LAPORAN PENELITIAN

HUBUNGAN ANTARA POLIMORFISME CYP2C19 DAN ETNIS PADA PASIEN

DISPEPSIA DI INDONESIA

Penelitian Cross Sectional

Di Divisi Gastroentero-Hepatologi RSUD Dr Soetomo Surabaya
dan 11 senter Gastroentero-Hepatologi di Indonesia

Untuk Mendapatkan Keterangan Keahlian Ilmu Penyakit Dalam

Alvi Chomariyati
NIM: 011718026316

Departemen – SMF Ilmu Penyakit Dalam

Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga
RSUD Dr Soetomo
Surabaya
2022

i
 Laporan Penelitian

HUBUNGAN ANTARA POLIMORFISME CYP2C19 DAN ETNIS PADA PASIEN

DISPEPSIA DI INDONESIA

Penelitian Cross Sectional

Di Divisi Gastroentero-Hepatologi RSUD Dr Soetomo Surabaya
dan 11 senter Gastroentero-Hepatologi di Indonesia

Untuk Mendapatkan Keterangan Keahlian Ilmu Penyakit Dalam

Alvi Chomariyati
NIM: 011718026316

Departemen – SMF Ilmu Penyakit Dalam

Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga
RSUD Dr Soetomo
Surabaya
2022

ii
 LEMBAR PENGESAHAN

NASKAH PENELITIAN KARYA AKHIR INI TELAH DISETUJUI DAN

DINYATAKAN MEMENUHI SYARAT
PADA TANGGAL, …………………………

Pembimbing Utama

Titong Sugihartono, dr., Sp.PD., K-GEH

NIP. 196304272016016101

Pembimbing Pendamping

M. Miftahussurur, dr. M.Kes., Sp.PD., K-GEH., Ph.D

NIP. 197909292008121003

Biro Koordinasi II Biro Koordinasi IV

Ummi Maimunah, dr, Sp.PD, K-GEH, FINASIM Dr. Soebagijo Adi, dr, SpPD-KEMD
NIP. 19640110 198903 2 012 NIP. 19580401 198403 1 011

Ketua Departemen SMF Ilmu Penyakit Dalam

Prof. Dr. Ugroseno Yudho Bintoro, dr, SpPD-KHOM

NIP. 19630916 198903 1 009

iii
 ABSTRAK

HUBUNGAN ANTARA POLIMORFISME CYP2C19 DAN ETNIS PADA PASIEN

DISPEPSIA DI INDONESIA

Alvi Chomariyati
Latar Belakang : Sitokrom P450 berperan penting dalam metabolisme obat, zat kimia dan
karsinogen. CYP2C19 sering menjadi perhatian utama karena tingginya perbedaan ditiap
individu maupun tiap populasi Adanya variasi respons ini dapat bersifat individu dan
cenderung mengelompok dalam suatu etnis. Berdasarkan polimorfisme CYP2C19 kapasitas
metabolisme substrat seseorang dapat dikelompokkan sebagai rapid metabolizers (RM),
intermediate metabolizers (IM) dan poor metabolizers (PM). Indonesia merupakan negara
kepulauan di Asia Tenggara, antara lautan India dan Pasifik dengan lebih dari tigabelas ribu
pulau yang berpenduduk lebih dari 261 juta orang dan terdiri dari ratusan kelompok etnis asli,
sehingga akan menunjukan perbedaan kemampuan metabolisme antar etnis tertentu dalam
merespons obat. Penelitian ini akan menganalisis hubungan antara polimorfisme CYP2C19
dan etnis di Indonesia sehingga akan memiliki kepentingan praktis untuk pilihan dan dosis
obat dan mengingatkan dokter akan faktor penentu genetik penting yang mendasari respons
obat jika digunakan dalam populasi dengan latar belakang genetik yang berbeda.
Tujuan : Menganalisis hubungan antara polimorfisme CYP2C19 dan etnis di Indonesia.
Metode : Penelitian ini adalah analitik observasional dengan desain penelitian cross
sectional yang dilakukan secara prospektif dengan menggunakan data sekunder yaitu sampel
biopsi lambung yang diambil dari seluruh pasien dispepsia yang memenuhi kriteria inklusi
dan kriteria eksklusi dari populasi penelitian yang telah dipilih pada periode Januari 2014
sampai dengan Agustus tahun 2016 yang telah disimpan di transport media didalam kulkas -
80C di Institute of Tropical Disease Universitas Airlangga. Pemeriksaan sampel dilakukan
di Institute of Tropical Disease Universitas Airlangga oleh satu orang yang sudah
tersertifikasi menggunakan PCR-RFLP dan kemudian dilakukan pemeriksaan polimorfisme
CYP2C19 serta dilakukan klasifikasi kelompok genotip CYP2C19 dan dilaporkan sesuai
persebaran etnis di Indonesia.
Kata Kunci : CYP2C19, Polimorfisme CYP2C19, Etnis, Rapid Metabolizers (RM),
Intermediate Metabolizers (IM), Poor Metabolizers (PM).

