TUGAS MATA KULIAH

FARMASI INDUSTRI
Dosen Pengampu: Apt. Yuni Angraeni, MSi

Triamcinolone Acetonide Suspensi Injeksi

Disusun oleh:

Adinda Kamila 41201097100060

Diup Gusnia 41201097100064

Narulita Dwi P. 41201097100076

Rara Praba Andari 41201097100078

Ulfa Salsabila Rahma 41201097100081

Elya Wahyuningtyas 41201097100088

Deki Yanto 41201097100107

Yoga Sutrisno 41201097100104

PROGRAM STUDI PROFESI APOTEKER

FAKULTAS ILMU KESEHATAN
UNIVERSITAS ISLAM NEGERI SYARIF HIDAYATULLAH
Mei/2021

1
 DAFTAR ISI

BAB I..........................................................................................................................4
STUDI AWAL...........................................................................................................4
1.1 Produk Design Brief.......................................................................................4
1.1.1 Tentang Perusahaan...................................................................................4
1.1.2 Analisis Pengembangan Produk Berdasarkan Efek Terapi.......................4
1.1.3 Analisis Pengembangan Obat Berdasarkan Efek Terapi...........................5
1.2 Feasibility Study (Studi Kelayakan).............................................................6
1.2.1 Desain Produk Pengembangan Obat Baru.................................................6
BAB II........................................................................................................................9
PREFORMULASI, FORMULA DAN PRODUKSI SKALA
LABORATORIUM...................................................................................................9
2.1 Studi Preformulasi Suspensi Injeksi Triamcinolone acetonide.................9
2.1.1 Formula Originator....................................................................................9
2.1.2 Rancangan Formula Akhir.......................................................................13
2.1.3 Karakteristik Bahan Aktif........................................................................14
2.1.4 Alasan pemilihan bahan aktif..................................................................16
2.1.5 Alasan pemilihan bahan tambahan..........................................................16
2.1.6 Karakteristik bahan tambahan.................................................................18
2.2 Rancangan Formulasi...................................................................................22
2.3 Trial Skala Laboratorium............................................................................23
2.3.1 Tujuan Trial Skala Lab............................................................................23
2.3.2. Bahan Baku..............................................................................................23
2.3.3 Alat Produksi...........................................................................................24
2.3.4 Perhitungan Formula Untuk Skala Lab...................................................24
2.3.5 Prosedur Alur Kerja Produksi Skala Lab................................................27
2.4 Evaluasi Sediaan...........................................................................................27
2.5 Spesifikasi Produk........................................................................................34
2.6 Validasi Metode Analisis Bahan Baku........................................................35
2.6.1 Parameter Validasi...................................................................................36
2.7 Metode Analisis Suspensi Injeksi Triamcinolone Acetonide....................39
BAB III.....................................................................................................................40
TRIAL SKALA PILOT..........................................................................................40
4.1 Skala Pilot........................................................................................................40
4.2 Komposisi...........................................................................................................40
4.2.1 Formula Master Skala Pilot.....................................................................40
4.2.2 Perhitungan Formula Master Skala Pilot.................................................41
4.3 Peralatan..................................................................................................42
4.3.1 Area Produksi..........................................................................................48
4.4 Prosedur Pembuatan.......................................................................................50
4.5 Evaluasi Produk Suspensi................................................................................52
4.6 Spesifikasi.........................................................................................................59
4.6.1 Ruangan Produksi................................................................................59
4.6.2 Produk Sediaan....................................................................................61
4.7 Tata Letak Ruang Produksi............................................................................62
BAB IV.....................................................................................................................63
UJI STABILITAS DAN BIOAVAILABILITAS.................................................63
5.1 Rancangan Uji Stabilitas................................................................................63
5.1.1 Pedoman Stabilitas Menurut CPOB........................................................63
5.1.2 Desain Uji Stabilitas................................................................................63
5.1.3 Metode Pengujian Stabilitas Obat...........................................................68
5.2 Uji Bioavailabilitas/ Bioekivalensi.................................................................69
BAB V.......................................................................................................................70
MASTER BATCH DAN REGISTRASI OBAT...................................................70
6.1 Master Batch.....................................................................................................70
6.2 Registrasi Obat..................................................................................................76
6.2.1 Rencana Registrasi Obat..........................................................................76
6.2.2 Tata Laksana Registrasi Baru..................................................................77
6.2.3 Bagan Alur Permohonan Registrasi Obat...................................................80
DAFTAR PUSTAKA..............................................................................................82
LAMPIRAN.............................................................................................................85
 BAB I
STUDI AWAL

1.1 Produk Design Brief

1.1.1 Tentang Perusahaan
PT. Sehat Abadi merupakan suatu perusahaan yang didirikan pada tahun
2001 oleh Yoga Sutrisno yang bekerja sama dengan saudara sepupunya yang
bernama Deki Yanto. PT. Sehat Abadi ini memiliki kantor pusat yang terletak
di Kota Palembang. Pada tahun 2002 PT. Sehat Abadi Mulai membangun
pabrik industri farmasi bersekala besar diatas tanah seluas 50.000 m2.
Berlokasi di Jl.
R.A Abusamah Lr. Tembusan Kel Sukajaya Kec Sukarame Kota Palembang.

Pabrik mulai beroprasi pada tanggal 13 September 2003. Pada bulan Mei
tahun 2004 PT. Sehat Abadi memperoleh sertifikat CPOB (Cara Pembuatan
Obat yang Baik) dari BPOM. PT. Sehat Abadi selalu berpedoman pada CPOB
dan selalu mengikuti pedoman CPOB yang terus diperbaharui sehingga
kualitas mutu produk dari PT. Sehat Abadi, serta kepuasan konsumen terhadap
produk PT. Sehat Abadi tetap terjaga.

Visi Perusahaan:

Menjadi perusahaan farmasi terpercaya dan mengedepankan kepuasan

konsumen dengan mengembangkan Me-Too product.

Misi Perusahaan:

1. Menghasilkan produk farmasi dengan mutu terbaik dan harga yang

terjangkau bagi masyarakat Indonesia.
2. Mengelola perusahaan bersama dengan SDM terbaik dan professional.

1.1.2 Analisis Pengembangan Produk Berdasarkan Efek Terapi

1. Analisis berdasarkan Marketplace
Penentuan pasar yang akan di tuju oleh PT. Sehat Abadi dilakukan dengan
berdasarkan:
 a. Medical value
Pengembangan Produk berdasarkan produk Me-Too harus memiliki
khasiat klinis teurapetik yang lebih baik dan mempunyai nilai empiris
dari produk sejenis
b. Comercial value
Produk yang dihasilkan mampu diterima dan diserap dan menjadikan
leader market untuk produk farmasi berbasis Me-Too produk.

1.1.3 Analisis Pengembangan Obat Berdasarkan Efek Terapi

Kortikosteroid banyak digunakan dalam pengobatan karena efek yang kuat

dan reaksi antiinflamasi yang cepat. Kortikosteroid banyak digunakan untuk
tatalaksana penyakit inflamasi seperti reumathoid arthritis (RA) dan systemic
lupus erythematosus (SLE) (Arthritis Australia, 2008).
Triamcinolone merupakan obat yang termasuk kedalam golongan obat
glukokortikoid. Aksi kerja glukokortikoid sangatlah luas. Glukokortikoid
memiliki efek antiinflamasi dan imunosupresif yang kuat melalui,
penghambatan pelepasan berbagai sitokin. Glukokortikoid memfasilitasi aksi
banyak zat endogen aktif lainnya, dan mempengaruhi fungsi sistem
kardiovaskular, ginjal otot skeletal dan CNS (Sweetman, 2009).
Pemberian melalui intraarticular dan intramuscular. Injeksi articular dapat
digunakan untuk pengobatan misalnya pengobatan rheumatoid arthritis,
osteoarthritis dan ankylosing spondylitis. Penggunaan intramuscular pada
kondisi inflamasi dan alergi sistemik serta multiple sclerosis. Injeksi
kortikosteroid intraartikular dan periarticular adalah pengobatan yang
ditetapkan untuk berbagai lesi jaringan lunak dan sendi. 1-3 sendi dan
peradangan yang berhubungan dengan rheumatoid dan juvenile idiopathic
arthritis, artropati kristal seperti gout dan osteoarthritis dapat dikurangi dengan
injeksi kortikosteroid. Ester yang bekerja lebih lama yaitu methylprednisolone
acetate, triamcinolone acetonide, dan triamcinolone hexetonide umumnya lebih
banyak disukai dan digunakan (Sweetman, 2009).
Penggunaan yang luas dan manfaat yang banyak, membuat kortikosteroid
menjadi obat yang digemari. Selain memiliki manfaat yang banyak,
 kortikoseteroid memiliki banyak efek samping, yaitu sekitar sembilan puluh
lima efek samping pengobatan. Kortikosteroid sering disebut life saving drug
karena dalam penggunaanya sebagai antiinflamasi, kortikosteroid berfungsi
sebagai terapi paliatif, yaitu menghambat gejala saja sedangkan penyebab
penyakit masih tetap ada. Hal ini akhirnya menyebabkan kortikosteroid banyak
digunakan tidak sesuai indikasi, dosis, dan lama pemberian (Suherman &
Ascobat, 2005; Azis, 2006; Guidry et al., 2009).

1.2 Feasibility Study (Studi Kelayakan)

1.2.1 Desain Produk Pengembangan Obat Baru
- Nama produk : Triamcin Injeksi
- Zat aktif : Obat ini merupakan suspensi injeksi steril yang
mengandung triamcinolone acetonide 200mg/5ml.
- Bentuk sediaan : Suspensi injeksi non pirogenik
- Komposisi : Selain komponen aktif, Triamcin juga mengandung
beberapa komponen tambahan seperti Carboxy methyl
cellulose sodium, Polysorbate 80, Benzyl alcohol,
Sodium chloride, Sodium hydroxide/hydrochloric acid,
dan water for injection
- Indikasi :
 Intramuskular :
Mengontrol alergi, penyakit dermatologi, rematik.
 Intaartikular :
Terapi adjuvan untuk administrasi jangka pendek
pada arthitis gout akut, bursitis akut dan subakut,
tenosinovitis akut nonspesifik, epikondilitis, sinovits,
atau ostreoartitis.

- Dosis :
a. Sistemik :
 Dosis awal yang disarankan adalah 60 mg,
disuntikkan jauh ke otot gluteal. Dosis biasanya
disesuaikan dalam kisaran 40 mg hingga 80 mg,
tergantung pada respon pasien dan durasi.
 Hay fever atau asma serbuk sari
Pasien hay fever atau asma serbuk sari yang tidak
menanggapi terapi konvensional dapat mendapatkan
remisi gejala yang berlangsung sepanjang musim
serbuk sari setelah injeksi tunggal 40 mg hingga 100
mg.
 Dalam pengobatan eksaserbasi akut multiple
sclerosis, dosis harian 160 mg triamcinolone selama
seminggu diikuti oleh 64 mg setiap hari untuk satu
bulan direkomendasikan.
 Pada pasien anak, dosis awal triamcinolone dapat
bervariasi tergantung pada entitas penyakit tertentu
yang sedang dirawat. Kisaran dosis awal adalah 0,11
hingga 1,6 mg/kg/hari dalam 3 atau 4 dosis terbagi
(3,2 hingga 48 mg/m2bsa/hari).
b. Lokal :

 Administrasi intra-artikular: Suntikan lokal tunggal

triamcinolone asetonida sering cukup, tetapi
beberapa suntikan mungkin diperlukan untukbantuan
gejala yang memadai.
 Dosis awal: 2,5 mg hingga 5 mg untuk sendi yang
lebih kecil dan dari 5 mg hingga 15 mg untuk sendi
yang lebih besar, tergantung pada entitas penyakit
tertentu yang dirawat. Untuk orang dewasa, dosis
hingga 10 mg untuk area yang lebih kecil dan hingga
40 mg untuk area yang lebih besarbiasanya sudah
cukup. Suntikan tunggal ke beberapa sendi, hingga
total 80 mg
- Bentuk Sediaan : Suspensi injeksi 5 mL
- Kemasan Primer : Vial @5mL
- Kemasan sekunder : 1 box dus
- Konsentrasi : 200mg/5mL
- Proses Produksi : Mengukuti kaidah CPOB
- Harga Pokok : Maksimal 40% HET
- Harga Jual di Pasaran : Rp944.820
- Target Pengembangan :
 Membuat sediaan multiple dose dengan
tujuan dapat digunakan untuk pengambilan
berulang. Khususnya untuk beberapa
penyakit yang memerlukan dosis besar
maupun yang penggunaannya secara
berulang (contoh seperti multiple sclerosis)
 BAB II
PREFORMULASI, FORMULA DAN PRODUKSI
SKALA LABORATORIUM

2.1 Studi Preformulasi Suspensi Injeksi Triamcinolone acetonide

2.1.1 Formula Originator
Bahan Jumlah
Triamcinolone acetonide 4%
Carboxy methyl cellulose sodium 0.75%
Polysorbate 80 0.04%
Benzyl alcohol 0.99%
sodium chloride 0.65%
Sodium hydroxide or hydrochloric acid Adjust pH 5.0-7.5
Water for injection Qs 100%
(Sumber: Bristol-Myers Squibb Company Princeton)
Nama Produk Inovator : Kenalog®-40 injection
Produksi : Bristol-Myers Squibb Company Princeton, NJ
08543 USA Product of Italy
Komposisi : Setiap ml suspensi injeksi steril mengandung 40
mg triamcinolone acetonide, dengan natrium
klorida untuk isotonisitas, 0,99% (b/v), benzyl
alkohil sebagai pengawet, 0,75%,
karboksimetilselulosa natrium, dan 0,04%
polisorbat 80. Natrium hidroksida atau asam
klorida dapat digunakan untuk menyesuaikan pH
menjadi 5,0 hingga 7,5
Kelas Terapi : Kortikosteroid glukokortikoid sintetis sebagai
anti- inflamasi
Indikasi : Alergi, penyakit inflamasi dan persendian,
alergi sistemik, multiple sclerosis, penyakit
mata,dan rematik.
Dosis dan Cara Pemberian :
 Sistemik:
 Dosis awal yang disarankan adalah 60 mg,
disuntikkan dalam-dalam ke otot gluteal.
Atrofi lemak subkutan dapat terjadi jika
injeksi tidak diberikan dengan benar. Dosis
biasanya disesuaikan dalam kisaran 40 mg
hingga 80 mg, tergantung pada respons
pasien dan durasi penyembuhan. Namun,
beberapa pasien dapat dikontrol dengan baik
pada dosis serendah 20 mg atau kurang.
 Pasien dengan demam atau asma karena
alergi yang tidak merespons terhadap
pemberian terapi konvensional lainnya dapat
di injeksi tunggal 40 mg hingga 100 mg.
 Dalam pengobatan eksaserbasi akut multiple
sclerosis, dosis harian 160 mg triamcinolone
selama seminggu diikuti oleh 64 mg setiap
hari selama satu bulan
 Pada pasien anak-anak, dosis awal
triamcinolone dapat bervariasi tergantung
pada jenis penyakit tertentu. Kisaran dosis
awal adalah 0,11 hingga 1,6 mg/kg/hari
dalam
3 atau 4 dosis terbagi (3,2 sampai 48
mg/m2bsa/hari).
 Lokal:
 Dosis awal: 2,5 mg sampai 5 mg untuk
persendian kecil dan dari 5 mg sampai 15 mg
untuk persendian besar, tergantung pada
penyakit tertentu yang diobati. Untuk orang
dewasa, dosis hingga 10 mg untuk area yang
lebih kecil dan hingga 40 mg untuk area yang
 lebih luas biasanya sudah cukup. Suntikan
Farmakologi
: tunggal ke beberapa sendi, hingga total 80
mg.

