelompok 6 Farmasi Industri Apoteker 09

Istiqomatun Nisa 4121197000002

Nurapni Hidayanti 4121197000003
Putri Annafi Utami 4121197000004
St. Ramdhiyah 4121197000029
Jovan Karnova 4121197000032
Nada Aprilia 4121197000036

PROGRAM STUDI PROFESI APOTEKER

FAKULTAS ILMU KESEHATAN
UNIVERSITAS ISLAM NEGERI SYARIF HIDAYATULLAH JAKARTA
OKTOBER
2021
 DAFTAR ISI

DAFTAR ISI................................................................................................................i
BAB I STUDI AWAL.................................................................................................3
1.1 Produk Desain Brief.......................................................................................3
1.1.1 Tentang Perusahaan................................................................................3
1.1.2 Analisis Pengembangan Produk Berdasarkan Efek Terapi....................3
1.1.3 Analisis Pengembangan Obat Berdasarkan Efek Terapi........................3
1.2 Desain Produk Pengembangan Obat Baru......................................................4
1.2.1 Spesifikasi Obat......................................................................................4
1.3 Sediaan Injeksi................................................................................................6
BAB II FORMULA DAN PRODUKSI SKALA LABORATORIUM...................9
2.1 Studi Preformulasi Injeksi Deksametason......................................................9
2.1.1 Formula Umum Sediaan Injeksi.............................................................9
2.1.2 Formula Produk Originator Dexamethasone 3.3 mg/ml Injection.........9
2.1.3 Profil Obat Originator Dexamethasone 3.3 mg/ml injection................10
2.1.4 Analisis Fungsi Pada Tiap Bahan Dari Formula Originator.................12
2.2 Rancangan Formula Akhir dan Analisis Formula........................................12
2.2.1 Rancangan Formula Akhir Deksamethasone Sodium Phosphate 4,37 mg/mL
12
2.2.2 Karakteristik Zat Aktif Deksametason Natrium Fosfat........................12
2.3 Analisis Formula...........................................................................................14
2.4 Karakteristik Bahan Tambahan....................................................................16
2.5 Trial Skala Laboratorium..............................................................................19
2.5.1 Tujuan Trial Skala Laboratorium.........................................................19
2.5.2 Bahan Baku...........................................................................................19
2.5.3 Alat Produksi........................................................................................20
2.5.4 Perhitungan Formula Untuk Skala Lab................................................20
2.5.5 Prosedur Alur Kerja Produksi Skala Lab..............................................21
2.6 Evaluasi Sediaan...........................................................................................22
2.6.2 Evaluasi Kimia......................................................................................24
2.6.3 Evaluasi Biologi....................................................................................26
2.7 Spesifikasi Produk........................................................................................29
2.7.1 Pengemasan..........................................................................................31
2.8 Validasi Metode Analisis Bahan Baku.........................................................34
2.8.1 Metode Analisis....................................................................................34
2.8.2 Parameter Validasi Metode Analisis.....................................................34
2.9 Metode Analisis Injeksi Deksametason Natrium Fosfat..............................37

i
BAB III TRIAL SKALA PILOT.............................................................................38
3.1 Skala Pilot.....................................................................................................38
3.2 Komposisi Formula Dexanine Injeksi..........................................................38
3.2.1 Formula Master Skala Pilot..........................................................................38
3.2.1 Perhitungan Formula Master Skala Pilot..............................................39
3.3 Peralatan.......................................................................................................40
3.4 Prosedur Pembuatan.....................................................................................49
3.5 Tahapan Proses Produksi Sediaan Steril......................................................50
3.6 Evaluasi Sediaan Injeksi Ampul...................................................................51
3.6.1 Evaluasi Fisik.........................................................................................51
3.6.2 Evaluasi Kimia.......................................................................................52
3.6.3 Evaluasi Mikrobiologi...........................................................................53
3.7 Spesifikasi.....................................................................................................55
3.7.1 Ruangan Produksi..................................................................................55
BAB IV UJI STABILITAS DAN BIOAVAILABILITAS....................................58
4.1 Uji Stabilitas......................................................................................................58
4.1.1 Uji Stabilitas (Menurut CPOB)..............................................................58
4.1.2 Desain Uji Stabilitas..............................................................................59
4.1.3 Metode Pengujian Stabilitas Obat........................................................62
4.2 Uji Bioekivalensi................................................................................................63
BAB V MASTER BATCH DAN REGISTRASI OBAT.......................................64
5.1 Master Batch.......................................................................................................64
5.2 Registrasi Obat...................................................................................................70
DAFTAR PUSTAKA................................................................................................75
LAMPIRAN-LAMPIRAN.......................................................................................78

ii
 BAB I
STUDI AWAL

1.1 Produk Desain Brief

1.1.1 Tentang Perusahaan
PT. Nine Nova merupakan suatu perusahaan yang didirikan pada tahun 2000 oleh
Jovan Karnova. PT. Nine Nova ini memiliki kantor pusat yang terletak di Tambun, Bekasi.
Pada tahun 2001 PT. Nine Nova mulai membangun pabrik industri farmasi berskala besar
diatas tanah seluas 30.000 m2. Berlokasi di Jl. Artagraha, Tambun Bekasi.
Pabrik mulai beroperasi pada tanggal 6 Juni 2004. Pada bulan Agustus tahun 2004, PT.
Nine Nova memperoleh sertifikat CPOB (Cara Pembuatan Obat yang Baik) dari BPOM. PT.
Nine Nova selalu berpedoman pada CPOB dan selalu mengikuti pedoman CPOB yang terus
diperbaharui sehingga kualitas mutu dan kepuasan konsumen terhadap produk PT. Nine Nova
tetap terjaga.
Visi Perusahaan:
Menjadi perusahaan industri farmasi yang berkomitmen untuk selalu menghasilkan
produk yang berkualitas dan terpercaya serta memiliki citra kuat di pasar nasional.
Misi Perusahaan:
PT. Nine Nova ikut berperan dalam penyediaan obat-obatan berstandard cGMP yang
mengutamakan mutu untuk peningkatan Kesehatan masyarakat dengan harga yang terjangkau.
1.1.2 Analisis Pengembangan Produk Berdasarkan Efek Terapi
Dalam pengembangan produk baru, PT. Nine Nova mempertimbangkan aspek:
1. Medical value
Produk yang akan dikembangkan harus berkhasiat secara klinis, memiliki efek-
efek terapeutik, serta memiliki parameter klinis lain sesuai dengan spesifikasi obat.
2. Comercial value
Produk yang akan dikembangkan adalah produk yang dapat bersaing dan
diterima baik oleh pasar dan memiliki potensi untuk menghasilkan profit.

1.1.3 Analisis Pengembangan Obat Berdasarkan Efek Terapi

Farmasis sebagai tenaga kesehatan bertanggung jawab untuk memastikan bahwa
penggunaan obat yang aman dan efektif (Jackson and Lowey, 2010). Dalam bidang peracikan

3
obat, farmasis selalu dihadapkan pada tantangan untuk menemukan cara-cara baru dan kreatif
pemberian terapi pada pasien secara individu dan spesifik (Allen and Ansel, 2014).
Kortikosteroid adalah derivat hormon steroid yang dihasilkan oleh kelenjar adrenal.
Hormon ini memiliki peranan penting seperti mengontrol respon inflamasi. Hormon steroid
dibagi menjadi 2 golongan besar, yaitu glukokortikoid dan mineralokortikoid. Glukokortikoid
memiliki efek penting pada metabolisme karbohidrat dan fungsi imun, sedangkan
mineralokortikoid memiliki efek kuat terhadap keseimbangan cairan dan elektrolit (Katzung,
2012).

Deksametason merupakan obat steroid jenis glukokortikoid yang telah digunakan secara
luas untuk mengurangi peradangan dan kerusakan jaringan dalam berbagai kondisi, termasuk
penyakit radang usus, rheumatoid arthritis, dan tumor ganas. Glukokortikoid memiliki efek
imunomodulator kuat dan memiliki sifat antiemetik (Waldron et al., 2012). Direkomendasikan
untuk pemberian sistemik secara intravena atau intramuskular ketika terapi oral tidak
memungkinkan atau diinginkan dalam pengobatan.

1.2 Desain Produk Pengembangan Obat Baru

1.2.1 Spesifikasi Obat
Target Profil Produk
Nama Merk Dexanine injeksi
Zat Aktif Injeksi deksametason ini mengandung 4.37 mg deksametason
sodium fosfat setiap 1 ml
Bentuk Sediaan Larutan injeksi
Komposisi Sediaan Selain mengandung zat aktif deksametason sodium fosfat,
digunakan bahan tambahan seperti propilen glikol, disodium
EDTA, sodium hydroxide, dan air

4
Indikasi Terapi Digunakan pada gangguan endokrin dan non endokrin yang
responsive terhadap terapi kortikosteroid
Pemberian Intravena dan Intramuskular
Gangguan Endokrin :
Insufiesiensi adrenokortikal primer atau sekunder
Gangguan Non-Endokrin :
Alergi dan anafilaksis
Treatment COVID-19 pada dewasa dan anak remaja (diatas
12 tahun dengan berat badan tidak kurang dari 40 kg) yang
membutuhkan penambahan terapi oksigen
Gastrointestinal
Penyakit Chron’s dan Kolitis Ulcerative
Infeksi (kemoterapi)
Penyakit Saraf
Penyakit Saluran Nafas
Asma Bronkial dan pneumonia
Penyakit Kulit
Nekrolisis epidermal
Treatment untuk penderita shock
Pemberian Subkutan
Untuk pasien yang menerima pemberian obat kortikosteroid
dengan gejala kelelahan, mual, anoreksia, muntah.
Pemberian Intraartikular
Terapi tambahan untuk pemberian jangka pendek pada :
- Gangguan Jaringan lunak seperti sindrom tunnel
carpal dan tenosivitis
- Gangguan Intrartikular seperti rheumatoid atrhitis dan
osteoarthritis
Dapat juga disuntikkan secara intralesi pada kelainan kulit
tertentu seperti acne vulgaris, lichen simplex, dan keloid
Rute Pemberian Intravena atau Intramuskular, Subkutan, Intraartikular
Dosis Dosis Umum 0.4 mg – 16.6 mg (0.12 ml – 5 ml) setiap
harinya.
Untuk penggunaan emergency dosis deksametason injeksi

5
 diberikan secara intravena atau intramuscular sejumlah 3.3
mg – 16.6 mg (1 ml – 5 ml). Dalam keadaan shock, hanya
diberikan secara intravena dan dapat diberikan pengulangan
sampai menimbulkan respon adekuat.
Treatment COVID – 19
Pasien dewasa 6 mg (1.8 ml) secara intravena 1 kali sehari
sampai 10 hari
Shock (hemoragik, traumatic, atau operasi)
Biasanya 1.7 mg – 5 mg.kg (0.5 ml-1.5ml/kg) secara
intravena
Dosis Subkutan : antara 4 mg – 16 mg
Dosis Intraartikular, Intralesi, Intrabursal :
SITE OF
DEXAMETHASONE DOSE
INJECTION
Large joint (e.g. 1.7 mg – 3.3 mg (0.5 ml – 1.0 ml)
knee)
Small joints (e.g. 0.66 mg – 0 .8 mg (0.2 ml – 0.25
interphalangeal, ml)
temporomandibular)
Bursae 1.7 mg – 2 .5 mg (0.5 ml – 0.75
ml)
Tendon sheaths* 0.33 mg – 0.8 mg (0.1 ml – 0.25
ml)
Soft-tissue 1.7 mg – 5.0 mg (0.5 ml – 1.5 ml)
infiltration
Ganglia 0.8 mg – 1.7 mg (0.25 ml – 0.5
ml)
Kemasan Primer Ampul kaca 1 ml (Tipe Gelas 1)
Kemasan Sekunder 1 box dus
Masa Simpan 2 tahun
Proses Produksi Mengikuti kaidah CPOB
Harga Pokok Maksimal 40% HET
Harga Jual di Pasaran Rp175.000

6
1.3 Sediaan Injeksi
Kemasan Sediaan Injeksi Ampul merupakan wadah berbentuk silindris yang terbuat dari
gelas yang memiliki ujung runcing (leher) dan bidang dasar datar. Ukuran nominalnya adalah
1, 2, 5, 10, 20 kadang-kadang juga 25 atau 30 ml. Ampul adalah wadah takaran tunggal, oleh
karena total jumlah cairannya ditentukan pemakaian dalam satu kali pemakaiannya untuk satu
kali injeksi.
Menurut peraturan ampul dibuat dari gelas tidak berwarna, akan tetapi untuk bahan obat
peka cahaya dapat dibuat dari bahan gelas berwarna coklat tua. Ampul gelas berleher dua ini
sangat berkembang pesat sebagai ampul minum untuk pemakaian peroralia (R. Voigt hal. 464).
Hal-hal yang perlu diperhatikan pada sediaan ampul :
1. Tidak perlu pengawet karena merupakan takaran tunggal
2. Tidak perlu isotonis
3. Diisi melalui buret yang ujungnya disterilkan terlebih dahulu dengan alkohol 70%
4. Buret dibilas dengan larutan obat sebelum diisi Sediaan suntik dibuat secara steril
karena sediaan ini diberikan secara parenteral.
Istilah steril adalah keadaan bebas dari mikroorganisme baik bentuk vegetatif, non
vegetatif, patogen maupun non patogen. Sedangkan parenteral menunjukkan pemberian dengan
cara disuntikkan. Produk parenteral dibuat mengikuti prosedur steril mulai dari pemilihan
pelarut hingga pengemasan. Bahan pengemas yang biasa digunakan sebagai sediaan steril yaitu
gelas, plastik, elastik (karet), metal. Pengemasan sediaan suntik harus mengikuti prosedur
aseptis dan steril karena pengemas ini langsung berinteraksi dengan sediaan yang dibuat,
termasuk dalam hal ini wadah. Wadah merupakan bagian yang menampung dan melindungi
bahan yang telah dibuat (Ansel,1989).
Wadah obat suntik (termasuk tutupnya) harus tidak berinteraksi dengan sediaan, baik
secara fisik maupun kimia karena akan mengubah kekuatan dan efektifitasnya. Bila wadah
dibuat dari gelas, maka gelas harus jernih dan tidak berwarna atau berwarna kekuningan, untuk
memungkinkan pemeriksaan isinya. Jenis gelas yang sesuai dan dipilih untuk tiap sediaan
parenteral biasanya dinyatakan dalam masing-masing monograf. Obat suntik ditempatkan
dalam wadah dosis tunggal atau wadah dosis berganda (Ansel, 1989).
Wadah dosis tunggal adalah suatu wadah yang kedap udara yang mempertahankan
jumlah obat steril yang dimaksudkan untuk pemberian parenteral sebagai dosis tunggal, dan
yang bila dibuka tidak dapat ditutup rapat kembali dengan jaminan tetap steril. Wadah dosis
berganda adalah wadah kedap udara yang memungkinkan pengambilan isinya secara berulang
tanpa terjadi perubahan kekuatan, kualitas atau kemurnian pada bagian yang tertinggal (Ansel,
7
1989). Wadah dosis tunggal biasanya disebut ampul, tertutup rapat dengan melebur wadah
gelas dalam kondisi aseptis. Wadah gelas dibuat mempunyai leher agar dapat dengan mudah
dipisahkan dari bagian badan wadah tanpa terjadi serpihan-serpihan gelas. Sesudah dibuka, isi
ampul dapat dihisap kedalam alat suntik dengan jarum hipodermik. Sekali dibuka, ampul tidak
dapat ditutup dan digunakan lagi untuk waktu kemudian, karena sterilitas isinya tidak dapat
dipertanggungjawabkan lagi. Beberapa produk yang dapat disuntikkan dikemas dalam alat
suntik yang diisi sebelumnya dengan atau tanpa cara pemberian khusus (Ansel, 1989).
Wadah untuk injeksi termasuk penutup tidak boleh berinteraksi melalui berbagai cara
baik secara fisik maupun kimiawi dengan sediaan, yang dapat mengubah kekuatan, mutu atau
kemurnian di luar persyaratan resmi dalam kondisi biasa pada waktu penanganan,
pengangkutan, penyimpanan, penjualan, dan penggunaan. Wadah terbuat dari bahan yang dapat
mempermudah pengamatan terhadap isi. Tipe kaca yang dianjurkan untuk tiap sediaan
umumnya tertera dalam masing-masing monografi. (Depkes RI, 1995). Wadah dan sumbatnya
tidak boleh mempengaruhi bahan yang disimpan di dalamnya baik secara kimia maupun secara
fisika, yang dapat mengakibatkan perubahan khasiat, mutu dan kemurniannya (Depkes RI,
1979). Bagaimanapun bentuk dan komposisi wadah, wadah pengemas merupakan sumber dari
masalah stabilitas sediaan, bahan partikulat, dan sumber pirogen (Martindale, 1982).

8
 BAB II
FORMULA DAN PRODUKSI SKALA LABORATORIUM

2.1 Studi Preformulasi Injeksi Deksametason

2.1.1 Formula Umum Sediaan Injeksi
Formula umum sediaan injeksi adalah sebagai berikut (Lachman.L, & H.A Lieberman,
1987):
1. Zat aktif
2. Zat pembawa (water for injection)
3. Zat tambahan :
- Pengawet
- Antioksidan
- Pengatur pH
- Pengatur tonisitas
- Chelating agents
- Stabilizer
- Suspending agents
- Anestetik local
- Solubilizer
2.1.2 Formula Produk Originator Dexamethasone 3.3 mg/ml Injection
Nama Bahan Jumlah (/1ml)
3.32 mg
(setara dengan 4.00 mg
Dexamethasone dexamethasone phosphate dan setara
dengan 4.37 dexamethasone sodium
phosphate)
Propylene glycol 20 mg
Tidak disebutkan dalam formula
Disodium edetate
originator
Sodium hydroxide solution 23 mg 
Water for Injections Ad 1 ml
Sumber : hameln pharma ltd, 2021

9
2.1.3 Profil Obat Originator Dexamethasone 3.3 mg/ml injection
Nama Merek Dexamethasone 3.3 mg/ml Injection
(Tiap 1 ml mengandung 3.32 mg dexamethasone,
setara dengan 4.00 mg dexamethasone phosphate dan
setara dengan 4.37 mg dexamethasone sodium
phosphate)
Asal Pabrik Hameln pharma ltd

Nama Zat Aktif Dexamethasone

Indikasi Merupakan obat kortikosteroid. Mengurangi
peradangan dan menekan sistem kekebalan tubuh.
Obat ini digunakan untuk pasien dengan kondisi :
- Reaksi alergi parah yang menyebabkan
pembengkakan pada wajah dan tenggorokan
- Tekanan darah rendah dan kolaps (edema
angioneurotik dan anafilaksis)
- Syok karena infeksi atau TB berat
- Radang sendi (Rheumatoid arhtritis dan
osteoartritis)
- Sebagai pengobatan penyakit COVID 19 pada
pasien dewasa dan remaja (12 tahun keatas
dengan berat badan minimal 40 kg) dengan
kesulitan bernafas dan membutuhkan terapi
oksigen.

