PERBANDINGAN EFEK ANALGESI FENTANIL DAN REMIFENTANIL

TERHADAP KADAR GULA DARAH, PADA PASIEN YANG

MENJALANI BEDAH ABDOMINAL DENGAN ANESTESI UMUM

PROPOSAL TESIS

Oleh:
dr. Alland Angelbarth Kewas
NIM : 167114001

Pembimbing I:
Prof. dr. Achsanuddin Hanafie, Sp.An, KIC, KAO
Pembimbing II:
dr. Yutu Solihat, Sp.An, KAKV

PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS

DEPARTEMEN/SMF ANESTESIOLOGI DAN TERAPI INTENSIF
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA/
RSUP HAJI ADAM MALIK MEDAN
2020
 LEMBAR PENGESAHAN

Judul Tesis: Perbandingan Efek Analgesi Fentanil Dan Remifentanil Terhadap Kadar
Gula Darah, Pada Pasien Yang Menjalani Bedah Abdominal Dengan
Anestesi Umum

Nama Mahasiswa : dr. Alland Angelbarth Kewas

NIM : 167114001
Program : Pendidikan Dokter Spesialis
Konsentrasi : Anestesiologi Dan Terapi Intensif

Menyetujui,

Pembimbing I Pembimbing II

Prof. dr. A. Hanafie, Sp. An, KIC, KAO dr. Yutu Solihat, SpAn, KAKV
NIP. 19520826 198102 1 001 NIP. 19580811 198711 1 001

Dekan

Prof. Dr. dr. Aldy Safruddin Rambe SpS(K)

NIP. 19660524 199203 1 002
Telah diuji pada tanggal : 23 April 2020
Penguji Proposal Tesis :

Penguji I Penguji II

dr. Qadri Fauzi Tanjung, SpAn, KAKV dr. Asmin Lubis, DAF, SpAn, KAP, KMN
NIP. 19711113 200112 1 002

Penguji III

Dr.dr.Akhyar H. Nasution, SpAn, KAKV

NIP. 19600701 198702 1 002

Mengetahui,

Ketua Departemen Ketua Program Studi

Anestesiologi dan Terapi Intensif Anestesiologi dan Terapi Intensif
FK USU – RSUP H. Adam Malik Medan FK USU – RSUP H. Adam Malik Medan

Dr.dr.Akhyar H. Nasution, SpAn, KAKV Prof.dr. Achsanuddin Hanafie,SpAn,KIC, KAO

NIP. 19600701 198702 1 002 NIP. 19520826 198102 1 001
 DAFTAR ISI

Daftar Isi................................................................................................ i
Daftar Tabel........................................................................................... iii
Daftar Gambar........................................................................................ iv
Daftar Singkatan..................................................................................... v
Daftar Lampiran...................................................................................... vi
Bab 1 Pendahuluan............................................................................... 1
1.1 Latar Belakang............................................................... 1
1.2 Rumusan Masalah.......................................................... 5
1.3 Hipotesis........................................................................ 5
1.4 Tujuan ........................................................................... 6
1.4.1 Tujuan Umum................................................................ 6
1.4.2 Tujuan Khusus............................................................... 6
1.5 Manfaat Penelitian......................................................... 6
1.5.1 Manfaat Bagi Akademik .............................................. 6
1.5.2 Manfaat Bagi Praktisi.................................................... 6
1.5.3 Manfaat Pelayanan Masyarakat..................................... 6
Bab 2 Tinjauan Pustaka....................................................................... 7
2.1 Kadar Gula Darah......................................................... 7
2.2 Fentanil......................................................................... 12
2.2.1 Farmakokinetik............................................................. 12
2.2.2 Farmakodinamik........................................................... 14
2.2.3 Dosis............................................................................. 14
2.3 Remifentanil................................................................. 15
2.3.1 Farmakokinetik............................................................. 16
2.3.2 Farmakodinamik........................................................... 17
2.3.3 Dosis............................................................................. 17
2.4 Hubungan Tindakan Pembedahan Dengan Kadar Gula
Darah............................................................................ 19
2.5 Fentanil dan Remifentanil dalam Regulasi Gula Darah 24
2.6 Pemeriksaan Kadar Gula Darah Dengan Glukometer 26

i
 ii

2.7 Kerangka Teori............................................................ 27

2.8 Kerangka Konsep......................................................... 28
Bab 3 Metode Penelitian..................................................................... 29
3.1 Disain Penelitian........................................................... 29
3.2 Tempat dan Waktu Penelitian...................................... 29
3.3 Populasi dan Sampel Penelitian................................... 29
3.3.1 Populasi........................................................................ 29
3.3.2 Sampel.......................................................................... 29
3.3.3 Besar Sampel................................................................ 30
3.3.4 Teknik Pengambilan Sampel....................................... 30
3.4 Kriteria Inklusi dan Eklusi........................................... 31
3.4.1 Kriteria Inklusi ........................................................... 31
3.4.2 Kriteria Eklusi.............................................................. 31
3.4.3 Kriteria Putus uji (Drop Out)....................................... 31
3.5 Informed Consent........................................................ 31
3.6 Alat, Bahan dan Cara Kerja........................................ 31
3.6.1 Alat.............................................................................. 31
3.6.2 Bahan........................................................................... 32
3.6.3 Cara Kerja.................................................................... 32
3.7 Identifikasi Variabel.................................................... 34
3.7.1 Variabel Bebas............................................................ 34
3.7.2 Variabel Terikat........................................................... 34
3.8 Defenisi Operasional................................................... 34
3.9 Rencana Manajemen dan Analisis Data..................... 35
3.10 Masalah Etika............................................................. 35
3.11 Kerangka Kerja........................................................... 37

DAFTAR PUSTAKA........................................................................... 38
LAMPIRAN.......................................................................................... 42
 iii

DAFTAR TABEL

Tabel 1 Farmakokinetik dari Remifentanil........................... 16

Tabel 2 Karakteristik respons stres pada pembedahan......... 21
 iv

DAFTAR GAMBAR

Gambar 1 Organ Pengendali Kadar Glukosa Darah................. 8

Gambar 2 Jalur Stimulasi dan Mekanisme Kerja Insulin......... 10
Gambar 3 Peran Sistem Saraf Otonom dalam Regulasi Glukosa
Darah.......................................................................... 11
Gambar 4 Struktur Kimia Fentanil (C22H28N2O)....................... 14
Gambar 5 Struktur Kimia Remifentanil (C20H28N2O5).............. 15
Gambar 6 Dosis Remifentanil Untuk Minimum Alveolar
Concentration............................................................. 18
Gambar 7 Dosis ekuivalen Remifentanil dalam infus kontinu
tanpa N2O.................................................................. 19
Gambar 8 Respon Stres Pembedahan......................................... 20
Gambar 9 Kerangka Teori..........................................................
Gambar 10 Kerangka Konsep....................................................... 27
Gambar 11 Alur Penelitian............................................................ 28
 v

DAFTAR SINGKATAN

ERAS Enhanced Recovery After Surgery

KGD Kadar Gula Darah

ATP Adenosin Triphospat

NO nitric oxide

DM diabetes melitus

GLUT Glucose Transporter

FDA Food and Drug Administration

μg microgram

kg kilogram

EEG Elektroensefalografi

mg Miligram

dL Desiliter

ESA European Society of Anesthesiology

GH growth hormon

IL interleukin

ACTH adrenocorticotropin hormone

ADH Anti diuretic hormon

 vi

DAFTAR LAMPIRAN

Lampiran 1 Curriculum Vitae................................................... 42

Lampiran 2 Jadwal Tahapan Penelitian..................................... 43
Lampiran 3 Lembar Penjelasan Kepada Pasien/ Wali Subjek
Penelitian................................................................ 44
Lampiran 4 Lembaran Observasi Pasien.................................... 46
Lampiran 5 Formulir Informed Consent ................................... 47
Lampiran 6 Anggaran Penelitian................................................ 51
 BAB I
PENDAHULUAN

1.1. Latar Belakang

Dalam beberapa tahun terakhir, metode manajemen perioperatif untuk
meningkatkan pemulihan paska bedah dan memperbaiki prognosis pasien telah
dianjurkan atas dasar dari beberapa hasil penelitian (Fearon, 2005). Berbagai
metode dalam manajemen diketahui sebagai “Enhanced Recovery After Surgery
(ERAS) Program”. Salah satunya dengan pengukuran selama periode perioperatif
yaitu menurunkan resistensi insulin paska operasi diyakini memiliki efek terhadap
ERAS. Resistensi insulin telah dilaporkan menambah efek negatif pada outcome
pasien paskaoperasi berhubungan dengan masa rawatan memanjang dan infeksi
luka paskaoperasi (Ammori, 2007). Kontrol terhadap kadar gula darah (KGD)
yang buruk pada intraoperatif merupakan faktor risiko pada insidensi komplikasi
serius paskaoperatif dan mempengaruhi mortalitas (Ouattara, 2005). Peningkatan
gula darah dan hiperglikemia dikaitkan dengan peningkatan risiko infeksi,
iskemik miokard, pembekuan darah, dan aktivasi sitokin proinflamasi yang
mempengaruhi morbiditas dan mortalitas pada pasien bedah (Ammori, 2007).
Hiperglikemia dapat menimbulkan keadaan yang merugikan, karenanya kontrol
glukosa penting pada saat operasi. Karena pengobatan pada saat meningkatnya
gula darah tidak dapat sepenuhnya meningkatkan kondisi akhir pasien dengan
baik, maka sangat penting untuk mengontrol gula darah untuk mencegah
peningkatannya (Gupta, 2013).
Pasien dengan diabetes akan memiliki masalah dalam waktu pengosongan
lambung. Secara kronis, peningkatan kadar glukosa dapat menyebabkan neuropati
autonomik dan disfungsi sistem saraf simpatis pada target seluler, seperti neuron
yang akan memproduksi nitric oxide (NO), sel interstisial pada usus, dan level
hormon usus. Pengaturan kadar gula darah sangat diperlukan pada pra, intra dan
paskaoperatif pada diabetes melitus (DM) (Pedziwiatr, 2018). Dirik (2003)
mengenai tingkat kecemasan pasien pra-pasca bedah emergency, menunjukkan
bahwa pasien yang menjalani bedah emergency mempunyai tingkat kecemasan

1
 2

yang lebih tinggi sebelum operasi (pra bedah = 49,52 ± 11,3; dan pasca bedah =
42,99 ± 5,9).
Ketika terjadi pembedahan atau trauma kecelakaan, sistem saraf
mengaktivasi respons stres dengan mengirimkan impuls ke hipotalamus (Finnerty
dkk, 2013). Sebagai respons, hipotalamus mengaktifkan sistem saraf simpatis dan
mengeluarkan corticotropic releasing hormone (CRH) yang merangsang
pengeluaran ACTH dan kortisol, serta memicu pelepasan vasopresin. Kortisol
menguraikan simpanan lemak dan protein, memperbanyak simpanan karbohidrat
dan meningkatkan ketersediaan glukosa darah (Sherwood, 2015), sementara pada
sisi yang lain juga terjadi peningkatan sekresi growth hormone (GH) sebagai
respons terhadap pembedahan dan trauma. GH kemudian akan menghambat
penggunaan glukosa oleh sel (Desborough, 2000), sehingga terjadi peningkatan
kadar gula darah bahkan sampai hiperglikemi (Lubis dkk, 2016) dan berisiko
menyebabkan terjadinya infeksi pasca operasi (postoperative surgical site
infection) (Ata dkk, 2010).
Perlu juga diperhatikan dengan sangat ketat mengenai pengaturan KGD
dalam anestesi umum. Beberapa agen induksi untuk anestesi umum memiliki efek
samping dalam peningkatan KGD (Brown, 2010). Hiperglikemia adalah fitur
respons metabolik dari pembedahan dan bergantung pada umur pasien, teknik
anestesi, keparahan trauma jaringan, tipe dan besarnya pembedahan, total lama
operasi, jumlah kehilangan darah intraoperatif, dan nyeri paskaoperatif (Gupta,
2013).
Sebagai hasil dari disstres pra-operatif, banyak perubahan fisiologis dan
psikologis terjadi pada individu. Dikarenakan sistem saraf otonom dipengaruhi
oleh kondisi distres, kecemasan dan takut, sistem saraf simpatis dan parasimpatis
juga terpengaruhi, dan adrenalin meningkatkan tekanan darah dan menyebabkan
dilatasi bronkus. Oleh stimulasi dari sistem saraf otonom, tekanan darah,
frekuensi nadi dan frekuensi nafas meningkat. Peningkatan gerakan lambung dan
usus, penurunan produksi air liur, mulut kering dan gula darah meningkat
(Karanci, 2003). Prosedur bedah menginduksi kompleks respon stress,
dimanifestasikan oleh metabolik, neurohumoral, dan perubahan imunologi.
 3