iv
DAFTAR ISI

Halaman
JUDUL PENELITIAN……………………………………………………................ i
LEMBAR PENGESAHAN …………………………………………….................. iii
ABSTRAK ................................................................................................................... iv
DAFTAR ISI ………………………………………………………………................ v
DAFTAR TABEL .....……………………………………………………................... vii
DAFTAR GAMBAR ...……………………………………………………................ viii
DAFTAR SINGKATAN …………………………………………………................. ix
DAFTAR LAMPIRAN ................................................................................................ x
BAB I: PENDAHULUAN ………………………………………………................... 1
1.1 Latar Belakang Masalah ………………………………………................. 1
1.2 Rumusan Masalah …………………………………………….................. 4
1.3 Tujuan Penelitian ……………………………………………................... 4
1.4 Manfaat Penelitian ……………………………………………................. 4
BAB II: TINJAUAN PUSTAKA …………………………………………................ 5
2.1 Pengertian Dispepsia ................................................................................. 5
2.2 Proton pump inhibitor ……………………...…………………................ 7
2.3 CYP2C19 …...…………………………………....................................... 9
2.3.1 Polimorfisme CYP2C19 ……………………..…………................ 10
2.3.2 Berbagai hal yang mempengaruhi CYP2C19…………................... 13
2.3 Etnis….………………………………………….………........................... 13
2.4 Hubungan polimorfisme CYP2C19 dan etnis ............................................ 15
2.5 Implikasi medis ........................................................................................... 19
BAB III: KERANGKA KONSEPTUAL ..................................................................... 21
3.1 Kerangka Konseptual …………………………………………................. 21
3.2 Penjelasan Kerangka Konseptual …………………………….................. 22
3.3 Hipotesis Penelitian …………………………………………................… 22
BAB IV: METODE PENELITIAN ……………………………………................…. 23
4.1 Desain Penelitian …………………………………………...............…… 23
4.2 Tempat dan Waktu Penelitian …………………………………............... 23
4.3 Populasi dan Sampel penelitian……………………………....................... 23
4.3.1 Populasi Penelitian ……………………………………................... 23
4.3.2 Sampel Penelitian ………………………………………................. 23
a. Kriteria Inklusi ……………………………………................…. 23
b. Kriteria Eksklusi …...………………………………...............… 24
4.3.3 Estimasi Besar Sampel ………………...……………….................. 24
4.3.4 Teknik Pengambilan Sampel ……………………………................ 24
4.4 Variabel Penelitian ……………………………………………................. 25
4.5 Definisi Operasional …………………………………………................... 25
4.5.1 CYP2C19……………………..…………………………................ 25
4.5.2 Polimorfisme CYP2C19 …………………….…………................ 25
4.5.3 Rapid Metabolizers ………………..…………….………............... 26
4.5.4 IntermediateMetabolizers ………………………………................ 26
4.5.5 Poor Metabolizers ………………………………………................ 26
4.5.6 Etnis ……………………………………………………................ 26
4.5.7 Dispepsia ………………………………………………................. 27
4.5.8 Proton pump inhibitor …………………………………................. 27
4.6 Prosedur Penelitian…………………………………………...................... 27

v
 4.6.1 Pemeriksaan patologi anatomi dan imunohostokimia ….................. 27
4.6.2 Prosedur pemeriksaan Polimorfisme CYP2C19………................... 27
4.6.3 Klasifikasi kelompok genotip CYP2C19………………................. 28
4.7 Protokol Penelitian ……………………………………………................. 30
4.8 Analisis Data ………...………………………………………................… 31
4.9 Biaya Penelitian ……………………………………………….................. 31
4.10 Jadwal Penelitian ...................................................................................... 32
BAB V: HASIL PENELITIAN ……………………………………………………... 33
5.1 Analisis Karakteristik Umum Subjek Penelitian ………………………… 33
5.2 Analisis Frekwensi Genotip Polimorfisme CYP2C19 …………………... 34
5.3 Analisis Genotip Polimorfisme CYP2C19 antar etnis di Indonesia ……... 37
BAB VI: PEMBAHASAN …………………………………………………………... 41
6.1 Karakteristik Umum Subjek Penelitian ………………………………….. 41
6.2 Frekwensi Genotip Polimorfisme CYP2C19 43
……………………………..
6.3 Genotip Polimorfisme CYP2C19 antar etnis di Indonesia 45
………………...
BAB VII: KESIMPULAN DAN SARAN 48
……………………………………………
7.1 Kesimpulan ………………………………………………………………. 48
7.2 Saran 49
………………………………………………………………………
DAFTAR PUSTAKA ……………………………………………………................. 50

vi
 DAFTAR TABEL
Halaman

Tabel 2.1 Klasifikasi Dispepsia Fungsional menurut Roma 6

III .................................
Tabel 4.1 Jadwal Penelitian ....................................................................................... 32
Tabel 5.1 Karasteristik Umum Subjek Penelitian 34
Tabel 5.2 Frekuensi Genotip Polimorfisme CYP2C19 35
Tabel 5.3 Distribusi Frekuensi CYP2C19*2 Berdasarkan Etnis 37
Tabel 5.4 Distribusi Frekuensi CYP2C19*3 Berdasarkan Etnis 38
Tabel 5.5 Aktifitas Metabolizer Berdasarkan Etnis 39
Tabel 5.6 Hubungan antara Etnis dengan Rapid Metabolizers 39
Tabel 6.1 Perbandingan Frekuensi Alel CYP2C19 dan genotip antara berbagai 44
populasi

vii
 DAFTAR GAMBAR

Halaman
Gambar 2.1 Distribusi dunia dari tiga alel CYP2C19 utama …………………………… 17
Gambar 2.2 Variasi etnis dalam prevalensi fenotip CYP2C19 ……………………….. 18
Gambar 2.3 Deteksi PCR-RFLP dari tiga alel utama CYP2C19 .………………………. 19
Gambar 3.1 Kerangka Konseptual ……………………………………............................. 21
Gambar 4.1 Protokol Penelitian ...………………………................................................. 30

viii
DAFTAR SINGKATAN

A Adenin
AMP The Association for Molecular Pathology
AUC Anno Urbis Conditae
BPS Badan Pusat Statistik
CYP Cytochrom
DNA Deoxyribo Nucleic Acid
EM Extensive metabolizers
G Guanin
GOF Gain-of-Function
hmEMs homozygous extensive metabolizers
htEMs heterozygous extensive metabolizers
H+, K+, -ATPase Trifosfat adenosine hydrogen-potasium
H. Pylori Helicobacter pylori
IM Intermediate Metabolizers
ISEAS Institute of South Asian Studies
LOF Loss Of Function
PCR RFLP Polymerase Chain Reaction-Restriction Fragment Length
Polymorphism
PGx The Pharmacogenetics
pH Potential Hydrogen
PK Pharmacokinetic
PMs Poor Metabolizers
PPI proton pump inhibitor
SEA Southeast Asia
SNP Single Nucleotide Polymorphism

ix
 DAFTAR LAMPIRAN
Halaman
Lampiran 1 Lembar pengumpul data penelitian …………………….......................... 56