 Glukokortikoid alami dan sintetis, adalah

steroid adrenokortikal yang mudah diserap
dari saluran gastrointestinal. Glukokortikoid
hidrokortison dan kortison), yang juga
memiliki sifat penahan garam, digunakan
sebagai terapi pengganti pada keadaan
defisiensi adrenokortikal. Analog sintetik
seperti triamcinolone terutama digunakan
untuk efek antiinflamasinya pada gangguan
pada banyak organ.
 Kenalog-40 Injection memiliki efek durasi
yang diperpanjang yang dapat dipertahankan
selama beberapa minggu. Studi menunjukkan
bahwa setelah dosis tunggal 60 mg sampai
100 mg triamcinolone acetonide, penekanan
adrenal terjadi dalam 24 sampai 48 jam dan
kemudian secara bertahap kembali normal,
biasanya dalam 30 sampai 40 hari.
Kontraindikasi : Kenalog-40 Injection merupakan kontraindikasi
pada pasien yang hipersensitif terhadap setiap
komponen produk ini terutama. Sediaan
kortikosteroid merupakan kontraindikasi untuk
purpura trombositopenik idiopatik.
Efek Samping : Reaksi alergi, kardiovaskular (bradikardi, henti
jantung, aritmia), dermatitis alergi, gangguan
cairan dan elektrolit.
Interaksi dengan Obat Lain : Aminoglutethimide, injeksi amfoterisin B,
makrolida, antikolinesterase, warfarin, isoniazid,
cholestyramine, siklosporin, glikosida digitalis,
 estrogen, fenitoin, karbamazepin, rifampisin,
ketoconazole, aspirin
Pengaruh pada Kehamilan : kategori C
Pengaruh pada Ibu Menyusui : Kategori C
Bentuk Sediaan : Suspensi Injeksi 1 mL
Kemasan Primer : Vial @ 1 mL
Kemasan Sekunder : Kardus
Konsentrasi Zat Aktif : 40mg/mL
Rute Pemberian : Intramuskular dan Intraartikular
Harga : 19.27 dollar/ Rp275.783 (vial 1mL)
Kelebihan : Citra merek, Lisensi originator
Kelemahan : Reaksi efek samping akibat penggunaan benzyl
alcohol mungkin terjadi sebeperti iritasi, kulit
kemerahan, gatal atau kebass. Selain itu iritasi
pada mata bisa terjadi jika penggunaan produk
pada mata.
2.1.2 Rancangan Formula Akhir

Range Range yang

No Nama Bahan Kegunaan
(Literatur) digunakan

10 mg/ml dan
Triamcinolone
1. Zat aktif 40 mg/ml 40 mg/ml
acetonide
(Medscape)
Carboxy 0,05%-0,75%
Suspending
2. methylcellulos (Rowe, et al., 0,5- 1%
agent
e sodium 2009)
0,1-3%
Surfaktan/
3. Polysorbate 80 (Rowe, et al., 0.04%
wetting agent
2009)
<0,9%
Sodium
Isotonicity (Rowe, et al., 0,65%
4. chloride
2009)
<2%
Pengawet
5. Benzyl alcohol (Rowe, et al., 0.99%
antimikroba
2009)

Sodium Adjust pH 5.0 -

hydroxide/ 7.5 with

6. pH Adjuster -
hydrochloric trial and

acid error
methods
Water for
7. Pelarut Qs 100% Qs 100%
injection
2.1.3 Karakteristik Bahan Aktif
(Farmakope Edisi VI; Rowe, et al., 2009)

Nama bahan obat Triamcinolone acetonide

9-Fluoro-11β,16,17,21-tetrahidroksipregna-1,4
Nama kimia obat diena-3,20-dion siklik 16,17-asetal dengan aseton
[76-25-5]
Suspensi steril triamsinolon asetonida dalam media
air yang sesuai. Mengandung Triamsinolon
Kriteria Asetonida, C24H31FO6, tidak kurang dari 90,0% dan
tidak lebih dari 115,0% dari jumlah yang tertera
pada etiket.

Struktur kimia

Rumus molekul C24H31FO6

Bobot molekul 434,51 g/mol

Deskripsi fisik

 Bentuk Serbuk

 Warna Putih sampai krem

 Bau Berbau sangat lemah

Titik lebur 2900C -2940C

Praktis tidak larut dalam air, agak sukar larut dalam
Kelarutan
etanol mutlak, dalam kloroform dan metanol.
Stabilitas
Pada suhu 800C selama 8 jam, triamcinolone
 Panas acetonide terdegradasi sebesar 4,90±0,10%.
Dalam larutan asam pada suhu 800C selama 8 jam
 Hidrolisis akan terdegradasi sebesar 6,98±0,15%

 Oksidasi Harus terlindung dari paparan oksigen

 Cahaya Harus terlindung dari paparan cahaya langsung

 pH Stabil pada Ph 3,5-4,2

 pH sediaan Sediaan suspense memiliki Ph 5,0-7,5
A. Spektrum serapan inframerah zat yang telah
dihablurkan kembali dari metanol P dan
didispersikan dalam kalium bromida P,
menunjukkan maksimum hanya pada
bilangan gelombang yang sama seperti pada
Identifikasi Triamsinolon Asetonida BPFI.
B. Spektrum serapan ultraviolet larutan 20 µg
per mL dalam metanol P menunjukkan
maksimum dan minimum pada panjang
gelombang yang sama seperti pada
Triamsinolon Asetonida BPFI.
Alergi, penyakit inflamasi dan persendian, alergi
Khasiat
sistemik, multiple sclerosis dan rematik.
Menghambat enzim fosfolipase A2 pada lapisan
fosfolipid membran sel, sehingga menghalangi
pemecahan membran lisosom leukosit dan
Farmakologi mencegah pembentukan asam arakidonat. Hal ini
akan menghalangi pembentukan prostaglandin dan
leukotriene, menyebabkan modulasi sistem imun
dan efek antiradang.
Metabolisme Dimetabolisme dihati
Eliminasi Urine 40%, feses 60%

Waktu paruh Plasma:2-3 jam, biologi: 16-36 jam

Dosis diberikan oleh dokter berdasarkan kondisi
Dosis: medis dan mungkin bervariasi berdasarkan kondisi
individu ((Medscape)
Dosis awal: 60 mg IM setiap 6 minggu dapat
 Peradangan ditambah 20-100 mg IM (prn).
dan penyakit
Injeksi intraartikular: Sendi besar 15-40 mg, sendi
sendi
kecil 2,5-10 mg.

 Kondisi Pasien dengan demam atau asma karena alergi

inflamasi dan yang tidak merespons terhadap pemberian terapi
alergi konvensional lainnya dapat di injeksi tunggal 40
sistemik mg hingga 100 mg.
Dalam pengobatan eksaserbasi akut multiple
 Multiple sclerosis, dosis harian 160 mg triamcinolone
sclerosis selama seminggu diikuti oleh 64 mg setiap hari
selama satu bulan.
 Dosis awal triamcinolone dapat bervariasi
tergantung pada jenis penyakit tertentu. Kisaran
 Anak-anak dosis awal adalah 0,11 hingga 1,6 mg/kg/hari
dalam 3 atau 4 dosis terbagi (3,2 sampai 48
mg/m2bsa/hari)

2.1.4 Alasan pemilihan bahan aktif

1. Triamcinolone acetonide
Triamcinolone acetonide merupakan obat golongan steroid sintetis yang
biasa digunakan secara topikal maupun injeksi. Obat ini biasa digunakan
untuk mengobati kondisi kulit,, inflamasi, alergi dan mengobati kelainan
pada persendian. Triamcinolone acetonide digunakan pada penderita
penyakit sendi biasa diberikan secara intra-artikular, yakni penyuntikan
langsung pada daerah sendi yang terjadi peradangan. Obat ini bekerja
secara short-acting sehingga perlunya penyuntikkan berulang untuk
mengurangi nyeri pada sendi (WCG, 2017). Sementara penggunaan
Triamcinolone acetonide pada penyakit multiple sclerosis secara
intramuscular diberikan dengan dosis 160 mg per hari selama seminggu
diikuti 64 mg selama sebulan (Medscape). Oleh karena itu dalam
pengembangan produk copy ini dibuat sediaan multiple dose 200 mg/5 ml
agar dapat digunakan berulang dan jumlah vial yang dibeli oleh pasien
lebih sedikit.
2.1.5 Alasan pemilihan bahan tambahan
1. Carboxymethylcellulose sodium
Carboxymethylcellulose sodium merupakan turunan dari selulosa yang
dapat digunakan sebagai suspending agent stabilizing agent untuk sediaan
topikal, oral dan parenteral (Rowe, et al., 2009). Carboxymethylcellulose
sodium larut dengan baik dalam air dingin dan air panas. Larutan dalam air
stabil terhadap suhu dan tetap stabil dalam waktu yang lama pada suhu 100
°C tanpa mengalami koagulasi (Voigt, 1971). Carboxymethylcellulose
sodium dapat menstabilisasi dispersi untuk melawan efek flokulasikarena
penambahan elektrolit. Carboxymethylcellulose sodium biasa digunakan
untuk melindungi perlekatan produk dengan jaringan tubuh dari kerusakan
(Patel et al.,2007).
2. Polisorbat 80
Polisorbat 80 merupakan surfaktan nonionik merupakan surfaktan
paling banyak digunakan yang memiliki keseimbangan lipofilik dan
hidrofilik bersifat tidak toksik, tidak iritatif, memiliki potensi yang rendah
untuk menyebabkan reaksi hipersensitivitas serta stabil terhadap asam
lemah dan basa lemah sehingga dapat digunakan dalam sediaan oral dan
parenteral. Dalam sediaan farmasetik polisorbat 80 digunakan sebagai agen
pengemulsi, solubilisator, wetting agent, suspending agent atau pendispersi
(Rowe,2009).
3. Sodium chloride (Natrium klorida)
Natrium klorida banyak digunakan dalam berbagai formulasi farmasi
parenteral dan nonparenteral, di mana penggunaan utama adalah untuk
menghasilkan larutan isotonik (Rowe,2009) . Syarat osmolaritas untuk
sediaan intramuskular sebesar <600mOsm, dan osmolaruitas cartilagi 350-
460 mOsm. Pada formulasi diguanakn NaCl sebanyak 0.65% yang
diharapkan dapat mencai osmolaritas 300 mOsm.
4. Benzyl alcohol
Benzyl alcohol adalah pengawet antimikroba yang digunakan dalam
kosmetik, makanan, dan berbagai formulasi farmasi, termasuk sediaan oral
dan parenteral, pada konsentrasi hingga 2,0% v/v. Benzyl alcohol memiliki
sifat bakteriostatik dan digunakan sebagai pengawet antimikroba terhadap
bakteri Gram-positif, jamur, jamur, dan ragi, meskipun hanya memiliki
sifat bakterisida (Rowe,2009).
5. Natrium hidroksida dan Asam klorida
Natrium klorida dan Asam klorida banyak digunakan sebagai acidifying
agent, dalam berbagai sediaan farmasi. Penambahan NaOH/HCl dalam
formula diharapkan dapat mencapai pH sediaan sebesar 5-7.5 (pH adjuster)
2.1.6 Karakteristik bahan tambahan
1. Polisorbat 80
(Farmakope Edisi VI; Rowe, et al., 2009)

Nama lain Polioksietilena 20 sorbitan monooleat

Cairan seperti minyak, jernih, berwarna kuning
Pemerian muda hingga cokelat muda; bau khas lemah; rasa
pahit dan
hangat.
Sangat mudah larut dalam air, larutan tidak berbau
Kelarutan dan praktis tidak berwarna; larut dalam etanol, dalam
etil asetat; tidak larut dalam minyak mineral.
Kegunaan Surfaktan/wetting agent
pH Stabil pH minimum 6-8
Penghilangan warna dan presipitasi terjadi dengan
banyak zat khususnya, fenol, tannin, tar dan bahan
lain yang mirip tar. Aktivitas antimikrobial
Inkompatibilitas preservative paraben berkurang dengan adanya
polisorbat. Saat terjadi dekomposisi karena
pemanasan dapar mengeluarkan asap tajam dan uap
yang iritatif.
Stabilitas Stabil terhadap elektrolit dan asam dan basa lemah
Penyimpanan Dalam wadah tertutup rapat

2. Carboxymethylcellulose sodium
(Farmakope Edisi VI; Rowe, et al., 2009)

Karboksimetilselulosa Natrium, Garam selulosa

Nama lain
karboksilmetil eter natrium
Pemerian Serbuk atau granul putih sampai krem; higroskopik.
Mudah terdispersi dalam air membentuk larutan
Kelarutan koloidal; tidak larut dalam etanol, eter dan pelarut
organik lain.
Kegunaan Suspending agent
pH Stabilitas maksimum pada Ph 7–9
Inkompatibel dengan larutan asam kuat dan dengan
garam besi yang mudah larut serta beberapa logam
Inkompatibilitas lain seperti alumunium, merkuri, dan zinc. Presipitasi
terjadi pada pH dibawah 2 dan juga saat dicampur
dengan etanol 95%. Membentuk komplek dengan
 kolagen dan mampu mengendapkan protein tertentu
yang bermuatan positif.
Stabil meskipun higroskopis. Dibawah kondisi
kelembaban tinggi, dapat menyerap > 50% air,
larutan stabil pada pH 2-10, presipitasi terjadi
Stabilitas
dibawah pH 2 dan viskositas menurun secara cepat
diatas pH 10. Secara umum, larutan menunjukkan
viskositas dan
stabilitas maksimum pada pH 7-9.
Penyimpanan Dalam wadah tertutup rapat

3. Natrium klorida
(Depkes RI,1995 ; Raymon, 2009)

Hablur bentuk kubus, tidak berwarna atau serbuk

Pemerian hablur putih; rasa asin
Rumus molekul NaCl
BM 58.44
Mudah larut dalam air; sedikit lebih mudah larut
Kelarutan dalam etanol air mendidih; larut dalam gliserin; sukar
larut dalam etanol
Titik leleh 804°C
Titik didih 1413°C
pH 6.7-7.3
10% w/v solution viskositas sebensar 1.19mPas
Viskositas
(1.19cP).
Fungsi Agen Tonisitas (≤0.9%)
Larutan natrium klorida berair stabil tetapi dapat
Stabilitas menyebabkan pemisahan partikel kaca dari jenis
wadah kaca tertentu.
Larutan natrium klorida encer bersifat korosif terhadap
zat besi. Mereka juga bereaksi terhadap pembentukan
Inkompatibilitas cabang dengan perak, timbal, dan logam mulia.

viskositas gel karbomer dan larutan hidroksietil

Penyimpanan selulosa atau hidroksipropil selulosa dikurangi dengan
penambahan natrium klorida.

4. Benzil Alkohol

Cairan yang jernih, tidak berwarna, berminyak dengan bau

Pemerian aromatik samar dan tajam, rasa terbakar.

Rumus molekul C7H8O

 108.14
BM
1 : 25 dalam air suhu 25◦C , dapat berccampur dengan
Kelarutan kloroform dan etanol

pH Netral

Titik didih 204.7◦C

Pengawet antimikroba (konsentrasi <2% untuk sediaan

Fungsi
farmasi)
Tidak kompatibel dengan agen pengoksidasi dan asam
Inkompatibilitas kuat, serta dapat mempercepat autoksidasi lemak.

Benzil alkohol harus disimpan dalam wadah kedap udara,

Penyimpanan terlindung dari cahaya, di tempat yang sejuk dan kering.

(Raymon, 2009)

5. Asam Klorida
(Raymon, 2009)
Cairan tidak berwarna, berasap dan bau merangsang
Pemerian
jika diencerkan dua bagian air asap dan bau hilang

Rumus molekul HCl

BM 36,5

Dapat bercampur dengan air; larut dalam diethyl ether,

Kelarutan
etanol (95%), dan metanol.

pH 0.1 (10% v/v aqueous solution)

Titik didih 110◦C

Fungsi Acidifying agent.

Inkompatibilitas Asam klorida bereaksi keras dengan alkali, dengan

evolusi sejumlah besar panas. Asam klorida juga
 bereaksi dengan banyak logam, membebaskan
hidrogen.

Harus disimpan dalam wadah inert pada suhu di

Penyimpanan
bawah 30◦C

6. Natrium Hidroksida
(Depkes RI,1995 ; Raymon, 2009)
Putih atau praktis putih, keras, rapuh dan
menunjukkan pecahan hablur. Jika terpapar di udara,
Pemerian akan cepat menyerap karbon dioksida dan lembab.
Massa melebur, berbentuk pelet kecil, serpihan atau
batang atau bentuk lain.

BM 40 gram / mol

Rumus molekul NaOH

Sukar larut dalam air, mudah larut dalam etanol,

Kelarutan
dalam propilen glikol, dalam aseton dan dalam etil
asetat.
Titik lebur 319 °C sampai 322 °C

Sodium hidroksida adalah basa kuat dan inkompatibel

dengan senyawa yang mudah mengalami hidrolisis
Inkompatibilitas
atau oksidasi. Sodium hidroksida akan beraksi dengan
asam, ester dan eter terutama dalam bentuk larutan

Fungsi Alkalizing agent, buffering agent

Penyimpanan Dalam wadah tertutup rapat

7. Aqua Pro Injeksi
(Depkes RI,1995 ; Raymon, 2009)
Air yang dimurnikan oleh distilasi atau RO. Ini tidak
Pemerian
mengandung zat tambahan.