Pembedahan menginduksi banyak respon stress yang dimediasi oleh sistim

neuroendokrin yang kemudian melepaskan katekolamin, glukagon dan kortisol.
Hormon corticotropin releasing yang dilepaskan dari hipotalamus menstimulasi
hipofisis untuk mensintesis hormon adrenokortikotropik yang mengatur pelepasan
glukokortikoid yang memulai sintesis katekolamin, glukoneogenesis,
glikogenesis, dan efek antiinflamasi dengan menghambat sintesis prostaglandin.
Adanya reaksi fisiologis, psikologis, dan biokimiawi terhadap trauma bedah dan
obat-obatan anestesi ditandai dengan terjadinya hiperglikemia (Gupta, 2013)
Analgesi narkotik telah terbukti mampu meregulasi respon inflamasi. Sel
inflamatori yang diaktivasi menyekresikan sitokin inflamatori seperti interleukin
(IL)-6 dan Tumor Necrosis Factor (TNF)-α, yang mempengaruhi respon
inflamasi di seluruh tubuh. Aktivitas proinflamatori ini dapat dihambat oleh
analgesi narkotik seperti morfin atau fentanil (Bensics, 1997). Namun beberapa
penelitian melaporkan regulasi terhadap inflamasi oleh analgesi ultra-short-
acting seperti remifentanil. Studi sebelumnya menunjukkan bahwa fentanil dan
remifentanil dapat digunakan untuk pencegahan peningkatan glukosa darah.
Fentanil dan Remifentanil adalah opioid μ-agonis yang digunakan untuk analgesia
dan sedasi intraoperatif yang dapat mencegah peningkatan sitokin, katekolamin,
dan kadar glukosa darah (Hasegawa, 2011).
Dosis tinggi fentanil 100 μg/kg mencegah peningkatan kadar dalam
plasma zat berikut seperti epinefrin, kortisol, KGD, free fatty acids, dan growth
hormone (respon stres) selama pembedahan, tetapi dosis yang lebih rendah 5
μg/kg diikuti infus 3 μg/kg.jam tidak mempengaruhi. Remifentanil dosis tinggi (1
μg/kg/menit) infus ditambah sevoflurane melemahkan adrenocorticotropin
hormone (ACTH), kortisol, epinefrin, norepinerin, dan ADH sebagai respon pada
pemasangan torniket tungkai dibandingkan dengan anestesia pada dosis lebih
rendah remifentanil ditambah anestesi sevoflurane (0,25 μg/kg/menit)(Barash,
2006).
Hasegawa (2011) dalam meneliti respon stress akibat pembedahan
abdominal terhadap tikus model dalam anaestesi umum sevoflurane 3%
menemukan terjadinya peningkatan kadar glukosa darah tertinggi pada rata-rata 1
 4

jam sejak dimulai operasi, Kadar gula darah awal 150mg/dl serum insulin juga
meningkat pada rata-rata 1 jam dimulai operasi. Peningkatan ini berkurang pada
pemberian remifentanil-1% glukosa (p<0,05). Peningkatan yang sama tampak
pada pemberian sevoflurane-ringer laktat, dan berkurang pada pemberian
remifentanil-ringer laktat. Serupa dengan peningkatan glukosa serum, insulin
serum juga meningkat pada 1 jam sejak operasi dimulai pada anestesi sevoflurane
3%, namun peningkatan ini kadarnya menurun pada kelompok remifentanyl-
glukosa 1% (p<0,05). Kadar TNF-α pada kelompok sevoflurane 3% meningkat
pada rata-rata 1 jam operasi dimulai, sementara IL-6 mencapai puncak tertinggi
pada 3 jam operasi operasi dimulai. Konsentrasi TNF-α dan IL-6 lebih rendah
pada kelompok remifentanil-ringer laktat dibandingkan pada kelompok
sevoflurane 3%.
Mujagic (2007) meneliti glukosa dan laktat serum pada 50 pasien yang
menjalani pembedahan abdominal. Pasien dibadi dalam dua kelompok, kelompok
1 dengan propofol-fentanil dan kelompok 2 dengan isoflurane-fentanil. Sampel
glukosa dan laktat diambil 30 menit sebelum operasi (T0), 30menit setelah operasi
dimulai (T1), setelah operasi selesai (T2), 2 jam paska operasi (T3), dan 24 jam
setelah operasi (T4). Hasil diperoleh (KGD dalam satuan mmol/l), kelompok
propofol-fentanil (T1) 5,79 ± 0,13, (T2) 6,63±0,17, (T3) 5,82±0,10 meningkat
dibandingkan (T0) 4,6±0,09, namun lebih rendah secara signifikan bila
dibandingkan dengan (T1) 6,19±0,16, (T2) 7,53±0,18, (T3) 8,57±0,30 pada
kelompok isoflurane-fentanil. Pada kelompok isoflurane-fentanil, KGD T1, T2,
T3 berada diatas nilai normal glukosa serum, sementara pada kelompok propofol-
fentanil hanya T2 saja yang berada diatas nilai normal.
Azemati (2013) meneliti 100 wanita yang akan menjalani menunjukkan
kombinasi isoflurane-remifentanil meningkatkan KGD intraoperasi, sementara
kombinasi propofol-remifentanil menurunkan KGD intraoperasi pada
pembedahan laparoskopi ginekologi. Azemati membandingkan kombinasi
remifentanil 0,25mcg/kgbb/menit dengan isofluran 0,8% (grup 1) dibandingkan
dengan kombinasi remifentanil (0,25mcg/kgbb/menit) dengan propofol
100mcg/kgbb/menit (grup 2). Glukosa awal 82,9±12 mg/dl pada grup 1 dan
 5

82,8±1 mg/dl pada grup 2. Pada kedua grup kadar glukosa meningkat secara
signifikan P<0,05. Glukosa pada grup lebih rendah pada grup 1 nilai pada P1
(P<0,02) dan nilai P2 (P<0,001).
Shehab (2013) meneliti 64 pasien yang menjalani bedah laparoskopi,
membandingkan pemberian remifentanil infus kombinasi sevoflurane dengan
fentanil kombinasi sevoflurane terhadap KGD selama operasi laparoskopi.
Penilaian KGD dilakukan 6 x, yaitu (T0) pada saat sebelum induksi (KGD awal) ,
(T1) paska intubasi, (T2) stres maksimum (setelah insisi), (T3) 1 jam setelah
insisi, (T4)1 hari dan (T5) 2 hari setelah operasi. Hasil penelitian Shehab ini
menunjukkan KGD pada kelompok Remifentanil rerata (T0) 94,2±6,6, (T1)
95±6,9, (T2) 126,8±30,8, (T3) 134,8±28, (T4) 123±40,4, dan (T5) 108,6±10,2.
Sedangkan pada ada kelompok fentanil rerata (T0) 92,7±9,1, (T1) 93,4±9, (T2)
140,5±29,6, (T3) 145,2±33,7, (T4) 142,3±49,4, dan (T5) 113,4±8,9. Pada kedua
kelompok, terjadi peningkatan kadar gula darah setelah insisi, 1 jam setelah insisi
dan 1 dan 2 hari setelah operasi yang signifikan dibandingkan dengan KGD awal
masing-masing (P > 0,05). Namun peningkatan KGD pada kelompok remifentanil
lebih rendah dibandingkan peningkatan KGD pada kelompok fentanil.
Berdasarkan penelitian terdahulu, peneliti tertarik untuk melihat
perbandingan efek analgesi fentanil dan remifentanil dalam menekan peningkatan
KGD, pada pasien yang menjalani bedah abdominal dengan anestesi umum.

1.2. Rumusan Masalah

Apakah ada perbedaan efek analgesi fentanil dan remifentanil dalam
menekan peningkatan kadar gula darah, pada pasien yang menjalani bedah
abdominal dengan anestesi umum?

1.3. Hipotesa
Tidak ada perbedaan efek analgesi fentanil dan remifentanil dalam
menekan peningkatan kadar gula darah, pada pasien yang menjalani bedah
abdominal dengan anestesi umum.
 6

1.4. Tujuan
1.4.1. Tujuan Umum
Untuk mengetahui perbandingan efek analgesi fentanil dan remifentanil
terhadap KGD pada pasien yang menjalani bedah abdominal dengan anestesi
umum.

1.4.2. Tujuan Khusus

1. Untuk mengetahui efek analgesi fentanil terhadap KGD pada pasien yang
menjalani bedah abdominal dengan anestesi umum.
2. Untuk mengetahui efek analgesi remifentanil terhadap KGD sewaktu pada
pasien yang menjalani bedah abdominal dengan anestesi umum.

1.5. Manfaat Penelitian

1.5.1. Manfaat bagi akademis
Hasil penelitian ini diharapkan dapat digunakan sebagai sumber rujukan
tambahan dalam penelitian lanjutan penggunaan fentanil maupun remifentanil
dalam mengatur KGD dalam pembedahan.

1.5.2. Manfaat bagi praktisi

Hasil penelitian ini diharapkan dapat digunakan sebagai masukan dalam
penggunaan fentanil maupun remifentanil dalam mengatur KGD dalam
pembedahan.