x
 BAB 1

PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Salah satu masalah dalam terapi menggunakan obat yang dihadapi dokter di dalam

praktek sehari-hari adalah adanya ketidakseragaman respons yang diperlihatkan penderita

terhadap pemberian obat. Obat dengan jenis dan dosis yang sama bila diberikan pada

sekelompok penderita dengan jenis dan berat penyakit yang sama biasanya hanya

memberikan efek terapi pada sebagian penderita saja. Pada penderita lainnya mungkin tidak

memperlihatkan efek sama sekali atau dapat mengalami efek toksik sehingga filosofi “one-

dose-fits-all” tidak tepat lagi digunakan sebagai dasar terapi. Adanya variasi respons ini dapat

bersifat individu dan cenderung mengelompok dalam suatu populasi. Variasi respons

seseorang terhadap obat merupakan perpaduan pengaruh faktor genetik, usia, jenis kelamin,

penyakit dan lingkungan (penyakit, polusi, nutrisi, dll). Menurut Nebert (1997), faktor

genetik mempunyai pengaruh lebih besar dibandingkan faktor lingkungan. Kadar enzim yang

normal mengubah obat menjadi metabolit. Namun tergantung pada obat, metabolit ini dapat

bersifat menyembuhkan, berbahaya, atau tidak aktif(Hayati and Yoga, 2018).

Sistem enzim sitokrom P-450 (CYP) merupakan salah satu sistem enzim yang

bertanggung jawab untuk metabolisme oksidatif berbagai senyawa endogen dan xenobiotik.

CYP2C19 merupakan salah satu isoenzim sitokrom P450 di hati, yang berperan penting

dalam katabolisme obat-obatan, seperti calcium-channel blockers, statin, proton pump

inhibitor (PPI). CYP2C19 adalah salah satu isoenzim utama superfamili CYP yang

memediasi hidroksilasi dan sulfoksidasi PPI. Enzim ini diekspesikan pada manusia dan dapat

mempengaruhi profil farmakokinetik dan farmakodinamik PPI. Sebagian besar penelitian

klinis telah menunjukkan bahwa genotip CYP2C19 dengan menggunakan nomenklatur alel

1
bintang (*).

Polimorfisme genetik ada untuk ekspresi dari CYP2C19. Polimorfisme CYP2C19

mempengaruhi metabolisme PPI. Sebuah studi melaporkan bahwa polimorfisme genetik

CYP2C19 mempengaruhi tingkat efektivitas terhadap terapi pada infeksi yang disebabkan

oleh H.pylori menggunakan proton pump inhibitor (PPI), seperti omeprazole, pantoprazole,

dan lansoprazole), serta amoxicillin atau chlarithromycin sehingga polimorfisme CYP2C19

perlu untuk diketahui pada etnis di Indonesia (Ciftci, dkk., 2017; Sałagacka-kubiak, dkk.,

2018). Polimorfisme genetik pada gen CYP2C19 pada populasi telah menyebabkan

ditemukannya dua fenotip berbeda terhadap aktivitas enzim CYP2C19 yaitu kelompok

extensive metabolizers (EM) yang normal dan poor metabolizers (PM) yang mengalami

defek pada aktivitas enzim ini. Fenomena ini pertama kali dilaporkan oleh Kupfer dan Preisig

(1984) yang menemukan adanya perbedaan kemampuan metabolisme obat antikonvulsan S-

mephenytoin dalam suatu populasi. Selanjutnya diketahui bahwa terdapat sedikit perbedaan

kemampuan memetabolisme antara kelompok yang hanya memiliki satu jenis alel CYP2C19

*1 saja (homozygous extensive metabolizers/hmEMs: *1/*1) dan kelompok (heterozygous

extensive metabolizers/htEMs: * 1/* 2 and * 1/* 3) Rapid metabolizers memiliki dua alel

wild type dan dikaitkan dengan peningkatan aktivitas enzim. Intermediate metabolizers

memiliki satu alel wild type dan satu alel mutan, oleh karena itu cenderung memiliki tingkat

aktivitas enzim yang sedang. Poors metabolizers memiliki dua alel mutan dan dikaitkan

dengan tingkat aktivitas enzim yang sangat lambat sehingga akan meningkatkan efektifitas

dan penyerapan obat PPI(Kaneko, 1999). Terdapat perbedaan geografis yang nyata dalam

distribusi frekuensi genotip ini. Frekuensi PM jauh lebih tinggi pada populasi Asia (10–23%),

seperti di Jepang dan China bila dibandingkan dengan populasi Amerika dan Eropa kulit

putih (1–5%), atau pun Afrika (3–4%) (Zhang, dkk., 2019). Dua varian alel dari CYP2C19

telah dilaporkan sebagai mutasi utama yang berkontribusi pada fenotip PM. Mutasi yang

2
paling umum dijumpai yaitu CYP2C19 * 2, yang merupakan mutasi splice pada ekson 5 yang

menyumbang 75–83% dari alel yang mengalami mutasi pada PMs. Kedua, yaitu CYP2C19 *

3 yang terdiri dari stop codon prematur pada ekson 4, yang jarang ditemukan di pada

Kaukasia namun menyumbang hampir semua alel mutan yang tersisa dalam populasi Asia.

Sebuah studi yang dilakukan pada tiga populasi di Asia Tenggara (Thailand, Myanmar, dan

Suku Karen) juga menyebutkan bahwa prevalensi PM diperkirakan 9,2% pada populasi di

Thailand, 11% pada populasi di Myanmar, dan 8,4% pada populasi Suku Karen

(Assaneeyakul, dkk., 2006). Polimorfisme genetik CYP2C19 menunjukkan perbedaan antar

etnis dalam distribusi berbagai sifat poor metabolizers. Beberapa penelitian independen lain

melaporkan bahwa prevalensi yang jauh lebih tinggi dari poor metabolizers pada populasi

Asia terdapat di Jepang (18–23%), diikuti oleh China (15–17%), kemudian Korea (12–16%)

(Sukasem, dkk., 2013).