Dosis dan frekuensi ⮚ Dosis awal 0,4 mg – 16,6 mg (0,12 ml – 5,0 ml)
pemberian sehari.
⮚ Dalam keadaan darurat, dosis Dexamethasone
3,3 mg/ml diberikan melalui injeksi intravena
atau intramuskular adalah 3,3 mg – 16,6 mg (1,0
ml – 5,0 ml) - pada syok hanya gunakan rute i.v.
Dosis ini dapat diulang sampai tercatat respon
yang memadai. Setelah perbaikan, dosis tunggal
menjadi 1,7 mg – 3,3 mg (0,5 ml – 1,0 ml) dapat

10
 diulang seperlunya.
⮚ Dosis harian total dalam kondisi biasa bahkan
parah tidak perlu melebihi 66,4 mg (20 ml)
⮚ Bila diinginkan efek maksimal yang konstan,
dosis harus diulang dengan interval tiga jam atau
empat jam atau dipertahankan dengan infus
lambat.
Bentuk sediaan Injeksi single dose dengan volume sediaan 1 mL

Kemasan primer Ampul kaca bening

Kemasan sekunder Kardus

Konsentrasi zat aktif 3.32 mg Dexamethasone

Rute pemberian IV, IM, SC, Intraartikular, Intrabursal

Formula pada 3.32 mg Dexamethasone

kemasan 20 mg Propylene glycol
23 mg sodium hydroxide solution
disodium edetate
Water for Injections

Harga 217.000

Kelebihan Branding/citra merek, lisensi originator

Kelemahan Harga mahal

2.1.4 Analisis Fungsi Pada Tiap Bahan Dari Formula Originator

Jumlah
Nama Bahan Jumlah (/1ml) Fungsi
(%)

3.32 mg (setara dengan 4.00 mg - Zat aktif

dexamethasone phosphate dan
Dexamethasone setara dengan 4.37
dexamethasone sodium
phosphate)
Propylene Glycol 20 mg 2% Pelarut

11
 Tidak disebutkan dalam formula - Chelating
Disodium Edetate
origin agent
Sodium hydroxide 2,3% Pengatur pH
23 mg
solution
Water for Injections Ad 1 ml Ad ml Pelarut

2.2 Rancangan Formula Akhir dan Analisis Formula

2.2.1 Rancangan Formula Akhir Deksamethasone Sodium Phosphate 4,37 mg/mL
Nama bahan Jumlah (/1ml)
Deksametason Natrium Fosfat 4.37 mg
Propilen Glikol 20 mg
Disodium EDTA 0,5 mg
NaOH solution 23 mg
Water for Injections Ad 1 ml

2.2.2 Karakteristik Zat Aktif Deksametason Natrium Fosfat

Nama Bahan Deksametason Natrium Fosfat (Depkes RI, 2020).
Obat
Nama Kimia Garam dinatrium 9-Fluoro-11β,17,21-trihidroksi-16α-
Obat metilpregna-1,4-diena-3,20-dion 21-(dihydrogen fosfat)
(Depkes RI, 2020).
Struktur kimia

(Depkes RI, 2020).

Rumus molekul C22H28FNa2O8P (Depkes RI, 2020).

Bobot molekul 516,40 (Depkes RI, 2020).
Pemerian Serbuk hablur, putih atau agak kuning; tidak berbau atau bau
lemah etanol; sangat higroskopis (Depkes RI, 2020).
Titik leleh 204-206°C (MSDS, dexamethasone)
Kelarutan Mudah larut dalam air; sukar larut dalam etanol; sangat sukar
larut dalam dioksan; tidak larut dalam kloroform dan dalam eter
(Depkes RI, 2020).
Identifikasi Spektrum serapan inframerah (Depkes RI, 2020).

12
Indikasi Supresi inflamasi dan gangguan alergi; Cushing's disease,
hiperplasia adrenal kongenital; udema serebral yang
berhubungan dengan kehamilan; batuk yang disertai sesak,
penyakit rematik (PIONAS, Deksametason)
Efek samping Paling sering terjadi ialah sensitasi alergi (PIONAS,
Deksametason)
Stabilitas dan Deksametason sebaiknya disimpan dalam wadah tertutup baik.
penyimpanan Deksametason natrium posfat injeksi disimpan alam wadah
dosis tunggal atau ganda, sebaiknya dari kaca tipe I, terlindung
cahaya. Simpan pada suhu ruang terkendali (Depkes RI, 2020).
Inkompatibilitas Dengan oksidator kuat, asam kuat, klorida asam dan anhidrida
asam (pubchem, dexamethasone)
pH sediaan 7,0 – 8,5 (Depkes RI, 2020)
Farmakologi Dexamethasone merupakan kortikosteroid adrenal sintetis.
Dexamethasone memiliki efek glukokortikoid yang poten,
namun efek mineralokortikoid minimal. Deksametason
memiliki efek anti radang yang sangat kuat karena mampu
menghambat enzim fosfolipase yang berperan dalam terjadinya
radang, serta menghambat pelepasan vasoaktif dan factor
kemoatraktif serta factor lain yang berperan dalam peradangan
yaitu interleukin (IL-1, IL-2, IL-3, IL-6) dan TNF-α (Crown &
Lightman, 2005).
Kontraindikasi Penderita hipersensitif terhadap salah satu komponen sediaan;
infeksi herpes simpleks akut dan penyakit virus lainnya pada
kornea dan konjungtiva, tuberkulosis pada mata, penyakit jamur
pada mata, trakoma, infeksi purulent akut pada mata; otitis
eksterna disertai perforasi membran pada telinga (PIONAS,
Deksametason).
Farmakokinetik Deksametason mudah diserap pada saluran cerna. Waktu paruh
dalam plasma sekitar 190 menit. 65% diekskresikan dalam urin
24 jam (Sweetman, 2009).
Dosis Untuk pemberian parenteral dalam terapi intensif atau dalam
keadaan darurat diberikan secara IV melalui injeksi atau infus
atau IM injeksi. Dosis yang digunakan deksametason fosfat 0,5

13
 mg – 24 mg setiap hari (sekitar 0,4 mg – 20 mg deksametason)
(Sweetman, 2009).

2.3 Analisis Formula

Formula Alasan
Zat aktif Deksametason memiliki profil kelarutan praktis tidak larut
Deksametason dalam air, tetapi untuk sediaan injeksi disarankan zat aktif yang
Natrium Fosfat mudah larut air. Maka zat aktif yang dipilih merupakan
deksametason dalam bentuk garamnya, yaitu deksametason
natrium fosfat yang memiliki kelarutan mudah larut dalam air
(Depkes RI, 2020). Sehingga sediaan akhir deksametason
natrium fosfat injeksi termasuk ke dalam injeksi bentuk larutan.

Jumlah deksametason natrium fosfat pada formula rancangan

ialah setiap 1 ml sediaan injeksi mengandung 4.37 mg
deksametason natrium fosfat. Jumlah tersebut telah mengacu
pada kesetaraan deksametason base dengan bentuk garamnya,
yaitu deksametason natrium fosfat yang tercantum pada profil
lisensi produk originator. Kesetaraannya adalah sebagai berikut :
3.32 mg Dexamethasone base (setara dengan 4.00 mg
dexamethasone phosphate dan setara dengan 4.37
dexamethasone sodium phosphate)

Propilen glikol Propilen glikol pada formula originator memiliki konsentrasi 2%

yang berfungsi sebagai pelarut (Lachman.L, & H.A Lieberman,
1987). Penggunaan propilen glikol sebagai pelarut campur yang
digunakan bersama dengan water for injections bertujuan untuk
meningkatkan stabilitas deksametason dalam sediaan injeksi,
sehingga pada rancangan formula akhir tetap digunakan propilen
glikol sebesar 2% untuk kebaikan stabilitas injeksi
deksametason.

Disodium Disodium EDTA memiliki fungsi sebagai chelating agent

EDTA/ disodium (Raymond C Rowe, 2009). Penggunaan chelating agent pada

14
 edetate sediaan injeksi adalah sebagai bahan pengkelat untuk mengikat
ion logam yang kemungkinan berasal dari ampul kaca. Wadah
kaca tipe 1 merupakan wadah yang dipersyaratkan untuk sediaan
injeksi deksametason sodium posfat (Depkes RI, 2020). Wadah
kaca tipe 1 (borosilicate glass) pada pembuatannya mengandung
boron dan atau alumunium serta zink yang termasuk golongan
logam (Lachman.L, & H.A Lieberman, 1987). Sehingga
disodium EDTA dirasa perlu ditambahkan dalam formula ini.
Persentase disodium EDTA yang digunakan pada formula
sebesar 0,05% karena disesuaikan berdasarkan literatur bahwa
rentang disodium EDTA sebagai chelating agent adalah
(0,00368%-0,05%) (Lachman.L, & H.A Lieberman, 1987).
Natrium NaOH sebagai pH modifier (Raymond C Rowe, 2009).
hidroksida Penambahan NaOH bertujuan untuk mengatur pH sediaan. pH
sediaan perlu diperhatikan karena akan berpengaruh pada
stabilitas zat aktif dan tubuh terutama darah. pH sediaan yang
ideal adalah 7,4 sesuai dengan pH darah (Lachman.L, & H.A
Lieberman, 1987). Sementara itu pH sediaan injeksi
Deksametason Natrium Posfat adalah di rentang 7,0 – 8,5
(Depkes RI, 2020). Adapun pH yang diharapkan pada sediaan
akhir adalah 7,4 ± 0,4 tujuannya agar mendekati pH fisiologis,
karena apabila pH terlalu tinggi akan terasa sakit saat
penyuntikan. Selain itu juga agar variasi pH tidak terlalu banyak
dan dipertahankan ada di kisaran 7,4 ± 0,4.
Water for Water for injections adalah air yang telah dimurnikan dengan
Injections cara destilasi atau proses pemurnian lain yang setara atau lebih
baik dari destilasi. Penggunaan water for injections sebagai
pelarut bertujuan untuk menurunkan kontaminan mikroba dan
zat kimia (Depkes RI, 2020).

2.4 Karakteristik Bahan Tambahan

 Propilen Glikol
Nama Senyawa Propylene Glycol/ Propilen glikol (Raymond C Rowe,

15
 Struktur Kimia

(Raymond C Rowe, 2009)

Rumus Molekul C3H8O2 (Raymond C Rowe, 2009)
Titik Lebur -59°C (Raymond C Rowe, 2009)
Pemerian Ciran kental, jernih, tidak berwarna rasa khas, praktis tidak
berbau, menyerap air pada udara lembab (Depkes RI, 2020)
Kelarutan Dapat bercampur dengan air, aseton, kloroform, larut dalam
eter dan dalam beberpa minyak esensial, tidak dapat
bercampur dengan minyak lemak. (Depkes RI, 2020)
Stabilitas Stabil ketika bercampur dengan etanol 95%, dan air. Stabil
pada suhu sejuk dan dalam wadah tertutup rapat, tapi pada
temperature tinggi dan terbuka dapat mengalami oksidasi.
Stabil jika dicampurkan dengan etanol (95%), gliserin atau air’
(Raymond C Rowe, 2009)
inkompatibilitas reagen oksidasi seperti potassium permanganate (Raymond C
Rowe, 2009)
Penyimpanan Pada suhu sejuk dan dalam wadah tertutup rapat (Raymond C
Rowe, 2009)

Kegunaan dan Pelarut 0,2 – 50% (Lachman.L, & H.A Lieberman, 1987)
Kadar

 Disodium Edetate
Nama Senyawa Disodium Edetate/ disodium EDTA (Raymond C Rowe, 2009)
Struktur Kimia

C10H14N2Na2O8
(Raymond C Rowe, 2009)
Berat Molekul 336.2 (Raymond C Rowe, 2009)

Pemerian Kristal putih, bubuk tidak berbau dengan rasa yang sedikit
asam.
Kelarutan Praktis tidak larut dalam kloroform dan eter; agak larut dalam
etanol (95%); larut 1 bagian dalam 11 bagian air (Raymond C

16
 Rawe, 2009)
Titik Leleh Terdekomposisi pada suhu 252°C dalam bentuk anhidratnya
(Raymond C Rowe, 2009)
pH 4.3–4.7 (Raymond C Rowe, 2009)

Stabilitas Garam edetat lebih stabil daripada asam

etilenadiaminatetraasetat. Namun, disodium dihidrat edetat
kehilangan air ketika dipanaskan sampai 120˚C. Larutan
disodium edetat dapat disterilisasi dengan autoklaf, dan harus
disimpan dalam wadah alkali bebas. Dinatrium edetat bersifat
higroskopis dan tidak stabil bila terkena kelembaban (Raymond
C Rowe, 2009)
Inkompatibilitas Tidak kompatibel dengan oksidator kuat, basa kuat, ion logam,
dan paduan logam (Raymond C Rowe, 2009)
Kegunaan dan Chelating agent (0,00368%-0,05%) (Lachman.L, & H.A
kadar Lieberman, 1987).

 Natrium Hidroksida Solution

Nama Senyawa Natrium Hidroksida (Depkes RI, 2020).
Struktur Kimia NaOH (Depkes RI, 2020).
Berat Molekul 40.00 (Depkes RI, 2020).
Pemerian Bentuk cairan (cairan putih sampai bening) (Depkes RI,
2020).
Kelarutan Mudah larut dalam air dan dalam etanol (Depkes RI, 2020).

Titik Leleh 318° C (Raymond C Rowe, 2009)

Penyimpanan Dalam wadah tertutup rapat (Depkes RI, 2020).
Inkompatibilitas Tidak kompatibel dengan senyawa yang mudah mengalami
hidrolisis atau oksidasi (Raymond C Rowe, 2009)

Kegunaan Buffering agent (Raymond C Rowe, 2009)

 Water for Injections

Nama senyawa Water for Injection (Raymond C Rowe, 2009), air steril untuk
injeksi (Depkes RI, 2020).
Struktur Kimia H2O (Raymond C Rowe, 2009)
Berat Molekul 18.02 (Raymond C Rowe, 2009)
Pemerian Cairan jernih, tidak berwarna, tidak berbau (Depkes RI, 2020).

17
 Kelarutan Dapat bercampur dengan sebagian besar pelarut polar (Raymond
C Rowe, 2009)
Titik didih 100°C (Raymond C Rowe, 2009)
pH 5.0–7.0 (Raymond C Rowe, 2009)
Stabilitas Air secara kimiawi stabil dalam semua keadaan fisik (es, cair,
dan uap air) (Raymond C Rowe, 2009)
Inkompatibilitas Air dapat bereaksi dengan obat dan eksipien lain yang rentan
terhadap hidrolisis (Raymond C Rowe, 2009)
Penyimpanan Dalam wadah dosis tunggal dari kaca atau plastik, tidak lebih
besar dari 1 L (Depkes RI, 2020).

Kegunaan Pelarut untuk injeksi (Raymond C Rowe, 2009)

2.5 Trial Skala Laboratorium

2.5.1 Tujuan Trial Skala Laboratorium
Trial pada skala laboratorium bertujuan untuk melakukan percobaan pembuatan produk
dengan beberapa formula serta mengevaluasinya sebelum produk diproduksi dalam skala
pembuatan yang lebih besar. Pada skala laboraturium bahan yang digunakan relative lebih
sedikit dibandingkan pada skala pilot sehingga produk di evaluasi terlebih dahulu tanpa
membuang banyak bahan. Pada trial skala laboratorium ini terdapat tiga formula yang akan
dilakukan uji coba pembuatan. Formula yang lolos dalam uji skala lab kemudian akan
direncanakan skala produksinysa ke skala pilot.
2.5.2 Bahan Baku
Deksametason sodium phospat, propilen glikol, disodium EDTA, sodium hydroxide,
dan water for injection. Untuk menentukan metode sterilisasi perlu diperhatikan zat aktif dan
bentuk sediaanya. Injeksi deksametason disterilisasi dengan cara sterilisasi akhir menggunakan

metode panas basah yaitu disterilisasi dengan alat autoklaf pada suhu 121 selama 15 menit.
Zat aktif deksametason sodium phospat mempunyai karakteristik bahan yang stabil terhadap
pemanasan dan juga bentuk sedian berupa larutan sehingga dapat digunakan metode sterilisasi
akhir dengan panas basah.

2.5.3 Alat Produksi

Timbangan analitik, membrane filtrasi 0,45-mm, 0,22-mm, Ampul bening dari bahan
kaca tipe 1 ukuran1 ml, kaca arloji, batang pengaduk, cawan porselen, gelas ukur, pipet tetes,
corong, Erlenmeyer, gelas beaker, pinset dan batang pengaduk.