1.5.3. Manfaat Pelayanan Masyarakat

Untuk menentukan obat analgesi ideal dalam regulasi hiperglikemia atau
pasien dengan komorbid Diabetes Melitus (DM) yang akan menjalani
pembedahan.
 BAB II
TINJAUAN PUSTAKA

2.1. Kadar Gula Darah

Glukosa merupakan salah satu bahan bakar yang penting dalam tubuh.
Glukosa merupakan monosakarida yang kaya akan energi yang dipecah di dalam
sel untuk menghasilkan energi berupa Adenosin Tripospat (ATP). ATP diperlukan
dalam seluruh proses fisiologi tubuh. Kadar glukosa darah berfluktuasi karena
intake makanan seorang individu bervariasi dalam 24 jam. Setelah makan, tubuh
berada dalam status absorpsi karena terjadi penyerapan nutrisi dari usus. Kadar
glukosa darah akan meningkat diimbangi dengan penyimpanan glukosa di dalam
hepar. Ketika pencernaan selesai dan absorpsi nutrien berkurang, tubuh berada
pada status paska absorpsi dan tubuh menggunakan glukosa untuk memproduksi
energi sehingga kadar glukosa darah turun. (Triplitt, 2012).
Pankreas memainkan peran yang penting dalam regulasi glukosa baik
secara endokrin maupun eksokrin. Sebagai kelenjar eksokrin, pankreas
memproduksi beberapa enzim pencernaan yang disekresikan ke dalam duodenum
melalui duktus pankreatikus. Sebagai kelenjar endokrin, pankreas mensekresikan
berbagai hormon untuk regulasi glukosa darah seperti insulin, glukagon, dan
somatostatin. Pada status absorpsi, peningkatan kadar glukosa darah dideteksi
oleh sel beta Langerhans pankreas menyebabkan peningkatan pelepasan insulin ke
dalam sirkulasi. Insulin meregulasi homeostasis glukosa pada status post prandial
sementara hormon lain mengontrol kadar glukosa darah selama status puasa.
Insulin menstimulasi sel khususnya adiposit dan sel otot untuk mengambil
glukosa dari sirkulasi. (Triplitt, 2012).
Untuk memasuki sel, glukosa membutuhkan transporter trans membran
yang disebut Glucose Transporter (GLUT). DI dalam adiposit dan sel otot yang
paling banyak ditemukan adalah GLUT4. Ketika insulin berikatan dengan
reseptornya pada membran sel, sel terstimulasi untuk meningkatkan jumlah
GLUT. Semakin banyak GLUT yang diproduksi maka semakin banyak jumlah
glukosa yang dapat ditransportasikan ke dalam sel sehingga kadar glukosa darah
dapat menurun. Sel hepar dan otak tidak menggunakan GLUT untuk mengambil

7
 8

glukosa dari sirkulasi sehingga tidak bergantung pada insulin. Insulin juga
berperan dalam promosi glikolisis, suatu proses pemecahan glukosa untuk energi
seluler; promosi glikogenesis, suatu proses pengubahan glukosa menjadi glikogen
untuk disimpan; inhibisi lipolisis, suatu proses pemecahan lipid menjadi energi.
(Triplitt, 2012).

Gambar 1. Organ Pengendali Kadar Glukosa Darah (Triplitt, 2012)

Glukagon memiliki kerja yang berlawanan dengan insulin dimana

glukagon dapat meningkatkan kadar glukosa darah. Glukagon bekerja utamanya
di dalam hepatosit untuk mengkonversikan glikogen menjadi glukosa dan
 9

melepaskannya ke dalam sirkulasi serta mempromosikan glukoneogenesis, suatu

proses pembentukan glukosa dari asam laktat dan metabolit lain seperti alanin dan
gliserol. (Triplitt, 2012).
Glukagon berikatan dengan reseptornya yang termasuk ke dalam keluarga
G-protein-coupled receptor. Glukagon mengaktivasi enzim glikogen posporilase.
Insulin dan somatostatin menyebabkan inhibisi pelepasan glukagon. Kontrol
glukosa darah merupakan kontrol homeostatik melalui mekanisme umpan balik
negatif. Hormon somatostatin yang dihasilkan oleh sel delta Langerhans pankreas
bertanggung jawab terhadap peningkatan glukosa darah dan asam amino post
prandial. Somatostatin menyebabkan penurunan motilitas usus dan absorpsi
nutrisi dengan menginhibisi sekresi enzim eksokrin pankreas. Traktus gastro
intestinal juga melepaskan hormon seperti gastrin dan kolesistokinin yang
menstimulasi pankreas untuk mensekresikan insulin. (Triplitt, 2012).
Pada kondisi stres, mekanisme neuroendokrin menyebabkan pelepasan
hormon stres seperti epinefrin. Hormon tersebut menyebabkan peningkatan
glukosa darah melalui mobilisasi glikogen dan penekanan terhadap pelepasan
insulin. Kortisol dan hormon pertumbuhan juga memiliki peran dalam regulasi
kadar glukosa darah.15 Sistem saraf otonom juga berperan dalam regulasi kadar
glukosa darah. Sistem saraf otonom memodulasi pelepasan insulin dan glukagon.
Stimulasi simpatetik yang terjadi dengan aktivitas fisik menstimulasi produksi
glukagon dan hal tersebut mempertahankan kadar glukosa darah yang dapat turun
akibat penggunaan glukosa oleh sel otot. Selama periode istirahat, aktivitas
parasimpatis menstimulasi pencernaan dan pelepasan insulin.
 10

Gambar 2. Jalur Stimulasi dan Mekanisme Kerja Insulin. (Triplitt, 2012).

 11

Gambar 3. Peran Sistem Saraf Otonom dalam Regulasi Glukosa Darah.

(Guemes, 2016)

Di dalam hepar, insulin dibutuhkan dalam regulasi luaran glukosa bukan dalam
fasilitasi ambilan glukosa. Ketika konsentrasi insulin rendah, luaran glukosa
hepatik meningkat. Insulin membantu hepar menyimpan sebagian besar glukosa
yang diabsorpsi dalam bentuk glikogen. Ginjal dikenal memainkan peran penting
dalam homeostasis glukosa melalui pelepasan glukosa ke dalam sirkulasi
(glukoneogenesis), ambilan glukosa dari sirkulasi untuk memenuhi kebutuhan
energi pada ginjal, dan reabsorpsi glukosa pada tubulus proksimal renal. Ginjal
juga dimaksudkan berperan dalam eliminasi kelebihan glukosa (>180 mg/dL)
dengan memfasilitasi ekskresi glukosa dalam urin. (Triplitt, 2012).
 12

Faktor yang menaikkan KGD dapat naik pada beberapa kondisi berikut ini
(Triplitt, 2012).

• Intake makanan yang banyak terutama yang mengandung karbohidrat

• Kurang aktivitas fisik
• Pada kondisi penyakit diabetes mellitus yang tidak terkontrol dengan obat
diabetes mellitus seperti insulin
• Efek samping pengobatan seperti steroid dan obat anti psikotik
• Kondisi stres atau nyeri yang menyebabkan pengeluaran hormon katekolamin
• Periode menstruasi
• Dehidrasi

Faktor yang Menurunkan Kadar gula darah dapat turun pada kondisi berikut ini:
(Triplitt, 2012).
• Intake makanan yang kurang
• Penggunaan alkohol
• Penggunaan insulin atau obat anti diabetes yang berlebihan
• Aktivitas fisik yang berlebihan
• Insulinoma
• Endokrinopati, contohnya kegagalan hipofisis atau adrenal
• Penyakit ginjal atau hepar kronik
• Sepsis
• Pembedahan gastrik menyebabkan transit yang cepat
• Penyakit metabolik inheritan

2.2. Fentanil
Fentanil adalah analgesik golongan opiat sintetis yang umum digunakan
bersamaan dengan agen anestesi lainnya, dengan tujuan untuk menciptakan
balanced general anesthesia, dan memiliki efek pereda nyeri dan sedasi. Fentanil
 13

dinilai 100 kali lebih kuat dari morfin, dimana 100 mikrogram fentanil setara
dengan 10 miligram morfin. ( Carlos, 2020). Fentanil dosis 2 – 20 μg/kg
intravena dapat diberikan untuk mengurangi respon kardiovaskuler pada tindakan
laringoskopi dan intubasi endotrakhea karena cara kerjanya yang memblok
rangsang nyeri, depresi tonus simpatis sentral dan aktivasi tonus vagal. Fentanil
dengan dosis 2 – 20 μg/kg intravena juga dapat digunakan untuk mengatasi
perubahan mendadak akibat stimulasi saat pembedahan. Sementara dosis besar
fentanil 50 – 150 μg/kg intravena digunakan dalam surgical anesthesia sebagai
obat anestesi tunggal. (Cummings, 2015).
Penggunaan fentanil dosis tinggi sebagai anestetik tunggal mempunyai
keunggulan stabilnya hemodinamik dikarenakan tidak adanya efek langsung
depresi jantung, tidak adanya pelepasan histamine, supresi respon stress akibat
pembedahan. Kelemahan penggunaan fentanil sebagai agen anestesi tunggal
termasuk gagalnya pencegahan respon sistem saraf simpatik akibat rangsang nyeri
hebat akibat pembedahan, kemungkinan sadarnya pasien, kemungkinan depresi
nafas paskabedah. (Carlos, 2020).

2.2.1. Farmakokinetik
Fentanil memiliki onset kerja lebih cepat dibandingkan morfin, walaupun
demikian, ada jeda waktu antara puncak konsentrasi plasma fentanil dengan
puncak penurunan gelombang EEG. Hal ini disebabkan karena Fentanil memiliki
afinitas lipid lebih tinggi dibandingkan morfin, sehingga pada penyuntikan,
Fentanil cenderung dapat menembus jaringan dengan lapisan kaya lemak dan
pembuluh darah, seperti otak, paru-paru dan jantung. Eliminasi Fentanil pada
populasi lanjut usia cenderung memanjang karena Fentanil sangat mudah
berikatan dengan protein, sehingga, perlu pengaturan dosis karena Fentanil dapat
bekerja lebih lama dengan dosis yang sama, jika dibandingkan dengan populasi
pasien yang lebih muda (Cummings and Naguib, 2015).
 14

Gambar 4. Struktur Kimia Fentanil (C22H28N2O)

2.2.2 Farmakodinamik
Fentanil dimetabolisme oleh N-demethylation, menghasilkan norfentanil,
hydroxyproprionyl-Fentanil, and hydroxyproprionyl-norFentanil. Norfentanil
secara struktur mirip normeperidine dan merupakan metabolit dasar dari Fentanil
pada manusia. Kadar puncak fentanil dalam darah dicapai dalam 5 – 15 menit,
onset secara suntikan intravena tercapai dalam 30 detik, dan diikuti lama kerjanya
obat dalam darah selama 30 – 60 menit. Fentanil dikeluarkan melalui urin setelah
72 jam suntikan pertama (Cummings and Naguib, 2015).

2.2.3. Dosis
Dalam praktik klinis biasanya, pemberian titrasi fentanil pada 1,5-5 μg/kg
sebelum pemberian barbiturat atau agen induksi lainnya. Karena fentail mencapai
kadar puncak di dalam plasma sekitar 3-5 menit, pemberian fentail harus selesai
sekurangnya 3 menit sebelum intubasi, untuk dapat menumpulkan respon
hemodinamik saat intubasi trachea. Sementara dalam rumatan, dapat diberikan
dosis incremental 0,5-2,5 μg/kg yang diberikan berkala setiap 30 menit, atau
dengan infus kontinu, diberikan dosis 2-10 μg/kg.jam. Dosis tinggi fentanil 100
μg/kg mencegah peningkatan kadar dalam plasma zat berikut seperti epinefrin,
kortisol, KGD, free fatty acids, dan growth hormone (respon stres) selama
 15

pembedahan, tetapi dosis yang lebih rendah 5 μg/kg diikuti infus 3 μg/kg.jam
tidak mempengaruhi.

2.3. Remifentanil
Remifentanil adalah opiat kerja-pendek dari kelas phenylpiperidine yang
lebih poten daripada opiat alkaloid, memberikan efek agonis pada reseptor mu,
dan digunakan secara luas di bidang anestesi, baik anestesi umum maupun sadar
sejak diterima oleh Food and Drug Administration (FDA) di Amerika Serikat
pada tahun 1996. (Twersky, 2001).
Remifentanil dapat digunakan sebagai alternatif fentanil untuk mencegah
reaksi hiperdinamik akut pada saat tindakan dengan efek nyeri yang kuat dan
singkat. Pada anestesi umum, remifentanil awalnya diberikan sebagai bolus 1
µg/kg intravena (IV) selama 60 sampai 90 detik, bersamaan dengan agen hipnotik
atau inhalasi induksi. Dosis rumatan berkisar pada 0.05-2 µg/kg/menit. Tambahan
bolus 1 µg/kg dapat diberikan secukupnya, sementara dosis besar fentanil 50 –
150 μg/kg IV digunakan dalam pembedahan sebagai obat anestesi tunggal.
(Cummings, 2015). Kecepatan pemberian selama anestesi dapat dititrasi secara
meningkat sampai 25-100% atau diturunkan sampai 25-50% selama 2-5 menit
untuk mendapatkan efek obat yang diinginkan.