Indonesia merupakan negara kepulauan di Asia Tenggara, antara lautan India dan

Pasifik dengan lebih dari tigabelas ribu pulau yang berpenduduk lebih dari 261 juta orang dan

terdiri dari ratusan kelompok etnis asli. Hingga saat ini, diperkirakan terdapat 250 etnis atau

suku yang ada di Indonesia. Sudah ada beberapa penelitian yang dilakukan pada etnis tertentu

yang menghubungkan polimorfisme gen CYP2C19 terhadap terapi H. pylori di beberapa

negara. Penelitian mengenai distribusi etnis dan geografis dari alel CYP2C19 pada penduduk

Asia Tenggara oleh Yusuf dkk juga dilakukan namun hanya mewakili beberapa etnis di

Indonesia saja yaitu di Jawa, Sunda, Malaya, Bugis dan Dayak, yang mana mengungkapkan

bahwa pola alel CYP2C19 secara signifikan berkorelasi dengan jarak geografis. Hal ini

didukung juga penggunaan omeprazole yang digunakan pada pasien dispepsia, dimana

dispepsia merupakan keenam dan kelima dari sepuluh penyakit rawat jalan dan rawat inap

yang paling umum dijumpai di Indonesia (Makmun, 2014). Genotip polimorfisme CYP2C19

dapat menjadi pertimbangan penting untuk mengurangi gejala dispepsia dan memutuskan

3
dosis regimen eradikasi H. pylori untuk meningkatkan efektivitas terapi. Sehingga, peneliti

tertarik untuk melakukan penelitian terkait hubungan antara polimorfisme CYP2C19 dan

etnis di Indonesia.

1.2 Rumusan Masalah

Bagaimana hubungan antara polimorfisme CYP2C19 dan etnis di Indonesia?

1.3 Tujuan Penelitian

1.3.1 Tujuan umum

Menganalisis hubungan antara polimorfisme CYP2C19 dan etnis di Indonesia

1.3.2 Tujuan khusus

1. Mengetahui karakteristik umum pada sampel penelitian yang mengalami

dispepsia.

2. Menganalisis klasifikasi kelompok genotip CYP2C19 pada sampel penelitian.

3. Menganalisis hubungan polimorfisme CYP2C19 dan etnis di Indonesia.

1.4 Manfaat Penelitian

1.4.1 Manfaat teoritis

1. Memberikan gambaran hubungan antara polimorfisme CYP2C19 dan etnis di

Indonesia.

2. Menjadi data dasar yang dapat dimanfaatkan untuk penelitian lebih lanjut

mengenai CYP2C19.

3. Memperkuat teori yang sudah ada tentang polimorfisme CYP2C19 dan etnis

tertentu di Indonesia.

1.4.2 Manfaat Praktis

1. Mengetahui informasi kemampuan metabolism obat etnis tertentu berbasis

polimorfisme CYP2C19.

4
 2. Hasil penelitian ini nantinya dapat dijadikan bahan pertimbangan untuk pemilihan

pemberian dan penyesuaian dosis berbasis polimorfisme CYP2C19 pada etnis di

Indonesia.

5
 BAB 2

TINJAUAN KEPUSTAKAAN

2.1 Pengertian dispepsia

Kata dispepsia berasal dari Bahasa Yunani dys (bad = buruk) dan peptein (digestion=

pencernaan). Jika digabungkan dispepsia memiliki arti indigestion yang berarti sulit atau

ketidaksanggupan dalam mencerna. Jadi dispepsia didefinisikan sebagai kesulitan dalam

mencerna yang ditandai oleh rasa nyeri atau terbakar di epigastrium yang persisten atau

berulang atau rasa tidak nyaman dari gejala yang berhubungan dengan makan (rasa penuh

setelah makan atau cepat kenyang – tidak mampu menghabiskan makanan dalam porsi

normal)(Talley & Holtmann, 2008). Pada dispepsia organik ditemukan adanya suatu kelainan

struktural setelah dilakukan pemeriksaan endoskopi, Sedangkan definisi dispepsia fungsional

berdasarkan konsensus kriteria Roma III, harus memenuhi satu atau lebih gejala tersebut,

serta tidak ada bukti kelainan struktural melalui pemeriksaan endoskopi, yang berlangsung

sedikitnya dalam 3 bulan terakhir, dengan awal gejala sedikitnya timbul 6 bulan sebelum

diagnosis(Brun & Kuo, 2010). Definisi lain dari dispepsia fungsional adalah penyakit yang

bersifat kronik, gejala yang berubah-ubah, mempunyai riwayat gangguan psikiatrik, nyeri

yang tidak responsif dengan obat-obatan, dapat ditunjukkan letaknya oleh pasien, serta secara

klinis pasien tampak sehat, berbeda dengan dispepsia organik yang gejala cenderung

menetap, jarang mempunyai riwayat gangguan psikiatri, serta secara klinis pasien tampak

kesakitan(Abdullah & Gunawan, 2012).

Menurut Kriteria Roma III dispepsia fungsional dibagi menjadi 2 klasifikasi, yakni

postprandial distres syndrome dan epigastric pain syndrome. Postprandial distres syndrome

mewakili kelompok dengan perasaan “begah” setelah makan dan perasaan cepat kenyang

sedangkan epigastric pain syndrome merupakan rasa nyeri yang lebih konstan dirasakan dan

6
tidak begitu terkait dengan makan seperti halnya postprandial distress syndrome. Klasifikasi

dispepsia fungsional seperti disajikan pada table 2.1 dibawah ini :

Tabel 2.1 Klasifikasi Dispepsia Fungsional menurut Roma III

Dispepsia Fungsional

 Postprandial Distres Syndrome

Kriteria diagnostik terpenuhi bila 2 poin di bawah ini seluruhnya terpenuhi:

1. Rasa penuh setelah makan yang mengganggu, terjadi setelah makan dengan porsi

biasa, sedikitnya terjadi beberapa kali seminggu

2. Perasaan cepat kenyang yang membuat tidak mampu menghabiskan porsi makan

biasa, sedikitnya terjadi beberapa kali seminggu

Kriteria terpenuhi bila gejala-gejala di atas terjadi sedikitnya dalam 3 bulan

terakhir, dengan awal mula gejala timbul sedikitnya 6 bulan sebelum diagnosis.