18
2.5.4 Perhitungan Formula Untuk Skala Lab
Sediaan Dexametason injeksi (Dexanine) tiap ampul mengandung (1ml) memiliki
kekuatan sediaan 4.37 mg/1ml. sediaan di desain sebagai injeksi dosis tunggal dengan tujuan
untuk dapat dipakai 1 kali penggunaan.
Skala/ml (1 ml)
Bahan Konsentrasi %

F1 F2 F3 F1 (mg) F2 (mg) F3 (mg)

Deksametason 4.37 4.37 mg 4.37 4.37 4.37 4.37
Natrium Fosfat mg mg
Propilen Glikol 1% 1,5% 2% 10 15 20

Disodium 0,05% 0,05% 0,05% 0,5 0,5 0,5

edetate
NaOH solution 2,3% 2,3% 2,3% 23 23 23
Water for 92,28% 91,78% 91,28% 0,922 0,917 0,912
Injections
(Qs 100%)

Total 100% 100% 100% 1 ml 1 ml 1 ml

Dalam perhitungan percobaan formula pada skala lab, konsentrasi Propilen Glikol yang
kami pilih untuk dibuat variasi sebanyak 3 konsentrasi yaitu 1%, 1.5%, dan 2%. Kami memilih
variasi kadar Pada Propilen Glikol karena pelarut dapat mempengaruhi laju penguraian obat.
Bertambahnya polaritas pelarut dapat menstabilkan keadaan transisi pada reaksi pada keadaan
awal sehingga kadar transisi akan menaikkan kecepatan degradasi obat dan berkurangnya
polaritas pelarut dapat mengurangi kadar transisi dan menurunkan kadar degradasi obat.
Semakin besar konsntrasi Propilen Glikol maka semakin besar juga waktu paruh dan semakin
panjang waktu kadaluarsa. Dalam buku Lieberman kadar Propilen Glikol sebagai pelarut
berada pada rentang 0.2 hingga 50%, dan dalam formula obat originator, PPG yang digunakan
sebagai pelarut sejumlah 2% sehingga variasi konsentrasi ini yang kami pilih untuk menjadi
acuan dalam proses percobaan dalam skala lab.

19
2.5.5 Prosedur Alur Kerja Produksi Skala Lab

Disiapkan semua bahan yang

akan digunakan Digerus Dexamethasone, ditimbang sesuai
kebutuhan (grey area)

Dilarutkan EDTA dengan pelarut aqua Dilarutkan Dexametason dalam gelas kimia
pro injection secukupnya, diaduk dengan pelarut aqua pro injection
hingga zat larut (M2) (white area) secukupnya, diaduk hingga zat larut (M1)
(white area)

Campurkan M2 ke dalam M1 dan tambahkan propilen glikol. IPC (amati

Kemudian aduk hingga larut (white area) homogenitas dan
pH)

Adjust pH dengan IPC (amati pH)

menambahkan NaOH

Larutan dimasukkan ke gelas ukur, wadah dibilas dan add Dilakukan filtrasi
volume dengan aqua pro injection

Evaluasi Kejernihan
Pengisian ampul, kemudian ditutup dengan aluminium foil & Cek pH
(white area)

Lalu dimasukkan kedalam beaker glass yang dilapisi kertas Kemudian ditutup ampul
saring, dan dibawa ke grey area melalui transfer box dengan mesin penutup
ampul (white area)

Sediaan diberi etiket dan kemasan , lalu dilakukan Sterilisasi dengan autoklaf
evaluasi pada sediaan yang telah diberi etiket dan pada suhu 121 selama 15
kemasan (white area) menit. (grey area)

20
2.6 Evaluasi Sediaan
2.6.1 Evaluasi Fisika
1) Uji Kejernihan Larutan (Kemenkes RI, 2020)
Suatu larutan dikatakan jernih jika kejernihannya sama dengan air atau pelarut yang
digunakan bila diamati di bawah cahaya yang terdifusi tegak lurus ke arah bawah
dengan latar belakang hitam atau jika opalesensinya tidak lebih nyata dari suspensi
padanan I.
a. Langkah pengujian
Pengamatan dilakukan di bawah cahaya yang terdifusi, tegak lurus ke arah bawah
tabung. Penetapan dilakukan dengan menggunakan tabung reaksi alas datar diameter
15 mm, tidak berwarna, transparan, dan terbuat dari kaca netral. Masukkan ke dalam
dua tabung reaksi masing-masing larutan zat uji dan suspensi padanan yang sesuai
secukupnya, dibuat segar sehungga volume larutan dalam tabung reaksi terisi
setinggi tepat 40 mm. bandingkan kedua isi tabung setelah 5 menit pembuatan
suspensi padanan dengan latar belakang yang hitam.
b. Pembuatan baku opalesen
Larutkan 1,0 g hidrazina sulfat P dalam air secukupnya hingga 100,0, biarkan
selama 4 jam hingga 6 jam. Pada 25,0 mL larutan ini, ditambahkan larutan 2,5 g
heksammina P dalam 25 mL air, campur dan biarkan selama 24 jam. Suspense harus
dicampur baik sebelum digunakan.
c. Pembuatan suspensi padanan
Buatlah suspense padanan I sampai IV dengan ketentuan :
I II III IV
Baku 5,0 mL 10,0 mL 30,0 mL 50,0 mL
opalesen
Air 95,0 mL 90,0 mL 70,0 mL 50,0 mL

2) Penetapan pH (Depkes RI, 1995)

Penetapan pH ditentukan dengan pH meter. Deksametason injeksi memiliki
rentang pH 7,4±0,4.
Prosedur:
1. pH meter dikalibrasi dengan cara dicelupkan ke dalam larutan buffer pH 4 dan 7.
2. pH meter yang sudah dikalibrasi dibilas dengan aquades.

21
 3. pH meter dicelupkan ke dalam sampel suspensi. Biarkan beberapa menit dan catat
hasilnya.
3) Uji Bahan Partikulat Dalam Injeksi (Kemenkes RI, 2014)
a. Tujuan
Menghitung partikel asing subvisibel dalam rentang ukuran tertentu dalam sediaan
injeksi
b. Metode
a) Uji Hitung Partikel Pengaburan Cahaya; jika tidak memenuhi batas yang
ditetapkan atau untuk memastikan kesesuaian terhadap persyaratan, dilanjutkan
dengan (b)
b) Uji Hitung Partikel Secara Mikroskopik
c. Prinsip
a) Uji Hitung Partikel Pengaburan Cahaya
Pengukuran jumlah partikel berdasarkan hamburan cahaya larutan uji.
b) Uji Hitung Partikel Secara Mikroskopik
Pengukuran jumlah partikel berdasarkan perhitungan partikel yang terlihat
dengan mikroskop.
d. Prosedur
a) Uji Hitung Partikel Pengaburan Cahaya
Sejumlah tertentu sediaan uji diukur hamburan cahayanya kemudian
dibandingkan dengan larutan baku.
b) Uji Hitung Partikel Secara Mikroskop
Sejumlah tertentu sediaan uji difiltrasi menggunakan membran, lalu membran
tersebut diamati di bawah mikroskop. Jumlah partikel dengan dimensi linear
efektif 10 mikrometer atau lebih dan sama atau lebih besar dari 25 mikrometer
dihitung.
e. Interpretasi
a) Uji Hitung Partikel Pengaburan Cahaya
Injeksi volume kecil memenuhi syarat uji jika jumlah partikel yang dikandung
yang memiliki diameter ≥10 µm ≤ 6000 dan yang memiliki diameter ≥25 µm ≤
600 per wadah.
b) Uji Hitung Partikel Secara Mikroskop

22
 Injeksi volume kecil  memenuhi syarat uji jika jumlah partikel yang dikandung
yang memiliki diameter ≥10 µm ≤ 3000 dan yang memiliki diameter ≥25 µm
≤  300 per wadah.

2.6.2 Evaluasi Kimia

1) Penetapan Kadar (Kemenkes RI, 2020)
Penetapan kadar deksametason injeksi dilakukan menggunakan Kromatografi Cair
Kinerja Tinggi (KCKT), dengan ketentuan:
a) Fase gerak
Larutan kalium fosfat monobasa 0,01 M dalam campuran metanol P-air (1:1),
disaring dan diawaudarakan (dihilangkan udaranya).
b) Larutan baku
Buat larutan pada saat akan digunakan. Timbang saksama sejumlah deksametason
natrium fosfat BPFI, larutkan dalam fase gerak hingga kadar lebih kurang 0,09
mg/mL.
c) Larutan uji
Ukur saksama sejumlah volume injeksi setara dengan lebih kurang 8 mg
deksametason fosfat, masukkan ke dalam labu ukur 100 mL. Encerkan dengan fase
gerak sampai tanda.
d) Sistem kromatograf
Kromatograf cair kinerja tinggi dilengkapi dengan detector 254 nm dan kolom 4
mm x 30 cm berii bahan pengisi LI. Laju alir lebih kurang 1,6 mL per menit.
Lakukan kromatografi terhadap larutan baku, rekam kromatogram dan ukur respons
puncak. Simpangan baku relative tidak lebih dari 1,5% (waktu retensi puncak
deksametason fosfat lebih kurang 5 menit).
Prosedur :
1) Suntikkan secara terpisah sejumlah volume sama (lebih kurang 20 µL) larutan
baku dan larutan uji ke dalam kromatograf, rekam kromatograf dan ukur respons
puncak utama.
2) Hitung persentase deksametason fosfat (C22H30FO8P) dalam injeksi yang
digunakan dengan rumus:

23
 ru dan rs berturut-turut adalah respons puncak larutan uji dan larutan baku; CS
adalah kadar Deksametason Natrium Fosfat BPFI dalam µg/mL larutan baku;
CU adalah kadar deksametason fosfat dalam µg/mL larutan uji berdasarkan
jumah yang tertera pada etiket; 472,44 dan 516,40 berturut-turut adalah bobot
molekul deksametason fosfat dan deksametason natrium fosfat.
Persyaratan: Mengandung deksametason natrium fosfat tidak kurang dari 90,0% dan
tidak lebih dari 115,0% dari jumlah yang tertera pada etiket, sebagai garam dinatrium.
2) Uji Identifikasi (Kemenkes RI, 2014)
Uji identifikasi deksametason natrium fosfat injeksi dilakukan menggunakan
Kromatografi Lapis Tipis (KLT), dengan ketentuan:
a) Fase gerak
Campuran kloroform P-aseton P-air (50:50:1)
b) Larutan uji
Pipet sejumlah volume injeksi, setara dengan 10 mg deksametason fosfat ke
dalam labu ukur 100 mL, tambahkan air sampai tanda. Pipet 5 mL larutan ini ke
dalam corong pisah 125 mL dan cuci dua kali masing-masing dengan 10 mL
metilen klorida P yang telah dicuci dengan air cucian. Pindahkan larutan ke
dalam tabung reaksi bertutup kaca 50 mL dan tambahkan 5 mL larutan alkali
fosfatase P, dalam 50 mL dapar magnesium pH 9. Diamkan pada suhu 37˚
selama 45 menit dan ekstrksi dengan 25 mL mmetilen klorida P. Uapkan 15 mL
ekstrak metilen klorida di atas tangas uap hingga kering, dan larutkan residu
dalam 1 mL metilen klorida P.
c) Larutan baku
Timbang saksama sejumlah Deksametason BPFI, larutkan dalam metilen klorida
P hingga kadar 300 µg per mL.
Prosedur :
1) Totolkan secara terpisah masing-masing 5µL larutan uji dan larutan baku pada
lempeng kromatografi yang telah dijenuhkan dengan fase ferak, biarkan
merambat hingga tiga perempat tinggi lempeng.
2) Angkat lempeng, biarkan kering di udara.
3) Semprot lempeng dengan larutan asam sulfat P (1 dalam 2), panaskan pada suhu
105˚ hingga bercak berwarna coklat atau hitam.
4) Harga Rf bercak utama dari larutan uji sesuai dengan harga Rf larutan baku.

24
2.6.3 Evaluasi Biologi
1) Uji Endotoksin Bakteri (Kemenkes RI, 2020)
Pengujian dilakukan menggunakan Limulus Amebocyte Lysate (LAL) yang
diperoleh dari ekstrak air amebosit dalam kepiting ladam kuda (Limulus polyphemus
atau Tachypleus tridentatus) dan dibuat khusus sebagai pereaksi LAL.
Uji endotoksin bakteri dapat dilakukan dengan dua teknik, yaitu teknik
pembentukan jendal gel, dan teknik fotometrik. pada teknik pembuatan jendal gel,
penetapan titik akhir reaksi dilakukan dengan membandingkan langsung enceran dari
zat uji dengan enceran endotoksin baku, dan jumlah endotoksin dinyatakan dalam Unit
Endotoksin (UE). Batas endotoksin dari injeksi deksametason natrium fosfat
adalah tidak lebih dari 31,3 Unit Endotoksin (UE) FI per deksametason fosfat.
a. Penyiapan Larutan Induk Baku Pembanding dan Larutan pembanding
Baku pembanding endotoksin (BPE) adalah Endotoksin BPFI yang telah diketahui
potensinya dalam UE per vial.
1) Konstitusi seluruh isi vial BPE dengan 5,0 mL air pereaksi LAL (air untuk
injeksi atau air lain yan tidak bereaksi dengan pereaksi LAL yang digunakan
pada batas kepekaan pereaksi).
2) Campur dengan pengocok vorteks secara intermiten selama 30 menit.
Gunakan larutan pekat ini untuk membuat seri pengenceran yang sesuai. Simpan
dalam lemari pendingin, selama tidak lebih dari 14 hari untuk membuat
pengenceran berikutnya. Sebelum digunakan, kocok kuat dengan pengocok vortex
selama tidak kurang dari 3 menit. Campur setiap enceran tidak kurang dari 30 detik
sebelum membuat pengenceran berikutnya.
b. Penyiapan Larutan Uji
1) Siapkan larutan uj dengan melarutkan atau mengencerkan obat dengan air
pereaksi LAL.
2) Jika perlu, atur pH larutan (atau hasil pengencerannya) yang akan diuji hingga
pH campuran pereaksi LAL dan larutan yang akan diuji terletak pada rentang
pH yang ditentukan oleh produsen pereaksi LAL. Pengaturan pH dapat
dilakukan dengan menggunakan asam, basa, atau larutan dapar yang sesuai
dengan rekomendasi produk pereaksi LAL.
c. Uji Konfirmasi Kepekaan Pereaksi LAL
1) Lakukan konfirmasi kepekaan pereaksi yang tertera pada etiket menggunakan
tidak kurang dari 1 vial untuk setiap lot pereaksi LAL.
25
 2) Buat pengenceran seri kelipatan 2 dari Baku Pembanding Endotoksin dalam air
pereaksi LAL hingga konsentrasi 2λ. λ adalah kepekaan pereaksi LAL yang
tertera pada etiket (UE/mL).
3) Lakukan uji pada 4 konsentrasi larutan baku, dalam 4 replikasi termasuk kontrol
negatif.
4) Campur pereaksi LAL dengan larutan baku dari masing-masing konsentrasi
dalam tabung uji dengan volume sama (0,1 mL).
5) Inkubasi campuran reaksi dalam waktu yang tetap sesuai dengan petunjuk
produsen pereaksi LAL (biasanya 37˚±1˚, selama 60±2 menit), hindari getaran.
6) Untuk menguji integritas gel, ambil setiap tabung langsung dari incubator dan
balikkan 180˚ secara perlahan-lahan. Jika telah terbentuk gel yang kuat, yang
tetap di tempatnya walaupun telah dibalik, catat sebagai hasil positif. Jika gel
tidak terbentuk atau gel yang terbentuk jatuh ketika idbalik, mhasil dinyatakan
negatif.
7) Uji dinyatakan absah jika larutan baku konsentrasi terendah memberikan hasil
negatif pada semua replikasi uji.
8) Titik akhir adalah konsentrasi terendah yang masih memberikan hasil positif
dari satu pengenceran seri.
d. Penetapan Kadar Endotoksin bakteri dengan cara Jendal Gel
Kadar
Kadar
endotoksin/Larutan Faktor Jumlah
Larutan Pengencer endotoksin
dengan penambahan pengencer replikasi
awal
endotoksin
1 - 2
Air pereaksi 2 - 2
0 larutan sampel
A LAL 4 - 2
8 - 2
B 2λ/larutan sampel - 1 2λ 2
1 2λ 2
Air pereaksi 2 1λ 2
2λ/air pereaksi LAL
C LAL 4 0,5λ 2
8 0,25λ 2
D 0/air pereaksi LAL - - - 2
Siapkan larutan sebagai berikut:
*λ = kepekaan pereaksi LAL yang tertera pada etiket (UE/mL).
Uji larutan tersebut seperti prosedur “Uji Konfirmasi Kepekaan Pereaksi LAL”.
Uji absah jika kondisi berikut dipenuhi:

26
 a) Kedua replikasi dari kontrol negative larutan D adalah negatif.
b) Kedua replikasi dari kontrol positif larutan B adalah positif.
c) Rata-rata geometrik kadar titik akhir larutan C berada dalam rentang 0,5λ – 2λ.
Kadar endotoksin dalam sampel adalah rata-rata geometric kadar titik akhir replikasi,
yang dapat dihitung dengan rumus:
Rata-rata geometrik konsentrasi titik akhir = antilog (Σe/f)
Σe adalah jumlah logaritma konsentrasi titik akhir dari pengenceran seri yang
digunakan; dan f adalah jumlah replikasi. Bahan memenuhi syarat jika kadar
endotoksin kurang dari 31,3 UE per mg deksametason fosfat.
2) Uji Sterilitas (Kemenkes RI, 2020)
Uji sterilitas dilakukan untuk menunjukkan bahwa tidak ada kontaminasi mikroba
yang ditemukan dalam sediaan. Pengujian sterilitas dilakukan pada kondisi aseptik.
Pengujian dilakukan dengan metode penyaringan membran, metode ini sesuai untuk
sediaan yang mengandung air dan dapat disaring. Penyaring membran yang digunakan
memiliki porositas tidak lebih dari 0,45 μm yang telah terbukti efektif menahan
mikroba. Membran berdiameter lebih kurang 50 mm. Peralatan penyaring dan membran
disterilisasi terlebih dahulu. Peralatan dirancang hingga larutan uji dapat dimasukkan
dan disaring pada kondisi aseptik. Membran dapat dipindahkan secara aseptik ke dalam
media. Media yang digunakan yaitu media cair Tioglikolat atau Soybean-Casein Digest.
Prosedur :
 Saring sebanyak 4 vial yang akan diuji ke dalam satu membran atau beberapa
membran.
 Pindahkan seluruh membran utuh ke dalam media atau potong menjadi dua bagian
yang sama secara aseptik dan pindahkan masing-masing bagian ke dalam dua
media yang sesuai.
Inkubasi media selama tidak kurang dari 14 hari. Pada interval waktu tertentu dan
akhir periode inkubasi, amati secara visual adanya pertumbuhan mikroba dalam media.
Jika tidak terjadi pertumbuhan mikroba, maka sediaan memenuhi syarat sterilitas.