Gambar 5.Struktur Kimia Remifentanil (C20H28N2O5). ).( Cummings, 2015).

 16

Remifentanil dikontraindikasikan pada penggunaan epidural atau intratekal

dikarenakan mengandung glisin, dan pada pasien dengan hipersensitivitas
terhadap turunan obat fentanyl. (Sreevastava, 2004).

2.3.1. Farmakokinetik
Farmakokinetik remifentanil pada pasien yang gemuk maupun kurus tidak
memiliki perubahan signifikan, sehingga, disarankan menghitung dosis obat ini
berdasarkan berat badan ideal pasien. Remifentanil memiliki onset cepat (kira-kira
1 menit) dan eliminasi half-life yang pendek (10 menit), sehingga remifentanil
tidak berakumulasi di dalam tubuh, tidak seperti opioid (Sridharan and
Sivaramakrishnan, 2019). Remifentanil merupakan derivat dari piperidine dengan
affinitas terhadap reseptor µ dan reseptor κ. Obat ini memiliki onset yang sangat
cepat (waktu paruh untuk ekuilibrasi plasma-efek adalah 1-1.5 menit) dan volume
distribusi yang ecil (0.2-0.4 l/kg). Efek puncak setelah pemberian dosis bolus
dicapai dalam waktu 1.5 menit. Redistribusi terjadi dengan cepat dan waktu paruh
eliminasi sedang waktu 8-20 menit (untuk alfentanil memerlukan waktu 60-120
menit). Remifentanil dimetabolisme oleh esterase nonspesifik, sehingga
farmakokinetik tidak bergantung dari fungsi hati atau ginjal.
Metabolit utama dari obat ini adalah asam remifentanil, yang 800-1200 kali
lebih lemah dari remifentanil. Segera setelah pemberhentian infus, konsentrasi
dari remifentanil berkurang secara cepat, tanpa memperhatikan durasi dari
pemberian obat, waktu paruhnya adalah 3-5 menit. Setelah <15 menit,
konsentrasinya akan berkurang sampai 80%, sehingga depresi pernafasan yang
tertunda sangat sedikit kemungkinannya untuk terjadi. (Sreevastava, 2004).
Tabel 1. Farmakokinetik dari Remifentanil
Karaktersitik Waktu
Volume distribusi 0.3-0.4 l/kg
Waktu Paruh Eliminasi 8-20 menit
Waktu paruh untuk ekuilibrasi antara 1.0-1.5 Menit
kompartemen plasma dan efek obat
Waktu paruh sensitive pada konteks 3-5 menit
 17

Eliminasi yang pendek ini membuat Remifentanil sering digunakan pada

operasi obstetri (eliminasi cepat pada neonatus) dan pada operasi yang panjang
tetapi memerlukan waktu siuman yang cepat, contohnya pada operasi neurologi
(asesmen neurologi) (Sridharan and Sivaramakrishnan, 2019).

2.3.2. Farmakodinamik
Remifentanil secara kimiawi terkait dengan fentanyl dan memiliki sifat
farmakodinamik yang serupa dengan onset aksi yang cepat tetapi sedikit lebih
kuat daripada fentanyl. Remifentanil unik karena metabolismenya tidak
tergantung pada fungsi organ. Sebaliknya, remifentanil dimetabolisme oleh
esterase plasma nonspesifik yang terletak terutama di dalam eritrosit. Metabolit
primer adalah turunan asam karboksilat tanpa aktivitas opiat yang akhirnya
diekskresikan dalam urin. Metabolisme luas dari remifentanil menghasilkan
pembersihan cepat dengan t1 / 2β 9 menit. Selain itu, paruh waktu konteks-sensitif
tetap pendek, bahkan setelah infus berkepanjangan Misalnya, setelah infus
remifentanil selama lebih dari 8 jam, paruh waktu konteks-sensitif tetap sekitar 3
menit. Sebagai perbandingan, infus fentanyl 3 jam memiliki paruh waktu konteks-
sensitif 180 menit.36 Dengan demikian efek remifentanil akan mereda dengan
sangat cepat, bahkan setelah infus yang berkepanjangan. Seperti semua opioid,
efek samping lain dari remifentanil termasuk apnea, depresi pernapasan, dan
kekakuan otot, yang semuanya dapat terjadi dengan cepat dengan pemberian
bolus. Mual, muntah, dan pruritus juga merupakan efek samping yang umum.
Remifentanil tidak diketahui menyebabkan pelepasan histamin dan jarang
menyebabkan reaksi alergi. Seperti dengan semua opioid, efek sampingnya dapat
dibalikkan dengan antagonis opioid. (Bryan Simmons, Alexander Kuo,2019).

2.3.3. Dosis
Laboratorium penelitian manusia menyebutkan remifentail memproduksi
efek analgesik yang terikat pada dosis. Efek analgesik pada bolus intravena
0,0625-2,0 μg/kg, sama baiknya dengan uji komputer mencapai target konsentrasi
 18

plasma 0,75-3,0 ng/ml. Dosis bolus menghasilkan efek analgesik puncak antara 1-
3 menit dan durasi sekitar 10 menit.

Gambar 6. Dosis remifentanil untuk Minimum Alveolar Concentration.

Pemberian remifentanil memerlukan dosis kontinu infus untuk menjaga

kondentrasi dalam plasma yang cukup sebagai analgesi. Pada pemberian inhalasi
sevoflurane (1-2%), atau isoflurane (0,2-0,8%) diberikan dosis remifentanil 0,2-
0,25 μg/kg.menit. dan pada TIVA diberikan 0,25-0,5 μg/kg/menit.
 19

Gambar 7. Dosis ekuivalen remifentanil dalam infus kontinu tanpa N2O

2.4. Hubungan Tindakan Pembedahan dengan Kadar Gula Darah

Pembedahan dipertimbangkan sebagai suatu kombinasi antara faktor
multipel meliputi kerusakan jaringan, puasa, kehilangan darah, efek medikasi, dan
perubahan suhu didasarkan pada sudut pandang metabolik. Kombinasi dari
seluruh faktor tersebut dapat menyebabkan peningkatan respon stres. Respon stres
terhadap pembedahan dikarakteristikkan dengan peningkatan sekresi hormon
hipofisis seperti kortisol dan katekolamin dan aktivasi sistem saraf simpatis.
(Reddy, 2016). Pembedahan atau trauma secara konsisten menimbulkan respons
neuroendokrin dan sitokin yang khas sebanding dengan derajat cedera. Operasi
kecil pada ekstremitas memiliki respons stres yang tidak dapat diabaikan, berbeda
dengan operasi besar seperti laparotomi atau torakotomi. Ada 2 komponen utama
respons stres terhadap pembedahan yaitu respons neuroendokrin dan respons
sitokin (Aitkenhead et al., 2013).
 20

Gambar 8. Respon Stres Pembedahan. (Reddy, 2016).

Efek yang terjadi dari perubahan endokrin adalah meningkatnya aktivitas
katabolik oleh peningkatan sekresi hormon katabolik seperti kortisol dan
glukagon. Efek dari perubahan endokrin dan metabolik tersebut dapat
menyebabkan peningkatan neoglukogenesis, glikogenolisis, proteolisis, lipolisis,
ketogenesis, dan hiperglikemia.
 21

Tabel 2. Karakteristik respons stres pada pembedahan (Aitkenhead et al., 2013).

Respons Hasil
Neuroendokrin
HPA axis Peningkatan sekresi Aktivasi hormon
ADH, ACTH, GH, β- adrenokortikal;
endorphin, dan prolactin Mobilisasi cadangan
glukosa;
Retensi air;Katabolisme
protein dan
glukoneogenesis.
Perangsangan sistem Peningkatan Katekolamin Peningkatan denyut
saraf simpatis jantung,curah jantung,
tahanan perifer, dan
tekanan arteri.
HPA axis Aktivasi hormon
{Hypothalamic-pituitary- adrenokortikal;
adrenal} Mobilisasi cadangan
glukosa;Retensi air;
Katabolisme protein dan
glukoneogenesis.
RAA (Reninangiotensin- Peningkatan tahanan
aldosteron) perifer,
retensi natrium dan air,
dan sekresi kalium.
Peningkatan glucagon Peningkatan glukosa
plasma,lipolisis dan
resistensi insulin.
Penekanan insulin dan Hiperglikemia dan
testosterone kondisi katabolik.
Peningkatan protein fase Penurunan sintesis
akut albumin di hati.
 22

Respon sitokin
Pelepasan sitokin dan IL-1, IL-6, TNF-α
Mediator infalamasi Adhesi platelet
Peningkayan Peningkatan koagulasi;
protaglandin Peningkatan aktivitas
HPA axis.
Peningkatan Neutrofil Inflamasi lokal,nyeri
Penekanan limfosot
Pireksia Peningkatan kebutuhan Peningkatan demand
metabolik tubuh pada sistem
kardiovaskular

Peningkatan kortisol dan katekolamin dapat menyebabkan penurunan

sensitivitas insulin dan aktivitas simpatetik dapat menurunkan sekresi insulin
simultan dengan peningkatan hormon pertumbuhan dan sekresi glucagon.
Perubahan metabolik tampak proporsional dengan tingkat keparahan trauma
pembedahan dengan konsentrasi kortisol plasma dan kadar glukosa darah
meningkat sedikit selama prosedur bedah minor namun signifikan pada prosedur
bedah mayor. Stres psikologi preoperatif dilaporkan dapat menyebabkan
peningkatan signifikan dari kadar glukosa darah terlepas dari puasa preoperative.
(Reddy, 2016).
Pembedahan dapat menyebabkan terjadinya resistensi insulin, yang
dipikirkan proporsional terhadap intensitas trauma atau kerusakan jaringan.
Teknik pembedahan terbuka menyebabkan peningkatan keparahan resistensi
insulin dan hiperglikemia. Respon stres tersebut bertahan 2-3 minggu dengan
status hiperglikemia yang dominan pada hari pertama paska pembedahan.
Walaupun masih menjadi perdebatan, kontrol glikemik dipikirkan penting untuk
menurunkan morbiditas dan mortalitas paska pembedahan. (Triplitt, 2016).
Pemuasaan pasien secara tradisional menempatkan pasien dalam status
katabolik, meningkatkan respon pasien terhadap trauma. Penundaan pembedahan
dapat meningkatkan efek tersebut. Cairan yang mengandung karbohidrat
 23

kompleks yang cukup (umumnya terdiri dari 12% karbohidrat khususnya

maltodekstrin untuk membatasi osmolalitas dan mencegah perlambatan
pengosongan lambung) untuk bekerja sebagai nutrisi 2-3 jam sebelum prosedur
dapat membangkitkan status anabolik yang lebih banyak, menstimulasi
hiperglikemia post prandial, menurunkan kehilangan glikogen, dan mengontrol
hiperglikemia dengan meningkatkan ambilan glukosa oleh otot skeletal.
(Pogatschnik, 2018).
Pada penelitian yang dilakukan oleh Hausel et al mereka menemukan bahwa
pemberian cairan yang mengandung karbohidrat sebelum pembedahan
mempengaruhi well-being dari pasien. Pada meta analisis yang dilakukan oleh
Bilku et al, pemberian karbohidrat menyebabkan perbaikan terhadap rasa haus,
lapar, ansietas, dan malaise pada dua penelitian acak terkontrol. Namun
sebaliknya, pada ulasan Cochrane ditemukan tidak adanya perbedaan pada well-
being pasien selama perawatan paska pembedahan antara kelompok yang
diberikan karbohidrat dengan kelompok yang dilakukan puasa sebelum
pembedahan. (Pogatschnik, 2018).
Pasien paska bedah yang dirawat di ruang perawatan intensif yang
menjalani pembedahan toraks atau abdomen diteliti tentang pengukuran kontrol
glukosa dan didapatkan bahwa ketika protokol terapi insulin intensif digunakan,
morbiditas dan mortalitas di antara populasi yang menjalani pembedahan toraks
dan abdomen menurun sekitar 40%. Suatu penelitian acak terkontrol
(Normoglycemia in Intensive Care Evaluation-Survival Using Glucose Algorithm
Regulation/NICE-SUGAR) mendemonstrasikan bahwa morbiditas dan mortalitas
meningkat ketika protokol insulin intensif digunakan dengan target kontrol
glukosa sebesar 81-100 mg/dL dibandingkan target glukosa ≤180 mg/dL pada
pasien pembedahan dan pasien yang dirawat secara intensif(Pogatschnik et al.
2015). Tingginya kadar glukosa darah selama pembedahan tampak menjadi
prediktor independen terhadap mortalitas pasien dengan atau tanpa diabetes.
Kadar glukosa darah paska pembedahan >250 mg/dL berkaitan dengan 10 kali
lipat terjadinya komplikasi (Lazar et al, 2009). Target kadar glukosa darah selama
pembedahan adalah 140-180 mg/dL. (Sudhakaran, 2015).
 24