Kriteria penunjang

1. Adanya rasa kembung di daerah perut bagian atas atau mual setelah makan atau

bersendawa yang berlebihan

2. Dapat timbul bersamaan dengan sindrom nyeri epigastrium.

 Epigastric Pain Syndrome

Kriteria diagnostik terpenuhi bila 5 poin di bawah ini seluruhnya terpenuhi:

1. Nyeri atau rasa terbakar yang terlokalisasi di daerah epigastrium dengan tingkat

keparahan moderat/sedang, paling sedikit terjadi sekali dalam seminggu.

2. Nyeri timbul berulang

3. Tidak menjalar atau terlokalisasi di daerah perut atau dada selain daerah perut

bagian atas/epigastrium

4. Tidak berkurang dengan BAB atau buang angina

5. Gejala-gejala yang ada tidak memenuhi

7
 kriteria diagnosis kelainan kandung empedu dan sfingter Oddi Kriteria terpenuhi

bila gejala-gejala di atas terjadi sedikitnya dalam 3 bulan terakhir, dengan awal

mula gejala timbul sedikitnya 6 bulan sebelum diagnosis.

Kriteria penunjang:

1. Nyeri epigastrium dapat berupa rasa terbakar, namun tanpa menjalar ke daerah

retrosternal

2. Nyeri umumnya ditimbulkan atau berkurang dengan makan, namun mungkin

timbul saat puasa

3. Dapat timbul bersamaan dengan sindrom distres setelah makan.

(Diambil dari Appendix B: Roma III. 2010)

2.2 Proton pump inhibitor (PPI)

Proton Pump Inhibitor (PPI) diperkenalkan pada tahun 1989, yang mana merupakan

salah satu obat dispepsia yang paling sering digunakan dan diresepkan di dunia. Di Amerika

Serikat, lebih dari 7% orang dewasa menggunakan PPI yang diresepkan dan tidak sedikit

yang menggunakan PPI yang diperoleh dari toko. PPI bekerja dengan menekan sekresi asam

lambung dan secara luas dianggap sebagai obat pilihan untuk mengobati gangguan asam-

peptik, seperti penyakit refluks gastroesofageal dan penyakit maag peptikum. Beberapa efek

samping PPI seperti sakit kepala, diare, konstipasi, rasa tidak nyaman pada perut relatif

jarang ditemukan (Spechler, 2018).

PPI tidak aktif dalam bentuk aslinya dan dimetabolisme dengan cepat oleh hati.

Mereka adalah prodrug yang diaktivasi oleh asam, dan level PPI plasma pada titik waktu

sekresi asam lambung akan mempengaruhi efektivitas PPI. Laju metabolisme tergantung

pada karakter sistem sitokrom P450, terutama S-mephenytoin 4'-hydroxylase (CYP2C19).

PPI yang tersedia (omeprazole, esomeprazole, lansoprazole, dexlansoprazole, pantoprazole,

dan rabeprazole) merupakan prodrug yang harus diaktifkan oleh asam untuk menghambat

8
pompa proton. Secara umum, mekanisme kerja PPI yaitu dengan memblokir langkah terminal

dalam produksi asam, menghalangi 70–80% pompa kalium aktif pada membran apikal sel

parietal lambung sehingga menghambat sekresi hidrogen ke dalam lumen lambung. Pompa

baru disintesis secara konstan dengan proses yang membutuhkan waktu 36–96 jam. Karena

PPI diaktifkan dan hanya diikat oleh pompa proton yang secara aktif mensekresi asam,

menjadi suatu hal yang penting untuk menentukan waktu pemberian PPI saat waktu atau

jadwal makan (Spechler, 2018; Schnoll-sussman, dkk., 2019).

Ketika dalam kondisi puasa, hanya sekitar 5% pompa proton lambung yang aktif,

sedangkan 60–70% pompa proton aktif saat makan. Sehingga untuk efektivitas yang

maksimal, PPI harus dikonsumsi dalam waktu 30–60 menit sebelum makan guna

memberikan waktu penyerapan obat dan tersedia dalam darah ketika jumlah maksimum

pompa proton rentan terhadap penghambatan. PPI yang dikonsumsi dalam dosis satu kali

dalam satu hari wajib dikonsumsi dalam waktu 30–60 menit sebelum sarapan. Untuk dosis

dua kali dalam satu hari juga wajib dikonsumsi dalam waktu 30–60 menit sebelum sarapan

dan sebelum makan malam. Meskipun PPI menghambat sekresi asam lambung secara efektif,

namun PPI tidak sepenuhnya menghilangkan sekresi asam lambung, terutama pada malam

hari. Sekitar 70–80% orang yang melakukan perawatan dengan dosis dua kali dalam satu hari

mengalami terobosan asam lambung nokturnal, yang didefinisikan sebagai penurunan pH

lambung hingga di bawah 4 selama lebih dari satu jam di malam hari. Peningkatan efektivitas

dalam mengontrol asam dengan dosis yang lebih tinggi masih jarang ditemukan bila

dibandingkan dengan konsumsi obat dua kali sehari (Spechler, 2018; Schnoll-sussman, dkk.,

2019).

Resistensi PPI jarang ditemukan meskipun variabilitas antar individu dalam

mengontrol asam berbeda-beda, terutama berdasarkan polimorfisme genetik dalam sistem

sitokrom P-450, yang bervariasi di antara kelompok etnis. Meskipun secara umum bukan

9
masalah klinis utama, namun variabilitas dalam mengontrol asam ini mengakibatkan

kesulitan dalam menentukan rejimen dosis tunggal yang optimal untuk semua pasien, karena

tidak semua pompa aktif pada waktu tertentu, sehingga dosis tunggal PPI juga tidak dapat

menghambat semua pompa dan tidak sepenuhnya menghambat seluruh sekresi asam.