27
2.7 Spesifikasi Produk
1) Nama Obat : Dexanine
- Zat Aktif : Dexamethasone Sodium Phosphate
- Bentuk Sediaan : Injeksi
- Indikasi : Untuk terapi endokrin dan non endokrin yang
responsif terhadap terapi kortikosteroid
 Pemberian Intravena dan Intramuskular
 Gangguan Endokrin: Insufisiensi adrenokortikal primer atau sekunder
 Gangguan Non-Endokrin:
a) Alergi dan anafilaksis
Treatment COVID-19 pada dewasa dan anak remaja (diatas 12 tahun dengan berat
badan tidak kurang dari 40 kg) yang membutuhkan penambahan terapi oksigen
b) Gastrointestinal
c) Penyakit Chron’s dan Kolitis Ulcerative
d) Infeksi (kemoterapi)
e) Penyakit Saraf
f) Penyakit Saluran Nafas
g) Asma Bronkial dan pneumonia
h) Penyakit Kulit
i) Nekrolisis epidermal
j) Treatment untuk penderita shock

 Pemberian Subkutan
Untuk pasien yang menerima pemberian obat kortikosteroid dengan gejala kelelahan, mual,
anoreksia,muntah.
 Pemberian Intraartikular
Terapi tambahan untuk pemberian jangka pendek pada:
 Gangguan Jaringan lunak seperti sindrom tunnel carpal dan tenosivitis
 Gangguan Intrartikular seperti rheumatoid atrhitis dan osteoarthritis
Dapat juga disuntikkan secara intralesi pada kelainan kulit tertentu seperti acne vulgaris,
lichen simplex, dan keloid.
2) Dosis : Dosis Umum 0.4 mg – 16.6 mg (0.12 ml – 5 ml) setiap harinya.
Untuk penggunaan emergency dosis deksametason injeksi diberikan secara intravena
atau intramuscular sejumlah 3.3 mg – 16.6 mg (1 ml – 5 ml). Dalam keadaan shock,

28
 hanya diberikan secara intravena dan dapat diberikan pengulangan sampai menimbulkan
respon adekuat.
Treatment COVID – 19: Pasien dewasa 6 mg (1.8 ml) secara intravena 1 kali sehari
sampai 10 hari.
Shock (hemoragik, traumatic, atau operasi): Biasanya 1.7 mg – 5 mg.kg (0.5 ml-
1.5ml/kg) secara intravena
Dosis Subkutan : antara 4 mg – 16 mg
Dosis Intraartikular, Intralesi, Intrabursal:
SITE OF INJECTION DEXAMETHASONE DOSE
Large joint (e.g. knee) 1.7 mg – 3.3 mg (0.5 ml – 1.0
ml)
Small joints (e.g. interphalangeal, 0.66 mg – 0 .8 mg (0.2 ml – 0.25
temporomandibular) ml)
Bursae 1.7 mg – 2 .5 mg (0.5 ml – 0.75
ml)
Tendon sheaths* 0.33 mg – 0.8 mg (0.1 ml – 0.25
ml)
Soft-tissue infiltration 1.7 mg – 5.0 mg (0.5 ml – 1.5
ml)

Ganglia 0.8 mg – 1.7 mg (0.25 ml – 0.5

ml)

3) Kategori Kehamilan : C
Pada hewan percobaan terdapat efeksamping pada janin namun belum ada studi
terkontrol pada ibu hamil. Dexamethasone dapat terserap ke dalam asi, tidak boleh
digunakanan kecuali atas anjuran dokter.
4) Kemasan : ampul
5) Organoleptis : Larutan tak berwarna/ bening
6) Kontraindikasi: infeksi jamur sistemik, hipersensitivitas
7) Perhatian :
 Jangan digunakan bila memiliki alergi dengan obat ini atau kortikosteroid lain
 Jangan digunakan pada ibu hamil dan menyusui kecuali berdasarkan anjuran dokter
 Suntikan intraarticular dalam jangka waktu yang Panjang dapat menyebabkan
destruksi sendi dan nekrosis tulang
 Saat mengurangi dosis harus dilakukan secara bertahap
8) Efek samping : Pusing, mual, muntah, gangguan pencernaan, insomnia
29
 9) Interaksi Obat :
 Jika digunakan bersamaan dengan phenitoin, rifampicin, barbiturat,
carbamazepine atau ephedrine akan menurunkan efektifitas kerja dexamethasone
 Menurunkan kadar praziquantel
 Meningkatkan efek samping jika digunakan bersamaan dengan eritromicin,
ketoketanazol
 Meningkatkan efek pendarahan jika digunakan bersama aspirin
10) PH : 7,4 ± 0,4
11) Logo : Obat keras, membutuhkan resep dokter
12) Penyimpanan : Simpan dalam suhu ruangan, di tempat gelap dan tutup rapat
13) Netto : 1 ml

2.7.1 Pengemasan
1) Kemasan Primer
Kemasan primer merupakan kemasan yang kontak langsung dengan obat. Berikut
merupakan kemasan primer yang digunakan yaitu ampul kaca bening 1 ml dengan
ampul tipe kaca I.

2) Kemasan Sekunder
Kemasan Sekunder, merupakan kemasan yang digunakan untuk melindungi
kemasan primer agar tidak terjadi kerusakan pada produk tersebut dan mengandung
banyak informasi tentang obat. Ukuran design kemasan sekunder yaitu cm 15 lebar,
10 cm panjang dan 3 cm tinggi. Berikut design kemasan sekunder obat ini :

30
3) Etiket
Etiket yang dibuat memuat informasi nama obat, bentuk dan kekuatan sediaan,
dosis serta frekuensi, cara penggunaan dan sertifikasi obat. Ukuran etiket sebesar
panjang 7 cm dan tinggi 12 cm.

31
32
2.8 Validasi Metode Analisis Bahan Baku
2.8.1 Metode Analisis
Metode analisis obat yang direkomendasikan oleh farmakope saat ini didasarkan pada
Teknik kromatografi. Salah satu Teknik kromatografi tersebut adalah HPLC (High
Performance Liquid Chromatography) yang merupakan Teknik kromatografi cair, digunakan
untuk pemisahan komponen dalam berbagai campuran. HPLC juga digunakan untuk
identifikasi dan kuantifikasi senyawa dalam proses pengembangan obat dan telah digunakan di
seluruh dunia sejak beberapa dekade. (Chawla, 2016). Keunggulan HPLC yaitu proses
pemisahan molekul yang relatif singkat dan hasil yang memiliki resolusi tinggi sehingga proses
analisis lebih efisien.

2.8.2 Parameter Validasi Metode Analisis

Validasi metoda analisis adalah suatu tindakan penilaian terhadap parameter tertentu
berdasarkan percobaan laboratorium, untuk membuktikan bahwa parameter tersebut memenuhi
persyaratan untuk penggunaannya. (Harmita, 2004). Beberapa parameter analisis yang harus
dipertimbangkan dalam validasi metode analisis menurut USP antara lain kecermatan/akurasi
(accuracy), keseksamaan/presisi (precision), Selektivitas (Spesifisitas), Linearitas (linearity),
Rentang (range), Batas Deteksi (LOD), Batas Kuantitasi (LOQ), dan Ketahanan (robustness)
Parameter Validasi Indikator Kriteria Penerimaan
Akurasi % recovery 98.0 % – 102.0 %
Presisi RSD ≤ 2.0 %
Selektivitas Resolusi ˃ 1.5
Linearitas R ˃ 0.99 - 1
Rentang Rentang kadar 80 – 120 %
LOD & LOQ Konsentrasi (ppm) Konsentrasi kerja lebih besar
dari LOD dan LOQ
Ketahanan RSD ≤ 2.0 %

a. Akurasi
Akurasi adalah ukuran yang menunjukkan derajat kedekatan hasil analis dengan
kadar analit yang sebenarnya. Akurasi dinyatakan sebagai persen perolehan kembali
(recovery) analit yang ditambahkan. (Harmita, 2004). Uji akurasi ini dilakukan untuk
melihat ketelitian alat dan analisis dalam membuat konsentrasi larutan yang sesuai
dengan kadar yang sebenarnya. Uji akurasi dilakukan dengan menggunakan tiga level
konsentrasi dengan rentang 80 – 120 % masing-masing tiga replikasi untuk setiap level

33
konsentrasi. Kriteria penerimaan akurasi adalah % recovery 98% - 102% (Mulyati dkk,
2011)
b. Presisi
Presisi merupakan kedekatan antara hasil pengujian individu dalam serangkaian
pengukuran terhadap suatu sampel homogen. Presisi dinyatakan sebagai standar deviasi
atau Relatif Standar Deviasi (% RSD). Syarat % RSD yang ditentukan oleh BPOM
adalah ≤ 2%. Nilai presisi dihitung secara statistik pada tiga tingkatan:
 Ripitabilitas atau presisi intra penetapan kadar menyatakan presisi yang
dilakukan pada kondisi yang telah ditentukan di laboratorium yang sama dalam
interval waktu yang pendek oleh analis yang sama dengan menggunakan
peralatan dan pereaksi yang sama.
 Presisi antara atau presisi antar penetapan kadar menyatakan presisi yang
dilakukan pada kondisi yang telah ditentukan di laboratorium yang sama dengan
alat yang berbeda, analis yang berbeda, atau pada hari yang berbeda.
 Reprodusibilitas menyatakan presisi yang dilakukan pada kondisi yang telah
ditentukan di laboratorium yang berbeda pada hari yang berbeda oleh analis
yang berbeda dengan menggunakan peralatan dan pereaksi yang berbeda
(Mulyati dkk, 2011)
c. Selektivitas
Selektivitas atau spesifisitas suatu metode adalah kemampuannya untuk mengukur
zat tertentu secara cermat dan seksama dengan adanya komponen lain yang ada dalam
matriks sampel. Selektivitas dapat dinyatakan sebagai derajat penyimpangan (degree of
bias) metode yang dilakukan terhadap sampel yang mengandung bahan yang
ditambahkan berupa cemaran, hasil urai, senyawa sejenis, senyawa asing lainnya, dan
dibandingkan terhadap hasil analisis sampel yang tidak mengandung bahan lain yang
ditambahkan. (Harmita, 2004). Uji selektifitas dilakukan di dalam sampel blanko
(matrik biologi kosong) dengan menggunakan minimal 6 sampel blanko dan dilakukan
pada batas kuantitasi konsentrasi rendah (LoQ) (FDA, 2001).
d. Linearitas
Linieritas adalah kemampuan dari suatu metode uji untuk menghasilkan hasil uji
yang proporsional terhadap kepekatan analit sampel dalam jangkauan kepekatan yang
ada. Linieritas suatu metode yang diuji untuk memastikan adanya hubungan linier antara
konsentrasi analit dan respon detektor. Untuk mengetahui hubungan linieritas, digunakan

34
koefisien korelasi (r) pada analisis regresi linier minimum 0,98 untuk syarat sesuai
dengan BPOM tahun 2001 atau minimum 0,999 untuk rekomendasi CDER (Center for
Drug Evaluation and Research). (Mulyati dkk, 2011). Sebagai parameter adanya
hubungan linier digunakan koefisien korelasi r pada analisis regresi linier y = ax + b.
Hubungan linier yang ideal dicapai jika nilai b = 0 dan r = +1 atau –1 bergantung pada
arah garis. Sedangkan nilai a menunjukkan kepekaan analisis terutama instrumen yang
digunakan. (Harmita, 2004)
e. Rentang
Rentang atau jangkauan merupakan interval di antara konsentrasi analit tertinggi
dan terendah dalam sampel yang dapat ditetapkan dengan akurasi, presisi dan linieritas
yang dapat diterima menggunakan metode analisis tersebut. Rentang dinyatakan dalam
satuan yang sama seperti hasil uji misalnya persen, untuk penetapan kadar zat aktif syarat
yang ditentukan BPOM adalah 80%-120%. (Mulyati dkk, 2011)
f. LOD (Limit of Detection) dan LOQ (Limit of Quantity)
LOD adalah jumlah terkecil analit dalam sampel yang dapat dideteksi yang masih
memberikan respon signifikan dibandingkan dengan blangko. Sedangkan LOQ adalah
kuantitas terkecil analit dalam sampel yang masih dapat memenuhi kriteria akurasi dan
presisi. LOD dan LOQ dapat dihitung secara statistic melalui garis regresi linier dari
kurva kalibrasi. Nilai pengukuran akan sama dengan nilai b pada persamaan garis linier
y = ax+b, sedangkan simpangan baku blanko sama dengan simpangan baku residual
(Sy/x). (Harmita, 2004)
g. Ketangguhan
Ketangguhan adalah ukuran kemampuan metode untuk tetap tak berpengaruh dan
bertahan terhadap pengaruh kecil, tapi dilakukan dengan sengaja dengan membuat
variasi dalam faktor metode yang memberikan indikasi reliabilitas metode normal pada
pengujian. (Mulyati dkk, 2011). Ketangguhan biasanya dinyatakan sebagai tidak adanya
pengaruh perbedaan operasi atau lingkungan kerja pada hasil uji. Ketangguhan metode
merupakan ukuran ketertiruan pada kondisi operasi normal antara lab dan antar analis.
(Harmita, 2004).

35
2.9 Metode Analisis Injeksi Deksametason Natrium Fosfat
Analisis injeksi deksametason natrium fosfat menggunakan instrument HPLC dengan
persiapan sebagai berikut (Ghanbarpour dan Amini, 1995):
a. Kondisi operasi HPLC
Fase gerak yang digunakan adalah larutan asetonitril (67.5:32.5) larutan KH2PO4
0.01 M. Fase gerak dihilangkan gasnya dan disaring melalui saringan 0,45 μm. Laju
alir 1 ml/menit. Detektor UV beroperasi pada 254 nm dan sensitivitas 0,1. Kondisi
instrumen dipertahankan selama 1 jam sebelum injeksi pertama. 10 μl standar atau
larutan sampel diinjeksikan ke dalam kolom. Setelah digunakan kolom disiapkan
untuk penyimpanan dengan dibilas dengan metanol.
b. Larutan standar internal
0,15 ml larutan asetofenon dimasukkan ke dalam labu ukur 100 ml, dilarutkan dan
dicukupkan volumenya dengan fase gerak sampai tanda batas
c. Larutan standar
● Larutan disiapkan dengan menimbang secara akurat sekitar 100 mg
deksametason natrium fosfat, masukkan ke dalam labu ukur 50 ml dilarutkan
dan dicukupkan volumenya dengan air suling sampai tanda batas
● 1 ml larutan deksametason natrium fosfat dan 0,5 ml larutan standar internal
dimasukkan ke dalam labu ukur 100 ml dan dicukupkan volumenya dengan
air suling sampai tanda batas

d. Larutan sampel
0,5 ml larutan formulasi injeksi dan 0,5 ml larutan standar internal dimasukkan ke
dalam labu ukur 100 ml dan dicukupkan volumenya dengan air suling sampai tanda
batas
e. Prosedur
Suntikkan ke dalam kromatograf larutan standar dan larutan sampel dengan 6
konsentrasi berbeda sebanyak kurang lebih 20 μl. Rekam kromatograf dan ukur
respon puncak utama

36
 BAB III
TRIAL SKALA PILOT

3.1 Skala Pilot

Skala pilot merupakan skala kecil dari skala industri yang dilakukan dengan tujuan
mengetahui hasil produk yang akan dihasilkan di skala industri. Pada skala pilot juga dapat
menentukan validitas sebuah proses/sistem yang baru dikembangkan atau yang telah
dimodifikasi, sebelum proses dilakukan dalam skala yang lebih besar. Produksi skala pilot
merupakan skala lanjutan setelah dilakukan skala lab. Tahap skala pilot ini dapat mengevaluasi
hasil dari skala laboratorium dalam pembuatan produk, mengkoreksi dan mengembangkan
proses. Juga dapat menyediakan informasi yang nantinya akan digunakan untuk mengambil
keputusan pada tahap pengembangan skala industri (Ismiyati, 2013).