2.5. Fentanil dan remifentanil dalam Regulasi Gula darah

Opiat dapat menimbulkan respon stres. Bagaimana opiat menghambat
respon stres masih belum diketahui. Salah satu teori yang mengatakan bahwa aksi
ini dimediasi melalui reseptor hipotalamus dan hipofise. Teori ini telah
dipertanyakan karena efek yang sama antara fentanil dan sufentanil dalam
menghambat respon stress, dibandingkan afinitas yang kuat secara signifikan
untuk reseptor sufentanil di otak. Fentanil (50 μg/kg) ditambah halotan dan NO
menghilangkan peningkatan kortisol, growth hormon (GH), dan glukosa secara
normal tampak selama histerektomi.
Morfin (1 mg/kg) mengurangi GH dan peningkatan kortisol selama
pembedahan abdominal. Namun, penelitian lain menunjukkan penggunaan dosis
yang sama dari orfin tidak menekan peningkatan sekresi GH selama operasi yang
sama. Beberapa tapi tidak semua penelitian menunjukkan penurunan sitokin oleh
opiat. Propofol-remifentanil dibandingkan sevoflurane, dan sevoflurane-fentanil
sebagai anestesi tidak selalu menghambat elevasi IL-6. Remifentanil dosis tinggi
(1 μg/kg/menit) infus ditambah sevoflurane melemahkan adrenocorticotropin
hormone (ACTH), kortisol, epinefrin, norepinerin, dan ADH sebagai respon pada
pemasangan torniket tungkai dibandingkan dengan anestesia pada dosis lebih
rendah remifentanil ditambah anestesi sevoflurane (0,25 μg/kg/menit).
Keterbatasan dari efek mengurangi stress dari opiat paling sering terjadi
pada operasi jantung. Meskipun dosis fentanil (50-200 μg/kg) dan morfin (2-4
mg/kg) mencegah peningkatan katekolami dan konsentrasi kortisol sebelum
operasi bedah pintas jantung paru, keduanya kortisol dan katekolamin meningkat
selama operasi. Sel inflamatori yang diaktivasi menyekresikan sitokin inflamatori
seperti interleukin (IL)-6 dan Tumor Necrosis Factor (TNF)-α, yang
mempengaruhi respon inflamasi di seluruh tubuh. Aktivitas proinflamatori ini
dapat dihambat oleh analgesi narkotik seperti morfin atau fentanyl. (Bencsics,
1997).
Hasegawa (2011) dalam meneliti respon stress akibat pembedahan
abdominal terhadap tikus model dalam anaestesi umum sevoflurane 3%
menemukan terjadinya peningkatan kadar glukosa darah tertinggi pada rata-rata 1
 25

jam sejak dimulai operasi, Kadar gula darah awal 150mg/dl serum insulin juga
meningkat pada rata-rata 1 jam dimulai operasi. Peningkatan ini berkurang pada
pemberian remifentanil-1% glukosa (p<0,05). Peningkatan yang sama tampak
pada pemberian sevoflurane-ringer laktat, dan berkurang pada pemberian
remifentanil-ringer laktat. Serupa dengan peningkatan glukosa serum, insulin
serum juga meningkat pada 1 jam sejak operasi dimulai pada anestesi sevoflurane
3%, namun peningkatan ini kadarnya menurun pada kelompok remifentanyl-
glukosa 1% (p<0,05). Kadar TNF-α pada kelompok sevoflurane 3% meningkat
pada rata-rata 1 jam operasi dimulai, sementara IL-6 mencapai puncak tertinggi
pada 3 jam operasi operasi dimulai. Konsentrasi TNF-α dan IL-6 lebih rendah
pada kelompok remifentanil-ringer laktat dibandingkan pada kelompok
sevoflurane 3%.
Mujagic (2007) meneliti glukosa dan laktat serum pada 50 pasien yang
menjalani pembedahan abdominal. Pasien dibadi dalam dua kelompok, kelompok
1 dengan propofol-fentanil dan kelompok 2 dengan isoflurane-fentanil. Sampel
glukosa dan laktat diambil 30 menit sebelum operasi (T0), 30menit setelah operasi
dimulai (T1), setelah operasi selesai (T2), 2 jam paska operasi (T3), dan 24 jam
setelah operasi (T4). Hasil diperoleh (KGD dalam satuan mmol/l), kelompok
propofol-fentanil (T1) 5,79 ± 0,13, (T2) 6,63±0,17, (T3) 5,82±0,10 meningkat
dibandingkan (T0) 4,6±0,09, namun lebih rendah secara signifikan bila
dibandingkan dengan (T1) 6,19±0,16, (T2) 7,53±0,18, (T3) 8,57±0,30 pada
kelompok isoflurane-fentanil. Pada kelompok isoflurane-fentanil, KGD T1, T2,
T3 berada diatas nilai normal glukosa serum, sementara pada kelompok propofol-
fentanil hanya T2 saja yang berada diatas nilai normal.
Azemati (2013) meneliti 100 wanita yang akan menjalani menunjukkan
kombinasi isoflurane-remifentanil meningkatkan KGD intraoperasi, sementara
kombinasi propofol-remifentanil menurunkan KGD intraoperasi pada
pembedahan laparoskopi ginekologi. Azemati membandingkan kombinasi
remifentanil 0,25mcg/kgbb/menit dengan isofluran 0,8% (grup 1) dibandingkan
dengan kombinasi remifentanil (0,25mcg/kgbb/menit) dengan propofol
100mcg/kgbb/menit (grup 2). Glukosa awal 82,9±12 mg/dl pada grup 1 dan
 26

82,8±1 mg/dl pada grup 2. Pada kedua grup kadar glukosa meningkat secara
signifikan P<0,05. Glukosa pada grup lebih rendah pada grup 1 nilai pada P1
(P<0,02) dan nilai P2 (P<0,001).
Shehab (2013) meneliti 64 pasien yang menjalani bedah laparoskopi,
membandingkan pemberian remifentanil infus kombinasi sevoflurane dengan
fentanil kombinasi sevoflurane terhadap KGD selama operasi laparoskopi.
Penilaian KGD dilakukan 6 x, yaitu (T0) pada saat sebelum induksi (KGD awal) ,
(T1) paska intubasi, (T2) stres maksimum (setelah insisi), (T3) 1 jam setelah
insisi, (T4)1 hari dan (T5) 2 hari setelah operasi. Hasil penelitian Shehab ini
menunjukkan KGD pada kelompok Remifentanil rerata (T0) 94,2±6,6, (T1)
95±6,9, (T2) 126,8±30,8, (T3) 134,8±28, (T4) 123±40,4, dan (T5) 108,6±10,2.
Sedangkan pada ada kelompok fentanil rerata (T0) 92,7±9,1, (T1) 93,4±9, (T2)
140,5±29,6, (T3) 145,2±33,7, (T4) 142,3±49,4, dan (T5) 113,4±8,9. Pada kedua
kelompok, terjadi peningkatan kadar gula darah setelah insisi, 1 jam setelah insisi
dan 1 dan 2 hari setelah operasi yang signifikan dibandingkan dengan KGD awal
masing-masing (P > 0,05). Namun peningkatan KGD pada kelompok remifentanil
lebih rendah dibandingkan peningkatan KGD pada kelompok fentanil.

2.6 Pemeriksaan Kadar Gula Darah Dengan Glukometer

Pemeriksaan baku emas untuk KGD melibatkan analisa spectophotometric
di laboratorium dengan menggunakan metode enzimatik seperti glukosa oksidase,
hexokinase, dan glukosedehidrogenase. Namun, pemeriksaan KGD secara praktis
dapat menggunakan glukometer. Dengan memberikan sejumlah kecil darah
(0,05ml) dari perifer pada strip glukometer, melalui reaksi kromogenik glukosa
oksidase-peroksidase akan memberikan hasil penilaian KGD (satuan mmol/L).
Beberapa glukometer, salah satunya Easy Touch®, memiliki sensitifitas 75%.
Spesifisitas 99,8%, positive predictive value (PPV) 94,7%, dan negative
predictive value (NPV) 98,5%. Berdasarkan statistik tidak ada perbedaan
bermakna bila dibandingkan dengan pemeriksaan baku emas untuk KGD.
 27

2.7. Kerangka Teori

Stres Sebelum Pembedahan

Fentanil Remifentanil

Nyeri karena Insisi

Stres Akibat Pembedahan

Respons Stres

Stimulasi
hipotalamik

Respon Saraf Simpatis

Resistensi Insulin Stimulasi
pituitary anterior

Pengeluaran ACTH
Glikogenolisis
Glukoneogenesis Peningkatan Kortisol
Lipolisis/Proteolisis
Ketogenesis

Kadar Gula Darah

Meningkat

Gambar 9. Kerangka Teori

 28

2.8. Kerangka Konsep

FENTANIL
KADAR GLUKOSA
DARAH

REMIFENTANIL

= Variabel
BAB IIIbebas

= Variabel Terikat

Gambar 10. Kerangka Konsep

 BAB III
METODE PENELITIAN

3.1. Desain Penelitian

Penelitian ini merupakan suatu uji klinik acak tersamar ganda untuk
membandingkan efek analgesi fentanil dan remifentanil terhadap kadar gula
darah, pada pasien yang menjalani bedah abdominal dengan anestesi umum.

3.2. Tempat dan Waktu Penelitian

Penelitian ini dilaksanakan di Instalasi Bedah Pusat dan Kamar Bedah IGD
di RS pendidikan dan jejaring Program Studi Anestesiologi dan Terapi Intensif .
Waktu penelitian dimulai setelah ethical clearance terbit sampai dengan jumlah
sampel terpenuhi.

3.3. Populasi dan Sampel Penelitian

3.3.1. Populasi
Populasi penelitian adalah seluruh pasien yang akan menjalani proses
pembedahan abdominal dengan anestesi umum.

3.3.2. Sampel
Sampel penelitian adalah pasien yang memenuhi kriteria inklusi dan
eksklusi. Setelah dihitung secara statistik, seluruh sampel di bagi menjadi 2
kelompok yaitu:
a. Kelompok A diberikan fentanil dosis 2 mcg/kgBB diencerkan dengan NaCl
0,9% hingga 5 ml, injeksi IV selama 1 menit, dan dilanjutkan dosis rumatan
2 mcg/kgBB/jam via syringe pump dalam pengenceran NaCl 0,9% hingga
50ml.
b. Kelompok B diberikan remifentanil dosis 1 mcg/kgBB diencerkan dengan
NaCl 0,9% hingga 5 ml, injeksi IV selama 1 menit, dan dilanjutkan dosis
rumatan 20 mcg/kgBB/jam via syringe pump dalam pengenceran NaCl 0,9%
hingga 50ml.