Rumus molekul H2O

BM 18.02

Kelarutan Dapat bercampur dengan pelarut polar

Titik leleh 0oC

Titik didih 100 oC

Ph antara 5,0 dan 7,0

Fungsi Pelarut

Air stabil secara kimiawi di semua keadaan fisik (es,

Stabilitas
cair, dan uap air)

Dalam wadah dosis tunggal, dari kaca a tau plastik,

Penyimpanan tidak lebih besar dari 1liter. Wadah kaca sebaiknya
dari kaca Tipe Iatau Tipe II

2.2 Rancangan Formulasi

No Nama Bahan F1 F2 F3 Fungsi

Triamcinolone
1 4% 4% 4% Zat aktif
acetonide
Carboxymethyl
2 0.50% 0.75% 1% Suspending Agent
cellulose sodium
Surfaktan/wetting
3 Polysorbate 80 0.04% 0.04% 0.04%
agent
4 Sodium chloride 0.65% 0.65% 0.65% Isotonicity agent
5 Benzyl alcohol 0.99% 0.99% 0.99% Pengawet
 Sodium hydroxide
6 or hydrochloric Adjust pH to 5.0 to 7.5 pH adjuster
acid
Qs Qs Qs
7 Water for injection Pelarut
100% 100% 100%

2.3 Trial Skala Laboratorium

2.3.1 Tujuan Trial Skala Lab
Trial pada skala laboratorium bertujuan untuk melakukan percobaan
pembuatan produk dengan beberapa formula serta mengevaluasinya sebelum
produk diproduksi dalam skala pembuatan yang lebih besar. Pada skala
laboratorium bahan yang digunakan relatif lebih sedikit dibandingkan pada
skala pilot sehingga produk dapat di evaluasi terlebih dahulu tanpa membuang
banyak bahan. Pada trial skala laboratorium ini terdapat tiga formula yang akan
dilakukan uji coba pembuatan. Formula yang lolos dalam uji skala lab
kemudian akan direncanakan dinaikkan skala produksinya ke skala pilot.

2.3.2. Bahan Baku

Triamcinolone
acetonide (76-25-5
sterile steroids)
Carboxy methyl
cellulose sodium
Disterilisasi dengan Lyophilisasi (pelarut
ethanol yang digunakan)
Disterilisasi dengan Autoklaf 121oC 15 menit
dengan tekanan udara 200kpa

Polysorbate 80 Tidak memerlukan sterilisasi

Benzyl Alcohol Tidak memerlukan sterilisasi

Sodium Chloride Tidak memerlukan sterilisasi

Sodium Hydroxide Tidak memerlukan sterilisasi

and Hydrochloric
Acid
Water For Injection Tidak memerlukan sterilisasi

Ethanol pro analisa Tidak memerlukan sterilisasi

2.3.3 Alat Produksi
Membran filtrasi 0.2 micron Disterilisasi dengan Autoklaf 121oC 15 menit
dengan tekanan udara 200kpa

pH meter Dikalibrasi, sensitivitas dan akurasi

penimbangannya

Timbangan analitik Dikalibrasi, sensitivitas dan akurasi

penimbangannya

Homogenizer Sterilisasi Alkohol (Pembersihan)

Labu Erlenmeyer 1000mL Disterilisasi dengan Autoklaf 121oC 15 menit

dengan tekanan udara 200kpa

Alat-alat gelas Disterilisasi dengan Oven 170oC 60 menit

Vial Disterilisasi dengan Oven 170oC 60 menit

Tutup vial Disterilisasi dengan direndam dalam etanol

70% selama 1 malam

Freeze - Dryer -

2.3.4 Perhitungan Formula Untuk Skala Lab

Sediaan Triamcinolone acetonide Injectable Suspension (Triamcin), tiap
vial (5mL) memiliki kekuatan sediaan 200mg/5mL atau dalam tiap mL
suspensi Triamcin mengandung 40mg Triamcinolone acetonide. Sediaan di
desain sebagai injeksi dosis ganda (multidose) dengan tujuan untuk dapat
dipakai lebih dari 1 kali penggunaan.

Kandungan 1 vial
Konsentrasi (%) Skala/mL
(5mL)
Bahan
F1 F2 F3 F1 F2 F3
F1 F2 F3
(mg) (mg) (mg) (g) (g) (g)
 Triamcinolone
4 4 4 40 40 40 200 200 200
acetonide
Carboxy methyl
0.50 0.75 1.00 5 7.5 10 25 37.5 50
cellulose sodium
Polysorbate 80 0.04 0.04 0.04 0.4 0.4 0.4 2 2 2
Benzyl alcohol 0.99 0.99 0.99 9.9 9.9 9.9 49.5 49.5 49.5
Sodium Chloride 0.65 0.65 0.65 6.5 6.5 6.5 32.5 32.5 32.5
Sodium
hydroxide and/or
Adjust pH
hydrochloric
acid
WFI (Qs 100%) 93.82 93.57 93.32 0.938 0.936 0.933 4.69 4.68 4.66
Total 100% 100% 100% 1mL 1mL 1mL 5mL 5mL 5mL

Dalam uji skala laboratorium masing-masing formula akan dibuat dalam

batch size 1 L merujuk pada handbook of pharmaceutical manufacturing
formulation sterile product (Niazi, 2004). Sehingga perhitungan bahan untuk
formulasi dengan batch size 1 L adalah sebagai berikut :

Batch Size (Scale/L)

Bahan
F1(g) F2 (g) F3 (g)
Triamcinolone
acetonide
40 40 40

Carboxymethyl
cellulose sodium
5 7.5 10

Polysorbate 80 0.4 0.4 0.4

Benzyl alcohol 9.9 9.9 9.9
Sodium Chloride 6.5 6.5 6.5
Sodium hydroxide
and/or Adjust pH 6.0 – 7.5
hydrochloric acid
WFI (Qs 100%) 938 936 933

Untuk penggunaan pH adjuster menggunakan Sodium

hydroxide/hydrochloric acid pada trial skala laboratorium ini dicari dengan
trial
 dan error seberapa banyak (dalam mL) larutan pH adjuster yang dibutuhkan
pada sediaan untuk mencapai pH 6.0-7.5. Sehingga pada trial skala pilot sudah
dapat ditentukan berapa banyak bahan tersebut yang perlu disiapkan untuk
produksi sediaan dengan quantity yang lebih besar.

Kondisi isotonis
 NaCl = 0,65 % x 5 ml = 0,0325 g
 Ekivalensi Polisorbat 80 0,04% terhadap NaCl
Polisorbat 80 = 0,04 𝑥 5 𝑚𝑙 = 0,002 𝑔 𝑥 0,02 = 0,00004𝑔
100

 Ekivalensi benzyl alcohol 0,99% terhadap NaCl

benzyl alcohol = 0,99 𝑥 5 𝑚𝑙 = 0,0495𝑔 𝑥 0,17 = 0,0084𝑔
100

Total = 0,00004 g + 0,0084 g

= 0,00844 g (Kesetaraan dengan NaCl)
Untuk menjadikan sediaan isotonis maka :
Dilakukan penambahan NaCl sampai mencapai konsentrasi 0,9% (0,045g)
untuk membuat sediaan injeksi mencapai isotonis (0,9% x 5 ml = 0,045 g).
Sehingga dapat dihitung kekurangan dari NaCl nya yaitu: 0, 045 g – 0,00844 g
= 0,03656g
Sedangkan NaCl yang sudah ada diformula sebanyak 0,0325 g, sehingga
jumlah NaCl yang ditambahkan masih kurang (Hipotonis). Namun di
karenakan dalam perhitungan tonisitas sediaan suspensi Injeksi Triamcinolone
Acetonide terdapat 2 bahan yang dibaikan (Triamcinolone Acetonide dan CMC
Na), sehingga dapat diperkirakan bahwa dalam kondisi sebenarnya sediaan
yang dibuat sudah isotonis. Namun harus dilakukan evaluasi kadar osmolaritas
lebih lanjut untuk membuktikannya.
2.3.5 Prosedur Alur Kerja Produksi Skala Lab

Larutkan sodium chloride dengan WFI

Sebanyak 40% dari total volume WFI total
yang digunakan dan tambah polysorbate
80
Masukkan triamcinolone acetonide
powder, benzyl alcohol, dan NaOH/HCl ke
wadah pencampuran utama

Lakukan filtrasi dengan membran

Lakukan secara aseptis
filtrasi 0.2 micron

M1
(wadah pencampuran utama)

Larutkan carboxy methyl

cellulose dengan WFI sebanyak M2
50% dari total volume WFI (wadah pencampuran utama)
yang digunakan dalam
pembuatan sediaan.

Sterilisasi dengan Autoklaf.

Lakukan secara aseptis
Masukkan ke M1 lakukan
Masukan campuran M2 ke
secara aseptis
dalam vial dan tutup, berikanlah
etiket primer pada botol vial
sebagai penanda

2.4 Evaluasi Sediaan

1. Organoleptik
Uji organoleptik sediaan dilakukan dengan menggunakan pancaindera
atau secara visual. Komponen yang dievaluasi meliputi warna, bau, dan
bentuk (Suhery, WN., A fernando., 2016).
2. Uji Homogenitas (Depkes RI, 1995)
Evaluasi homogenitas ditentukan berdasarkan distribusi jumlah partikel
pada sediaan dari berbagai tempat pengambilan. Homogenitas dapat
ditentukan secara visual. Suspensi dikocok terlebih dahulu, kemudian
dilakukan pengambilan sampel pada bagian atas, tengah, atau bawah dari
sediaan suspensi. Sampel diteteskan pada kaca objek kemudian diratakan
dengan kaca objek lain sehingga terbentuk lapisan tipis. Suspensi yang
 homogen akan memperlihatkan jumlah atau distribusi ukuran partikel yang
relative hampir sama pada berbagai tempat pengambilan sampel (Depkes
RI, 1995).
3. Uji Penetapan pH
Pengukuran pH sediaan dilakukan menggunakan potensiometri (pH
meter) yang telah dibakukan dan mampu mengukur harga pH sampai 0,02
unit pH. Sediaan dimasukkan ke dalam Erlenmeyer, kemudian elektroda
dari pH meter dicelupkan ke Erlenmeyer. Biarkan selama beberapa saat
hinga nilai pH muncul pada layar alat pH meter (DepKes RI, 2020).
4. Uji Cycling
Uji ini dilakukan untuk melihat kestabilan sediaan dan dan
menunjukkan keadaan kemungkinan dimasa yang akan datang setelah
penyimpanan yang lama. Pengujian dilakukan dengan menyimpan sediaan
pada suhu 4ºC selama 24 jam lalu dipindahkan ke dalam oven yang bersuhu
40 ± 2ºC selama 24 jam (satu siklus). Uji dilakukan sebanyak 6 siklus.
Kemudian diamati perubahan fisik sediaan pada awal dan akhir pengujian.
(Dewi et al., 2014).
5. Uji Viskositas
Uji viskositas dilakukan menggunakan viskometer Brookfield.
Sebanyak maksimal 500 ml sediaan dimasukkan ke dalam beaker glass
ukuran 500 ml. Pengujian dilakukan menggunakan spindle CP-42 dengan
kecepatan 60 rpm. Spindel diturunkan sampai batas yang tertera pada
spindel. Nilai viskositas (cPs) yang ditunjukkan alat merupakan nilai
viskositas sediaan. Evaluasi dilakukan selama 30 hari (Nurlina dkk, 2014).
6. Penentuan Volume Sedimentasi
Sediaan dimasukkan ke dalam gelas ukur 50 ml dan disimpan pada
suhu kamar serta terlindungi dari cahaya matahari. Volume sediaan yang
diisikan merupakan volume awal (Vo). Perubahan volume diukur dan
dicatat setiap selama 30 hari tanpa pengadukan hingga tinggi sedimentasi
konstan. Volume tersebut merupakan volume akhir (Vu) (Nurlina dkk,
2014). Volume sedimentasi dapat ditentukan dengan menggunakan
persamaan berikut:
𝑉𝑢
𝐹 = 𝑉𝑜
7. Redispersibilitas
Pengujian redispersibilitas dilakukan setelah pengukuran volume
sedimentasi konstan. Pengujian dilakukan secara manual dengan cara
memutar tabung reaksi 180° setelah terjadi sedimentasi. Formulasi yang
dievaluasi ditentukan berdasarkan jumlah putaran yang diperlukan untuk
mendispersikan kembali sediaan agar kembali tersuspensi. Kemampuan
redispersi baik bila suspensi telah terdispersi sempurna dan diberi nilai
100%. Setiap pengulangan uji redispersi pada sampel yang sama, maka
akan menurunkan nilai redispersi sebesar 5% (Suena, 2015).
8. Uji Sterilitas
Uji sterilitas dilakukan untuk menunjukkan bahwa tidak ada
kontaminasi mikroba yang ditemukan dalam sediaan. Pengujian sterilitas
dilaksanakan pada kondisi aseptik. Pengujian dilakukan dengan metode
penyaringan membrane, metode ini sesuai untuk sediaan yang mengandung
air dan dapat disaring. Penyaring membran yang digunakan memiliki
porositas tidak lebih dari 0,45 μm yang telah terbukti efektif menahan
mikroba. Membran berdiameter lebih kurang 50 mm. Peralatan penyaring
dan membran disterilisasi terlebih dahulu. Peralatan dirancang hingga
larutan uji dapat dimasukkan dan disaring pada kondisi aseptik, membran
dapat dipindahkan secara aseptik ke dalam media. Media yang digunakan
yaitu media cair Tioglikolat atau Soybean-Casein Digest.
Saring sebanyak 4 vial yang akan diuji ke dalam satu membran atau
beberapa membran. Pindahkan seluruh membran utuh ke dalam media atau
potong menjadi dua bagian yang sama secara aseptik dan pindahkan
masing- masing bagian ke dalam dua media yang sesuai. Inkubasi media
selama tidak kurang dari 14 hari. Pada interval waktu tertentu dan akhir
periode inkubasi, amati secara visual adanya pertumbuhan mikroba dalam
media. Jika tidak terjadi pertumbuhan mikroba, maka sediaan memenuhi
syarat sterilitas (DepKes RI, 2020).
9. Uji Efektifitas Antimikroba
Evaluasi bertujuan untuk menunjukkan aktivitas pengawet antimikroba
yang terdapat dalam sediaan. Pengawet antimikroba tersebut harus
dinyatakan pada etiket. Mikroba uji yang digunakan adalah Candida
albicans, Aspergillus niger, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa,
dan Staphylococcus aureus. Mikroba hidup yang digunakan untuk
pengujian tidak boleh lebih dari lima pasang dari biakan ATCC asli.
Pengujian dapat dilakukan menggunakan 5 vial sediaan. Inokulasi tiap
wadah dengan satu inokula baku yang telah disiapkan dan diaduk. Volume
suspensi inokula yang digunakan antara 0,5% dan 1,0% dari volume
sediaan untuk meminimalkan efek potensial pada sediaan. Inkubasi wadah
yang sudah diinokulasi pada suhu 22,5º±2,5º. Kemudianm sampel diambil
dari setiap wadah pada hari ke 7, 14, dan 28. Amati dan catat setiap
perubahan yang terjadi pada interval tersebut.
Pengawet tersebut dinyatakan efektif, jika:
1. Koloni bakteri tidak kurang dari 1,0 log reduksi dari jumlah hitungan
awal pada hari ke-7
2. Koloni bakteri tidak kurang dari 3,0 log reduksi dari hitungan awal
pada hari ke-14
3. Koloni bakteri tidak meningkat sampai dengan hari ke-28
4. Kapang dan khamir tidak meningkat dari jumlah hitungan awal sampai
hari ke-7, 14 dan 28 (DepKes RI, 2020).
10. Uji Osmolalitas
Osmosis adalah proses dimana pelarut, bukan molekul zat terlarut
melewati membran semipermeable dari bagian yang konsentrasinya lebih
rendah ke bagian yang konsentrasinya lebih tinggi sehingga menghasilkan
kesetimbangan. Tekanan osmotik penting diketahui untuk menentukan
apakah larutan parenteral bersifat hipo-osmotik, iso-osmotik atau hiper-
osmotik. Osmolalitas larutan dapat ditentukan dengan mengukur penurunan
titik beku (Tb) menggunakan alat osmometer.
Untuk pengukuran dibutuhkan Larutan Baku (dibuat seperti tertera pada
tabel) dan Larutan Uji.
 [Tabel Larutan Baku untuk Kalibrasi Osmometer]

Larutan Baku Osmolalitas Koefisien osmotik Penurunan Titik

(bobot dalam g (mOsmol/kg) molal NaCl Beku (0K)
NaCl per kg air)
(ξm) (Φm NaCl) (ΔTb)

3,087 100 0,9463 0,186

6,260 200 0,9337 0,372

9,463 300 0,9264 0,558

12,684 400 0,9215 0,744

15,916 500 0,9180 0,930

19,147 600 0,9157 1,116

22,380 700 0,9140 1,302

 Prosedur Pengukuran Osmolalitas:

Diawali dengan kalibrasi alat sesuai dengan petunjuk pabrik.
Konfirmasikan hasil kalibrasi alat dengan sekurang-kurangnya satu
larutan dari Tabel Larutan baku sehingga osmolalitas Larutan baku
berada di rentang 50 mOsmol/kg dari nilai perkiraan osmolalitas
larutan uji atau nilai tengah dari nilai perkiraan osmolalitas Larutan
uji. Pembacaan alat sebaiknya + 4 mOsmol/kg dari Larutan baku.
Masukkan sejumlah volume masing-masing Larutan baku ke
dalam sel pengukuran sesuai petunjuk pabrik dan jalankan sistem
pendinginan. Biasanya alat pencampur diprogram di bawah suhu
terendah yang diharapkan dari penurunan titik beku. Alat akan
memberikan hasil ketika kesetimbangan tercapai. Kalibrasi osmometer
menggunakan alat pengatur yang memadai sehingga pembacaan sesuai
dengan nilai osmolalitas atau penurunan titik beku dari Larutan baku
yang ditunjukkan pada Tabel larutan baku (Catatan Beberapa alat
ada
 yang menunjukkan osmolalitas dan ada yang menunjukkan penurunan
titik beku). Ulangi prosedur dengan masing-masing Larutan uji.
Baca osmolalitas Larutan Uji secara langsung, atau hitung dari
pengukuran penurunan titik beku (Tb) :

Tb = kb x ξm

Dimana kb adalah tetapan molal krioskopik, yang merupakan

sifat dari pelarut. Untuk air, nilai kb adalah 1,860o per Osmol. Artinya
1 Osmol zat terlarut yang ditambahkan ke dalam 1 kg air menurunkan
titik beku sebesar 1,860o (DepKes RI, 2020).