3.2 Komposisi Formula Dexanine Injeksi

3.2.1 Formula Master Skala Pilot
Pada trial skala laboratorium didapatkan bahwa formula F3 memiliki hasil yang lebih
baik karena menggunakan propilen glikol dengan konsentrasi 2%, konsentrasi tersebut
merupakan konsentrasi propilen glikol tertinggi dibandingkan F1 dan F2. Sehingga formula
inilah yang akan dijadikan sebagai formula master pada skala pilot. Volume bets yang
digunakan pada skala pilot adalah 10% dari kapasitas alat produksi skala industri, karena alat
yang digunakan pada skala pilot ialah alat yang sama dengan skala industri. Maka formula
skala pilot sediaan Dexanine Injeksi adalah sebagai berikut :
Konsentrasi Jumlah per wadah Jumlah per bets
Nama bahan
(%) (tiap 1 ml) (/10.000 ml)
Deksametason Natrium Fosfat 4.37 mg 4.37 mg 43.700 mg
Propilen glikol 2% 20 mg 200.000 mg
Disodium EDTA 0,05% 0,5 mg 5.000 mg
NaOH solution 2,3% 23 mg 230.000 mg
Water for Injections 91,28% 0,912 ml 91.200

3.2.2 Perhitungan Formula Master Skala Pilot

Kebutuhan
Penimbangan skala pilot
No Nama Bahan (1 ml per
(/10.000 ml)
wadah)

37
 1. Deksametason
Natrium Fosfat
4,37 mg

= 43,7 gram
2. Propilen glikol
20 mg
= 200 gram
3. Disodium
EDTA 0,5 mg
= 5 gram
4. NaOH solution
23 mg
= 230 gram
5. Water for
Injections 0,912 ml
= 91,2 L

- Perhitungan Tonisitas

Nilai E 1% diperoleh dari FI VI, halaman 2297-2325

Konsentrasi
Zat E Tonisitas (%)
(%)
Deksametason Natrium fosfat 0,437 % E 1% = 0,17 0,437% x 0,17 = 0,07
Propilen glikol 2% E 1% = 0,43 2% x 0,43 = 0,86
Disodium EDTA 0,05 % E 1% = 0,23 0,05% x 0,23 = 0,01
Tonisitas total sediaan = 0,07 + 0,86 + 0,01
= 0,94 %

Nilai tonisitas sediaan adalah 0,94%, artinya sediaan telah isotonis dan tidak perlu
ditambahkan NaCl.
3.3 Peralatan

Peralatan Produksi
1. Timbangan
Nama alat Precision Balances ML6002T/00
Produksi Mettler Toledo
Kapasitas maksimum 6,2 kg
Keterbacaan 0,01 g

38
 Pengulangan 0,01 g
Bahan Stainless Steel
Fungsi Penimbangan bahan
Gambar

2. Pencampuran
Nama alat Stainless Steel Mixing Tank
Produksi Li&Li Mechanical Corporation
Kapasitas 10 - 100 L
Metode pengadukan Satu arah atau dua arah (opsional)
Bahan Stainless Steel
Temperatur yang sesuai 0 - 100℃
Fungsi Mencampurkan sediaan steril
Gambar

3. Pengisian ampul
Nama alat Ampoule Filling Line
Produksi Shree Bhagwati Machtech
Produktivitas 300 – 500 ampul/menit
Volume ampul 1 – 20 ml
Fungsi Pencucian, pengeringan, sterilisasi, pengisian,
penyegelan

39
 Gambar

4. Pengemasan
Nama alat Blister Packaging Machine for Ampoule
Model DPP-140
Produksi Wenzhou Urban Packline Co., LTD.
Bahan kemasan PVC, aluminium foil, kertas dialisis, kartu
kertas
Tipe kemasan Karton
Frekuensi pemotongan 6-50 kali/menit

40
 Dimensi keseluruhan 2300x560x1410 mm
Berat 750 kg
Fungsi Pengemasan sekunder ampul
Gambar

5. Sterilisasi
1 Nama alat Autoklaf A-669
Produksi Azteca A
Ukuran dalam 660 x 660 x 1035 mm
Ukuran luar 130 x 1960 x 1305 mm
Volume chamber 450 L
Perkiraan berat 1000 kg
Bahan Stainless Steel
Fungsi Sterilisasi
Gambar

2. Nama alat Hot Air Sterilizing Oven Model DOF-

HAS125E
Produksi Bioevopeak
Ukuran dalam 500×450×550 mm
Ukuran luar 636×680×915 mm
Rentang temperatur RT+10-300℃
Struktur dalam chamber Kaca stainless steel
Timer 0-9999 menit

41
 Gambar

3.3.1 Ruang Produksi

Menurut Pedoman CPOB 2018 pada area produksi, kontaminasi silang
hendaklah dicegah untuk semua produk melalui desain dan pengoperasian fasilitas
pembuatan yang tepat. Tindakan pencegahan kontaminasi silang hendaklah sepadan
dengan risikonya. Prinsip Manajemen Risiko Mutu hendaklah digunakan untuk menilai
dan mengendalikan risiko. Fasilitas tersendiri dipersyaratkan untuk pembuatan obat
yang berisiko karena:
a) Risiko tidak dapat dikendalikan secara memadai melalui pengoperasian dan/atau
tindakan teknis;
b) Data ilmiah dari evaluasi toksikologi tidak mendukung risiko yang dapat
dikendalikan;
c) Batas residu relevan berdasarkan hasil evaluasi toksikologi, tidak dapat ditentukan
secara memuaskan dengan metode analisis tervalidasi
Termasuk produk yang dapat menimbulkan alergi dari bahan yang menimbulkan
sensitisasi tinggi (misal betalaktam), preparat biologis (misal dari organisme hidup), dan
produk lain seperti hormon tertentu (misal hormon seks), sitotoksika tertentu, produk
mengandung bahan aktif tertentu berpotensi tinggi serta pembuatan produk non-obat.
Tata letak ruang produksi sebaiknya dirancang sedemikian rupa untuk:
a) Memungkinkan kegiatan produksi dilakukan di area yang saling berhubungan
mengikuti urutan tahap produksi dan menurut kelas kebersihan yang dipersyaratkan;
b) Mencegah kesesakan dan ketidakteraturan; dan
c) Memungkinkan komunikasi dan pengawasan yang efektif.
Luas area kerja dan area penyimpanan bahan atau produk yang sedang dalam
proses hendaklah memadai untuk memungkinkan penempatan peralatan dan bahan

42
secara logis, sehingga dapat memperkecil risiko terjadi ketidakjelasan antara obat atau
komponen obat yang berbeda, mencegah kontaminasi silang dan memperkecil risiko
terlewat atau salah melaksanakan langkah proses pengolahan atau pengawasan.
Kelas kebersihan ruang/area untuk pembuatan obat didasarkan pada jumlah
maksimum partikulat udara dan jumlah maksimum mikroba udara yang diperbolehkan
untuk tiap kelas kebersihan. Kelas kebersihan tersebut hendaklah disesuaikan dengan
tingkat risiko terhadap produk yang dibuat. Klasifikasi ruang produksi menurut
Pedoman CPOB 2012, antara lain:

Kelas A, B, C dan D adalah kelas kebersihan ruang untuk pengolahan produk

steril. Sedangkan Kelas E adalah kelas kebersihan ruang untuk pengolahan produk non
steril. Jumlah maksimum mikroba udara ditetapkan oleh industri berdasar kajian risiko
dari jenis sediaan yang ditangani misal cair, krim, padat.
Area dimana dilakukan kegiatan yang menimbulkan debu (misalnya pada saat
pengambilan sampel, penimbangan bahan atau produk, pencampuran dan pengolahan
bahan atau produk, pengemasan produk kering), memerlukan sarana penunjang khusus
untuk mencegah kontaminasi silang dan untuk memudahkan pembersihan. Fasilitas
pengemasan obat hendaklah didesain secara khusus dan ditata sedemikian rupa untuk
mencegah kecampurbauran atau kontaminasi silang.
Area produksi hendaklah mendapat pencahayaan yang memadai, terutama di
mana pengawasan visual dilakukan pada saat proses berjalan. Rekomendasi kekuatan
cahaya sebagaimana yang disebutkan dalam Pedoman CPOB 2012 antara lain:
Kekuatan Cahaya Area Kegiatan
(Satuan Lux)

43
 100 Ruang ganti pakaian, toilet, ruang sarana penunjang
200 Gudang
300 Koridor area produksi
500 Kantor, produksi, ruang pengolahan dan pengemasan,
laboratorium
600 Pemeriksaan visual (mis. pemeriksaan kejernihan ampul)

Pengawasan selama-proses dapat dilakukan di dalam area produksi sepanjang kegiatan

tersebut tidak menimbulkan risiko terhadap produksi. Pintu area produksi yang
berhubungan langsung ke lingkungan luar, seperti pintu bahaya kebakaran, hendaklah
ditutup rapat. Pintu tersebut hendaklah diamankan sedemikian rupa sehingga hanya dapat
digunakan dalam keadaan darurat sebagai pintu ke luar. Pintu di dalam area produksi yang
berfungsi sebagai barier terhadap kontaminasi silang hendaklah selalu ditutup apabila
sedang tidak digunakan.

Konsep Alur Barang dan Personil

44
 Tata Letak Ruang Produksi
Proses produksi Injeksi Deksametason menggunakan metode sterilisasi akhir. Berikut tata letak ruang produksi steril dengan proses sterilisasi
akhir menurut Pedoman CPOB 2012

45
Menurut CPOB 2018 pada metode sterilisasi akhir sebelum memproduksi sediaan Injeksi
Deksametason, dilakukan penyiapan dan penimbangan bahan pada lingkungan kelas D untuk
mengurangi risiko kontaminasi mikroba dan partikulat. Bila ada risiko terhadap produk yang di
luar kebiasaan yaitu karena kontaminasi mikroba, maka penyiapan hendaklah dilakukan di
lingkungan Kelas C. Pencampuran, pengisian dan penyegelan produk yang akan disterilisasi
akhir dilakukan di lingkungan kelas A dengan latar belakang kelas C. Ampul yang telah terisi
dan disegel kemudian disterilisasi akhir menggunakan sterilisasi panas basah pada area kelas D.

Proses sterilisasi dilakukan di area kelas D menggunakan autoklaf pada suhu 121˚C
selama 15 menit dengan tekanan udara 200 kPa. Suhu dan tekanan hendaklah digunakan untuk
memantau proses sterilisasi. Instrumen pengendali hendaklah independen terhadap instrumen
pemantau dan lembar pencatat. Pemakaian sistem pengendali dan pemantau otomatis hendaklah
tervalidasi untuk memastikan pencapaian persyaratan proses kritis. Selain produk dalam wadah
yang disegel, produk yang akan disterilkan hendaklah dibungkus dengan bahan yang
memungkinkan penghilangan udara dan penetrasi uap, tapi dapat mencegah rekontaminasi
setelah sterilisasi. Semua bagian muatan hendaklah bersentuhan dengan agen pensteril pada

46
suhu dan waktu yang disyaratkan. Ampul yang telah dilakukan sterilisasi akhir selanjutnya
akan dikemas dengan kemasan sekunder pada area kelas D

47
3.4 Prosedur Pembuatan

Bahan-bahan dimasukkan melalui material airlock, kemudian dilakukan penimbangan bahan (pada area kelas D):
Deksametason natrium fosfat (40.000 mg), propilen glikol (200.000 mg), disodium EDTA (5.000 mg), dan larutan NaOH
(230.000).
Setelah ditimbang, bahan-bahan dimasukkan ke dalam mixing tank untuk proses pencampuran. Proses pencampuran, pengisian,
dan penyegelan dilakukan dalam ruang kelas A dengan latar belakang kelas C.

Larutkan sebanyak 5000 mg disodium Larutkan sebanyak 43.700 mg

EDTA ke dalam aqua pro injeksi Masukkan sebanyak 230.000
deksametason natrium fosfat powder
(L2), kemudian masukkan ke dalam larutan NaOH ke dalam
dalam aqua pro injeksi ke dalam
L1 campuran L1 +L2 (adjust pH)
mixing tank (L1)

Masukkan sebanyak 200.000 mg IPC: pH

propilen glikol ke dalam L1 IPC:
pH
Larutan dimasukkan ke dalam ampule Uji bahan partikulat dalam
filling line untuk diisikan ke dalam injeksi
IPC: ampul dan disegel Kadar
Kelarutan
Osmolaritas
pH
Keseragaman volume

IPC: Ampul yang telah terisi dan disegel Ampul yang telah disterilisasi
Uji Endotoksin kemudian disterilisasi akhir akhir selanjutnya dilakukan
Uji Sterilitas menggunakan sterilisasi panas basah pengemasan sekunnder
Uji kebocoran

48
3.4 Tahapan Proses Produksi Sediaan Steril

a. Pencucian
Dilakukan pencucian wadah ampul sebelum produksi dimulai,
menggunakan mesin ampoule filling line. Mesin terdiri dari serangkaian
proses mulai dari pencucian, sterilisasi, pengisian, hingga penyegelan.
Mesin dipasang pada ruangan kelas A dengan latar belakang kelas C..
b. Penimbangan bahan
Penimbangan bahan dilakukan di ruang kelas D, menggunakan timbangan
dengan kapasitas maksimum 6,2 kg, dan keterbacaan 0,01 g.
c. Pencampuran
Proses pencampuran larutan dilakukan menggunakan mixing tank yang
dipasang dalam ruangan kelas A dengan latar belakang kelas C.
Pencampuran terdiri dari proses pencampuran bahan yang telah ditimbang
dan pelarutan. Proses sampling IPC dilakukan oleh QC, meliputi
pemeriksaan pH, uji bahan partikulat dalam injeksi, endotoksin, kadar,
sterilitas (bioburden), kadar, dan osmolaritas. Jika telah mendapat status
QA released, dapat dilanjutkan ke proses pengisian.
d. Pengisian
Pengisian larutan ke dalam wadah primer (vial) steril dilakukan
menggunakan filling machine yang dipasang dalam ruangan kelas A
dengan latar belakang kelas C. Ampul yang telah dicuci dan disterilkan
diisi dan disegel menggunakan mesin yang sama dengan proses
pencucian.
e. Sterilisasi akhir
Setelah ampul tersegel, dilakukan sterilisasi akhir dengan sterilisasi panas
basah menggunakan autoklaf pada suhu 121˚C selama 15 menit dengan
tekanan udara 200 kPa.
3.5 Evaluasi Sediaan Injeksi Ampul
3.6.1 Evaluasi Fisik
a. Uji kebocoran (CPOB,2018)
Tujuan : memeriksa keutuhan kemasan untuk menjaga sterilitas dan volume
Serta kestabilan sediaan
Metode : pengamatan visual
Prosedur : a. ambil seluruh vial dalam bets, letakkan pada posisi terbaik
dalam autoklaf
b. pemeriksaan dilakukan dalam autoklaf dengan menggunakan fase
vakum tanpa pemanasan
c. ampul yang tidak tertutup rapat (bocor) akan kosong dan akan
terdeteksi pada saat pemeriksaan visual ampul
Syarat : tidak ada satupun ampul yang bocor

b. Uji kejernihan dan warna (FI IV)

Tujuan : memastikan larutan terbebas dari pengotor
Prinsip : Lakukan penetapan menggunakan tabung reaksi alas datar dengan
diameter dalam 15-25 mm, tidak berwarna, transparan, dan
terbuatdari kaca netral. wadah - wadah kemasan akhir diperiksa satu
persatu dengan menyinari larutan di bawah cahaya yang terdifusi 5
menit dengan tegak lurus ke arah bawah tabung menggunakan latar
belakang berwarna hitam untuk menyelidiki pengotor berwarna.
Hasil : memenuhi syarat bila tidak ditemukan pengotor dalam larutan.

c. Uji penetapan volume dalam wadah (FI VI)

Tujuan : menetapkan volume larutan dalam wadah
Metode : mengukur volume dalam ampul yang telah dipindahkan pada wadah
lain
Prosedur : a. Untuk sediaan dengan volume 2 mL atau kurang, dapat
digabungkan untuk pengukuran dengan menggunakan jarum suntik
kering terpisah untuk mengambil isi tiap wadah.
b. hilangkan gelembung udara dari dalam jarum suntik dan alat
 suntik
c. Pindahkan isi kedalam gelas ukur kering yang telah dibakukan
Syarat : Volume tidak kurang dari volume yang tertera pada wadah bila diuji
satu persatu, atau bila wadah volume 1ml, tidak kurang dari jumlah
volume wadah yang tertera pada etiket bila isi digabung

3.6.2 Evaluasi Kimia

a. Uji Identifikasi (FI VI)
Tujuan : memastikan bahwa zat aktif dalam sediaan merupakan
Deksametason phospate
Metode : menggunakan kromatografi cair kinerja tinggi
Prosedur : a. Totolkan secara terpisah masing-masing 5µL larutan uji dan
larutan baku pada lempeng kromatografi, biarkan kering.
b. Masukkan lempeng ke dalam bejana kromatografi yang telah
dijenuhkan dengan fase gerak, biarkan merambat hingga tiga per
empat tinggi lempeng.
c. Angkat lempeng, tandai lempeng dengan penampak bercak,
panaskan pada suhu 105 hingga bercak berwarna cokelat atau hitam.
harga R1 bercak utama dari larutan uji sesuai dengan harga R1 dari
larutan baku.
Syarat : waktu retensi puncak utama kromatogram larutan uji sesuai dengan
larutan baku seperti yang diperoleh pada penetapan kadar

b. Uji Penetapan Kadar (FI VI)

Tujuan : memastikan kadar sediaan injeksi deksametasone phospat
Memenuhi syarat
Metode : menggunakan kromatografi cair kinerja tinggi
Prosedur :a. buatah larutan baku,timbang secara seksama sejumlah
deksametason fosfat BPFI, larutkan dalam fase gerak hingga kadar
lebih kurang 0,09 mg per ml.
 b. larutan uji ukur seksama sejumlah volume injeksi setara dengan
lebih kurang 8mg deksametason fosfat, masukkan ke dalam labu ukur
100ml. encerkan dengan fase gerak sampai tanda
c. Suntikkan secara terpisah sejumlah volume sama (lebih kurang
20ul) larutan baku dan larutan uji ke dalam kromatograf, rekam
kromatografi dan ukur respon puncak utama. Hitung presentasi
deksametason fosfat
Syarat : kadar tidak kurang dari 90,% dan tidak lebih dari 115,%

c. Uji penetapan pH (FI VI)

Tujuan : memastikan pH sediaan memenuhi syarat yang ditentukan
Metode : menggunakan potensiometer (pH meter)
Prosedur : a. bakukan pH meter terlebih dahulu
b. ambil 20 ampul sediaan ampul
c. ukur pH sediaan menggunakan pH meter
d. Jika belum sesuai rentang, maka tambahkan zat pembasa atau
pengasam
Syarat : pH 7,0 – 8,5