Pemberian PPI satu kali dalam satu hari menghasilkan kisaran yang luas dalam jumlah jam

dimana pH intragastrik >4, dan rata-rata kurang lebih dalam 12 jam jarang mencapai >5 dan

jauh lebih sedikit mencapai nilai 7. Dengan demikian, beberapa aktivitas ion hidrogen selalu

tetap. pH intragastrik jarang bertahan >4 selama lebih dari 18 – 20 jam dengan rejimen dosis

dua kali sehari pada pasien dengan H. pylori-negatif. Achlorhydia hampir tidak mungkin

diproduksi karena pergantian pompa yang konstan dan sintesis lanjutan dari pompa baru

(Schnoll-sussman, dkk., 2019).

2.3 CYP2C19

Saat meminum obat, tubuh perlu memproses obat tersebut. Salah satu cara untuk

mengolah obat adalah enzim (protein dalam tubuh) untuk mengubah atau memecah obat.

CYP2C19 merupakan salah satu isoenzim sitokrom P450 (CYP) di hati, yang berperan

penting dalam katabolisme obat-obatan, seperti calcium-channel blockers, statin, PPI

(omeprazole, lansoprazole, dan pantoprazole), inhibitor reuptake serotonin selektif

(citalopram, sertraline), antidepresan trisiklik (imipramine, amitriptine), fenitoin, dan

clopidogrel. Gen CYP2C19 memberikan instruksi untuk membentuk enzim yang ditemukan,

terutama dalam berbagai sel hati dalam struktur sel yang disebut retikulum endoplasma, yang

terlibat dalam pemrosesan dan transportasi protein. Enzim CYP2C19 berperan dalam

memproses atau memetabolisme setidaknya 10% dari obat yang diresepkan secara umum. Di

samping itu, CYP2C19 juga memainkan peran penting dalam degradasi karsinogen potensial

atau bioaktivasi beberapa prokarsinogen kimia. Banyak penelitian menunjukkan hubungan

antara varian CYP2C19 dan kerentanan terhadap berbagai kanker, seperti. kanker saluran

10
empedu, kanker payudara, karsinoma hepatoselular, kanker esofagus, paru-paru dan lambung

(Amin, dkk., 2017; Sałagacka-kubiak, dkk., 2018).

Beberapa nama lain dari enzim CYP2C19, yaitu sebagai berikut:

a. (R)-limonene 6-monooxygenase l. Cytochrome P450, subfamily IIC

b. (S)-limonene 6-monooxygenase (mephenytoin 4-hydroxylase), polypeptide

c. (S)-limonene 7-monooxygenase 19

d. CPCJ m. Flavoprotein-linked monooxygenase

e. CYP2C n. Mephenytoin 4-hydroxylase

f. CYPIIC17c o. Mephenytoin 4'-hydroxylase

g. CYPIIC19 p. Microsomal monooxygenase

h. Cytochrome P-450 II C q. P450C2C

i. Cytochrome P450 2C19 precursor r. P450IIC19

j. Cytochrome P450-11A s. S-mephenytoin 4-hydroxylase

k. Cytochrome P450-254C t. Xenobiotic monooxygenase

2.3.1 Polimorfisme CYP2C19

Polimorfisme genetik ada untuk ekspresi dari CYP2C19. Gen CYP2C19 sangat

polimorfik dengan lebih dari 25 alel memiliki variabel tingkat aktivitas enzimatik. Lebih dari

20 perbedaan yang diketahui ada pada gen CYP2C19. Perbedaan dalam gen CYP2C19 ini

nantinya mengarah pada produksi enzim yang berkisar dari tidak aktif sama sekali hingga

terlalu aktif. The Pharmacogene Variation Consortium menyimpan database nomenklatur

allele CYP manusia dan memberikan label pada polimorfisme yang bisa dikenal.

Polimorfisme wild type dilambangkan dengan CYP2C19 * 1. Varian genotip lainnya seperti

CYP2C19 * 2, CYP2C19 * 3 dan CYP2C19 * 17 adalah faktor utama yang dikaitkan dengan

perbedaan farmakokinetik dan respons terhadap substrat CYP2C19 antar individu. CYP2C19

* 2 dan * 3 (loss-of-function alleles/LOF) atau alel mutan yang mana dikaitkan dengan

11
aktivitas enzim yang berkurang, sedangkan CYP2C19 * 17 (gain-of-function/GOF allele)

menghasilkan peningkatan aktivitas. The Pharmacogenetics (PGx) kelompok kerja dari the

Association for Molecular Pathology (AMP) merekomendasikan membagi genotip CYP2C19

menjadi dua tier yaitu tier 1 yang terdiri dari varian alel CYP2C19 yang dianggap

mempunyai efek fungsional pada aktivitas CYP2C19 termasuk *1, *2, *3, dan * 17, dan tier

2 Tier 2 yang terdiri dari varian alel CYP2C19 yang terbukti mengalami penurunan atau

tidak berfungsi: *4A, *4B, *5, *6, *7, *8, *9, *10, *10, *35(Prat, V., M., dkk., 2018).

Polimorfisme genetik enzim obat memiliki pengaruh besar terhadap nasib zat

xenobiotik, baik sebagai obat maupun diserap dari lingkungan. Pemahaman tentang

polimorfisme dapat mengevaluasi kecenderungan genetik untuk risiko terkait pajanan dan, di

masa depan, untuk mengembangkan terapi obat individual. Polimorfisme CYP2C19 penting

dalam menentukan penyebab variasi dalam metabolisme obat. Enzim sitokrom P450

memainkan peran sentral dalam metabolisme banyak obat, bahan kimia, dan karsinogen.