11. Uji Penetapan Kadar

Evaluasi dilakukan untuk menguji kadar triamsinolon asetonida yang
terdapat dalam sediaan. Dalam Farmakope Indonesia VI, Injeksi Suspensi
Triamsinolon Asetonida Mengandung Triamsinolon Asetonida, tidak
kurang dari 90,0% dan tidak lebih dari 115,0% dari jumlah yang tertera
pada etiket. Penetapan kadar dilakukan menggunakan kromatografi cair
kinerja tinggi (KCKT).
Buat beberapa larutan untuk uji penetapan kadar:
1. Fase gerak: Buat campuran air-asetonitril P (70:30), kemudian saring
dan awaudarakan.
2. Larutan baku internal: Timbang sejumlah fluoksimesteron, larutkan
dalam metanol P hingga kadar lebih kurang 84 μg per mL.
3. Larutan baku persediaan: Timbang saksama sejumlah Triamsinolon
Asetonida BPFI, larutkan dan encerkan dalam metanol P hingga kadar
lebih kurang 200 μg per mL.
4. Larutan baku: Pipet sejumlah Larutan baku persediaan, encerkan
dengan Larutan baku internal hingga kadar lebih kurang 80 μg per mL.
5. Larutan uji persediaan: Larutkan sejumlah volume injeksi yang baru
dikocok dalam metanol P hingga kadar triamsinolon asetonida lebih
kurang 200 μg per mL.
6. Larutan uji: Pipet sejumlah Larutan uji persediaan dan encerkan dengan
Larutan baku internal hingga kadar triamsinolon asetonida lebih kurang
80 μg per mL.

Selanjutnya suntikkan secara terpisah sejumlah volume sama (lebih

kurang antara 15 dan 25 μL) Larutan baku dan Larutan uji ke dalam
kromatograf. Rekam kromatogram dan ukur respons puncak utama. Hitung
persentase triamsinolon asetonida, dalam injeksi dengan rumus:
𝑅𝑢 𝐶𝑠
𝑥 100
𝑅𝑠 𝐶𝑢
𝑥

Ru dan Rs berturut-turut adalah perbandingan respons puncak

triamsinolon asetonida dan fluoksimesteron dari Larutan uji dan Larutan
baku; Cs adalah kadar Triamsinolon Asetonida BPFI dalam mg per mL
Larutan baku; Cu adalah kadar triamsinolon asetonida dalam mg per mL
Larutan uji berdasarkan jumlah yang tertera pada etiket (DepKes RI, 2020).
2.5 Spesifikasi Produk
Nama Produk : Triamcin Suspensi Injeksi
Kandungan : Mengandung Triamsinolon Asetonida, C24H31FO6,
tidak kurang dari 90,0% dan tidak lebih dari 115,0% dari
jumlah yang tertera pada etiket.
Kondisi Fisik : Liquid
Organoleptis : Berwarna putih, tidak berbau tajam
Bentuk Sediaan : Suspensi
Rute Pemberian : Intraartikular dan
Intramuskular Indikasi :
 Intramuskular
Mengontrol alergi, penyakit dermatologi, rematik.
 Intaartikular :
Terapi adjuvan untuk administrasi jangka pendek
pada arthitis gout akut, bursitis akut dan subakut,
tenosinovitis akut nonspesifik, epikondilitis, sinovits,
atau ostreoartitis.
Dosis :
 Sistemik :
 Dosis awal yang disarankan adalah 60 mg,
disuntikkan jauh ke otot gluteal. Dosis biasanya
disesuaikan dalam kisaran 40 mg hingga 80 mg,
tergantung pada respon pasien dan durasi bantuan
 Hay fever atau asma serbuk sari: Pasien hay fever
atau asma serbuk sari yang tidak menanggapi terapi
konvensional dapat mendapatkan remisi gejala yang
berlangsung sepanjang musim serbuk sari setelah
injeksi tunggal 40 mg hingga 100 mg.
 Dalam pengobatan eksaserbasi akut multiple
sclerosis, dosis harian 160 mg triamcinolone selama
seminggu diikuti oleh 64 mg setiap hari untuk satu
bulan direkomendasikan.
  Pada pasien anak, dosis awal triamcinolone dapat
bervariasi tergantung pada entitas penyakit tertentu
yang sedang dirawat. Kisaran dosis awal adalah 0,11
hingga 1,6 mg/kg/hari dalam 3 atau 4 dosis terbagi
(3,2 hingga 48 mg/m2bsa/hari).
 Lokal :
 Administrasi intra-artikular: Suntikan lokal tunggal
triamcinolone asetonida sering cukup, tetapi
beberapa suntikan mungkin diperlukan untuk
bantuan gejala yang memadai. Dosis awal: 2,5 mg
hingga 5 mg untuk sendi yang lebih kecil dan dari 5
mg hingga 15 mg untuksendi yang lebih besar,
tergantung pada entitas penyakit tertentu yang
dirawat. Untuk orang dewasa, dosis hingga 10 mg
untuk area yang lebih kecil dan hingga 40 mg untuk
area yang lebih besarbiasanya sudah cukup. Suntikan
tunggal ke beberapa sendi, hingga total 80 mg

Kemasan Primer : Vial gelas tipe 1, tutup karet, dan segel alumunium
Katergori Kehamilan : C
pH : 5-7.5
Viskositas : Viskositas sediaan suspensi ini sekitar 14 cps
Osmolaritas : 300 mOsm
Tingkat Flokulasi : Tingkat flokulasi lebih besar dari 5
Stabilitas : Stabil di bawah kondisi normal

2.6 Validasi Metode Analisis Bahan Baku

Validasi metode analisis merupakan suatu tindakan penilaian terhadap

parameter tertentu, dari percobaan laboratorium, dan untuk membuktikan
bahwa parameter yang ada memenuhi persyaratan untuk penggunaannya
(WHO, 1992; Harmita, 2004). Validasi juga dilakukan untuk melihat
pengaruh dari kondisi
 peralatan peralatan yang digunakan, pereaksi dan personil yang melakukan
pemeriksaan. Parameter uji yang digunakan dalam validasi metode menurut
USP 23rd, yaitu Kecermatan (accuracy), Keseksamaan (precision), Selektivitas
(Spesifisitas), Linearitas, Rentang, Batas Deteksi (LOD), Batas Kuantitasi
(LOQ), dan Ketangguhan metode (ruggedness)/Ketahanan.

2.6.1 Parameter Validasi

Validasi Indikator Kriteria Penerimaan
Parameter
Spesifitas Resolusi > 1,5
Linearitas R > 0,99 - 1
LOD & LOQ Konsentrasi (PPM) Konsentrasi kerja lebih
besar dari LOD dan LOQ
Presisi :
a. Ripitabilitas RSD ≤ 2,0 %
b. Presisi Antara RSD ≤ 2,0 %
Akurasi (Ketetapan) Recovery 98.0 % - 102.0 %
Range Rentang Kadar 80 – 120 %
Robustness RSD ≤ 2.0 %
Metode analisis pada penetapan kadar Triamcinolone Acetonide (TA) dengan
menggunakan HPLC, dengan prosedur analisis seperti dengan zat yang di analisis dengan
HPLC.

a. Kecermatan (accuracy)
Akurasi atau kecermatan adalah ukuran yang menunjukkan derajat
kedekatan hasil analisis dengan kadar analit yang sebenarnya. Akurasi
sering dinyatakan sebagai persen perolehan kembali (% recovery ) dari
suatu pengujian terhadap penambahan sejumlah analit dengan jumlah yang
diketahui (Mulyati dkk, 2011).
Prosedur : Pengujian dilakukan dengan minimum 3 konsentrasi analit/baku
kerja dalam rentang 80 – 120%, masing-masing 3 replikasi. Tentukan kadar
sampel dengan HPLC. Hitung nilai %recovery dengan rumus:
𝐾𝑎𝑑𝑎𝑟 𝑦𝑎𝑛𝑔 𝑑𝑖𝑝𝑒𝑟𝑜𝑙𝑒ℎ 𝑑𝑎𝑟𝑖 𝑝𝑒𝑛𝑔𝑢𝑘𝑢𝑟𝑎𝑛
𝑘𝑎𝑑𝑎𝑟 𝑚𝑢𝑙𝑎−𝑚𝑢𝑙𝑎 𝑥100%. Kriteria penerimaan akurasi
adalah %recovery 98%-102% (Mulyati dkk, 2011).
b. Keseksamaan (precision)
Presisi merupakan kedekatan antara hasil pengujian individu dalam
serangkaian pengukuran terhadap suatu sampel homogen. Presisi
dinyatakan sebagai standar deviasi atau Relatif Standar Deviasi (% RSD)
(Mulyati dkk, 2011). Nilai presisi dihitung secara statistik pada tiga
tingkatan :
1. Ripitabilitas atau presisi intra penetapan kadar : Lakukan pengukuran
sampel dengan minimal 3 variasi konsentrasi sebanyak 3 replikasi (9
nilai).
2. Presisi antara atau presisi antar penetapan kadar : Dilakukan oleh
orang/analis yang berbeda pada hari yang berbeda dan reagen yang
berbeda. Syarat % RSD yang ditentukan oleh BPOM adalah  2%
c. Selektivitas (Spesifisitas)
Selektifitas suatu metode adalah kemampuan suatu metode analisis
yang hanya mengukur zat tertentu saja secara cermat dan seksama dengan
adanya komponen lain yang mungkin ada dalam matriks sampel (Harmita,
2004; Mulyati dkk, 2011). Selektifitas seringkali dapat dinyatakan sebagai
derajat penyimpangan (degree bias) metode yang dilakukan terhadap
sampel yang mengandung bahan yang ditambahkan berupa cemaran, hasil
urai, senyawa sejenis, senyawa asing lainnya, dan dibandingkan terhadap
hasil analisis sampel yang tidak mengandung bahan lain yang ditambahkan
(Harmita, 2004; Mulyati dkk, 2011).
Prosedur : Lakukan pengujian sampel dengan HPLC, kemudian lihat
kromatogram dari dua puncak yang berdekatan. Hitung R dengan rumus 𝑅
=
2(t2−t1)
dimana t adalah waktu retensi masing-masing puncak dan W adalah
w1+w2

lebar puncak. Syarat resolusi menurut BPOM 2001 adalah 1,5.

d. Linearitas
Linieritas adalah kemampuan dari suatu metode uji untuk menghasilkan
hasil uji yang proporsional terhadap kepekatan analit sampel dalam
jangkauan kepekatan yang ada. Linieritas suatu metode yang diuji untuk
memastikan adanya hubungan linier antara konsentrasi analit (sumbu x)
dan respon detector (sumbu y). Untuk mengetahui hubungan linieritas,
digunakan koefisien korelasi ( r ) pada analisis regresi linier minimum 0,98
 untuk syarat sesuai dengan BPOM tahun 2001 atau minimum 0,999 untuk
rekomendasi CDER (Center for Drug Evaluation and Research) (Mulyati
dkk, 2011).
Prosedur : Buat larutan baku dan larutan sampel Injeksi Triamcinolone
Acetonide (TA) dengan 5 variasi konsentrasi. Ukur larutan baku dan
larutan sampel dengan instrumen. Catat nilai respon instrumen dari tiap
konsentrasi
e. Rentang
Rentang atau jangkauan merupakan interval di antara konsentrasi analit
tertinggi dan terendah dalam sampel yang dapat ditetapkan dengan akurasi,
presisi dan linieritas yang dapat diterima menggunakan metode analisis
tersebut.
f. Batas Deteksi (LOD/ Limit of Detection)
Merupakan jumlah analit terkecil yang masih bisa dideteksi namun
tidak perlu dapat terukur.
Prosedur : Buat larutan sampel dengan variasi konsentrasi. Ukur dengan
menggunakan instrumen kemudian buat kurva kalibrasi. Hitung nilai LOD
dengan rumus: 3,3σ dengan 𝜎 adalah simpangan baku respon dan S adalah
𝑆

slope dari kurva kalibrasi.

g. Batas Kuantitasi (LOQ/ Limit of Quantity)
Merupakan jumlah analit terkecil yang yang masih bisa diukur dengan
akurat (tepat) dan presisi (teliti)/reprodusibel.
Prosedur : Buat larutan sampel dengan variasi konsentrasi. Ukur dengan
menggunakan instrumen kemudian buat kurva kalibrasi.
h. Ketangguhan metode (ruggedness)/Ketahanan.
Ketegaran (Robustness) adalah ukuran kemampuan metode untuk tetap
tak berpengaruh dan bertahan terhadap pengaruh kecil, tapi dilakukan
dengan sengaja dengan membuat variasi dalam faktor metode yang
memberikan indikasi reliabilitas metode normal pada pengujian. Beberapa
contoh variasi yang dilakukan adalah kestabilan larutan terhadap waktu,
waktu ekstraksi, untuk kromatografi cair dapat dilakukan beberapa variasi
seperti perubahan pH fase gerak, perubahan komposisi fase gerak, suhu
kolom, kecepatan alir, dll (ICH, 1994; Mulyati dkk, 2011).
 Prosedur : Penyuntikan berulang setiap 60 menit selama 6 jam dari
contoh homogen untuk menunjukkan stabilitas dari larutan. Ketegaran
(Robustness) dengan penyuntikan pada konsentrasi pengujian 100% pada
sampel. Nilai RSD yang didapat dari pengukuran adalah < 2%.

2.7 Metode Analisis Suspensi Injeksi Triamcinolone Acetonide

Dalam Analisis penetapan kadar injeksi Triamcinolone Acetonide
menggunakan metode HPLC (Nastiti dkk, 2009; Korodi dkk, 2010).
Sistem Kromatografi
Kolom : Econosil column, C18 10 µm, 250 x 4.6 mm (Alltech
Associates Inc, PA, USA)
Column Temperature : 25 ° C
Flow rate : 1.5 mL/min
Injection Volume : 20 µL
Detektor : UV 282nm

Analisis dengan HPLC

a. Larutan A : Larutkan sebanyak 17,418 g dipotassium hidrogen
fosfat dalam 1000 mL air (pH 8,9), lalu disaring dengan membran filter
ukuran 0.45μ.
b. Larutan B : Ambil Asetonitril di 1000 mL gelas ukur dan didegas untuk
menghilangkan gelembung udara.
c. Fase gerak : Siapkan campuran degassed larutan A dan larutan B dengan
perbandingan 50:50 v/v
d. Diluent : Siapkan campuran degassed air dan methanol (70:30) v/v
e. Larutan baku : 1 mL injeksi triamcinolone acetonide dimasukkan ke dalam
tabung Eppendorf dan disentrifugasi pada 5000 rpm selama 5 menit.
Supernatan dihilangkan dengan pipet Eppendorf. Residu diresuspensi
dengan 1 mL larutan Ringer, campuran diaduk dua kali selama 30 detik.
Prosedur ini diulangi tiga kali.
f. Prosedur : Suntikkan 10 µL larutan baku dan larutan uji terpisah ke dalam
kromatograf dan diukur respons puncak utamanya. Setelah itu, % Assay
triamcinolone acetonide dalam sediaan injeksi
 BAB III
TRIAL SKALA PILOT

4.1 Skala Pilot

Skala pilot merupakan skala kecil dari skala industri yang dilakukan dengan
tujuan mengetahui hasil produk yang akan dihasilkan di skala industri. Pada
skala pilot juga dapat menentukan validitas sebuah proses/sistem yang baru
dikembangkan atau yang telah dimodifikasi, sebelum proses dilakukan dalam
skala yang lebih besar. Produksi skala pilot merupakan skala lanjutan setelah
dilakukan skala lab. Volume bets yang digunakan pada skala pilot adalah 10%
dari skala industri dimana alat yang digunakan pada skala pilot sama dengan
skala industri.