3.6.3 Evaluasi Mikrobiologi

a. Uji Sterilisasi (FI VI)
Tujuan : menetapkan apakah sediaan yang harus steril memenuhi
syarat berkenaan dengan uji sterilitas seperti tertera pada
masing-masing monografi
Metode : inokulasi
Prosedur : a. ambil setengah isi tiap wadah, tetapi tidak kurang dari 1 ml
sediaan injeksi deksametasone
b. saring larutan dengan kertas saring
c. kertas saring dikultur dengan media Tioglikonat cair dan
soybean casein digest
d. di innkubasi selama 14 hari
syarat : memenuhi syarat jika tidak terjadi pertumbuhan mikroba
b. Uji Endotoksin Bakteri (FI VI)
Tujuan : mendeteksi atau kuantisasi endotoksin bakteri yang mungkin
terdapat
dalam sediaan
Metode : a. 1 ml sampel ditambahkan 1ml LAL

b. induksi larutan pada suhu 37 +- 1 selama 60 2 menit

c. sampel dinyatakan positif mengandung endotoksin bila terbentuk

gel setelah tabung dibalik 180 secara perlahan

Syarat : mengandung tidak lebih dari 31,3 unit endotoksin per mg
deksametason fosfat.
3.6 Spesifikasi

3.6.1 Ruangan Produksi

Jumlah maksimum
partikulat udara
selama operasional Batas mikroba
Proses Ruang Suhu Kelembaba Efisiensi l /m³ yang Pertukaran
produksi produksi (◦C) n Nisbi %n Saringan diperbolehkan udara/jam
Sampel Cawan
Udara Akhir
> 0,5 µm > 5 µm udara papar
cfu/m3 (cfu/m3
)/4
jam
Penimbangan, Kelas D 20 - 40 – 60 F8 (75 %) atau Tidak Tidak 200 100 Aliran udara satu
sterilisasi di bawah 27 90 % ASHRAE ditetapk ditetapkan arah dengan
bahan, dan LAF 52/76 Bila an kecepatan aliran
pencucian vial menggunakan udara 0,36 - 0,54
sistem single m/dt
pass (100 %
fresh air )
Capping dan
Crimping

Pembuatan dan Kelas A 16 - 45 - 55 99,995 % 3.520 20 <1 <1 Aliran udara

pengisian dengan
latar
belakang
kelas C
25 satu arah
dengan
kecepatan
aliran udara
0,36 - 0,54 m/dt

Pengemasan Kelas F 20 - Maks. 40 F8 (75%) atau 5 - 20

sekunder 27 90% ASHRAE
52/76 Bila
menggunakan
sistem single
pass (100 %
fresh air)
Kaskade Tekanan Udara di Area Pengemasan
Ruang Pengemasan Primer Ruang Antara Ruang Pengemasan Sekunder Luar

+++ ++ + 0

**Tekanan udara di dalam clean room lebih positif dibandingkan tekanan udara lingkungannya.
Perbedaan tekanan antara 10-15 Pa
 BAB IV
UJI STABILITAS DAN BIOAVAILABILITAS

4.1 Uji Stabilitas

Uji stabilitas dilakukan untuk menjamin kualitas suatu produk yang telah
diluluskan dan beredar dipasaran, diantaranya adalah untuk memberikan gambaran
bukti kualitas bahan obat yang mengalami perubahan terhadap waktu dibawah
pengaruh temperatur, kelembaban, cahaya matahari, mengetahui waktu paruh suatu
obat serta untuk memastikan kondisi penyimpanan yang terbaik suatu bahan obat
(ICH, 2003).

4.1.1 Uji Stabilitas (Menurut CPOB)

Uji stabilitas adalah beberapa uji yang didesain untuk mendapatkan stabilitas
dari suatu produk, seperti pemeliharaan spesifikasi suatu produk yang dikemas dalam
bahan pengemas yang telah ditentukan dan disimpan dalam kondisi penyimpanan
yang telah ditetapkan pada rentang waktu tertentu.
Berikut beberapa prosedur tertulis yang harus dipatuhi sebagai berikut:
1. Jumlah sampel dan interval pengujian berdasarkan kriteria statis untuk tiap
atribut yang diperiksa untuk memastikan estimasi stabilitas.
2. Kondisi penyimpanan.
3. Metode pengujian yang dapat diandalkan, bermakna dan spesifik.
4. Pengujian produk dalam bentuk kemasan yang sama dengan yang diedarkan;
dan pengujian produk untuk rekonstitusi.
Tujuan dari uji stabilitas yaitu:
Tujuan Uji stabilitas
1. Memilih formula yang stabil Accelerated
2. Menentukan ED dan Accelerated & long term
penyimpanan
3. Memperkuat klaim ED Long term
4. Verifikasi formula/proses Accelerated & long term
produksi
4.1.2 Desain Uji Stabilitas
1. Pemilihan Batch
Pada saat pengajuan, data stabilitas harus disediakan untuk batch formulasi
dan bentuk sediaan yang sama dalam kemasan tertutup yang diusulkan untuk
pemasaran. Pemilihan batch pada saat pengajuan, data stabilitas harus disediakan
untuk batch formulasi dan bentuk sediaan yang sama dalam kemasan tertutup
yang diusulkan untuk pemasaran.
Untuk informasi stabilitas dari pengujian yang dipercepat dan jangka
panjang harus diberikan paling sedikit tiga batch. Tiga batch utama produk obat
Batch yang digunakan sebagai sampel uji stabilitas dapat mewakili proses
produksi dan memiliki kualitas yang sama dengan spesifikasi bets produk yang
akan diedarkan. Uji stabilitas yang dilakukan harus dapat menunjukkan dosis
produk jadi dan atau tipe sistem kemasan yang digunakan pada produk jadi,
kecuali bila menggunakan bracketing/matrixing (ASEAN, 2013).
2. Spesifikasi Pengujian
Spesifikasi mengacu pada prosedur analitis dan kriteria penerimaan yang
diusulkan. Uji Stabilitas harus mencakup pengujian sifat-sifat dari zat obat yang
rentan terhadap perubahan selama penyimpanan dan cenderung mempengaruhi
kualitas, keamanan, dan/atau khasiat. Pengujian harus mencakup sifat fisika,
kimia, biologi, dan mikrobiologi. (PTTS, Kemenkes, 2016).
Parameter pengujian terdiri dari:
a. Fisika : uji penetapan pH, uji bahan partikulat dalam injeksi, uji
kejernihan larutan
b. Kimia : uji penetapan kadar
c. Biologi : uji sterilitas dan uji efektivitas, uji endotoksin bakteri
3. Frekuensi Pengujian (ICH, 2003)
Uji stabilitas suspensi Dexanine Injeksi dilakukan dengan metode uji
stabilitas dipercepat (accelerated test) dan uji stabilitas jangka panjang (real
time). Pada kedua metode uji stabilitas tersebut, frekuensi pengujian harus cukup
menyatakan profil stabilitas produk jadi. Untuk kondisi penyimpanan uji
dipercepat minimal tiga titik waktu, termasuk titik-titik waktu awal dan akhir
(contohnya, 0, 3, dan 6 bulan). Sedangkan untuk uji jangka panjang, frekuensi
 pengujian harus cukup untuk menetapkan profil stabilitas zat obat. Untuk bahan-
bahan obat dengan usulan periode re-test minimal 12 bulan, frekuensi pengujian
pada kondisi penyimpanan jangka panjang biasanya harus setiap 3 bulan selama
tahun pertama, setiap 6 bulan selama tahun kedua, dan setiap tahun melalui
diusulkan periode re-test.
Apabila terjadi perubahan signifikan dalam masa 3 bulan pertama dari
penyimpanan dengan kondisi dipercepat, maka perlu justifikasi yang
menyatakan pengaruh yang akan timbul akibat paparan diluar kondisi
penyimpanan yang tertera pada label; maka uji terhadap produk tidak perlu
dilanjutkan dan masa simpan ditetapkan berdasarkan data uji stabilitas jangka
panjang, begitupun jika perubahan yang signifikan terjadi pada pengujian antara
3 dan 6 bulan dalam penyimpanan dikondisi dipercepat.
4. Kondisi penyimpanan (ICH, 2003)
Bahan obat harus dievaluasi dalam kondisi penyimpanan untuk menguji
stabilitas termal dan kepekaan terhadap kelembaban.
Zona Tipe Iklim
I Temperate (sedang)
II Subtropis dan Mediteranian
III Panas dan kering
IV Panas dan lembab (tropis)
Ivb Panas dan sangat lembab (kondisi pengujian ASEAN,
termasuk Indonesia)

Berikut adalah tabel untuk kondisi pengujian menurut ICH

Kondisi Penyimpanan
Metode Frekuensi Pengujian
Suhu RH
Uji stabilitas 400 ± 75% ± 5% Bulan ke-0, 3, 6
dipercepat 20C
(accelerated
test)
Uji stabilitas 300 ± 75% ± 5% Bulan ke-0, 3, 6, 9, 12, 18, 24
jangka 20C dan setiap tahun hingga masa
panjang (real simpan
time)
 Indonesia termasuk zona iklim ke IV yang memiliki kondisi iklim panas dan
lembab.
5. Komitmen Stabilitas
Setelah pengajuan data dari uji stabilitas minimal tiga batch telah
diproduksi, komitmen harus dilakukan untuk melanjutkan studi ini melalui
periode test ulang yang diusulkan. Jika pengajuan termasuk data dari studi
stabilitas kurang dari tiga batch produksi, komitmen harus dilakukan untuk
melanjutkan studi ini melalui periode pengujian ulang yang diusulkan dan untuk
menempatkan batch produksi tambahan, untuk total setidaknya tiga, pada studi
stabilitas jangka panjang melalui periode pengujian ulang yang diusulkan. Jika
pengajuan tidak termasuk data stabilitas di batch produksi, komitmen harus
dilakukan untuk menempatkan tiga batch produksi pada studi stabilitas jangka
panjang melalui periode pengujian ulang yang diusulkan (ICH, 2003).
6. Evaluasi
Tujuan dilakukannya uji stabilitas adalah untuk menetapkan periode tes
ulang dan masa simpan untuk batch di masa yang akan datang berdasarkan
evaluasi hasil yang diperoleh dari pengujian kimia, fisika, biologi, serta uji
mikrobiologi. Setelah pengujian dilakukan, hasil seluruh pengujian harus dibuat
laporan dan dilakukan evaluasi terhadap informasi stabilitas. Data hasil
pengujian dipercepat akan diolah secara statistik sampai akhirnya ditemukan
tanggal kadaluarsa (masa edar) secara kuantitatif, dan tanggal tersebut yang akan
dijadikan patokan kadaluarsa obat yang nantinya dicantumkan dalam kemasan
obat. Sementara itu, hasil uji stabilitas jangka panjang pada bulan ke-6 akan
dijadikan data yang dilampirkan pada saat registrasi, dan hasil keseluruhan akan
berfungsi untuk melihat profil stabilitas sediaan obat dan dapat digunakan untuk
menetapkan tanggal kadaluarsa baru yang lebih panjang (ICH, 2003)
7. Penandaan
Pernyataan penyimpanan harus ditetapkan untuk label memenuhi
persyaratan nasional atau daerah yang sesuai. Pernyataan tersebut harus
didasarkan pada evaluasi stabilitas produk obat. Istilah-istilah seperti "Kondisi
ambient" atau sering disebut "suhu kamar" harus dihindari. Tanggal kadaluarsa
harus ditampilkan pada label wadah (ICH, 2003).
8. Sistem Penutup Wadah

Uji stabilitas dilakukan pada zat obat yang dikemas dalam system penutup
wadah yang sama atau mensimulasikan kemasan yang digunakan untuk
penyimpanan dan distribusi baik untuk uji stabilitas dipercepat ataupun jangka
panjang (ICH, 2003).

4.1.3 Metode Pengujian Stabilitas Obat

Uji stabilitas dipercepat adalah studi stabilitas obat didesain untuk
meningkatkan derajat degradasi kimiawi atau perubahan fisis dari zat aktif atau
produk dengan menggunakan kondisi penyimpanan "berlebihan" sebagai
bagian dari studi stabilitas formal. Indonesia termasuk zona iklim ke IV yang
memiliki kondisi iklim panas dan lembab. Berdasarkan ASEAN 2013, kondisi
penyimpanan sampel pada studi stabilitas zona IV dilakukan dengan dua
metode dalam menguji stabilitas suatu obat, yaitu metode stabilitas
penyimpanan dipercepat (accelerated) dan metode stabilitas penyimpanan
jangka panjang (real time)(ASEAN,2013). Hasil dari studi pengujian
dipercepat tidak selalu menunjukan perubahan fisis seperti yang diprediksi.
Pada uji stabilitas dipercepat, obat disimpan pada kondisi ekstrim di suatu
lemari uji yang disebut climatic chamber, obat dalam kemasan aslinya
dipaparkan pada suhu 40 ± 2oC dan kelembaban 75 ± 5% (BPOM, 2009).

Uji Stabilitas jangka panjang adalah studi stabilitas yang dilaksanakan

pada kondisi penyimpanan yang dianjurkan untuk masa pengujian ulang atau
masa simpan/edar yang diusulkan (atau disetujui) untuk penandaan. Pengujian
jangka panjang biasanya dilaksanakan setiap 3 bulan selama tahun pertama,
setiap 6 bulan selama tahun ke-2 dan selanjutnya tiap tahun selama masa
simpan/edar pada paling sedikit 3 bets primer pada saat mengajukan
pendaftaran dan hendaklah dilanjutkan untuk masa yang cukup untuk
mencakup masa uji ulang atau masa simpan/edar yang diusulkan. Pada uji
stabilitas jangka panjang, obat dipaparkan pada suhu 30±2oC dan kelembaban
75±5%. Pada bulan-bulan tertentu, obat yang disimpan dalam climatic
chamber atau lemari iklim (pada uji stabilitas dipercepat) maupun pada uji
stabilitas jangka panjang, akan diuji kualitas fisika, kimia maupun
 mikrobiologinya. Data hasil pengujian tersebut akan diolah secara statistika,
sampai akhirnya menemukan tanggal kadaluarsa (masa edar) secarakuantitatif,
dan tanggal tersebutlah yang akan dijadikan patokan kadaluarsa obat yang
nantinya harus dicantumkan dalam kemasan obat (BPOM, 2009).

4.2 Uji Bioekivalensi

Suatu produk obat dinyatakan bioekivalensi jika memenuhi kriteria ekivalensi
farmaseutik yaitu dua produk obat mempunyai ekivalensi farmaseutik jika keduanya
mengandung zat aktif yang sama dalam jumlah yang sama dan bentuk sediaan yang
sama. Uji Bioekivalensi adalah cara pengujian dengan membandingkan
bioavalaibilitas obat copy dengan obat inovatornya. Untuk produk obat suspensi
Dexanine injeksi ini tidak masuk dalam kriteria produk obat yang memerlukan
evaluasi in vivo dan uji in vitro (BPOM, 2004). Dalam Peraturan kepala BPOM ada
beberapa Produk obat yang tidak memerlukan uji Bioekivalensi yaitu produk copy
untuk rute intra vena, intra muscular, dan parenteral yang memiliki zat aktif sama,
molaritas yang sama, bahan tambahan yang sama, serta memiliki kadar yang sama
dengan obat inovator. Sebelum dilakukan studi BE, potensi dan karakteristik disolusi
in vitro dari produk obat uji dan pembanding harus dipastikan terlebih dahulu.
Hasilnya harus dilaporkan sebagai profil persen obat yang terlarut terhadap waktu.
Nomor batch kedua produk harus dicantumkan, demikian juga tanggal kadaluarsa
produk pembanding. Kandungan zat aktif antara kedua produk tidak boleh berbeda
lebih dari 5 %, jika potensi produk pembanding menyimpang > 5 % dari kandungan
100 % yang tercantum dalam label, perbedaan ini dapat digunakan kemudian untuk
koreksi dosis pada perhitungan parameter bioavailabilitas pada studi BE (BPOM,
2004). Berdasarkan hal tersebut, produk Dexanine tidak dilakukan uji Bioekivalensi
 BAB V
MASTER BATCH DAN REGISTRASI OBAT

5.1 Master Batch

PT Nine Nova Hal: 1/1

Jakarta – Indonesia
RAW MATERIAL REQUISITION
Nama Produk : Dexanine Besar Batch : 10 L (10.000 ampul) No.Mo. :
Bentuk : Larutan injeksi No. Batch : No. urut gol. :
Kemasan : Ampul 1mL Tanggal :
No. No. Kode Kwantu Satua
Pengesahan Nama Bahan Baku No. Analisa Ket
urut Bahan Baku Standar Aktual n
Disusun: 1 DP-001 Dexamethason Sodium 43,7 g
Phospate
R & D spv 2 PG-002 Propylene glycol 200 g
3 DE-003 Disodium EDTA 5 g
Diperiksa: 4 SH-004 Sodium hydroxide solution 230 g
5 WI-005 Water for injections 91,2 L
Quality
Assurance
Disetujui:

General Mnr.
Disetujui: Dikeluarkan: Diterima: Tembusan:
1. General manager
(General Manager) Kepala Gudang Bahan Kemas Kepala Seksi Pengemasan Sekunder 2. PPIC
3. Finance
PT Nine Nova Hal: 1/1
Jakarta – Indonesia
RAW MATERIAL REQUISITION
Nama Produk : Dexanine Besar Batch : 10 L (10.000 ampul) No.Mo. :
Bentuk : Larutan injeksi No. Batch : No. urut gol. :
Kemasan : Ampul 1mL Tanggal :
No. No. Kode Kwantu Satua
Pengesahan Nama Bahan Baku No. Analisa Ket
urut Bahan Baku Standar Aktual n
Disusun: 1 PS-01 Ampul gelas tipe I
2 PS-02 Boks injeksi deksametason
R & D spv natrium fosfat
3 LB-03 Label identifikasi injeksi
deksametason natrium fosfat
Diperiksa: 4 PS-04 Boks kardus

Quality
Assurance
Disetujui:

General Mnr.
Disetujui: Dikeluarkan: Diterima: Tembusan:
1. General manager
(General Manager) Kepala Gudang Bahan Kemas Kepala Seksi Pengemasan Sekunder 2. PPIC
3. Finance
 PT Nine Nova MANUFACTURING PROCESS Halaman 1 dari 4
Departemen: Kode Produksi:
Deksametason Natrium Fosfat injeksi 4 mg/1 mL
Produksi
Nama Tanda Tangan Tanggal Pengolahan
Diperiksa oleh Mulai tgl:
Kepala Produksi Selesai tgl:
Disetujui oleh
Kepala QA