Perbedaan aktivitas enzim ini bertanggung jawab atas variabilitas antar individu dalam

respons obat dan toksisitas. Polimorfisme genetik CYP2C19 dapat menyebabkan perbedaan

dalam farmakokinetik (PK), farmakodinamik dan efikasi klinis PPI. Polimorfisme yang

terjadi akibat adanya mutasi pada gen enzim yang memetabolisme obat menyebabkan

penurunan, peningkatan atau bahkan tidak adanya aktivitas enzim. CYP2C19 berpartisipasi

dalam metabolisme obat asam (mephenytoin), basa (imipramine dan omeprazole), dan netral

(diazepam). Bergantung pada kapasitas CYP2CI9 untuk memetabolisme substrat ini, individu

dapat diklasifikasikan sebagai extensive metabolizers (EM), intermediate metabolizers (IM),

atau poor metabolizers (PM). Fenotip PM disebabkan adanya mutasi basa tunggal pada gen

CYP2C19 yaitu G681A pada ekson 5 (CYP2C19 * 2 atau CYP2C19 * 1) and G636A pada

ekson 4 (CYP2C19 * 3 atau CYP2C19 * 2)(Daly dkk, 1996). Kombinasi kedua alel ini akan

menyebabkan munculnya fenotip PM (* 2/* 2; * 2/* 3; and * 3/* 3)(Kaneko dkk, 1999). Pada

12
populasi, gambaran ketiga alel tersebut dapat dijumpai (Ibeanu dkk, 1998), dengan alel

CYP2C19 * 2 dan CYP2C19 * 3 dijumpai lebih dari 99% pada kelompok PM Asia

(Goldstein, 1997). Penelitian sebelumnya menemukan bahwa semua individu dengan paling

tidak memiliki satu alel wild type (CYP2C19 * 1) tergolong sebagai extensive metabolizers

(EM)(de Morrais 1998). Dua alel CYP2C19 wild type dan tujuh alel mutan telah

dikarakterisasi sampai saat ini, dimana CYP2C19 * 2 dan CYP2C19 * 3 berkontribusi pada

sebagian besar fenotip PM (de Morais dkk., 1994). Alel mutan CYP2C19 * 2 terdiri dari

substitusi pasangan basa tunggal (G681A) di ekson 5, yang mengaktifkan situs sambungan 3'-

samar dan menghasilkan mRNA yang disambung menyimpang dan protein terpotong yang

tidak aktif. Alel mutan CYP2C19 * 3 terdiri dari substitusi pasangan basa tunggal (G636A) di

ekson 4, yang menghasilkan stop codon yang dini dan menghasilkan protein yang terpotong

dan tidak aktif. Gen CYP2C19 diklasifikasikan sebagai rapid, intermediate dan poor

metabolizers, tergantung pada kombinasi genotip individu. Individu dengan dua alel normal

(non-mutan, * 1 / * 1) diklasifikasikan sebagai rapid metabolizers, yang mampu

menghasilkan banyak enzim dan memetabolisme PPI pada tingkat yang lebih cepat, serta

mampu menurunkan efektivitas sekretori PPI. Individu dengan satu alel fungsi normal dan

satu alel mutan (* 2/* 3) atau loss of funtion (LOF) diklasifikasikan sebagai intermediate

metabolizers, sedangkan individu dengan dua salinan alel loss of function (* 2 /* 2, * 2 /* 3)

CYP2C19 diklasifikasikan sebagai poor metabolizers (PM). CYP2C19 PMs memiliki tingkat

metabolisme yang jauh lebih lambat, memberikan bioavailabilitas yang lebih besar, dan

selanjutnya meningkatkan efektivitas antisekresi PPI (Amin, dkk., 2017; Zhang, dkk., 2019;

Bertilsson, 1995; Yusuf dkk., 2003).

Dari semua alel polimorfik CYP2C19, dua alel fungsi yang telah dipelajari secara luas

yaitu CYP2C19 * 2 dan * 3, dimana kedua alel tersebut mengakibatkan poor metabolizers dari

metabolisme S-mephenytoin di antara populasi Jepang. Baik alel CYP2C19 * 2 dan * 3

13
merupakan polimorfisme nukelotida tunggal (SNP) guanin (G) hingga adenin (A) yang

terdapat pada nukleotida 681 pada ekson 5 dan nukleotida 636 pada ekson 4.

2.3.2 Berbagai hal yang mempengaruhi CYP2C19

Sebuah studi melaporkan keterkaitan antara jenis kelamin dengan polimorfisme

genetik CYP2C19. Jenis kelamin merupakan faktor penting dalam aktivitas beberapa enzim

sitokrom P450, salah satunya yaitu CYP2C19. Namun, masih terdapat kontroversi pada

beberapa laporan yang membahas tentang hubungan antara jenis kelamin dengan aktivitas

enzim CYP2C19. Sebuah penelitian yang dilakukan pada subjek Korea dan bukan pada

sukarelawan di Swedia yang menggunakan omeprazole sebagai ”probe drug”, melaporkan

bahwa jenis kelamin mempengaruhi aktivitas enzim CYP2C19. Penelitian lain menyebutkan

bahwa penurunan aktivitas enzim CYP2C19 terjadi pada jenis kelamin perempuan, namun

hal tersebut terjadi pada mereka yang menggunakan kontrasepsi oral. Berbeda dengan

penelitian tersebut, salah satu penelitian yang mengamati aktivitas enzim CYP2C19 pada

populasi Norwegia setelah pemberian mephenytoin menyebutkan bahwa tidak terdapat

hubungan pada jenis kelamin dengan aktivitas enzim CYP2C19. Hal tersebut kemudian

didukung oleh penelitian yang dilakukan oleh Payan, dkk. (2014), bahwa jenis kelamin tidak

mempengaruhi aktivitas enzim CYP2C19. Berdasarkan berbagai hal tersebut, dapat ditarik

kesimpulan bahwa pengaruh jenis kelamin pada aktivitas enzim CYP2C19 juga dipengaruhi

oleh faktor lingkungan dan epigenetik, seperti diet dan perbedaan etnis. Kemungkinan lain

juga dapat dikaitkan dengan beberapa mutasi genetik baru pada beberapa populasi yang

belum diteliti.

2.4 Etnis

Kata etnis berasal dari Bahasa Yunani, yaitu ethnos atau ethnik os yang didefinisikan

sebagai orang atau sekelompok orang (komunitas atau rakyat) tradisional (folk). Penggunaan

14
kata etnis dalam perkembangannya banyak digunakan untuk sekelompok berbagai orang

tertentu yang terjadi karena perbedaan area tinggal, kebudayaan, bahasa, kepercayaan, hingga

perbedaan tampilan fisik dalam suatu ras manusia yang sama (Gumelar, 2016).