4.2 Komposisi
4.2.1 Formula Master Skala Pilot
Pada trial skala Lab didapatkan bahwa formula F2 memiliki hasil yang
lebih baik. Selain itu dari trial skala lab juga didapatkan jumlah volume (dalam
mL) pH adjuster yang diperlukan untuk mendapatkan sediaan dengan pH 7.
Sehingga formula ini dijadikan sebagai Formula master pada skala pilot,
formula tersebut yaitu :

Nama Bahan Jumlah (tiap 5 mL)

Triamcinolone acetonide 200 mg

Carboxym ethyl cellulose sodium 37,5 mg

Polysorbate 80 2 mg

Sodium chloride 32,5 mg

Benzyl alcohol 49,5 mg

Sodium hydroxide or hydrochloric acid 0,5 mL

Water for injection Ad 100%

 Ket :

Volume Sediaan 5 mL/vial

4.2.2 Perhitungan Formula Master Skala Pilot

Produksi suspensi Sukralfat untuk skala pilot sebesar 10 L sehingga

penimbangan formula master sebagai berikut:

Nama Bahan Jumlah Perhitungan

Triamcinolone 200 mg/5 ml 200 𝑚𝑔

𝑥 10.000 𝑚𝑙 = 400.000 𝑚𝑔
5 𝑚𝑙
acetonide
~ 400g

Carboxym ethyl 37,5 mg/ 5 ml 37,5 𝑚𝑔

𝑥 10.000 𝑚𝑙 = 75.000 𝑚𝑔
5 𝑚𝑙
cellulose sodium
~ 75g

Polysorbate 80 2 mg/5 ml 2 𝑚𝑔
𝑥 10.000 𝑚𝑙 = 4.000 𝑚𝑔
5 𝑚𝑙

~ 4g

Sodium chloride 32,5 mg/5 ml 32,5 𝑚𝑔

𝑥 10.000 𝑚𝑙 = 65.000 𝑚𝑔
5 𝑚𝑙

~ 65g

Benzyl alcohol 49,5 mg/5 ml 49,5 𝑚𝑔

𝑥 10.000 𝑚𝑙 = 99.000 𝑚𝑔
5 𝑚𝑙

~ 99g

Sodium hydroxide or 0,5 mL/5mL 0,5 𝑚𝐿

𝑥 10.000 𝑚𝑙 = 1000 𝑚𝐿 ~
5 𝑚𝑙
hydrochloric acid
1L
 Water for injection Ad 100% Ad 10 L

400+75+4+65+99 = 643 g ~ 0,643

kg

10 L – 0,643 kg = 9,357 L

9,357 L – 1 L = 8,357 L

4.3 Peralatan
1. Timbangan

a. Ohaus PX523 Pioneer Analytical Balance

Produksi The Pioneer® PX

Kapasitas 520 g

Readability 0.001 g

Weighing Units g, mg, kg, ct, lb, oz, ozt, dwt, gr, N, tl.H, tl.S,
tl.T, momme, tical (mm), meghal, tola (India),
custom unit

Penggunaan Penimbangan Barang

b. Ohaus PX163/E Pioneer Analytical Balance

Produksi The Pioneer® PX

Kapasitas 160 g
 Readability 0.001 g

Weighing Units g, mg, kg, ct, lb, oz, ozt, dwt, gr, N, tl.H, tl.S,
tl.T, momme, tical (mm), meghal, tola (India),
custom unit

Penggunaan Penimbangan Barang

c. Cole-Parmer Symmetry IS Plus 3H IS-Series

Produksi Cole Parmer

Kapasitas 3 kg

Readability 0.1 g

Weighing Units g, kg, lb, lb:oz, oz

Penggunaan Penimbangan Barang

2. Mixer Pre –Mixing

Produksi Bunkin Chemical Machinery Co.,LTD

 Kapasitas 1 - 50L

Material Stainless steel

Rentang Spindle 0-3000 rpm

Penggunaan Proses pencampuran bahan

3. Mixing tank
Produksi Kean Beijing

Kapasitas 10 L-10000L

Material Stainless steel 304/316L/2205/2507

Rentang Spindle 1000 – 2850 rpm

Jenis mixer Agigator ((jangkar, bingkai, pengaduk

dengan sisi scraper, pisau impeller)

Tekanan Kerja 0.1 Mpa – 1.0 Mpa

Metode Pemanasan Pemanas Listrik/uap

Penggunaan Proses pencampuran bahan

4. Filtrasi
Produksi Innovek Asia Co. Ltd

Efisiensi filtrasi 99,98%, ukuran 0,2-0,45µm

Material Stainless steel AISI 304/2B

Penggunaan Proses filtrasi suspensi

5. Vial filling line

Produksi Rotech

Kapasitas 6000-16000pcs/h

Temperatur 300-350°C
sterilisasi

Penggunaan Pencucian vial, pengeringan, sterilisasi vial,

pengisian, stoppering dan capping injeksi
vial cair.
6. Autoklaf

Produksi Zhangjiagang Huanyu Pharmaceutical

Equipment Co.Ltd

Model ZQS2.5

Material Stainless steel

 Kapasitas 2.5 𝑚3

Ukuran dalam (mm) 2100x1000x1200

Ukuran Luar (mm) 2400x1880x2200

Penggunaan Sterilisasi

7. Oven
Produksi Guangzhou Yeto mesin Co, Ltd

Model CT-C-I (GMP)

Material Stainless steel

Kapasitas 2.5 𝑚3

Ukuran dalam (mm) 2300 x 2200 x 2000

Ukuran Luar (mm) 2460 x 2350 x 2100

Penggunaan Sterilisasi
4.3.1 Area Produksi

Untuk memperkecil risiko bahaya medis yang serius akibat terjadi

pencemaran silang, suatu sarana khusus dan self-contained harus disediakan
untuk produksi obat tertentu seperti produk yang dapat menimbulkan
sensitisasi tinggi (misal golongan penisilin) atau preparat biologis (misal
mikroorganisme hidup). Produk lain seperti antibiotika tertentu, hormon
tertentu (misal hormon seks), sitotoksika tertentu, produk mengandung bahan
aktif tertentu berpotensi tinggi, dan produk nonobat hendaklah diproduksi di
bangunan terpisah. Dalam kasus pengecualian, bagi produk tersebut di atas,
prinsip memproduksi bets produk secara ‘campaign’ di dalam fasilitas yang
sama dapat dibenarkan asal telah mengambil tindakan pencegahan yang
spesifik dan validasi yang diperlukan telah dilakukan.

Pembuatan produk yang diklasifikasikan sebagai racun seperti pestisida dan

herbisida tidak boleh dibuat di fasilitas pembuatan produk obat.

Tata letak ruang produksi sebaiknya dirancang sedemikian rupa untuk:

1. memungkinkan kegiatan produksi dilakukan di area yang saling

berhubungan antara satu ruangan dengan ruangan lain mengikuti urutan
tahap produksi dan menurut kelas kebersihan yang dipersyaratkan;
2. mencegah kesesakan dan ketidak-teraturan; dan
3. memungkinkan komunikasi dan pengawasan yang efektif terlaksana.

Luas area kerja dan area penyimpanan bahan atau produk yang sedang
dalam proses hendaklah memadai untuk memungkinkan penempatan peralatan
dan bahan secara teratur dan sesuai dengan alur proses, sehingga dapat
memperkecil risiko terjadi kekeliruan antara produk obat atau komponen obat
yang berbeda, mencegah pencemaran silang dan memperkecil risiko terlewat
atau salah melaksanakan tahapan proses produksi atau pengawasan. Permukaan
dinding, lantai dan langit-langit bagian dalam ruangan di mana terdapat bahan
baku dan bahan pengemas primer, produk antara atau produk ruahan yang
terpapar ke lingkungan hendaklah halus, bebas retak dan sambungan
terbuka, tidak
melepaskan partikulat, serta memungkinkan pelaksanaan pembersihan (bila
perlu disinfeksi) yang mudah dan efektif.

Konstruksi lantai di area pengolahan hendaklah dibuat dari bahan kedap air,
permukaannya rata dan memungkinkan pembersihan yang cepat dan efisien
apabila terjadi tumpahan bahan. Sudut antara dinding dan lantai di area
pengolahan hendaklah berbentuk lengkungan. Pipa, fiting lampu, titik ventilasi
dan instalasi sarana penunjang lain hendaklah didesain dan dipasang
sedemikian rupa untuk menghindarkan pembentukan ceruk yang sulit
dibersihkan. Untuk kepentingan perawatan, sedapat mungkin instalasi sarana
penunjang seperti ini hendaklah dapat diakses dari luar area pengolahan. Pipa
yang terpasang di dalam ruangan tidak boleh menempel pada dinding tetapi
digantungkan dengan menggunakan siku-siku pada jarak cukup untuk
memudahkan pembersihan menyeluruh.

Pemasangan rangka atap, pipa dan saluran udara di dalam ruangan

hendaklah dihindarkan. Apabila tidak terhindarkan, maka prosedur dan jadwal
pembersihan instalasi tersebut hendaklah dibuat dan diikuti. Lubang udara
masuk dan keluar serta pipa-pipa dan salurannya hendaklah dipasang
sedemikian rupa untuk mencegah pencemaran terhadap produk. Saluran
pembuangan air hendaklah cukup besar, didesain dan dilengkapi bak kontrol
untuk mencegah alir balik. Sedapat mungkin saluran terbuka dicegah tetapi bila
perlu hendaklah dangkal untuk memudahkan pembersihan dan disinfeksi.

Area produksi hendaklah diventilasi secara efektif dengan menggunakan

sistem pengendali udara termasuk filter udara dengan tingkat efisiensi yang
dapat mencegah pencemaran dan pencemaran silang, pengendali suhu dan, bila
perlu, pengendali kelembaban udara sesuai kebutuhan produk yang diproses
dan kegiatan yang dilakukan di dalam ruangan dan dampaknya terhadap
lingkungan luar pabrik. Area produksi hendaklah dipantau secara teratur baik
selama ada maupun tidak ada kegiatan produksi untuk memastikan pemenuhan
terhadap spesifikasi yang dirancang sebelumnya.
 4.4 Prosedur Pembuatan
Semua bahan dimasukkan melalui Material Airlock lalu dilakukan penimbangan bahan (dilakukan di ruang kelas D dibawah LAF) dan lakukan sterilisasi bahan
Triamcinolone acetonide 400g Polysorbate 80 4g Sodium hydroxide/hydrochloric acid 1L
Carboxy methyl cellulose sodium 75g Sodium chloride 65g WFI 9,357L Benzyl Alcohol 99g
y methyl cellulose sodium (dicampurkan terlebih dahulu dengan WFI dan sterilisasi dilakukan langsung pada
onide disterilisasi dengan cara liofilisasi (freeze dry). Setelah semua bahan ditimbang, dibawa ke ruang kelas A selanjutnya kegiatan produksi sampai pengisisan kedalam vial (kemasan primer) dilakukan diruang

um chloride dengan WFI sebanyak 3,743L dalam mixer pre-mixing tank. Lalu tambahkan polysorbat campur sampai homogeny.
Pada campuran 1a yang sudah difilter masukkan Triamcinolone Larutkan Carboxy methyl cellulose sodium dengan WFI
ang larutan tersebut kedalam mixing tank campuran 1 dengan menggunakan membrane filter 0,2 mikron (Campuran 1a)
acetonide powder, benzyl alcohol, Sodium sebanyak 4,678L didalam mixing tank lakukan sterilisasi dengan
hydroxide/hydrochloric acid kedalam mixing tank (Campuran menggunakan autoklaf(Campuran 2)
1) (Dilakukan secara aseptis)

IPC
Masukkan Campuran 2 kedalam Campuran 1 dan homogenkan semua bahan dalam mixing tank lalu :
tambahkan sisa WFI 0,936L (Dilakukan secara aseptis) - pH
- Distribusi ukuran partikel
- Osmolitas
Adjust pH sampai mencapai pH 5,0-7,5 . Lakukan secara aseptis.
IPC :
Volume pengisian vial
Uji bahan partikulat dalam injeksi
uspense dipindahkan kedalam filling machine untuk dilakukan pengisian secara aseptis kedalam kemasan primer vial di ruang kelas A latar belakang B. Proses capping Sterilitas
dan crimping dilakukan di ruang kelas D dibawah LAF
(bioburden)
Kadar
Endotoksin

IPC
:
Pemberian label dan pengemasan sekunder (di ruang kelas F) - Uji kebocoran
dan semua parameter uji untuk release produk
& uji stabilitas

50
Tahapan Proses Produksi Sediaan Steril

a. Pencucian
Pencucian wadah vial dilakukan sehari sebelum produksi berjalan dengan
menggunakan mesin pencuci vial. Proses pencucian ini dilakukan di bawah
LAF. Setelah dicuci, wadah gelas berupa vial disterilisasi dengan menggunakan
oven sedangkan alat-alat non gelas, dan juga gelas yang memiliki skala
disterilisasi menggunakan autoklaf.
b. Penimbangan
Proses penimbangan dilakukan di ruang timbang khusus di area produksi steril.
Ruangan timbang khusus ini dilengkapi dengan LAF.
c. Pencampuran
Proses pencampuran dilakukan di zona kelas A di bawah LAF dengan
menggunakan mixing tank yang dilengkapi dengan mixer dan kompresor. Proses
pencampuran terdiri dari proses pencampuran bahan awal yang telah ditimbang
dan pelarutan. Sampling IPC dilakukan oleh petugas dari produksi dan QC untuk
pemeriksaan pH, Distribusi ukuran globul, Uji bahan partikulat dalam injeksi,
Endotoksin, Kadar, Sterilitas (bioburden), kadar osmolalitas. Setelah
memperoleh status QA released, proses baru dilanjutkan di lanjutkan ketahap
pengisisan.
d. Pengisian secara aseptis
Proses ini berupa pengisian larutan obat ke dalam wadah kemasan primer steril
dilakukan di zona kelas A dengan latar belakang zona kelas B. Sampling IPC
dilakukan oleh petugas dari produksi dan QC untuk pemeriksaan keseragaman
volume pengisian vial, Uji bahan partikulat dalam injeksi, Sterilitas
(bioburden), Kadar. Setelah memperoleh status QA released, proses baru
dilanjutkan ke tahap sealing cap (untuk sediaan Vial). Selanjutnya, QC
melakukan pemeriksaan berupa uji kebocoran dan uji sterilitas (bioburden).
e. Inspeksi
Inspeksi dilakukan secara visual dengan melihat ada tidaknya partikelpartikel
pengotor.

Keterangan :

 Sterilisasi panas basah (Autoklaf) : Disterilisasi dengan Autoklaf 121oC 15 menit

dengan tekanan udara 200kpa
 Sterilisasi Lyophilisasi : TCA di larutkan dengan etanol, lalu di filter dengan
membrane filter 0,2 mikron, lalu dilakukan freeze dry supaya pelarut
menguap (terpisah dari TCA)  didapatkan serbuk TCA steril

51
4.5 Evaluasi Produk Suspensi
Evaluasi sediaan dilakuan dengan metode sampling. Jumlah Menurut
Farmakope V, dalam melakukan sampling untuk evaluasi suatu sediaan jumlah sampel
yang diambil ditentukan dari kapasitas pembuataan sediaan dalam 1 bets.

1. Evaluasi Fisik
a. Bahan Partikulat dalam Injeksi
Tujuan : Memastikan bahwa setiap sediaan jernih dan bebas
pengotor
Metode : Inspeksi visual
Prosedur :
a. Ambil 20 vial sediaan Triamcinolone (ampul harus
bersih dari label dan sejenisnya) dan putar secara
virtual 1800C berulang-ulang di depan suatu latar
belakang putih atau hitam, dengan diberi cahaya.
b. Gunakan lampu fluoresens sebagai pencahayaan,
hadapkan cahaya pada sediaan hingga melewati isi
wadah
c. Amati secara visual selama 10 detik, 5 detik pada latar
belakang putih dan 5 detik pada latar belakang hitam
d. Amati pada keadaan dengan perlakuan sebagai berikut
diam, pembalikan, dan penggoyangan
Syarat : Tidak ada satupun vial yang mengandung partikel asing

b. Penetapan Volume Injeksi dalam Wadah

Tujuan : Menetapkan volume larutan dalam wadah
Metode : Mengukur volume dalam ampul yang telah
dipindahkan pada wadah lain
Prosedur :
a. Ambil isi tiap wadah dari 20 vial sampel dengan alat
suntik hipodermik kering berukuran tidak lebih dari 3
kali volume yang akan diukur, dilengkapi dengan
jarum suntik yang sesuai
 b. Hilangkan gelembung udara dalam jarum dan alat
suntik tanpa mengurangi volume dalam alat suntik
c. Pindahkan isi kedalam gelas ukur kering yang telah
dibakukan

Syarat : Volume rata-rata dari semua sampel vial tidak kurang

dari 10mL dan tidak ada yang kurang dari 9,5mL

c. Uji kebocoran (CPOB, 2018)

Tujuan : Memeriksa keutuhan kemasan untuk menjaga sterilitas
dan volume serta kestabilan sediaan
Metode : Pengamatan Visual
Prosedur :
a. Ambil seluruh vial dalam bets, letakkan pada posisi
terbalik dalam autoklaf
b. Pemeriksaan dilakukan dalam autoklaf dengan
menggunakan fase vakum tanpa pemanasan
c. Vial yang tidak tertutup rapat (bocor) akan kosong dan
akan terdeteksi pada saat pemeriksaan visual vial.