1. Rincian Produk
Deskripsi Larutan jernih, tidak berbau tajam
Kuantum bets Ukuran bets: 10 L
Perkiraan jumlah ampul: 10.000 ampul
Kemasan Ampul 1 mL
Kondisi Penyimpanan Simpan ampul dalam kardus untuk melindungi dari cahaya

Penerbitan Batch Record Produksi

Penerbit telah meninjau Batch Record untuk memastikan bahwa salinan Master Batch Record lengkap dan
akurat.
Diterbitkan oleh:
Diterbitkan oleh – Quality Assurance Tanda Tangan Tanggal

Produksi telah menjamin Batch Record untuk memastikan bahwa salinannya lengkap dan benar.
Produksi bertanggung jawab atas Batch Record setelah penerbitan.
Diterbitkan untuk:
Diterbitkan oleh – Quality Assurance Tanda Tangan Tanggal

1. Raw Material
Kode No. Pelaksana/ Pemeriksa/
Nama Bahan Baku Jumlah Expired
Produk Lot tanggal tanggal
Dexamethason sodium 43,7 g
phosphate
Propylene glycol 200 g
Disodium EDTA 5g
Sodium hydroxide solution 230 g
Water for injections 91,2 L

1. Packaging Material
Kode Pelaksana/ Pemeriksa/
Nama Bahan Kemas Standar Aktual
Produk tanggal tanggal
Ampul gelas tipe I PP-01
Boks injeksi deksametason PS-02
Label identifikasi injeksi LB-03
deksametason
Boks kardus PS-04

No. Bets: Tanggal Produksi: Waktu Kedaluarsa:

PT Nine Nova MANUFACTURING PROCESS Halaman 2 dari 4

Departemen: Kode Produksi:
Deksametason Natrium Fosfat injeksi 4 mg/1 mL
Produksi
 Nama Tanda Tangan Tanggal Pengolahan
Diperiksa oleh Mulai tgl:
Kepala Produksi Selesai tgl:
Disetujui oleh
Kepala QA

1. Peralatan Produksi
Standar Data Pelaksana/ Pemeriksa/
Nama ID No.
Kalibarsi Kalibrasi tanggal tanggal
Timbangan
Ampoul filling line
Mixing tank
Blister packaging
ampoule
Autoklaf

1. Prosedur Produksi
1 Pencucian ampul
Pencucian wadah ampul dilakukan di awal proses produksi, dengan mesin ampoule filling line yang satu
rangkaian dengan proses pengisian dan penyegelan. Proses ini dilakukan di area kelas A dengan latar
belakang kelas C.
Tanggal: Mulai jam: Selesai jam: Paraf Opr:
2 Penimbangan bahan
Lokasi: Ruang kebersihan kelas D
Pastikan suhu 20 - 27˚C dan kelembapan 40 – 60%
Periksa kebersihan wadah dan alat timbangan
Timbang semua bahan baku secara terpisah ke dalam wadah yang cocok menggunakan
G Dexamethasone sodium phosphate
G Propylene glycol
G Disodium EDTA
G Sodium hydroxide solution
L Water for injection

Tanggal: Mulai jam: Selesai jam: Paraf opr:

4 Pencampuran
Lokasi: Ruang kebersihan kelas A dengan latar belakang kelas C
Pastikan suhu 16 - 25˚C dan kelembapan 45 – 55%
Periksa kebersihan mixing tank
Pencampuran bahan dengan mixing tank

Masukkan ke dalam mixing tank:

40 g Dexamethasone sodium phosphate
4L Water for injection
Aduk hingga larut (L1)
Tambahkan:
5g Dexamethasone sodium phosphate
55 L Water for injection
Aduk hingga larut (L2)

PT Nine Nova MANUFACTURING PROCESS Halaman 3 dari 4

Departemen: Kode Produksi:
Deksametason Natrium Fosfat injeksi 4 mg/1 mL
Produksi
Nama Tanda Tangan Tanggal Pengolahan
Diperiksa oleh Mulai tgl:
Kepala Produksi
Disetujui oleh Selesai tgl:
Kepala QA

Tambahkan:
200 g Propylene glycol
Aduk hingga larut

Lakukan IPC:
Parameter Teroritis Nyata
pH 7,4±0,4
Kelarutan Larutan jernih
Kadar >90,0% dan <115,0%
Endotoksin <31,3 unit Endotoksin

Tanggal: Mulai jam: Selesai jam: Paraf Opr:

5 Pengisian Primer dan Penyegelan
Lokasi: Ruang kebersihan kelas A dengan latar belakang kelas C
Pasatikan suhu 16 - 25˚C dan kelembapan 45 – 55%
Menggunakan mesin ampoule filling line, larutan dimasukkan ke dalam kemasan primer ampul
kaca tipe II sebanyak 1 mL
Dengan mesin yang sama, dilakukan penyegelan ampul.

Lakukan IPC:
Parameter Teoritis Nyata
Uji kebocoran Tidak ada satu pun ampul yang bocor

Tanggal: Mulai jam: Selesai jam: Paraf opr:

6 Sterilisasi Akhir
Lokasi: Ruang kelas D di bawah LAF
Pastikan suhu ruangan 20 - 27˚C dan kelembapan 40 – 60%
Periksa kebersihan autoklaf
Sterilisasi akhir dengan autoklaf

Masukkan ampul yang telah terisi larutan deksametason injeksi ke dalam autoklaf dengan suhu
212˚C selama 15 menit, tekanan udara sebesar 200 kPa.

Tanggal: Mulai jam: Selesai jam: Paraf opr:

No. Bets: Tanggal Produksi: Waktu kedaluarsa:

 PT Nine Nova MANUFACTURING PROCESS Halaman 4 dari 4
Departemen: Kode Produksi:
Deksametason Natrium Fosfat injeksi 4 mg/1 mL
Produksi
Nama Tanda Tangan Tanggal Pengolahan
Diperiksa oleh Mulai tgl:
Kepala Produksi Selesai tgl:
Disetujui oleh
Kepala QA

Lakukan evaluasi sediaan obat

7 Evaluasi sediaan obat
Hasil
No. Pengujian
Teoritis Nyata
1 Evaluasi fisik
Organoleptis Larutan jernih
pH 7,4±0,4
2 Evaluasi biologi
Uji sterilitas (bioburden) Tidak terjadi pertumbuhan mikroba
Uji endotoksin bakteri <31,3 UE/mg
3 Evaluasi kimia
Uji identifikasi Sesuai dengan baku pembanding
Penetapan kadar >90,0% dan <115,0%
4 Uji stabilitas Stabil di bawah kondisi normal
Tanggal: Mulai jam: Selesai jam: Paraf opr:
8 Pengemasan Sekunder dan Pelabelan
Pengemasan sekunder dilakukan di ruang F
Menggunakan alat, lakukan IPC fisik bahan kemas dan penandaan (No. Batch, tanggal produksi, dan
tanggal kedaluarsa)
Tanggal: Mulai jam: Selesai jam: Paraf opr:
9 Perhitungan Hasil

Hasil = 100%

No. Bets: Tanggal Produksi: Waktu kedaluarsa:

5.2 Registrasi Obat
5.2.1 Rencana Registrasi Obat
Menurut Peraturan Kepala Badan POM RI Nomor 24 Tahun 2017 tentang
Kriteria dan Tata Laksana Registrasi Obat, Registrasi Obat merupakan prosedur
pendaftaran dan evaluasi obat untuk mendapatkan persetujuan. Selanjutnya, bentuk
persetujuan dari registrasi adalah didapatkannya Izin edar untuk obat yang diajukan
registrasinya. Pemilik izin edar tersebut adalah pendaftar yaitu industri farmasi yang
merupakan badan usaha dan telah mendapatkan izin industri farmasi sesuai dengan
ketentuan perundang-undangan serta izin dari Menteri Kesehatan untuk melakukan
kegiatan pembuatan obat atau bahan obat.
Adapun bentuk registrasi yang dapat diajukan oleh pendaftar antara lain :
1. Registrasi Baru
Registrasi untuk obat yang belum mendapatkan izin edar di Indonesia.
2. Registrasi Variasi
Registrasi perubahan pada aspek administratif, khasiat, keamanan,
mutu dan/atau informasi produk dan label obat yang telah memiliki
izin edar di Indonesia.
3. Registrasi Variasi Major
Registrasi variasi yang berpengaruh bermakna terhadap aspek khasiat,
keamanan dan/atau mutu obat.
4. Registrasi Variasi Minor
Registrasi yang tidak termasuk kategori registrasi variasi major maupun
registrasi notifikasi.
5. Registrasi Variasi Notifikasi
Registrasi variasi yang berpengaruh minimal atau tidak berpengaruh
sama sekali terhadap aspek khasiat, keamanan, dan/atau mutu obat,
serta tidak mengubah informasi pada izin edar
6. Registrasi Ulang
Registrasi perpanjangan masa berlaku izin edar
Berdasarkan jenis-jenis registrasi tersebut, maka untuk produk me-too
Dexametason akan mengajukan registrasi baru sebagaimana disebutkan registrasi
untuk obat yang belum mendapatkan izin edar di Indonesia. Menurut kategori
 registrasinya menurut Peraturan Kepala Badan POM RI Nomor 24 Tahun 2017
pasal 5 butir 2, dexametason termasuk ke dalam kategori 1 yaitu Registrasi baru
untuk obat baru dan produk biologi, termasuk produk biosimiliar. Adapun
dokumen yang diperlukan untuk registrasi antara lain terdiri atas :
a.Bagian I : Dokumen administratif, informasi produk dan label (lampiran III)
b. Bagian II : Dokumen mutu
c. Bagian III : Dokumen non klinik
d. Bagian IV : Dokumen klinik

5.2.2 Tata Laksana Registrasi Baru

Berdasarkan Peraturan Kepala Badan POM RI Nomor 24 Tahun 2017,
Registrasi terdiri dari tahap praregistrasi dan registrasi. Permohonan registrasi
masing-masing diajukan pendaftar secara tertulis kepada Kepala Badan dengan
melampirkan sejumlah dokumen praregistrasi dan registrasi. Menurut Peraturan
Kepala Badan POM RI Nomor 24 Tahun 2017, pasal 26 tahap permohonan
praregistrasi dan registrasi akan dikenakan biaya sebagai penerimaan negara bukan
pajak sesuai dengan peraturan perundang-undangan. Biaya tersebut harus paling
lama dibayarkan 10 hari terhitung sejak tanggal Surat Perintah SPB-LP diterbitkan.
Dokumen praregistrasi atau registrasi diserahkan paling lambat 3 hari terhitung
sejak tanggal pembayaran serta pendaftar wajib melakukan konfirmasi pembayaran.
Dokumen mengenai tahap praregistrasi dan registrasi akan dijelaskan sebagai
berikut:
a. Tahap Pra Registrasi
Dilakukan untuk penapisan registrasi meliputi penentuan kategori
registrasi, penentuan jalur evaluasi, penentuan biaya evaluasi dan penentuan
dokumen registrasi. Hasil praregistrasi akan diterbitkan dalam jangka waktu
paling lama 40 hari terhitung sejak diterimanya permohonan. Kelengkapan
dokumen praregistrasi sebagaimana yang tercantum dalam Peraturan Kepala
Badan POM RI Nomor 24 Tahun 2017 tentang Kriteria dan Tata Laksana
Registrasi Obat terdiri dari :
1. Mengisi formulir registrasi (Lampiran I)
2. Menyerahkan bukti pembayaran praregistrasi; dan
3. Melampirkan sejumlah dokumen;
 a. Dokumen Administratif
- Surat pengantar
- Sertifikat dan dokumen administratif lain;
o Izin industri farmasi
o Sertifikat CPOB yang masih berlaku untuk bentuk sediaan yang didaftarkan
o Sertifikat CPOB produsen zat aktif
o Data inspeksi CPOB terakhir dan perubahan terkait paling lama dua tahun
yang dikeluarkan oleh BPOM
b. Dokumen Mutu
- Ringkasan Dokumen Mutu (Quality overall summary)
- Informasi tentang bahan bersumber hewan yang digunakan dalam proses
pembuatan Zat Aktif dan Obat.
- DMF atau dokumen setara dari produsen Zat Aktif untuk Zat Aktif yang belum
pernah digunakan untuk produksi Obat yang disetujui di Indonesia (jika perlu).
- Data ekivalensi (ringkasan/protokol) atau justifikasi tidak diperlukan uji
ekivalensi.
c.Dokumen Non Klinik (jika perlu)
-Tinjauan studi nonklinik (Nonclinical overview).
-Matriks ringkasan studi nonklinik (Nonclinical tabulated
summary).
d. Dokumen Klinik (jika perlu)
- Tinjauan studi klinik (Clinical overview).
- Matriks sinopsis studi klinik (Tabulated study synopses).
b. Tahap Registrasi
Sebagaimana menurut Peraturan Kepala Badan POM RI Nomor 24 Tahun
2017 tentang Kriteria dan Tata Laksana Registrasi Obat Pasal 38, permohonan
registrasi baru diajukan dengan mengisi formulir (Lampiran I) dan melampirkan
dokumen registrasi, serta melengkapi dokumen registrasi baru sebagaimana yang
tercantum dalam peraturan kepala badan POM (Lampiran II). Selain itu untuk
registrasi baru kategori 1, pendaftar juga harus menyertakan rencana manajemen
risiko.
Selanjutnya apabila permohonan registrasi telah dinyatakan memenuhi kelengkapan
 dokumen yang dipersyaratkan, maka akan dilakukan evaluasi. Evaluasi tersebut
merupakan penilaian terhadap aspek khasiat, keamanan, mutu, informasi produk,
dan/atau label sesuai dengan kriteria dan kategori registrasi. Evaluasi akan
dilaksanakan sesuai dengan jalur evaluasi yang ditetapkan sebagaimana yang
dijelaskan dalam pasal 37 Peraturan Kepala Badan POM RI No.24 Tahun 2017.
Evaluasi akan dilakukan oleh tim penilai khasiat-keamanan berdasarkan data khasiat
dan keamanan serta pembuktian ilmiah.
Keputusan Kepala Badan terhadap Registrasi diberikkan dengan
mempertimbangkan hasil evaluasi serta hasil pemeriksaan setempat di fasilitas
pembuatan obat (in situ). Keputusan dapat berupa pemberian persetujuan atau
penolakan. Apabila disetujui, menurut Peraturan Kepala Badan POM RI Tahun 2017
Pasal 50, maka akan diterbitkan surat pemberitahuan persetujuan (approvable letter)
kemudian diterbitkan surat persetujuan. Saat surat pemberitahuan persetujuan
diterbitkan, maka pendaftar dapat melakukan pembuatan obat skala komerisal. Surat
tersebut berlaku dalam jangka waktu dua tahun. Izin edar kemudian akan diterbitkan
apabila hasil pembuatan obat skala komersial memenuhi persyaratan. Pelaksanaan
Izin edar sebagaimana tertuang dalam Bab VIII Pelaksanaan Izin Edar Pasal 60 :
1. Industri farmasi yang telah mendapatkan izin edar wajib membuat dan
mengirimkan laporan produksi atau laporan pemasukan obat impor kepada
Kepala Badan
2. Laporan produksi atau laporan pemasukan obat impor dilaksanakan dengan
ketentuan perundang-undangan
3. Laporan produksi atau pemasukan obat impor tidak menghapuskan kewajiban
bagi industri farmasi untuk menyampaikan laporan lain sesuai dengan ketentuan
peraturan perundang-undangan.