29
 30

3.3.3 Besar Sampel

+
= = 2 +3
−
n1 = Jumlah subyek yang mendapat perlakuan Remifentanil
n2 = Jumlah subyek yang mendapat perlakuan Fentanil
Zα = Kesalahan tipe 1, ditetapkan 5%, hipotesis satu arah, sehingga Zα = 1,64
Zβ = Kesalahan tipe 2, ditetapkan sebesar 20%, sehingga Zβ = 0,84
x1 – x2 = Selisih minimal hemodinamik yang dianggap bermakna pada kedua
kelompok subyek = 1
s = Simpangan baku gabungan, ditetapkan dengan nilai = 0,7
+
= = 2 +3
−

1,64 + 0,84 0,7

= 2 +3
1
= 3,472 + 3 = 12.05 + 3 = 15.05 ≈ 15

Dari hasil perhitungan dengan menggunakan rumus besar sampel di atas maka
diperoleh besar sampel 15. Ditambah 10% untuk drop out, menjadi 17 pasien pada
masing-masing kelompok, sehingga total sampel untuk kedua kelompok sebesar
34 sampel.

3.3.4 Teknik Pengambilan Sampel

Teknik pengambilan sampel dengan consecutive sampling, sampai jumlah
sampel terpenuhi. Setiap sampel yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi
akan dirandomisasi dengan metode undi. Disediakan satu kotak tertutup berisi 17
kertas bertulikan “A” dan 17 kertas bertuliskan “B”, kemudian sebelum operasi,
relawan akan mengambil secara undi kertas di dalam kotak tersebut tanpa melihat.
Huruf yang tertera pada kertas menandakan pasien tersebut masuk dalam
kelompok A ataupun B. Selanjutnya relawan akan memberikan obat sesuai hasil
undian.
 31

3.4. Kriteria Inklusi, Eksklusi dan Putus Uji (Drop Out)

3.4.1. Kriteria Inklusi
1. Usia 18- 70 tahun
2. Rencana operasi bedah abdominal
3. Bersedia menjadi subjek penelitian
4. Pasien status fisik ASA 1 dan 2
5. Durasi operasi 1- 4 jam.

3.4.2. Kriteria Eksklusi

1. Pasien dengan alergi atau kontraindikasi terhadap obat-obatan yang diteliti
2. Indeks masa tubuh ≥30 kg/m2
3. Riwayat konsumsi obat penyakit jantung atau hormonal, serta pengguna
opioid.

3.4.3. Kriteria Putus Uji (Drop Out)

Terjadi kegawatdaruratan kardiovaskular dan respirasi berupa: MAP <50
dan menetap, laju nadi <60 atau >150 kali permenit dan menetap, terjadi
aritmia, saturasi oksigen <90% dan tidak naik dengan pemberian oksigen.

3.5. Informed Consent

Setiap subjek penelitian akan mendapatkan penjelasan tentang tindakan
yang akan dijalani, efek samping dan penanganan terhadap kejadian tak diduga
yang terjadi selama penelitian. Setelah memahami informasi yang diberikan,
subjek memberikan persetujuan, serta menyatakan secara tertulis kesediaannya
dalam lembar informed consent.

3.6. Alat, Bahan Dan Cara Kerja

3.6.1. Alat
a. Mesin anestesia (Datex-Ohmeda®)
 32

b. Alat monitor non invasif otomatik (tekanan darah, denyut jantung, frekuensi
nafas, EKG, saturasi oksigen) (Infinity ®)
c. Laringoskop set dewasa (Macintosh® dan Miller®)
d. Pipa endotrakea 3 (6.5, 7, 7.5) ukuran sesuai usia (Aximed®)
e. Glukometer (Easy touch GCU®)
f. Matras Penghangat: BLANKETROL III (CSZ®)
g. Spuit 3 ml, 5 ml, 50 ml (Terumo®)
h. Syringe pump (Terumo ®), extention tube (GEA®)
i. Kanul vena 18G, infus set, threeway (Terumo®)
j. Pencatat waktu (Jam)
k. Alat tulis dan formulir penelitian

3.6.2. Bahan
a. Obat premedikasi: sulfas atropine® 0,25mg/ml dan midazolam® 5mg/5mL
b. Obat-obatan induksi anestesi umum: Propofol 200mg/20mL (Fresofol®)
c. Cairan kristaloid: ringer laktat
d. Obat analgetik: Fentanyl® 100 mcg/2ml ( PT. KIMIA FARMA),
Remifentanil 1g/ml® (PT. PHARMAPROS)
e. Obat emergensi : Efedrin (Vasodrin®) 50 mg/mL dan Dexamethasone®
5mg/ml
f. Pelumpuh otot: Rokuronium 50mg/5ml (Roculax®)
g. Reversal: neostigmin® 0,5mg/ml

3.6.3 Cara Kerja

1. Setelah memperoleh persetujuan dari Komite Etik Fakultas Kedokteran
Universitas Sumatera Utara, dilakukan pengambilan sampel penelitian di
Rumah Sakit Pendidikan Anestesiologi dan Terapi Intensif FK USU.
2. Subjek penelitian yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi, dijelaskan
tentang tujuan, keuntungan, kerugian dan prosedur penelitian serta diminta
untuk menandatangani informed consent apabila bersedia mengikuti
penelitian.
 33

3. Pencatatan identitas berupa jenis kelamin, umur, dan ASA dilakukan pada
subjek penelitian.
4. Dilakukan pengundian untuk menentukan kelompok yaitu kelompok A:
Fentanil atau kelompok B: Remifentanil
5. Subjek penelitian akan dipuasakan 8 jam sebelum operasi. Sebelum subjek
penelitian masuk ke ruang operasi, pastikan bahwa subjek penelitian telah
terpasang jalur intravena.
6. Saat tiba di ruang operasi, pasien dibaringkan di meja operasi yang sudah
dilapisi matras penghangat. Kemudian dilakukan pemasangan alat
monitoring standar : noninvasive arterial blood pressure (NIBP), oksimeter
dan kateter urin.
7. KGD (T0) diperiksa dengan menggunakan glukometer (Easy touch GCU®).
8. Pada kelompok A : diberikan premedikasi midazolam dosis 0,05
mg/kgBB/IV, selanjutnya diberikan fentanil dosis 2 mcg/kgBB diencerkan
dengan NaCl 0,9% hingga 5 ml, injeksi IV selama 1 menit, dan dilanjutkan
dosis rumatan 2 mcg/kgBB/jam via syringe pump dalam pengenceran NaCl
0,9% hingga 50ml. 3 menit sejak bolus fentanil diberikan induksi propofol
dosis 1mg/kgBB/IV serta pelumpuh otot rocuronium dosis 1mg/kgBB/IV,
setelah onset tercapai dilakukan intubasi. Selama operasi rumatan dengan
inhalasi isoflurane 1 % dan atracurium dengan dosis 0,5mg/kgBB/jam/IV.
Pada kelompok B : diberikan premedikasi midazolam dosis 0,05
mg/kgBB/IV, selanjutnya diberikan remifentanil dosis 1 mcg/kgBB
diencerkan dengan NaCl 0,9% hingga 5 ml, injeksi IV selama 1 menit, dan
dilanjutkan dosis rumatan 20 mcg/kgBB/jam via syringe pump dalam
pengenceran NaCl 0,9% hingga 50ml. 3 menit sejak bolus remifentanil
diberikan induksi propofol dosis 1mg/kgBB/IV serta pelumpuh otot
rocuronium dosis 1mg/kgBB/IV, setelah onset tercapai dilakukan intubasi.
Selama operasi rumatan dengan inhalasi isoflurane 1 % dan atracurium
dengan dosis 0,5mg/kgBB/jam/IV.
9. KGD diperiksa kembali pada 30 menit (T1) dan 60 menit (T2) setelah insisi
 34

10. Cairan rumatan selama operasi digunakan Ringer Lactate. Apabila terjadi
hipotensi, diberikan efedrin 6 mg intravena (Phapros®). Pada akhir
pembedahan, semua agen anestesi dihentikan. Untuk me-reverse pelumpuh
otot, diberikan neostigmin 0,05mg/kg dan atropin 0,02 mg/kg.
11. Periksa kadar glukosa sewaktu 1 jam (T3) dan 3 jam (T4) setelah ekstubasi.
12. Seluruh data yang terkumpul ditabulasi dan dianalisis secara statistik.

3.7. Identifikasi Variabel

3.7.1 Variabel Bebas
a. Fentanil
b. Remifentanil

3.7.2 Variabel Terikat

Kadar Gula Darah

3.8. Definisi Operasional

Fentanil Fentanyl ® No Reg. GNI 1339800143A1
Produsen: Glaxo Smith Kline
Sediaan: 100mcg/2mL ampul
Remifentanil Remifentanyl ® No Reg DKI 0403900243A1
Produsen: PT PHARMAPROS
Sediaan: 1mg/mL ampul
Kadar Gula Darah Defenisi : Banyaknya jumlah glukosa dalam darah yang dihitung
dalam mg/dl. Sampel darah yang diukur adalah sampel darah
kapiler.
Cara Ukur : Sebelum melakukan pengukuran, peneliti terlebih
dahulu memakai sarung tangan. Kemudian pasang strip glukosa
ke alat glukometer. Layar glukometer akan memunculkan kata
“OK”, menandakan glukometer dapat digunakan. Masukkan strip
glukosa ke alat glukometer. Selanjutnya, bersihkan ujung jari
yang akan ditusuk, dengan alkohol. Setelah itu, gunakan lancet
 35

untuk menusuk ujung jari (darah kapiler) sehingga darah keluar

dari ujung jari. Sentuhkan darah pada strip yang berada di
glukometer, lalu tunggu hingga terdengar bunyi yang
menandakan darah telah meresap hingga ujung strip. Terakhir,
tunggu beberapa saat, hasil pengukuran kadar gula darah akan
muncul pada layar glukometer. Catat hasil pengukuran.
Alat Ukur : Easy touch GCU®
Hasil Ukur : Numerik
Skala Ukur : Numerik

3.9. Rencana Manajemen Dan Analisis Data

a. Setelah data yang diperlukan telah terkumpul, kemudian data tersebut
diperiksa kembali tentang kelengkapannya sebelum ditabulasi dan diolah.
Lalu data tersebut diberikan kode untuk memudahkan dalam mentabulasi.
Data ditabulasi ke dalam tabel utama dengan menggunakan perangkat lunak
pengolah statistik.
b. Data numerik ditampilkan dalam nilai rata-rata + SD (standard deviasi),
sedangkan data kategorik ditampilkan dalam jumlah (persentase).
c. Data demografi: Uji kenormalan data numerik digunakan uji Shapiro-Wilk.
d. Hipotesa penelitian diuji dengan menggunakan uji T-Paired samples dan
ANOVA Reapeated bila data berdistribusi normal, uji Wilcoxon dan
Friedman bila data berdistribusi tidak normal.
e. Interval kepercayaan 95% dengan nilai p<0,05 dianggap bermakna secara
signifikan.