Syarat : Tidak ada satupun vial yang bocor

d. Penetapan pH
Tujuan : Memastikan pH sediaan memenuhi syarat
yang ditentukan
Metode : Menggunakan potensiometri (pH meter)
Prosedur :
a. Bakukan pH meter terlebih dahulu
b. Ambil 20 ampul sediaan suspensi Triamsinolon
c. Ukur pH sediaan menggunakan pH meter
d. Jika belum sesuai rentang, maka tambahkan zat
pembasa atau pengasam

Syarat : pH 5,0 – 7,5 (USP, 2018)

e. Osmolalitas
Osmosis adalah proses dimana pelarut, bukan molekul zat terlarut
melewati membran semipermeable dari bagian yang konsentrasinya
lebih rendah ke bagian yang konsentrasinya lebih tinggi sehingga
menghasilkan kesetimbangan. Tekanan osmotik penting diketahui untuk
menentukan apakah larutan parenteral bersifat hipo-osmotik, iso-
osmotik atau hiper-osmotik. Osmolalitas larutan dapat ditentukan
dengan mengukur penurunan titik beku (Tb) menggunakan alat
osmometer. Untuk pengukuran dibutuhkan Larutan Baku (dibuat seperti
tertera pada tabel) dan Larutan Uji.
[Tabel Larutan Baku untuk Kalibrasi Osmometer]

Larutan Baku Osmolalitas Koefisien osmotik Penurunan Titik

(bobot dalam g (mOsmol/kg) molal NaCl Beku (0K)
NaCl per kg air)
(ξm) (Φm NaCl) (ΔTb)

3,087 100 0,9463 0,186

6,260 200 0,9337 0,372

9,463 300 0,9264 0,558

12,684 400 0,9215 0,744

15,916 500 0,9180 0,930

19,147 600 0,9157 1,116

22,380 700 0,9140 1,302

 Prosedur Pengukuran Osmolalitas:

Diawali dengan kalibrasi alat sesuai dengan petunjuk pabrik.
Konfirmasikan hasil kalibrasi alat dengan sekurang-kurangnya satu
larutan dari Tabel Larutan baku sehingga osmolalitas Larutan baku
berada di rentang 50 mOsmol/kg dari nilai perkiraan osmolalitas larutan
 uji atau nilai tengah dari nilai perkiraan osmolalitas Larutan uji.
Pembacaan alat sebaiknya + 4 mOsmol/kg dari Larutan baku.
Masukkan sejumlah volume masing-masing Larutan baku ke
dalam sel pengukuran sesuai petunjuk pabrik dan jalankan sistem
pendinginan. Biasanya alat pencampur diprogram di bawah suhu
terendah yang diharapkan dari penurunan titik beku. Alat akan
memberikan hasil ketika kesetimbangan tercapai. Kalibrasi osmometer
menggunakan alat pengatur yang memadai sehingga pembacaan sesuai
dengan nilai osmolalitas atau penurunan titik beku dari Larutan baku
yang ditunjukkan pada Tabel larutan baku (Catatan Beberapa alat ada
yang menunjukkan osmolalitas dan ada yang menunjukkan penurunan
titik beku). Ulangi prosedur dengan masing-masing Larutan uji.
Baca osmolalitas Larutan Uji secara langsung, atau hitung dari
pengukuran penurunan titik beku (Tb) :

Tb = kb x ξm

Dimana kb adalah tetapan molal krioskopik, yang merupakan sifat

dari pelarut. Untuk air, nilai kb adalah 1,860o per Osmol. Artinya 1
Osmol zat terlarut yang ditambahkan ke dalam 1 kg air menurunkan
titik beku sebesar 1,860o (DepKes RI, 2020).

2. Evaluasi Biologi
a. Uji Endotoksin Bakteri (Depkes RI, 1995; USP, 2018)
Tujuan : Mendeteksi atau kuantisasi endotoksin bakteri yang
mungkin terdapat dalam sediaan
Metode : Menggunakan Limulus Amebocyte Lysate (LAL)
Prosedur :
a. 1 ml sampel ditambahkan 1 ml LAL
b. Indukasi larutan pada suhu 370C ± 10C selama 60 ± 2
menit
 c. Sampel dinyatakan positif mengandung endotoksin
bila terbentuk gel setelah tabung dibalik 1800 secara
perlahan

Syarat : Mengandung tidak lebih dari 4,4 Unit Endotoksin

per mg Triamsinolon

b. Uji Sterilitas
Tujuan : Menetapkan apakah sediaan yang harus steril memenuhi
syarat berkenaan dengan uji sterilutas seperti tertera pada
masing-masing monografi
Metode : Inokulasi
Prosedur :
a. Ambil 20 vial sediaan injeksi Triamcinolone acetonide
b. Saring larutan dengan kertas saring
c. Kertas saring dikultur dengan media Tioglikonat cair
dan soybean casein digest
d. Inkubasi selama 14 hari
Syarat : Memenuhi syarat jika tidak terjadi pertumbuhan mikroba

c. Uji Efektifitas Antimikroba

Evaluasi bertujuan untuk menunjukkan aktivitas pengawet antimikroba
yang terdapat dalam sediaan. Pengawet antimikroba tersebut harus
dinyatakan pada etiket. Mikroba uji yang digunakan adalah Candida
albicans, Aspergillus niger, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, dan
Staphylococcus aureus. Mikroba hidup yang digunakan untuk pengujian
tidak boleh lebih dari lima pasang dari biakan ATCC asli. Pengujian dapat
dilakukan menggunakan 5 vial sediaan. Inokulasi tiap wadah dengan satu
inokula baku yang telah disiapkan dan diaduk. Volume suspensi inokula
yang digunakan antara 0,5% dan 1,0% dari volume sediaan untuk
meminimalkan efek potensial pada sediaan. Inkubasi wadah yang sudah
diinokulasi pada suhu 22,5º±2,5º. Kemudianm sampel diambil dari setiap
wadah pada hari ke 7, 14, dan 28. Amati dan catat setiap perubahan yang
terjadi pada interval tersebut.
 Pengawet tersebut dinyatakan efektif, jika:
 Koloni bakteri tidak kurang dari 1,0 log reduksi dari jumlah hitungan
awal pada hari ke-7
 Koloni bakteri tidak kurang dari 3,0 log reduksi dari hitungan awal pada
hari ke-14
 Koloni bakteri tidak meningkat sampai dengan hari ke-28
 Kapang dan khamir tidak meningkat dari jumlah hitungan awal sampai
hari ke-7, 14 dan 28 (DepKes RI, 2020).

3. Evaluasi Kimia
a. Uji Identifikasi Triamsinolon (USP, 2018)
Tujuan : Memastikan bahwa zat aktif dalam sediaan merupakan
triamsinolon
Metode : Menggunakan instrumen Spektrofotometer UV-Vis
Prosedur :
a. Buatlah larutan standar dengan melarutkan suspense
trimasinolon sebanyak volume tertentu yang setara
dengan 10 mg triamsinolon ke dalam metanol hingga
volume 10 ml
b. Masukkan sampel ke dalam kuvet kering dan bersih
c. Gunakan range panjang gelombang 200 nm – 450 nm
d. Tentukan panjang gelombang maksimum

Syarat : Spektrum serapan inframerah zat yang disuspensikan

diantara lempeng NaOH P atau KOH P, menunjukkan
maksimum hanya pada bilangan yang sama seperti
Triamsinolon asetonida BPFI (260 nm).

b. Penetapan Kadar
Tujuan : Memastikan kadar sediaan injeksi triamsinolon
memenuhi syarat
Metode : Menggunakan kromatografi gas
Prosedur : Buatlah larutan baku, dengan cara timbang seksama
sejumlah triamsinolon BFFI, lalu larutkan dalam metanol,
encerkan secara kuantitatif dan jika perlu bertahap dengan
pelarut metanol hingga kadar lebih kurang 1 mg per ml
Syarat : Kadar tidak kurang dari 94%, dan tidak lebih dari 104%
4.6 Spesifikasi
4.6.1 Ruangan Produksi
Jumlah maksimum
partikulat udara selama
operasional l /m³ yang Batas mikroba
Proses Ruang Suhu Kelembaban Efisiensi Saringan diperbolehkan Pertukaran
produksi produksi (◦C) Nisbi %n Udara Akhir udara/jam
Sampel Cawan
> 0,5 µm > 5 µm udara papar
cfu/m3 (cfu/m3) /
4 jam

Penimbangan, Kelas D 20 - 40 – 60 F8 (75 %) atau 90 % Tidak Tidak 200 100 Aliran udara satu
sterilisasi di bawah 27 ASHRAE 52/76 Bila ditetapkan ditetapkan arah dengan
bahan, dan LAF menggunakan kecepatan aliran
pencucian vial sistem single pass udara 0,36 - 0,54
(100 % fresh air ) m/dt

Capping dan
Crimping

Pembuatan Kelas A 16 - 45 - 55 99,995 % 3.520 20 <1 <1 Aliran udara

dan pengisian latar 25 satu arah
belakang dengan
kelas B kecepatan
aliran udara
0,36 - 0,54 m/dt

59
 Pengemasan Kelas F 20 - Maks. 40 F8 (75%) atau 90% 5 - 20
sekunder 27 ASHRAE 52/76 Bila
menggunakan
sistem single pass
(100 % fresh air)

Kaskade Tekanan Udara di Area Pengemasan

Ruang Pengemasan Primer Ruang Antara Ruang Pengemasan Sekunder Luar

+++ ++ + 0

**Tekanan udara di dalam clean room lebih positif dibandingkan tekanan udara lingkungannya.
Perbedaan tekanan antara 10-15 Pa
4.6.2 Produk Sediaan
- Nama Produk : Triamcin Suspensi Injeksi
- Kandungan : Mengandung Triamsinolon Asetonida, C24H31FO6,
tidak kurang dari 90,0% dan tidak lebih dari 115,0% dari jumlah yang tertera
pada etiket.
- Kondisi Fisik : Liquid
- Organoleptis : Berwarna putih, tidak berbau tajam
- Bentuk Sediaan : Suspensi
- Rute Pemberian : Intraartikular dan Intramuskular
- pH : 5-7.5
- Viskositas : Viskositas sediaan suspensi ini sekitar 14 cps
- Osmolalitas : 300 mOsm
- Tingkat Flokulasi : Tingkat flokulasi lebih besar dari 5
- Kemasan Primer : Vial gelas tipe 1, tutup karet, dan segel alumunium
- Stabilitas : Stabil di bawah kondisi normal

61
4.7 Tata Letak Ruang Produksi

62
 BAB IV
UJI STABILITAS DAN BIOAVAILABILITAS

5.1 Rancangan Uji Stabilitas

5.1.1 Pedoman Stabilitas Menurut CPOB
Serangkaian uji yang didesain untuk mendapatkan jaminan stabilitas suatu
produk, yaitu pemeliharaan spesifikasi suatu produk yang dikemas dalam bahan
pengemas yang telah ditentukan dan disimpan dalam kondisi penyimpanan yang
telah ditetapkan pada rentang waktu tertentu.
Program tertulis hendaklah dipatuhi dan mencakup:
a. Jumlah sampel dan interval pengujian berdasarkan kriteria statis untuk tiap
atribut yang diperiksa untuk memastikan estimasi stabilitas
b. Kondisi penyimpanan
c. Metode pengujian yang dapat diandalkan, bermakna dan spesifik
d. Pengujian produk dalam bentuk kemasan yang sama dengan yang diedarkan;
dan pengujian produk untuk rekonstitusi.

Adapun tujuan dari uji stabilitas yaitu:

Tujuan Uji stabilitas

Memilih formula yang stabil Accelerated

Menentukan ED dan penyimpanan Accelerated & long term

Memperkuat klaim ED Long term

Verifikasi formula/proses produksi Accelerated & long term

5.1.2 Desain Uji Stabilitas

1. Pemilihan Batch menurut ASEAN
Pada saat pengajuan, data stabilitas harus disediakan untuk batch formulasi
dan bentuk sediaan yang sama dalam kemasan tertutup yang diusulkan untuk
pemasaran. Pemilihan batch pada saat pengajuan, data stabilitas harus

63
 disediakan untuk batch formulasi dan bentuk sediaan yang sama dalam
kemasan tertutup yang diusulkan untuk pemasaran.
a. Untuk data stabilitas NCE harus disediakan setidaknya tiga batch utama
produk obat. Untuk Obat Generik dan Variasi mengikuti ketentuan
berikut ini:
 Untuk bentuk sediaan konvensional (misalnya, bentuk sediaan padat
immediate release, larutan) dan ketika zat obat diketahui stabil, data
stabilitas pada setidaknya dua batch skala pilot dapat diterima.
 Untuk bentuk sediaan kritis (misalnya, bentuk pelepasan diperpanjang)
atau ketika obat zat yang dikenal tidak stabil, harus disediakan data
stabilitas pada tiga batch utama. Dua dari tiga batch harus setidaknya
dari skala pilot; bets ketiga dari skala produksi.
b. Bets yang digunakan sebagai sampel uji stabilitas dapat mewakili proses
produksi dan memiliki kualitas yang sama dengan spesifikasi bets
produk yang akan diedarkan.
c. Uji stabilitas yang dilakukan harus dapat menunjukkan dosis produk jadi
dan / atau tipe sistem kemasan yang digunakan pada produk jadi, kecuali
bila menggunakan bracketing/matrixing
2. Spesifikasi / Parameter Pengujian (ICH, 2003)
Spesifikasi mengacu pada prosedur analitis dan kriteria penerimaan yang
diusulkan. Uji Stabilitas harus mencakup pengujian sifat-sifat dari zat obat
yang rentan terhadap perubahan selama penyimpanan dan cenderung
mempengaruhi kualitas, keamanan, dan/atau khasiat. Pengujian harus
mencakup sifat fisika, kimia, biologi, dan mikrobiologi.
Parameter pengujian terdiri dari:
a. Parameter fisik Parameter fisik, Ph, bahan partikulat dalam injeksi
b. Parameter kimia, yang meliputi uji penetapan kadar
c. Parameter biologi, yang meliputi uji sterilitas dan uji efektivitas dan uji
endotoksin bakteri
3. Frekuensi Pengujian (ICH, 2003)
Uji stabilitas suspensi injeksi triamcinolone acetonid dilakukan dengan
metode dipercepat (accelerated test) dan jangka panjang (real time). Pada
kedua metode uji stabilitas tersebut, frekuensi pengujian harus cukup
menyatakan profil stabilitas produk jadi.
Untuk kondisi penyimpanan uji dipercepat minimal tiga titik waktu,
termasuk titik-titik waktu awal dan akhir (misalnya, 0, 3, dan 6 bulan).
Uji jangka panjang, frekuensi pengujian harus cukup untuk menetapkan
profil stabilitas zat obat. Untuk bahan-bahan obat dengan usulan periode re-
test minimal 12 bulan, frekuensi pengujian pada kondisi penyimpanan
jangka panjang biasanya harus setiap 3 bulan selama tahun pertama, setiap 6
bulan selama tahun kedua, dan setiap tahun melalui diusulkan periode re-
test.
Uji Stabilitas menurut ICH (International Conference on Harmonization)
berubah bermakna pada uji dipercepat jika :
a. Kehilangan 5% potensi dari kadar awal suatu batch
b. Bila hasil urai < dari nilai batas spesifikasi
c. Produk melewati batas pH-nya
d. Disolusi melewati batas spesikasi untuk 12 kapsul/ tablet
e. Gagal memenuhi spesifikasi penampilan dan sifat-sifat fisika seperti:
warna, pemisahan fasa, resuspensibilitas, penghantaran per aktuasi,
caking, pengerasan, dsb.
Apabila terjadi perubahan signifikan dalam masa 3 bulan pertama dari
penyimpanan dengan kondisi dipercepat, maka perlu justifikasi yang
menyatakan pengaruh yang akan timbul akibat paparan diluar kondisi
penyimpanan yang tertera pada label; maka uji terhadap produk tidak perlu
dilanjutkan dan masa simpan ditetapkan berdasarkan data uji stabilitas
jangka panjang, begitupun jika perubahan yang signifikan terjadi pada
pengujian antara 3 dan 6 bulan dalam penyimpanan dikondisi dipercepat.
 4. Kondisi penyimpanan (ICH, 2003)
Bahan obat harus dievaluasi dalam kondisi penyimpanan untuk menguji
stabilitas termal dan kepekaan terhadap kelembaban.