5.2.3 Bagan Alur Permohonan Registrasi Obat

Permohonan Registrasi Obat diatur pada Peraturan Badan Pengawas Obat dan
Makanan Nomor 26 tahun 2018 tentang Pelayanan Perizinan Berusaha Terintegrasi
Secara Elektronik Sektor Obat Dan Makanan. Pengajuan permohonan dilakukan
melalui OSS untuk memperoleh NIB dan memenuhi Komitmen Izin Edar Obat
sesuai dengan ketentuan peraturan perundang-undangan mengenai pelayanan
perizinan terintegrasi secara elektronik. Adapun bagan alur permohonan Registrasi
Obat (secara elektronik) adalah sebagai berikut:
(Sumber : BPOM RI, 2018)
 DAFTAR PUSTAKA

BPOM RI. 2017. Peraturan Kepala Badan POM RI No.24 Tahun 2017 Tentang
Kriteria dan Tata Laksana Registrasi Obat. Jakarta BPOM
BPOM RI. 2018. Peraturan Kepala Badan POM RI No.26 Tahun 2018. Tentang
Pelayanan Perizinan Berusaha Terintegrasi Secara Elektronik Sektor Obat
dan Makanan. Jakarta : BPOM.
BPOM, 2009. Petunjuk Oprasional Penerapan CPOB, Jakarta: BPOM.
BPOM, 2004. Pedoman Uji Bioekivalensi, Jakarta : BPOM
Ansel,H.C., (1989). Pengatar Bentuk sediaan Farmasi. Edisi 4. UI Press. Jakarta.
Allen, L. V and Ansel, H.C., 2014. Section II. Drug dosage form and drug
delivery system design. Chapter 4. Dosage form design: Pharmaceutical and
formulation consideration. In: Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug
Delivery Systems, Tenth Ed. 102–165
ASEAN, 2013. ASEAN Guideline On Stability Study Of Drug Product. ASEAN
Assante, J., Collins, S., and Hewer, I., 2015. Infection Associated With
Single-Dose Dexamethasone for Prevention of Postoperative Nausea and Vomiting:
A Literature Review, 83 (4), 281–288
Badan POM RI. Pusat Informasi Obat Nasional. Diambil dari URL:
http://pionas.pom.go.id/monografi. Diakses pada tanggal 28 Juli 2021
Chawla, G., & Ranjan, C. 2016. Principle, Instrumentation, And Applications
Of UPLC: A Novel Technique of Liquid chromatography. Open Chemistry Journal,
3(1): 1-16.
Departemen Kesehatan Republik Indonesia, 1995. Farmakope Indonesia ediai
IV. Jakarta: Departemen Kesehatan RI
Departemen Kesehatan Republik Indonesia, 1979. Farmakope Indonesia edisi
III. Jakarta: Departemen Kesehatan RI
Departemen Kesehatan Republik Indonesia, 2020. Farmakope Indonesia Edisi
VI. Jakarta: Departemen Kesehatan Republik Indonesia
Harmita, 2004. Petunjuk Pelaksanaan Validasi Metode dengan Cara
Perhitungannya. Majalah Ilmu Kefarmasian. 117-135
 Jackson, M. and Lowey, A., 2010. Handbook of Extemporaneous Preparation
A guide to pharmaceutical compounding. Pharmaceutical Press. London, UK:
Pharmaceutical Press.
Kaan MN, Odabasi O, Gezer E, Daldal A. The effect of preoperative
deksamethasone on early oral intake, vomiting and pain after tonsillectomy. Int J
Pediatr Otorhinolaryngol 2006;70:73- 79
Katzung, B.G. 2004. Farmakologi Dasar dan Klinik. Edisi Kedelapan.
Jakarta: Salemba Medika. Halaman 525.
Lachman, L., Lieberman, and H.A., Kanig, J.L., 1987. The Teory and
Practice of Industrial Pharmacy. 3d ed. Bombay: Varghase Publishing House
Martindale. 1982. The Extra Pharmacopeia Twenty-eight Edition. London : The
Pharmaceutical Press.
Mulyati, Ade Heri, 2011. Validasi Metode Analisis Kadar Ambroksol
Hidroklorida dalam Sediaan Tablet Cystelis Secara Kromatografi Cair Kinerja
Tinggi. Ekologia. Vol. 11 No.2: 36-45
MSDS Toronto Research Chemical. Dexamethasone Sodium Phosphate .
diambil dari URL: https://www.trc-canada.com/product-detail/?D298898. Diakses
pada tanggal 29 Juli 2021
Neal, M. J. 2012. Medical pharmacology at a glance (7th ed.). Oxford: Wiley-
Blackwell. Halaman 59-69.
Pubchem. Dexamethasone sodium phosphate. Diambil dari URL :
https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Dexamethasone-sodium-phosphate.
Diakses pada tanggal 29 Juli 2021
Rowe, Raymond C, dkk. (2009). Handbook of Pharmaceutical Excipients,
6th Ed. Pharmaceutical Press, USA
Sweetman, S et al. 2009. Martindale 36th. The Pharmaceutical, Press,
London
Voight. R,.(1995). Buku Pelajaran Teknologi Farmasi. Penerjemah Dr.
Soendani Noerono. Edisi Kelima. Gadjah Mada University Press, Yogyakarta.
https://www.zionmarketresearch.com/report/dexamethasone-market diakses
pada tanggal 28 Juli 2021 jam 20.17
 https://www.databridgemarketresearch.com/reports/global-dexamethasone-
market diakses pada tanggal 28 Juli 2021 jam 20.21
https://www.medicines.org.uk/emc/product/4659/smpc
https://www.alodokter.com/dexamethasone diakses pada pukul 21.07 tanggal
30 juni 2021 https://medscape.com/dexamethasone diakses pada pukul 20.67
tanggal 30 juni 2021
ICH. 2003. Stability Testing Of New Drug Subtances and Product QIA (R2).
ICH.
 LAMPIRAN-LAMPIRAN
Lampiran I. Formulir Registrasi Obat

FORMULIR REGISTRASI OBAT

PERATURAN KEPALA BADAN PENGAWAS OBAT DAN MAKANAN
REPUBLIK INDONESIA NOMOR 24 TAHUN 2017TENTANG
KRITERIA DAN TATA LAKSANA REGISTRASI OBAT
 *

▼ ▼

**
n

* **

1.
**

▼ ▼ ▼ ▼ ▼

2.

▼ ▼
Lampiran II. Dokumen Registrasi Baru

PERATURAN KEPALA BADAN PENGAWAS OBAT DAN MAKANAN

REPUBLIK INDONESIA NOMOR 24 TAHUN 2017 TENTANG
KRITERIA DAN TATA LAKSANA REGISTRASI OBAT
KELENGKAPAN DOKUMEN
REGISTRASI BARU

A. Kategori Registrasi Baru

Secara rinci, kategori Registrasi Baru terdiri atas:
a. Kategori 1 :
Registrasi Obat Baru dan Produk Biologi, termasuk Produk Biosimilar,
meliputi:
1.1 Registrasi Obat Baru dengan Zat Aktif baru, atau Produk Biologi;
1.2 Registrasi Obat Baru atau Produk Biologi dengan kombinasi baru;
1.3 Registrasi Obat Baru atau Produk Biologi dengan bentuk sediaan
baru atau kekuatan baru;
1.4 Registrasi Obat Baru atau Produk Biologi dengan rute pemberian
baru;
1.5 Registrasi Produk Biosimilar.

b. Kategori 2 :
Registrasi Obat Generik dan Obat Generik Bermerek, meliputi:
2.1. Registrasi Obat Generik dan Obat Generik Bermerek
yang memerlukan uji klinik;
2.2. Registrasi Obat Generik dan Obat Generik Bermerek yang tidak
memerlukan uji klinik.

c. Kategori 3 :
Registrasi sediaan lain yang mengandung Obat dengan teknologi khusus,
dapat berupa transdermal patch, implant, dan beads.
B. Kelengkapan Dokumen Registrasi Baru

No. KATEG
ORI
1 2 3
1. 1. 1. 1.4 1. 2. 2.2
1 2 3 5 1
BAGIAN I: KELENGKAPAN DOKUMEN ADMINISTRATIF DAN INFORMASI
PRODUK
A. DOKUMEN ADMINISTRATIF
1 Surat pengantar v v v v v v v v
2 Formulir Registrasi v v v v v v v v
3 Pernyataan Pendaftar v v v v v v v v
4 Sertifikat dan Dokumen administratif (sesuai v v v v v v v v
dengan
status produksi: Obat Produksi Dalam Negeri,
kontrak, lisensi, ekspor atau impor) sesuai
Lampiran 6
5 Hasil praregistrasi v v v v v v v v
6 Kuitansi/bukti pembayaran v v v v v v v v
7 Dokumen terkait paten
7.1. Surat pernyataan terkait paten va va va va vb vb vb
) ) ) ) ) ) )
7.2. Hasil penelusuran paten dari Direktorat va va va va vb vb vb
Jenderal Kekayaan Ilmiah ) ) ) ) ) ) )
No. KATEG
ORI
1 2 3
1. 1. 1. 1.4 1. 2. 2.2
1 2 3 5 1
7.3. Kajian mandiri terkait paten va va va va vb vb vb
) ) ) ) ) ) )
8 Surat keterangan dari produsen mengenai v v v v v v v v
penggunaan bahan baku bersumber dari hewan
atau bahan baku bersumber dari tumbuhan
(termasuk tetapi tidak terbatas pada gelatin;
 laktosa monohidrat; magnesium stearat; bahan-
bahan yang mengandung asam lemak seperti
stearat, oleat, palmitat; gliserin dan jenis lemak
hidrogenasi; DHA; asam arakhidonat; eudragit)
(jika perlu) Jika bersumber dari hewan disertai
dengan informasi
sumber hewan dan surat keterangan bebas
BSE/TSE
9 Surat pernyataan bermaterai dari produsen v v v v v v v v
mengenai
penggunaan bahan yang bersumber
babi/porcine (jika perlu)
B. INFORMASI PRODUK DAN LABEL
1 Informasi Produk v v v v v v v v
2 Label v v v v v v v v
3 Foto atau gambar Obat dan kemasan sesuai asli v v v v v v v v

BAGIAN II: KELENGKAPAN DOKUMEN MUTU

Sub Bagian A. Ringkasan Dokumen Mutu (RDM) v v v v v v v v
Sub. Bagian B. Dokumen Mutu
S. ZAT AKTIF
S.1. Informasi Umum
1.1. Tata nama
1.2. Rumus kimia v vc vc vc v v v v
1.3. Sifat-sifat umum v ) ) ) v v v v
vc vc vc
S.2. Proses produksi dan sumber Zat Aktif v ) ) ) v v v v
2.1. Produsen vc vc vc
2.2. Uraian dan kontrol proses ) ) )
pembuatan v v v v v
2.3. Kontrol terhadap bahan
2.4. Kontrol terhadap tahapan v vc vc vc v v
kritis dan senyawa antara ) ) )
2.5. Validasi proses dan/atau evaluasi v vc vc vc v v
2.6. Pengembangan proses pembuatan v ) ) ) v v
 vc vc vc
S.3. Karakterisasi v ) ) ) v v
3.1. Elusidasi dari struktur dan
karakterisasi v vc vc vc v v
3.2. Bahan pengotor ) ) )

S.4. Spesifikasi dan metode pengujian Zat v vc vc vc v v

Aktif ) ) )
4.1. Spesifikasi v vc vc vc v v
4.2. Prosedur analisis ) ) ) v v
4.3. Validasi prosedur analisis v v
4.4. Analisis bets v v v v v
4.5. Justifikasi spesifikasi d d
S.5. Baku pembanding v vc vc vc v ) ) v
S.6. Spesifikasi dan pengujian kemasan ) ) ) v v
v vc vc vc v v
) ) ) v v
v v v

v vc vc vc v v
) ) )
v vc vc vc v v
v ) ) ) v v
vc vc vc
) ) )
vc vc vc
) ) )
vc vc vc
) ) )
vc vc vc
) ) )
vc vc vc
 ) ) )
No. KATEG
ORI
1 2 3
1. 1. 1. 1. 1. 2. 2.
1 2 3 4 5 1 2
S.7. Stabilitas v v v v v v v v
P. OBAT c c c
P.1. Pemerian dan Formula v ) ) ) v v v v
P.2. Pengembangan produk v v v v v v v v
2.1. Informasi studi pengembangan v v v
2.2. Komponen Obat v v v v v
2.3. Obat v v v
2.4. Pengembangan proses v v v v v
pembuatan v v v
2.5. Sistem kemasan v v v v v
2.6. Atribut mikrobiologi v v v
2.7. Kompatibilitas v v v v v
P.3. Prosedur Pembuatan v v v
3.1. Produsen Obat v v v v v
3.2. Formula bets v v v
3.3. Proses pembuatan dan kontrol v v v
proses v v v v v
3.4. Kontrol terhadap tahapan v v v
kritis dan produk antara v v v v v
3.5. Validasi proses dan/atau laporan v v v
P.4. Spesifikasi dan metode pengujian v v v v v
Eksipien v v v
4.1. Spesifikasi v v v v v
4.2. Prosedur analisis v v v
4.3. Eksipien bersumber dari v v v v v
hewan dan/atau manusia v v v
4.4. Eksipien baru v v v
 P.5. Spesifikasi dan metode pengujian Obat v v
5.1. Spesifikasi v v v
5.2. Prosedur analisis v v v v v
5.3. Laporan validasi metode analisis v v v
5.4. Analisis bets v v v v v
5.5. Karakterisasi zat pengotor v v v
5.6. Justifikasi spesifikasi v v v v v
P.6. Baku pembanding v v v
P.7. Spesifikasi dan metode pengujian v v v
kemasan v v
P.8. Stabilitas v v v
P.9. Bukti ekivalensi v v v v v
v v v
v v v v v
v v v
v v v v v
v v v
v v v v v
v v v
v v v v v
v v v
v v v v v
v v v
v v v v v
v v v
v v v v v
v v v v
v v v
Sub Bagian C. Daftar Pustaka v v v v v v v v

BAGIAN III: KELENGKAPAN DOKUMEN NONKLINIK

Sub Bagian A. Tinjauan studi nonklinik v v ve v v vf)
)
Sub Bagian B. Ringkasan dan matriks studi nonklinik v v ve v v vf)
)
1 Ringkasan studi nonklinik v v ve v v vf)
)
2 Isi ringkasan dan matriks studi nonklinik v v ve v v vf)
)
3 Ringkasan matriks studi nonklinik v v ve v v vf)
)
Sub Bagian C. Laporan studi nonklinik (jika perlu) vi) v ve vi) vi) vf)i
i) )i) )
No. KATEG
ORI
1 2 3
1. 1. 1. 1.4 1. 2. 2.
1 2 3 5 1 2
1 Daftar isi laporan studi nonklinik vi) vi) ve vi vi) vf)i
)i) ) )
2 Laporan studi
2.1. Farmakologi vi) vi) ve vi vh vf)i
)i) ) )i) )
2.2. Farmakokinetik vi) vi) ve vi vh vf)i
)i) ) )i) )
2.3. Toksikologi vi) vi) ve vi vi) vf)i
)i) ) )
Sub Bagian D. Daftar Pustaka vi) vi) vi) vi vi) vi) vi) vi)
)
BAGIAN IV: KELENGKAPAN DOKUMEN KLINIK

Sub Bagian A. Tinjauan studi klinik v v v v v vg v

)
Sub Bagian B. Ringkasan studi klinik vg
)
1 Ringkasan studi biofarmasetika dan metode v v v v v v
analisis terkait
2 Ringkasan studi farmakologi klinik v v v v v v
3 Ringkasan khasiat klinik v v v v v v
4 Ringkasan keamanan klinik v v v v v v
5 Sinopsis studi individual v v v v v v
Sub Bagian C. Matriks studi klinik v v v v v vg v
 )
Sub Bagian D. Laporan studi klinik v v v v v vg v
i) i) i) i) i) )
1 Daftar isi laporan studi klinik v v v v v v
i) i) i) i) i)
2 Laporan studi klinik
2.1 Laporan studi biofarmasetika v v v v v
i) i) i) i)
2.1.1. Laporan studi ketersediaan hayati/
bioavailability (BA)
2.1.2. Laporan studi perbandingan ketersediaan
hayati/bioavailability (BA) dan
bioekivalensi (BE)
2.1.3. Laporan studi korelasi in vitro-in vivo
2.1.4. Laporan metode bioanalisis dan
analisis untuk
studi pada manusia
2.2 Laporan studi terkait farmakokinetik
menggunakan biomaterial manusia v v v v v v
i) i) i) i) i)
2.2.1 Laporan studi ikatan protein plasma
2.2.2. Laporan studi metabolisme hati dan
interaksi
Obat
2.2.3. Laporan studi menggunakan biomaterial
manusia lainnya
2.3 Laporan studi farmakokinetika (PK) pada v v v v v v
manusia i) i) i) i) i)
2.3.1. Laporan studi PK pada subjek sehat dan
tolerabilitas awal
2.3.2. Laporan studi PK pada subjek dan
laporan
tolerabilitas awal
2.3.3. Laporan studi PK pada populasi
2.4 Laporan studi farmakodinamika (PD) pada v v v v v v
manusia i) i) i) i) i)
2.4.1. Laporan studi PD dan PK/PD pada
 subjek sehat
2.4.2. Laporan studi PD dan PK/PD pada
subjek
2.5 Laporan studi khasiat dan keamanan v v v v v v
i) i) i) i) i)
2.5.1. Laporan studi klinik berpembanding v
terkait klim
Indikasi
No. KATEG
ORI
1 2 3
1. 1. 1. 1.4 1. 2. 2.2
1 2 3 5 1
2.5.2. Laporan studi klinik tanpa pembanding
2.5.3. Laporan analisis data dari lebih dari
satu studi, termasuk analisis formal
terpadu, metaanalisis,
dan bridging analysis.
2.5.4. Laporan studi klinik lain
3 Laporan pengalaman pascapemasaran v v v v v v
i) i) i) i) i)
Formulir laporan kasus dan daftar subjek
4 individual (jika perlu) v v v v v v
i) i) i) i) i)
Sub Bagian E. Daftar Pustaka v v v v v vg v
i) i) i) i) i) )
Keterangan :
va) : jika Pendaftar bukan originator atau tidak mendapat
penunjukan/Lisensi dari originator
vb) : untuk Obat Generik atau Produk Biosimilar pertama
vc) : jika sumber dan proses pembuatan Zat Aktif berbeda dari yang
disetujui
vd) : untuk Zat Aktif nonkompendial
ve) : untuk rute pemberian baru
vf) : dipersyaratkan untuk komponen Obat yang belum pernah
disetujui
vg) : untuk Obat Generik yang memerlukan uji klinik
vh) : diperlukan untuk Produk Biosimilar bila ada isu terkait mutu dan
farmakotoksikologi Zat Aktif
vi) : tidak berlaku untuk Registrasi Obat dengan negara referensi

KEPALA BADAN PENGAWAS OBAT DAN

MAKANAN REPUBLIK INDONESIA,

ttd.

PENNY K. LUKITO
 91

Lampiran III. Informasi Minimal Pada Label

PERATURAN KEPALA BADAN PENGAWAS OBAT DAN MAKANAN

REPUBLIK INDONESIA NOMOR 24 TAHUN 2017 TENTANG
KRITERIA DAN TATA LAKSANA REGISTRASI OBAT

INFORMASI MINIMAL YANG HARUS DICANTUMKAN

PADA KEMASAN (LABEL)

Keterangan:
 92

a) : harus dicantumkan untuk Obat bebas dan Obat bebas terbatas, untuk Obat keras
dapat merujuk pada Informasi Produk untuk Pasien.
b) : informasi dapat merujuk pada Informasi Produk untuk Pasien.
c) : penerapan identitas yang mampu telusur untuk menjamin keabsahan produk
diatur dengan Peraturan Kepala Badan.
d) : dicantumkan nama Pendaftar/nama produsen/nama pemberi lisensi.
e) : dikecualikan untuk ampul atau vial kurang dari 10 mL.
f) : untuk alamat hanya nama negara.

KEPALA BADAN PENGAWAS OBAT DAN

MAKANAN REPUBLIK INDONESIA,
ttd.

PENNY K. LUKITO