3.10. Masalah Etika

a. Penelitian ini dilakukan setelah mendapat izin dari komisi etik penelitian
bidang kesehatan Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara dan
RSUP H. Adam Malik Medan tempat penelitian dilakukan.
 36

b. Pasien sebelumnya diberi penjelasan tentang tujuan, manfaat serta resiko

dan hal yang terkait dengan penelitian. Kemudian diminta mengisi formulir
kesediaan menjadi subjek penelitian (informed consent).
c. Tindakan yang dilakukan dalam penelitian ini adalah tindakan yang sudah
lazim dikerjakan terhadap pasien dan sebelum anestesi dan proses penelitian
dimulai, telah dipersiapkan alat-alat kegawatdaruratan, monitor
hemodinamik, obat emergensi.
d. Bila terjadi kegawatdaruratan jalan nafas, jantung, paru dan otak selama
proses penelitian berlangsung, maka langsung dilakukan antisipasi dan
penanganan sesuai dengan teknik, alat dan obat standar seperti yang sudah
dipersiapkan sebelumnya.
 37

3.11 Alur Penelitian

Populasi
Inklusi Eksklusi
Sampel

Randomisasi

Kelompok A Kelompok B

KGD T0 (pasien tiba di kamar bedah)

Premedikasi : Midazolam 0,05 mg/kgbb/IV dalam 1 menit

Kelompok A : bolus Fentanil 2 mcg/kgBB diencerkan dalam Nacl 0,9% 5
ml/IV selama 1 menit, dilanjutkan dosis rumatan 2
mcg/kgBB/jam via syringe pump dalam pengenceran NaCl
0,9% hingga 50 ml.
Kelompok B : Remifentanil 1 mcg/kgBB diencerkan dalam Nacl 0,9% 5 ml/IV
selama 1 menit dilanjutkan dosis rumatan 20 mcg/kgBB/jam via
syringe pump dalam pengenceran NaCl 0,9% hingga 50 ml.
Induksi : Propofol 1 mg/kgBB/IV (diberikan 3 menit sejak bolus awal
fentanil dan remifentanil )
Pelumpuh Otot: Rocuronium 1 mg/kgBB/IV
Dilakukan Intubasi
Rumatan : Isoflurane 1% dan Atracurium 0,5 mg/kgBB/jam/IV

Insisi

T1 (KGD 30 menit setelah insisi) T2 (KGD 60 menit setelah insisi)

Selesai pembedahan dan ekstubasi

T3 (KGD 1jam setelah ekstubasi), T4 (KGD 3jam setelah ekstubasi)

Laporan hasil

Gambar 11. Alur Penelitian

 DAFTAR PUSTAKA

Aitkenhead, A. R., Moppett, I. K., & Thompson, J. P. 2013, Smith and

Aitkenhead's Textbook of Anaesthesia, 6th edn, Churchill Livingstone, London.
(pp. 180-98)
Ammori JB, Sigakis M, Englesbe MJ, dkk. Effect of intraoperative
hyperglycemia during liver transplantation. J Surg Res 2007; 140: 227-33.
Azemati S, Svai M, Khosravi B, Allahyari E, dan Jahanmiri F. Combination
of remifentanil with isoflurane or propofol: effect on the surgical stress response.
Acta Anaesth Bel. 2013, 64: 25-31.
Barash PG, Cullen BF, Stoelting RK. Clinical Anesthesia. 2006. Lippincott
Williams & Wilkins. Ed: 5. Vol 1.Hal 363-375.
Bencsics A, Elenkov IJ, Vizi ES. Effect of morphine on lipopolysaccharide-
induced tumor necrosis factor- production in vivo: involvement of the sympathetic
nervous system. J Neuroimmunol, 1997;73:1–6.
Brown EN, Lydic R, Schiff ND. General Anesthesia, Sleep, and Coma. Schwartz
RS, editor. N Engl J Med. 2010 Dec;363(27):2638–50.
Carlos F. Ramos-Matos and Wilfredo Lopez-Ojeda (2019) Fentanil -
StatPearls - NCBI Bookshelf. Available at:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK459275/ (Accessed: 9 February 2020).
Cummings, K. and Naguib, M. A. (2015) ‘Opioids’, in Stoelting’s
Pharmacology & Physiology in Anesthetic Practice, pp. 244–247.
Desborough, J. P. 2000, ‘The Stress Response to Trauma & Surgery’,
British Journal of Anaesthesia, vol. 85, no. 1, pp. 209-17.
Desborough, J. P. & Hall, G. M. 1989, ‘Modification of the hormonal and
metabolic response to surgery by narcotics and general anaesthesia’, Bailliere
Blinical Anaesthesiology;. Sherwood, L. Fisiologi Manusia : Dari Sel ke Sistem,
8th edn, EGC, Jakarta. vol. 3, no. 2, pp. 317-334.
Fearon KC, Ljungqvist O, Von Meyenfeldt M, dkk. Enhanced Recovery
After Surgery: A consensus review of clinical care for patients undergoing colonic
resection. Clin Nutr 2005;24:466-77.

38
 39

Finnerty, C. C., Mabvuure, N. T., Ali, A., Kozar, R. A., & Herndon, D. A.
2013, ‘The Surgically Induced Stress Response’, Journal of Parenteral and
Enteral Nutrition, vol. 37, no. 5, pp. 21S-29S.
Güemes M, Rahman SA, Hussain K. What is a normal blood glucose? Arch Dis
Child [Internet]. 2016 Jun [cited 2019 Mar 16];101(6):569–74. Available from:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26369574
Gupta K, Aman Maggo, Manish Jain, Prashant K Gupta, Bhawna Rastogi,
Apoorva B. Singhal. Blood Glucose estimation as an indirect assesment of
modulation of neuroendocrine stress response by dexmedetomidine versus
fentanyl premedication during laparoscopic cholecystectomy: a clinical study.
Anesthesia: Essays and researches, Jan-Apr.2013;7(1).
Hasegawa Akira, Iwasaka H, Hagiwara S, dkk. Remifentanil and Glucose
Suppress Inflammation in a Rat Model of a Surgical Stress. Surg Today. 2011; 41:
1617-1621.
Karanci AN, Dirik G. Predictors of pre and postoperative anxiety in emergency
surgery patients. J Psychosom Res. 2003.55(4):363-369.
Lacoumenta S, Walsh ES, Waterman AE, Ward I, Paterson JL, Hall GM. Effects of
ketamine anaesthesia on the metabolic response to pelvic surgery. Br J Anaesth. 1984
May;56(5):493–7.
Lubis, F. R., Kumaat, L. T., & Tambajong, H. F. 2016, ‘Gambaran
perubahan kadar gula darah pada pasien pra-pasca bedah dengan anestesi spinal
menggunakan bupivakain di IBS RSUP Prof. Dr. R. D. Kandou periode Desember
2015 – Januari 2016’, Journal e-Clinic, vol. 4, no. 1, pg. 412.
Mujagic Z, Cicko E, Vegar-Brozovic V, dan Praso M. Serum level of
glucose and lactate in patients teated under total intravenous anesthesia with
propofol-fentanyl and under balanced anesthesia with isoflurane-fentanyl.
Biochemia Medica. 2007; 17 (1);1-138.
Murphy GS, Szokol JW, Marymont JH, Avram MJ, Vender JS. The effects
of morphine and fentanyl on the infl ammatory response to cardiopulmonary
bypass in patients undergoing elective coronary artery. Anesth Analg 2007:
104;1334-42.
Ouattara A, Lecomte P, Le Manach Y, Landi M, Jacqueminet S, Platonov I,
Bonnet N, Riou B, Coriat P. Poor intraoperative blood glucose control is
 40

associated with a worsened hospital outcome after cardiac surgery in diabetic

patients. Anesthesiology 2005; 103: 687-94.
Pędziwiatr M, Mavrikis J, Witowski J, Adamos A, Major P, Nowakowski M, et al.
Current status of enhanced recovery after surgery (ERAS) protocol in gastrointestinal
surgery. Med Oncol. 2018 May;35(6):95.
Pogatschnik C, Steiger E. Review of Preoperative Carbohydrate Loading. Nutr
Clin Pract [Internet]. 2015 Oct 21 [cited 2018 Oct 29];30(5):660–4. Available from:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26197803.
Reddy M, Jugnee N, El Laboudi A, Spanudakis E, Anantharaja S, Oliver N. A
randomized controlled pilot study of continuous glucose monitoring and flash glucose
monitoring in people with Type 1 diabetes and impaired awareness of hypoglycaemia.
Diabet Med [Internet]. 2018 Apr [cited 2019 Mar 16];35(4):483–90. Available from:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29230878.
Shehab HA, Abdou SA, Alwassef AA, Shaban Y. Neuroendocrine stress
response and hypergycemia in children undergoing laparoscopic surgery: a
comparative study beteen remifentanil infusion and boluses during sevoflurane-
based anesthesia. Ain-Shama Journal of Anesthesiology 2014,07:274-281.
Sudhakaran S, Surani SR. Guidelines for Perioperative Management of the
Diabetic Patient. Surg Res Pract [Internet]. 2015 [cited 2019 Mar 16];2015:284063.
Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26078998.
Sreevastava, D. K. and Bhargava, A. K. (2004) ‘Remifentanil
hydrochloride: An Opioid for the 21st century’, Medical Journal Armed Forces
India, 60(2), pp. 177–178. doi: 10.1016/S0377-1237(04)80113-8.
Sridharan, K. and Sivaramakrishnan, G. (2019) ‘Comparison of Fentanil,
Remifentanil, Sufentanil and Alfentanil in Combination with Propofol for General
Anesthesia: A Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Controlled
Trials’, Current Clinical Pharmacology, 14(2), pp. 116–124. doi:
10.2174/1567201816666190313160438.
Stevenson C. Ketamine: A Review. Updat Anaesth. 2007;1–5.
Triplitt CL. Examining the mechanisms of glucose regulation. Am J Manag Care
[Internet]. 2012 Jan [cited 2019 Mar 16];18(1 Suppl):S4-10. Available from:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22559855.
Twersky, R. S. et al. (2001) ‘Hemodynamics and emergence profile of
remifentanil versus Fentanil prospectively compared in a large population of
 41

surgical patients’, Journal of Clinical Anesthesia, 13(6), pp. 407–416. doi:

10.1016/S0952-8180(01)00292-6.
Lampiran 1
Curriculum Vitae

Riwayat Hidup Peneliti

Nama : dr. Alland Angelbarth Kewas, M.Ked(An)
Tempat / Tgl Lahir : Palembang, 20 Agustus 1988
Agama : Katolik
Alamat Rumah : Jl. Bunga Raya Griya Asam Kumbang Blok A no.30
Nama Ayah : A. Rocky Kewas
Nama Ibu : R. Silaen
Status Tingkatan : Semester 7
No Hp : 085373307533
Email : allandkewas@gmail.com

Riwayat Pendidikan
1994 - 2000 : SD Xaverius 9 Medan
2000 - 2003 : SLTP Panti Budaya Medan
2003 - 2006 : SMA St. Thomas 1 Medan
2006 - 2011 : Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara
2016 – Sekarang : PPDS-1 Anestesiologi dan Terapi Intensif FK- USU

Deskripsi Tugas : Mengolah dan menganalisa data

42
 43

Lampiran 2
JADWAL TAHAPAN PENELITIAN
NO Tahapan Penelitian Rencana
1 Bimbingan Proposal Maret 2020
2 Seminar Proposal Maret 2020
3 Perbaikan Proposal Maret 2020
4 Komisi Etik Penelitian April 2020
5 Pengumpulan Data Mei-Juni 2020
6 Pengolahan dan Analisa Data Juni 2020
7 Bimbingan Penyusunan laporan Akhir Juni 2020
8 Seminar Akhir Penelitian Juni 2020
9 Perbaikan Laporan Akhir Penelitian Juni 2020

Tahapan Penelitian 2020

Maret April Mei Juni
Bimbingan proposal

Seminar Proposal
Perbaikan Proposal

Komisi etik penelitian

Pengumpulan data

Pengolahan dan analisa data

Bimbingan penyusunan
laporan akhir
Seminar akhir penelitian

Perbaikan laporan akhir

penelitian
 44

Lampiran 3
LEMBAR PENJELASAN KEPADA PASIEN/ WALI SUBJEK PENELITIAN

Salam Sejahtera,
Bapak/Ibu/Saudara/i Yth,
Perkenalkan Saya, dr. Alland Angelbarth Kewas, peserta Program
Pendidikan Dokter Spesialis Anestesiologi dan Terapi Intensif Fakultas
Kedokteran Universitas Sumatera Utara dan sedang melakukan penelitian yang
berjudul:
“Perbandingan Efek Analgesi Fentanil Dan Remifentanil Terhadap Kadar
Gula Darah, Pada Pasien Yang Menjalani Bedah Abdominal Dengan
Anestesi Umum”

Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui kadar gula darah terhadap 2 jenis
obat analgesik opioid selama tindakan bedah abdominal dengan pembiusan umum
di Rumah Sakit Haji Adam Malik Medan.