Zona stabilitas menurut ICH

Zona Tipe Iklim

I Temperate (sedang)

II Subtropis dan Mediteranian

III Panas dan kering

IV Panas dan lembab (tropis)

Ivb Panas dan sangat lembab (kondisi pengujian ASEAN, termasuk

Indonesia)

Kondisi penyimpanan uji stabilitas dipercepat dan diperpanjang yaitu:

Metode Kondisi Penyimpanan Frekuensi Pengujian

Suhu RH

Uji stabilitas dipercepat 400 ± 20C 75% ± 5% Bulan ke-0, 3, 6

(accelerated test)

Uji stabilitas jangka 300 ± 20C 75% ± 5% Bulan ke-0, 3, 6, 9, 12,

panjang (real time) 18, 24 dan setiap tahun
hingga masa simpan
5. Komitmen stabilitas (ICH, 2003)
 Jika pengajuan termasuk data dari studi stabilitas setidaknya tiga batch
produksi, komitmen harus dilakukan untuk melanjutkan studi ini melalui
periode re-test yang diusulkan.
 Jika pengajuan termasuk data dari studi stabilitas kurang dari tiga batch
produksi, komitmen harus dilakukan untuk melanjutkan studi ini
melalui periode re-test yang diusulkan dan untuk menempatkan batch
produksi tambahan, untuk total setidaknya tiga, pada studi stabilitas
jangka panjang melalui periode re-test yang diusulkan.
 Jika pengajuan tidak termasuk data stabilitas di batch produksi,
komitmen harus dilakukan untuk menempatkan tiga batch produksi pada
studi stabilitas jangka panjang melalui periode re-test yang diusulkan.
6. Evaluasi (ICH, 2003)
Tujuan penelitian stabilitas untuk menetapkan periode re-test dan umur
simpan untuk batch di masa depan berdasarkan evaluasi hasil yang diperoleh dari
kimia, fisika, biologi, uji Mikrobiologi.
Setelah pengujian dilakukan, maka hasil seluruh pengujian harus dibuat
laporan dan dilakukan evaluasi terhadap informasi stabilitas. Data hasil
pengujian dipercepat akan diolah secara statistik sampai akhirnya ditemukan
tanggal kadaluarsa (masa edar) secara kuantitatif, dan tanggal tersebut yang
akan dijadikan patokan kadaluarsa obat yang nantinya dicantumkan dalam
kemasan obat. Sementara itu, hasil uji stabilitas jangka panjang pada bulan
ke-
6 akan dijadikan data yang dilampirkan pada saat registrasi, dan hasil
keseluruhan akan berfungsi untuk melihat profil stabilitas sediaan obat dan
dapat digunakan untuk menetapkan tanggal kadaluarsa baru yang lebih
panjang.
7. Penandaan/ Labelling (ICH, 2003)
 Pernyataan penyimpanan harus ditetapkan untuk label sesuai dengan
persyaratan nasional /daerah yang relevan
 Pernyataan tersebut harus didasarkan pada evaluasi stabilitas produk obat
 Istilah-istilah seperti "Kondisi ambient" atau"suhu kamar" harus
dihindari
  Tanggal kadaluarsa harus ditampilkan pada label wadah.

8. Sistem Penutup Wadah (ICH, 2003)

Uji stabilitas dilakukan pada zat obat yang dikemas dalam system
penutup wadah yang sama atau mensimulasikan kemasan yang digunakan
untuk penyimpanan dan distribusi.

5.1.3 Metode Pengujian Stabilitas Obat

Uji stabilitas terdiri dari :
1. Uji Dipercepat
Studi didesain untuk meningkatkan derajat degradasi kimiawi atau
perubahan fisis dari zat aktif atau produk dengan menggunakan kondisi
penyimpanan "berlebihan" sebagai bagian dari studi stabilitas formal. Hasil
dari studi pengujian dipercepat tidak selalu menunjukan perubahan fisis
seperti yang diprediksi. Pada uji stabilitas dipercepat, obat disimpan pada
kondisi ekstrim di suatu lemari uji yang disebut climatic chamber , obat
dalam kemasan aslinya dipaparkan pada suhu 40 ± 2oC dan kelembaban 75 ±
5% (BPOM, 2009).
2. Uji Jangka Panjang
Studi stabilitas yang dilaksanakan pada kondisi penyimpanan yang
dianjurkan untuk masa pengujian ulang atau masa simpan/edar yang
diusulkan (atau disetujui) untuk penandaan. Pengujian jangka panjang
biasanya dilaksanakan setiap 3 bulan selama tahun pertama, setiap 6 bulan
selama tahun ke-2 dan selanjutnya tiap tahun selama masa simpan/edar pada
paling sedikit 3 bets primer pada saat mengajukan pendaftaran dan
hendaklah dilanjutkan untuk masa yang cukup untuk mencakup masa uji
ulang atau masa simpan/edar yang diusulkan. Pada uji stabilitas jangka
panjang, obat dipaparkan pada suhu 30±2oC dan kelembaban 75±5%. Pada
bulan-bulan tertentu, obat yang disimpan dalam lemari climatic chamber
(pada uji stabilitas dipercepat) maupun pada uji stabilitas jangka panjang,
akan diuji kualitas fisika, kimia maupun mikrobiologinya. Data hasil
pengujian tersebut akan diolah secara statistika, sampai akhirnya
menemukan tanggal kadaluarsa (masa edar) secara
 kuantitatif, dan tanggal tersebutlah yang akan dijadikan patokan kadaluarsa
obat yang nantinya harus dicantumkan dalam kemasan obat (BPOM, 2009).

5.2 Uji Bioavailabilitas/ Bioekivalensi

Uji Bioekivalensi adalah suatu pengujian untuk membandingkan

bioavalaibilitas obat copy dengan obat inovatornya. Untuk produk obat
Triamcinolone acetonide suspense injeksi ini hanya memerlukan uji invitro
karena tidak masuk dalam kriteria produk obat yang memerlukan evaluasi in
vivo. Menurut Peraturan kepala BPOM poin 4.2.1 Produk obat yang tidak
memerlukan studi in vivo (Tidak termasuk butir 4.1). Dianjurkan bahwa potensi
dan karakteristik disolusi in vitro dari produk obat uji dan pembanding
dipastikan dulu sebelum dilakukan studi BE. Hasilnya harus dilaporkan sebagai
profil persen obat yang terlarut terhadap waktu. Nomor batch kedua produk
harus dicantumkan, demikian juga tanggal kadaluarsa produk pembanding.
Kandungan zat aktif antara kedua produk tidak boleh berbeda lebih dari 5 %,
jika potensi produk pembanding menyimpang > 5 % dari kandungan 100 % yang
tercantum dalam label, perbedaan ini dapat digunakan kemudian untuk koreksi
dosis pada perhitungan parameter bioavailabilitas pada studi BE. Suatu produk
obat dinyatakan bioekivalensi jika memenuhi kriteria ekivalensi farmaseutik
yaitu dua produk obat mempunyai ekivalensi farmaseutik jika keduanya
mengandung zat aktif yang sama dalam jumlah yang sama dan bentuk sediaan
yang sama.
 BAB V
MASTER BATCH DAN REGISTRASI OBAT

6.1 Master Batch

6.2 Registrasi Obat
6.2.1 Rencana Registrasi Obat
Menurut Peraturan Kepala Badan POM RI Nomor 24 Tahun 2017 tentang
Kriteria dan Tata Laksana Registrasi Obat, Registrasi Obat merupakan prosedur
pendaftaran dan evaluasi obat untuk mendapatkan persetujuan. Selanjutnya,
bentuk persetujuan dari registrasi adalah didapatkannya Izin edar untuk obat
yang diajukan registrasinya. Pemilik izin edar tersebut adalah pendaftar yaitu
industri farmasi yang merupakan badan usaha dan telah mendapatkan izin
industri farmasi sesuai dengan ketentuan perundang-undangan serta izin dari
Menteri Kesehatan untuk melakukan kegiatan pembuatan obat atau bahan obat.
Adapun bentuk registrasi yang dapat diajukan oleh pendaftar antara lain :
1. Registrasi Baru
Registrasi untuk obat yang belum mendapatkan izin edar di Indonesia.
2. Registrasi variasi
 Registrasi perubahan pada aspek administratif, khasiat, keamanan, mutu
dan/atau informasi produk dan label obat yang telah memiliki izin edar di
Indonesia.
3. Registrasi variasi major
Registrasi variasi yang berpengaruh bermakna terhadap aspek khasiat,
keamanan dan/atau mutu obat.
4. Registrasi variasi minor
Registrasi yang tidak termasuk kategori registrasi variasi major maupun
registrasi notifikasi.
5. Registrasi variasi notifikasi
Registrasi variasi yang berpengaruh minimal atau tidak berpengaruh sama
sekali terhadap aspek khasiat, keamanan, dan/atau mutu obat, serta tidak
mengubah informasi pada izin edar
6. Registrasi ulang
Registrasi perpanjangan masa berlaku izin edar.

Berdasarkan jenis-jenis registrasi tersebut, maka untuk produk me-too

triamcin akan mengajukan registrasi baru sebagaimana disebutkan registrasi
untuk obat yang belum mendapatkan izin edar di Indonesia. Menurut kategori
registrasinya menurut Peraturan Kepala Badan POM RI Nomor 24 Tahun 2017
pasal 5 butir 2, triamcin termasuk ke dalam kategori 1 yaitu Registrasi baru
untuk obat baru dan produk biologi, termasuk produk biosimiliar. Adapun
dokumen yang diperlukan untuk registrasi antara lain terdiri atas :

a. Bagian I : Dokumen administratif, informasi produk dan label

(lampiran III)
b. Bagian II : dokumen mutu
c. Bagian III : dokumen non klinik
d. Bagian IV : dokumen klinik

6.2.2 Tata Laksana Registrasi Baru

Berdasarkan Peraturan Kepala Badan POM RI Nomor 24 Tahun 2017,
Registrasi terdiri dari tahap praregistrasi dan registrasi. Permohonan registrasi
masing-masing diajukan pendaftar secara tertulis kepada Kepala Badan dengan
melampirkan sejumlah dokumen praregistrasi dan registrasi. Menurut Peraturan
Kepala Badan POM RI Nomor 24 Tahun 2017, pasal 26 tahap permohonan
praregistrasi dan registrasi akan dikenakan biaya sebagai penerimaan negara
bukan pajak sesuai dengan peraturan perundang-undangan. Biaya tersebut harus
paling lama dibayarkan 10 hari terhitung sejak tanggal Surat Perintah SPB-LP
diterbitkan. Dokumen praregistrasi atau registrasi diserahkan paling lambat 3
hari terhitung sejak tanggal pembayaran serta pendaftar wajib melakukan
konfirmasi pembayaran. Dokumen mengenai tahap praregistrasi dan registrasi
akan dijelaskan sebagai berikut:
a. Tahap praregistrasi
Dilakukan untuk penapisan registrasi meliputi penentuan kategori registrasi,
penentuan jalur evaluasi, penentuan biaya evaluasi dan penentuan dokumen
registrasi. Hasil praregistrasi akan diterbitkan dalam jangka waktu paling
lama
40 hari terhitung sejak diterimanya permohonan. Kelengkapan dokumen
praregistrasi sebagaimana yang tercantum dalam Peraturan Kepala Badan
POM RI Nomor 24 Tahun 2017 tentang Kriteria dan Tata Laksana Registrasi
Obat terdiri dari :
1. Mengisi formulir registrasi (Lampiran I)
2. Menyerahkan bukti pembayaran praregistrasi; dan
3. Melampirkan sejumlah dokumen;
a. Dokumen Administratif
- Surat pengantar
- Sertifikat dan dokumen administratif lain;
o Izin industri farmasi
o Sertifikat CPOB yang masih berlaku untuk bentuk sediaan
yang didaftarkan
o Sertifikat CPOB produsen zat aktif
o Data inspeksi CPOB terakhir dan perubahan terkait paling
lama dua tahun yang dikeluarkan oleh BPOM
b. Dokumen Mutu
- Ringkasan Dokumen Mutu (Quality overall summary).
 - Informasi tentang bahan bersumber hewan yang digunakan dalam
proses pembuatan Zat Aktif dan Obat.
- DMF atau dokumen setara dari produsen Zat Aktif untuk Zat
Aktif yang belum pernah digunakan untuk produksi Obat yang
disetujui di Indonesia (jika perlu).
- Data ekivalensi (ringkasan/protokol) atau justifikasi tidak
diperlukan uji ekivalensi.
c. Dokumen Non Klinik (jika perlu)
- Tinjauan studi nonklinik (Nonclinical overview).
- Matriks ringkasan studi nonklinik (Nonclinical tabulated
summary).
d. Dokumen Klinik (jika perlu)
- Tinjauan studi klinik (Clinical overview).
- Matriks sinopsis studi klinik (Tabulated study synopses).

b. Tahap Registrasi
Sebagaimana menurut Peraturan Kepala Badan POM RI Nomor 24
Tahun 2017 tentang Kriteria dan Tata Laksana Registrasi Obat Pasal 38,
permohonan registrasi baru diajukan dengan mengisi formulir (Lampiran I)
dan melampirkan dokumen registrasi, serta melengkapi dokumen registrasi
baru sebagaimana yang tercantum dalam peraturan kepala badan POM
(Lampiran II). Selain itu untuk registrasi baru kategori 1, pendaftar juga
harus harus menyertakan rencana manajemen risiko.
Selanjutnya apabila permohonan registrasi telah dinyatakan memenuhi
kelengkapan dokumen yang dipersyaratkan, maka akan dilakukan evaluasi.
Evaluasi tersebut merupakan penilaian terhadap aspek khasiat, keamanan,
mutu, informasi produk, dan/atau label sesuai dengan kriteria dan kategori
registrasi. Evaluasi akan dilaksanakan sesuai dengan jalur evaluasi yang
ditetapkan sebagaimana yang dijelaskan dalam pasal 37 Peraturan Kepala
Badan POM RI No.24 Tahun 2017. Evaluasi akan dilakukan oleh tim penilai
khasiat-keamanan berdasarkan data khasiat dan keamanan serta pembuktian
ilmiah.
 Keputusan Kepala Badan terhadap Registrasi diberikkan dengan
mempertimbangkan hasil evaluasi serta hasil pemeriksaan setempat di
fasilitas pembuatan obat (in situ). Keputusan dapat berupa pemberian
persetujuan atau penolakan. Apabila disetujui, menurut Peraturan Kepala
Badan POM RI Tahun 2017 Pasal 50, maka akan diterbitkan surat
pemberitahuan persetujuan (approvable letter) kemudian diterbitkan surat
persetujuan. Saat surat pemberitahuan persetujuan diterbitkan, maka
pendaftar dapat melakukan pembuatan obat skala komerisal. Surat tersebut
berlaku dalam jangka waktu dua tahun. Izin edar kemudian akan diterbitkan
apabila hasil pembuatan obat skala komersial memenuhi persyaratan.
Pelaksanaan Izin edar sebagaimana tertuang dalam Bab VIII Pelaksanaan
Izin Edar Pasal 60 :
1. Industri farmasi yang telah mendapatkan izin edar wajib membuat dan
mengirimkan laporan produksi atau laporan pemasukan obat impor
kepada Kepala Badan
2. Laporan produksi atau laporan pemasukan obat impor dilaksanakan
dengan ketentuan perundang-undangan
3. Laporan produksi tidak menghapuskan kewajiban bagi industri farmasi
untuk menyampaikan laporan lain sesuai dengan ketentuan peraturan
perundang-undangan.

6.2.3 Bagan Alur Permohonan Registrasi Obat

Adapun secara ringkas alur permohonan Registrasi Obat (secara elektronik)
menurut Peraturan BPOM RI Nomor 26 Tahun 2018, bagian Alur Prosedur
Pelayanan Perizinan Berusaha Terintegrasi Secara Elektronik Sektor Obat dan
Makanan adalah sebagai berikut :
(Sumber : BPOM RI, 2018)
 DAFTAR PUSTAKA

ASEAN.2013. ASEAN Guideline On Stability Study Of Drug Product. ASEAN

Arthritis Autralia (2008). Patient Information on Corticosteroids.

http://www.aont.org.au/wp-content/uploads/2011/11/Corticosteroids.pdf. diakses
pada tanggal 23 Oktober 2015.

Azis A.L (2006). Penggunaan Kortikosteroid di Klinik. Surabaya: Lab. Divisi Gawat
Darurat FK UNAIR. Indonesia

BPOM RI. 2017. Peraturan Kepala Badan POM RI No.24 Tahun 2017 Tentang
Kriteria dan Tata Laksana Registrasi Obat. Jakarta BPOM
BPOM RI. 2018. Peraturan Kepala Badan POM RI No.26 Tahun 2018. Tentang
Pelayanan Perizinan Berusaha Terintegrasi Secara Elektronik Sektor Obat dan
Makanan. Jakarta : BPOM.
BPOM. 2009. Petunjuk Operasional Penerapan CPOB. Jakarta : BPOM

BPOM. 2018. Petunjuk Operasional Penerapan CPOB. Jakarta : BPOM

Convention, U.S.P. 2018. USP 41 NF 36 : United States Pharmacopeia and National

Departemen Kesehatan RI. (1995). Farmakope Indonesia Edisi IV. Jakarta: Departemen
Kesehatan RI.

Departemen Kesehatan Republik Indonesia, 2014, Farmakope Indonesia. Edisi V.

Jakarta: Direktorat Jenderal Pengawasan Obat dan Makanan

Departemen Kesehatan RI. (2020). Farmakope Indonesia Edisi VI. Jakarta: Departemen
Kesehatan RI.