Bapak/Ibu/Saudara/i Yth :
Penelitian ini menyangkut pelayanan tindakan pembiusan pada pasien yang
menjalani bedah abdominal yang terencana. Tindakan pembiusan pada pasien
laparatomi dengan pemberian obat opioid yang dimasukkan ke pembuluh darah
dapat menghilangkan rasa nyeri selama pembedahan dan diharapkan dapat
mengatur kadar gula darah pasien selama dalam pembedahan.
Dalam prosedur ini, obat-obatan opioid yang digunakan antara lain Fentanil
dan Remifentanil yang juga sudah lazim digunakan di RSUP H. Adam Malik
Medan dan di seluruh dunia.
Hasil yang diharapkan dari penelitian ini akan menunjukkan apakah terdapat
hubungan fentanil dan remifentanil terhadap kadar gula darah pada pasien bedah
abdominal yang dilakukan dengan pembiusan umum.
Bapak/Ibu/Saudara/i sekalian akan diambil sebagai subjek sukarelawan pada
penelitian ini, berdasarkan kriteria yang sudah ditetapkan sebelumnya. Untuk
lebih jelasnya pada saat turut serta sebagai sukarelawan pada penelitian ini,
Bapak/Ibu/Saudara/i akan menjalani prosedur sebagai berikut :
 45

1. Sebelum masuk ke ruang operasi subjek sukarelawan sudah dimasukkan

dalam pengelompokkan secara undi dan dibagikan dalam dua kelompok yakni
kelompok A (fentanil) dan Kelompok B (remifentanil).
2. Setelah subjek sukarelawan tiba di kamar operasi akan diperiksa kadar gula
darah sebelum dimulai tindakan pembiusan.
3. Tindakan pembedahan dimulai pasien dipembiusan umum, dan 30 menit dan
60 menit setelah tindakan dimulai akan diperiksa kembali kadar gula darah.
4. Setelah tindakan pembedahan selesai dan pasien dibangunkan selang nafas
dilepas, pasien dipindahkan ke ruang pemulihan serta dilakukan pemeriksaan
kembali kadar gula darah setelah 1 jam dan 3 jam.
5. Penilaian ini dilakukan langsung oleh peneliti yang tidak ikut terlibat di dalam
pemberian obat-obatan pada pasien tersebut.

Selama penelitian akan dilakukan pengawasan dan penanganan secara

cepat terhadap efek samping maupun hal-hal yang tidak diinginkan selama
dilakukannya penelitian. Bila terjadi hal-hal yang tidak diinginkan selama
penelitian berlangsung, yang disebabkan oleh perlakuan yang dilakukan pada
peneltian ini, dapat menghubungi saya, dr. Alland A. Kewas (telp :
085373307533). Seluruh biaya yang timbul untuk penelitian ini serta akibat yang
muncul dari penelitian ini, sepenuhnya menjadi tanggung jawab saya sendiri
sebagai peneliti. Penelitian akan diawasi dan disupervisi oleh konsultan dan
dokter ahli di bagian Anestesiologi dan Terapi Intensif Kedokteran Universitas
Sumatera Utara. Setelah memahami berbagai hal yang menyangkut penelitian ini,
diharapkan Bapak/Ibu/Saudara/i dapat mengisi lembar persetujuan turut serta
dalam penelitian yang telah disiapkan. Dan akhirnya sebagai peneliti, Saya
mengucapkan banyak terima kasih atas partisipasi Bapak/Ibu/Saudara/i sekalian
menjadi sukarelawan pada penelitian ini.
Medan, Mei 2020
Peneliti

(dr. Alland Angelbarth Kewas)

 46

Lampiran 4
Perbandingan Efek Analgesi Fentanil Dan Remifentanil Terhadap Kadar
Gula Darah, Pada Pasien Yang Menjalani Bedah Abdominal Dengan
Anestesi Umum

LEMBARAN OBSERVASI PASIEN No. Sampel

I. Identitas Pasien
Nama : No. RM :
Umur : tahun
Jenis Kelamin : Laki-laki/ Perempuan
Alamat :
Suku /Agama : /
Berat badan : kg
Tinggi badan : m
BMI : kg/m2
Diagnosis :
Riwayat Diabetes Melitus : Ya / Tidak
Tindakan Operasi :
PS ASA : I/ II/III
Drop Out : Ya/ Tidak
Lama Operasi :

II. Tabulasi data

Pukul Kadar Gula Darah
T0 Sebelum induksi
Insisi
T1 30 menit setelah incisi
T2 60 menit setelah incisi
Ekstubasi
T3 1 jam setelah ekstubasi
T4 3 jam setelah ekstubasi
 47

Lampiran 5 RM.2.11/IC.SPenelitian/20…
NRM :
Nama :
Jenis Kelamian :
RSUP H. Adam Malik- FK USU Tgl. Lahir :

FORMULIR PERSETUJUAN MENGIKUTI PENELITIAN

(FORMULIR INFORMED CONSENT)
Peneliti Utama : dr. Alland Angelbarth Kewas
Pemberi Informasi :
Penerima Informasi :
Nama Subyek :
Tanggal Lahir (umur) : ........ - ........ - ......... / ........ tahun
Jenis Kelamin : Pria / Wanita
Alamat :
No. Telp (Hp) :
Jenis informasi Isi Informasi Tandai
1 Judul Penelitian Perbandingan Efek Analgesi Fentanil Dan
Remifentanil Terhadap Kadar Gula Darah, Pada
Pasien Yang Menjalani Bedah Abdominal Dengan
Anestesi Umum
2 Tujuan Untuk mengetahui efek analgesi fentanil dan
penelitian remifentanil terhadap kadar gula darah, pada bedah
abdominal dengan pembiusan umum
3 Cara & Pelaksanaan
Prosedur 1. Setelah masuk ke ruang operasi subjek sukarelawan
Penelitian sudah dimasukkan dalam pengelompokkan secara
undi dan dibagikan dalam dua kelompok yakni
kelompok A (Fentanil) dan Kelompok B
(Remifentanil).
2. Setelah subjek sukarelawan tiba di kamar operasi
akan diperiksa kadar gula darah saat sebelum dimulai
tindakan pembiusan.
 48

3. Tindakan pembedahan dimulai, dan 30 menit dan 60

menit setelah tindakan bedah dimulai akan diperiksa
kembali kadar gula darah.
4. Setelah tindakan pembedahan selesai dan pasien
dibangunkan selang nafas dilepas, pasien dipindahkan
ke ruang pemulihan serta dilakukan pemeriksaan
kembali kadar gula darah setelah 1 jam dan 3 jam.
4 Jumlah Subyek 34 Orang
5 Waktu 3 bulan
Penelitian
6 Manfaat a. Hasil penelitian ini dapat digunakan dalam
penelitian menentukan obat opioid yang dapat menekan
termasuk peningkatan kadar gula darah lebih baik selama dan
manfaat bagi setelah pembedahan.
subyek
7 Risiko & efek Pada umumnya, penelitian ini tidak akan menimbulkan
samping dalam hal-hal yang berbahaya Bapak/Ibu/Saudara/i sekalian.
penelitian Adapun efek samping yang mungkin terjadi karena
prosedur penelitian ini adalah mual muntah setelah
operasi, gangguan pencernaan, tekanan darah menurun
dan alergi. Apabila dijumpai kondisi darurat maka
prosedur penelitian akan dihentikan segera. Pada
penelitian ini akan dilakukan pengawasan dan
penanganan secara cepat terhadap efek samping maupun
hal-hal yang tidak diinginkan selama dilakukannya
penelitian. Dan hal ini akan dicatat dan dilaporkan ke tim
emergensi.
8 Ketidak ketidaknyamanan yang mungkin terjadi karena prosedur
nyamanan penelitian ini adalah mual muntah setelah operasi,
subyek gangguan pencernaan, tekanan darah menurun dan
penelitian alergi.
 49

9 Subjek Rentan Bila terjadi hal-hal yang tidak diinginkan selama

penelitian berlangsung, yang disebabkan oleh perlakuan
yang dilakukan pada penelitian ini, dapat menghubungi
Saya, dr. Alland Angelbarth Kewas (telp :
085373307533). Seluruh biaya yang timbul untuk
penelitian ini serta akibat yang muncul dari penelitian
ini, sepenuhnya menjadi tanggung jawab Pembimbing
Penelitian dan saya sendiri sebagai peneliti. Penelitian
akan diawasi dan disupervisi oleh dokter ahli di bagian
Anestesiologi dan Terapi Intensif Kedokteran
Universitas Sumatera Utara.
10 Alternatif Obat emergensi
Penanganan
bila ada
11 Penjagaan Seluruh Data Bapak/Ibu akan dirahasiakan terhadap hasil
Kerahasiaan penelitian ini. Data yang kami ambil merupakan hasil
Data penelitian kami dan variabel variabel penelitian yang
terkait
12 Biaya yang Seluruh biaya yang berkaitan diluar prosedur normal
ditanggung oleh akan ditanggung oleh peneliti.
peneliti
13 Nama & alamat dr. Alland Angelbarth Kewas
penelitian serta Jl. Bunga Raya Griya Asam Kumbang Blok A No 30
nomor telepon Hp.085373307533
yang bisa
dihubungi

Setelah mendengarkan penjelasan pada halaman 1 dan 2 mengenai penelitian yang

akan dilakukan oleh : dr. Alland Angelbarth Kewas, Informasi tersebut sudah saya
pahami dengan baik.
 50

Dengan menandatangani formulir ini saya menyetujui, saya/.................saya untuk

diikutsertakan dalam penelitian di atas dengan suka rela tanpa paksaan daripihak
manapun. Apabila suatu waktu saya merasa dirugikan dalam bentuk apapun, saya
berhak membatalkan persetujuan ini.

Tanda Tangan Wali Subyek atau Cap jempol Tanggal: .........................

-------------------------------------------
Nama Wali Subyek Peneliti

------------------------------------------ ------------------------------------
 51

Lampiran 6

ANGGARAN PENELITIAN
Taksasi dana yang diperlukan selama penelitian
Remifentanil 15 Rp 200.000,- Rp 3.000.000,-
Fentanil 15 Rp 200.000,- Rp 3.000.000,-
Easy touch® kadar gula darah stick 4 Rp 180.000,- Rp 720.000,-
Spuit 3 cc (Terumo®) 64 Rp 3.000,- Rp 192.000,-
Spuit 10 cc (Terumo®) 64 Rp 3.000,- Rp 192.000,-
Spuit 50cc (Terumo®) 64 Rp 5.000,- Rp 320.000,-
Pengadaan Literatur Rp 500.000,-
Konsumsi Rp 1.000.000,-
Hasil Penelitian Rp 500.000,-
Biaya Komisi Etik Penelitian Rp 250.000,-
Biaya Izin Penelitian Rp 300.000,-
Total biaya penelitian Rp 9.974.000,-