Guidry JA, George JN, Vesely SK, Kennison SM, Terrell DR (2009). Corticosteroid
Side- Effect and Risk for Bleeding in Immune Thrombocytopenic Purpura:
Patient and Hematologist Perspectives. European Juornal of Hematology 83:
176-82.

ICH. 2003. Stability Testing Of New Drug Subtances and Product QIA (R2). ICH.
Nurlina, Tamagola, MI., Hasyim, N., Rahman, F., (2014). Formulasi Suspensi Kering
Kombinasi Ekstrak Etanol Kunyit (Curcuma Longa L.) Dan Serbuk Daging
Buah Pisang Kepok (Musa Balbisiana Colla.) Dengan Variasi Bahan
Pensuspensi. As- Syifaa
Niazi, Sarfaraz K. 2004. Handbook of Pharmaceutical Manufacturing Sterile Product
Volume 6. Florida : CRC Press LLC
Pickrell, A., Harris, A., Ngo, S., Amireskandari,A., Stewart.,E., Siesky, B. 2012.
Delivery of Intraocular Triamcinolone Acetonide in the Treatment of Macular
Edema. Pharmaceutics. (4).230-242. ISSN 1999-4923
doi:10.3390/pharmaceutics4010230

Suherman, SK, Ascobat P (2007). Farmakologi dan Terapi. Edisi 5. Jakarta: Gaya Baru.

Patel,V. M., Prajapati, B., Patel, M.M., 2007. “Effect of Hydrophilic Polymers on
Buccoadhesive Eudagrit Patches of Propanolol Hydrochloride Using Factorial
Design”. AAPS Pharm.Sci.Tech 8(2).

Pickrell, A., Harris, A., Ngo, S., Amireskandari,A., Stewart.,E., Siesky, B. 2012.
Delivery of Intraocular Triamcinolone Acetonide in the Treatment of Macular
Edema. Pharmaceutics. (4).230-242. ISSN 1999-4923
doi:10.3390/pharmaceutics4010230

Pramar, Y. 2012. Compounding Ophthalmic Liquids Louisiana

Rowe, R.C., Sheskey, P.J., & Quinn, M.E. (2009). Handbook of pharmaceutical
excipients, (6 th ed). Washington D.C : Pharmaceutical Press and American
Pharmacists Association.

Suena, N. (2015). Evaluasi Fisik Sediaan Suspensi Dengan Kombinasi Suspending

Agent Pga (Pulvis Gummi Arabici) Dan Cmc-Na (Carboxymethylcellulosum
Natrium). Medicamento.

Sweetman, Sean. C. (2009). Martindale The Complete Drug Reference 36 th ed.

London: The Pharmaceutical Press.
Voight, R., 1971, Buku Pelajaran Teknologi Farmasi, Edisi V, 558-564, 570, Gadjah
Mada University Press, Yogyakarta

WCG. 2017. Zilretta: Triamcinolone acetonide extended-release injection. Tersedia

online di https://www.centerwatch.com/drug-information/fda-
approved- drugs/drug/100230/zilretta-triamcinolone-acetonide-extended-
release- injectable-suspension
 LAMPIRAN

a. Stiker Kemasan Primer

b. Kemasan Sekunder
c. Brosur
FORMULIR REGISTRASI OBAT

PERATURAN KEPALA BADAN PENGAWAS OBAT DAN MAKANAN

REPUBLIK INDONESIA NOMOR 24 TAHUN 2017TENTANG
KRITERIA DAN TATA LAKSANA REGISTRASI OBAT

FORMULIR REGISTRASI
**
Dokumen Registrasi

PERATURAN KEPALA BADAN PENGAWAS OBAT DAN MAKANAN

REPUBLIK INDONESIA NOMOR 24 TAHUN 2017TENTANG
KRITERIA DAN TATA LAKSANA REGISTRASI OBAT

KELENGKAPAN DOKUMEN REGISTRASI

BARU

A. Kategori Registrasi Baru

Secara rinci, kategori Registrasi Baru terdiri atas:

a. Kategori 1 :
Registrasi Obat Baru dan Produk Biologi, termasuk Produk Biosimilar,
meliputi:
1.1 Registrasi Obat Baru dengan Zat Aktif baru, atau Produk Biologi;
1.2 Registrasi Obat Baru atau Produk Biologi dengan kombinasi baru;
1.3 Registrasi Obat Baru atau Produk Biologi dengan bentuk sediaanbaru
atau kekuatan baru;
1.4 Registrasi Obat Baru atau Produk Biologi dengan rute pemberianbaru;
1.5 Registrasi Produk Biosimilar.

b. Kategori 2 :
Registrasi Obat Generik dan Obat Generik Bermerek, meliputi:
2.1. Registrasi Obat Generik dan Obat Generik Bermerek
yangmemerlukan uji klinik;
2.2. Registrasi Obat Generik dan Obat Generik Bermerek yang tidak
memerlukan uji klinik.

c. Kategori 3 :
Registrasi sediaan lain yang mengandung Obat dengan teknologikhusus, dapat
berupa transdermal patch, implant, dan beads.
B. Kelengkapan Dokumen Registrasi Baru

No. KATEGORI

1 2 3

1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 2.1 2.2

BAGIAN I: KELENGKAPAN DOKUMEN ADMINISTRATIF DAN INFORMASI PRODUK

A. DOKUMEN ADMINISTRATIF
v v v v v v v v
1 Surat pengantar
v v v v v v v v
2 Formulir Registrasi
v v v v v v v v
3 Pernyataan Pendaftar

4 Sertifikat dan Dokumen administratif (sesuai dengan v v v v v v v v

status produksi: Obat Produksi Dalam Negeri, kontrak,lisensi, ekspor
atau impor) sesuai Lampiran 6

5 Hasil praregistrasi v v v v v v v v

v v v v v v v v
6 Kuitansi/bukti pembayaran

7 Dokumen terkait paten

7.1. Surat pernyataan terkait paten va) va) va) va) vb) vb) vb)
7.2. Hasil penelusuran paten dari Direktorat JenderalKekayaan Ilmiah va) va) va) va) vb) vb) vb)

No. KATEGORI

1 2 3

1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 2.1 2.2

7.3. Kajian mandiri terkait paten va) va) va) va) vb) vb) vb)
v v v v v v v v
8 Surat keterangan dari produsen mengenai penggunaan bahan baku
bersumber dari hewan atau bahan baku bersumber dari tumbuhan
(termasuk tetapi tidak terbatas pada gelatin; laktosa monohidrat;
magnesium stearat; bahan-bahan yang mengandung asam lemak seperti
stearat, oleat, palmitat; gliserin dan jenis lemak hidrogenasi; DHA;
asam arakhidonat; eudragit) (jika perlu)Jika bersumber dari hewan
disertai dengan informasi
sumber hewan dan surat keterangan bebas BSE/TSE

v v v v v v v v
9 Surat pernyataan bermaterai dari produsen mengenai
penggunaan bahan yang bersumber babi/porcine (jikaperlu)

B. INFORMASI PRODUK DAN LABEL

v v v v v v v v
1 Informasi Produk

2 Label v v v v v v v v

3 Foto atau gambar Obat dan kemasan sesuai asli v v v v v v v v

BAGIAN II: KELENGKAPAN DOKUMEN MUTU

Sub Bagian A. Ringkasan Dokumen Mutu (RDM) v v v v v v v v

Sub. Bagian B. Dokumen Mutu

S. ZAT AKTIF

S.1. Informasi Umum

1.1. Tata nama

v vc) vc) vc) v v v v
1.2. Rumus kimia
v vc) vc) vc) v v v v
1.3. Sifat-sifat umum v
vc) vc) vc)
v v v v

S.2. Proses produksi dan sumber Zat Aktif

2.1. Produsen v
v vc) vc) vc) v v v v
2.2. Uraian dan kontrol proses pembuatan
vc) vc) vc) v
2.3. Kontrol terhadap bahan
v v
vc) vc) vc) v
2.4. Kontrol terhadap tahapan kritis dansenyawa
antara v v
vc) vc) vc) v
2.5. Validasi proses dan/atau evaluasi v v v
2.6. Pengembangan proses pembuatan vc) vc) vc)
v v
vc) vc) vc)
S.3. Karakterisasi v v v
v
3.1. Elusidasi dari struktur dan karakterisasi

3.2. Bahan pengotor

vc) vc) vc)
v v
vc) vc) vc) v
S.4. Spesifikasi dan metode pengujian Zat Aktif
v
4.1. Spesifikasi v v
v
4.2. Prosedur analisis v
vc) vc) vc) v v
4.3. Validasi prosedur analisis v
v v
v vc) vc) vc) v v
4.4. Analisis bets
vd vd v
4.5. Justifikasi spesifikasi vc) vc) vc) )v )v
v v
S.5. Baku pembanding vc) vc) vc)
v vc) vc) vc) v
S.6. Spesifikasi dan pengujian kemasan v v

vc) vc) vc)

v v
vc) vc) vc)
v v

v v

v v
No. KATEGORI

1 2 3

1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 2.1 2.2

 S.7. Stabilitas v vc vc vc v v v v
)v )v )v v
P. OBAT
v v v v
P.1. Pemerian dan Formula v v v v
v v v v v
P.2. Pengembangan produk
v v v v
2.1. Informasi studi pengembangan v v v v v
v v v v
2.2. Komponen Obat
v v v v v
2.3. Obat
v v v v
2.4. Pengembangan proses pembuatan v v v v

2.5. Sistem kemasan v v v

v
v v v v
2.6. Atribut mikrobiologi v
v v v
v
2.7. Kompatibilitas v v
v v v
P.3. Prosedur Pembuatan v v v
v v
3.1. Produsen Obat v
v v v v v
3.2. Formula bets
v v
3.3. Proses pembuatan dan kontrol proses v v
v v v v
3.4. Kontrol terhadap tahapan kritis danproduk v v
v
antara v v v v v
v
3.5. Validasi proses dan/atau laporan v v
v v v v v
P.4. Spesifikasi dan metode pengujian Eksipien
v v v
4.1. Spesifikasi
v v v v v
4.2. Prosedur analisis
v v
v
4.3. Eksipien bersumber dari hewan
v
dan/atau manusia v v v v v
v
4.4. Eksipien baru v v
v
v v v v v
P.5. Spesifikasi dan metode pengujian Obat v
v v
5.1. Spesifikasi v
v v v v v
v
5.2. Prosedur analisis v v
v
5.3. Laporan validasi metode analisis v v v v v v

5.4. Analisis bets v v

5.5. Karakterisasi zat pengotor

v v v v v
5.6. Justifikasi spesifikasi v v

P.6. Baku pembanding v v v v v

v v
P.7. Spesifikasi dan metode pengujian kemasan
v v v v v
P.8. Stabilitas v v
P.9. Bukti ekivalensi v v v v v
v v
v v v v v
v v
v v v v v
v v
v v
 v v v
v v v v
v v v
v v v v
v v v
v v v
Sub Bagian C. Daftar pustaka v v v v v v v v
BAGIAN III: KELENGKAPAN DOKUMEN NONKLINIK

Sub Bagian A. Tinjauan studi nonklinik v v ve) v v vf)

Sub Bagian B. Ringkasan dan matriks studi nonklinik v v ve) v v vf)

1 Ringkasan studi nonklinik v v ve) v v vf)

2 Isi ringkasan dan matriks studi nonklinik v v ve) v v vf)

3 Ringkasan matriks studi nonklinik v v ve) v v vf)

Sub Bagian C. Laporan studi nonklinik (jika perlu) vi) v i) ve)i) vi) vi) vf)i)

No. KATEGORI

1 2 3

1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 2.1 2.2

1 Daftar isi laporan studi nonklinik vi) vi) ve)i) vi) vi) vf)i)

2 Laporan studi

2.1. Farmakologi vi) vi) ve)i) vi) vh)i) vf)i)

2.2. Farmakokinetik vi) vi) ve)i) vi) vh)i) vf)i)

2.3. Toksikologi vi) vi) ve)i) vi) vi) vf)i)

Sub Bagian D. Daftar Pustaka vi) vi) vi) vi) vi) vi) vi) vi)

BAGIAN IV: KELENGKAPAN DOKUMEN KLINIK

Sub Bagian A. Tinjauan studi klinik v v v v v vg) v

Sub Bagian B. Ringkasan studi klinik vg)

1 Ringkasan studi biofarmasetika dan metode analisis terkait v v v v v v

2 Ringkasan studi farmakologi klinik v v v v v v

3 Ringkasan khasiat klinik v v v v v v

4 Ringkasan keamanan klinik v v v v v v

5 Sinopsis studi individual v v v v v v

Sub Bagian C. Matriks studi klinik v v v v v vg) v

Sub Bagian D. Laporan studi klinik v i) v i) v i) v i) v i) vg) v

1 Daftar isi laporan studi klinik v i) v i) v i) v i) v i) v

2 Laporan studi klinik

2.1 Laporan studi biofarmasetika v i) v i) v i) v i) v

2.1.1. Laporan studi ketersediaan hayati/
bioavailability (BA)
2.1.2. Laporan studi perbandingan ketersediaan hayati/bioavailability
(BA) dan bioekivalensi (BE)

2.1.3. Laporan studi korelasi in vitro-in vivo

 2.1.4. Laporan metode bioanalisis dan analisis untuk
studi pada manusia
2.2 Laporan studi terkait farmakokinetik menggunakanbiomaterial manusia
v i) v i) v i) v i) v i) v

2.2.1 Laporan studi ikatan protein plasma

2.2.2. Laporan studi metabolisme hati dan interaksi
Obat
2.2.3. Laporan studi menggunakan biomaterial
manusia lainnya

2.3 Laporan studi farmakokinetika (PK) pada manusia v i) v i) v i) v i) v i) v

2.3.1. Laporan studi PK pada subjek sehat dan
tolerabilitas awal
2.3.2. Laporan studi PK pada subjek dan laporan
tolerabilitas awal

2.3.3. Laporan studi PK pada populasi

2.4 Laporan studi farmakodinamika (PD) pada manusia v i) v i) v i) v i) v i) v

2.4.1. Laporan studi PD dan PK/PD pada subjek sehat

2.4.2. Laporan studi PD dan PK/PD pada subjek

2.5 Laporan studi khasiat dan keamanan v i) v i) v i) v i) v i) v

2.5.1. Laporan studi klinik berpembanding terkait klim
v
Indikasi

No. KATEGORI

1 2 3

1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 2.1 2.2

2.5.2. Laporan studi klinik tanpa pembanding

2.5.3. Laporan analisis data dari lebih dari satu studi,termasuk
analisis formal terpadu, metaanalisis,
dan bridging analysis.
2.5.4. Laporan studi klinik lain

3 Laporan pengalaman pascapemasaran v i) v i) v i) v i) v i) v

Formulir laporan kasus dan daftar subjek individual (jikaperlu)

4 v i) v i) v i) v i) v i) v

Sub Bagian E. Daftar Pustaka v i) v i) v i) v i) v i) vg) v

Keterangan :

va) : jika Pendaftar bukan originator atau tidak mendapat

penunjukan/Lisensi dari originator

vb) : untuk Obat Generik atau Produk Biosimilar pertama

vc) : jika sumber dan proses pembuatan Zat Aktif berbeda dari yang
disetujui
vd) : untuk Zat Aktif nonkompendial

ve) : untuk rute pemberian baru

vf) : dipersyaratkan untuk komponen Obat yang belum pernah

disetujui

vg) : untuk Obat Generik yang memerlukan uji klinik

vh) : diperlukan untuk Produk Biosimilar bila ada isu terkait mutu
danfarmakotoksikologi Zat Aktif

vi) : tidak berlaku untuk Registrasi Obat dengan negara referensi

KEPALA BADAN PENGAWAS OBAT DAN

MAKANANREPUBLIK INDONESIA,

ttd.

PENNY K. LUKITO
Informasi Minimal Pada Label

PERATURAN KEPALA BADAN PENGAWAS OBAT DAN MAKANAN

REPUBLIK INDONESIA NOMOR 24 TAHUN 2017 TENTANG
KRITERIA DAN TATA LAKSANA REGISTRASI OBAT

INFORMASI MINIMAL YANG HARUS DICANTUMKAN

PADA KEMASAN (LABEL)

Keterangan:
a) : harus dicantumkan untuk Obat bebas dan Obat bebas terbatas, untuk Obat keras
dapat merujuk pada Informasi Produk untuk Pasien.
b) : informasi dapat merujuk pada Informasi Produk untuk Pasien.
c) : penerapan identitas yang mampu telusur untuk menjamin keabsahan produk
diatur dengan Peraturan Kepala Badan.
d) : dicantumkan nama Pendaftar/nama produsen/nama pemberi lisensi.
e) : dikecualikan untuk ampul atau vial kurang dari 10 mL.
f) : untuk alamat hanya nama negara.

KEPALA BADAN PENGAWAS OBAT DAN

MAKANAN REPUBLIK INDONESIA,
ttd.

PENNY K. LUKITO