Indonesia merupakan negara dengan komposisi suku yang sangat beragam. Hasil

kerjasama BPS dan ISEAS (Institute of South Asian Studies) merumuskan bahwa terdapat

sekitar 633 suku yang diperoleh dari pengelompokan suku dan subsuku yang ada di

Indonesia. Tiga suku terbesar di Indonesia berturut-turut berdasarkan BPS tahun 2010 yaitu

Suku Jawa 41,71% (83,9 juta penduduk), Suku Sunda 15,41% (31 juta penduduk), dan Suku

Melayu 3,45% (tujuh juta penduduk). Fakta ini menunjukkan bahwa suku Jawa merupakan

suku dominan di Indonesia yang tersebar di seluruh wilayah Indonesia.

Secara geografis, Indonesia merupakan negara kepulauan terbesar di dunia dengan

17.508 pulau (Dutch, 2020). Sebagian besar pulau di Indonesia bagian barat subur dan hijau,

seperti pulau Kalimantan dengan hutan hujan dan garis pantai berawa, pulau Jawa dan

Sumatera yang memiliki banyak volkano, dipenuhi taman subur, kebun kelapa, sawah, sungai

yang mengalir cepat, dan pantai. Sedangkan berbagai pulau di Indonesia bagian timur, seperti

Nusa Tenggara cenderung berbatu dan semi-kering, ditandai dengan musim kemarau yang

lebih panjang. Sulawesi memiliki berbagai iklim dan bagian yang berbeda dalam menerima

hujan monsun pada waktu yang berbeda sepanjang tahun. Citra daerah tropis yang rimbun

dimiliki oleh pulau Maluku, sedangkan Papua memiliki berbagai hal, seperti rawa hingga

hutan hujan. Faktor geografis inilah yang kemudian mempengaruhi pola diet etnis.

Etnis Bali mengonsumsi nasi sebagai makanan pokok dengan daging babi yang relatif

pedas, serupa dengan Etnis Batak yang mendapatkan pengaruh budaya Timur Tengah dan

India yang cukup kuat, masakan menggunakan daging ayam dan sapi yang memiliki cita rasa

yang sangat kuat, seperti pedas, asam, dan juga kental. Etnis Bugis pun memiliki rasa yang

sangat kuat, pedas, dan asin, namun lebih sering mengonsumsi ikan air tawar serta makanan

15
laut lainnya yang berlimpah. Etnis Jawa mengonsumsi nasi sebagai makanan pokok diiringi

dengan daging ayam dan daging sapi yang juga dikonsumsi bersama dengan sayuran, dengan

cita rasa Jawa tengah yang cenderung lebih manis, dan Jawa Timur dengan cita rasa yang

sebaliknya. Berbeda dengan kebanyakan etnis di Indonesia, Etnis Papua dan Timor

mengonsumsi jagung dan singkong sebagai makanan pokok, dengan beberapa memakan

papeda sebagai makanan utama serta makanan laut sebagai bahan utama makanan (Wijaya,

2019).

2.5 Hubungan Polimorfisme CYP2C19 dan etnis

Enzim sitokrom P450, isoform CYP2C19 menjadi perhatian khusus karena tingginya

perbedaan antar individu dan antar ras. Perbedaan etnis mempengaruhi enzim CYP2C19

dalam metabolisme obat. Sejumlah penelitian membuktikan bahwa perbedaan antar individu,

etnis, dan ras dalam metabolisme obat disebabkan oleh ekspresi polimorfik enzim

metabolisme, terutama sitokrom P450 (CYP). Data terbaru menunjukkan perubahan yang

signifikan pada aktivitas enzim dengan menghasilkan respons obat yang bervariasi dan

peningkatan kejadian trombotik pada pasien yang menyimpan varian gen sitokrom hati. Alel

CYP2C19*2 dan CYP2C19*3, yang menghasilkan penyambungan yang menyimpang dan

premature stop codon masing-masing telah dipelajari secara luas pada berbagai populasi etnis

dan asal geografis. CYP2C19*2 dan *3 mencakup 90% populasi PM, dengan mutasi genotip

yang mengandung *1/*2, *1/*3, *2/*2, *2/*3, dan *3/*3. Frekuensi alel pada populasi Asia

dilaporkan memiliki prevalensi polimorfisme CYP2C19 yang jauh lebih besar terkait dengan

fungsi enzim yang hilang bila dibandingkan dengan kelompok ras lain (Zhong, dkk., 2017;

Goldstein dkk., 1997; Kaneko dkk., 1999; Griese dkk., 2001).

Beberapa studi menunjukkan bahwa frekuensi alelik CYP2C19*2 pada populasi Asia

mencapai 30% sedangkan 15–17% pada populasi Eropa dan kulit hitam. Frekuensi alelik

CYP2C19*2 pada populasi Asia Barat, Eropa, Amerika Selatan, Skandinavia, dan Afrika-

16
Amerika relatif rendah. Alel loss-of-function CYP2C19 pada populasi Asia relatif lebih

tinggi bila dibandingkan dengan etnis lain. Secara keseluruhan, frekuensi alelik

CYP2C19*2 dari subjek Hakka (31,06%) lebih dekat dengan Cina-Dai (30%), berada di

antara populasi dari Cina Li (25%) dan kelompok etnis Cina-Han (37%) (Zhong, dkk.,

2017).

Zendehdel, dkk. (2010), meneliti dampak CYP2C19 yang berfokus pada

CYP2C19*2 dan CYP2C19*3 pada efektivitas terapi omeprazole dengan dosis 40 mg per

hari selama empat minggu pada pasien Iran dengan esofagitis refluks erosif, menyatakan

bahwa individu dengan genotip HetEM merespons pengobatan menggunakan omeprazole

lebih baik dibandingkan EM (95% vs. 50%). Hal ini menunjukkan bahwa terdapat mutase

lain yang tidak diketahui pada gen CYP2C19 pada pasien Iran yang dapat menurunkan

aktivitas enzim CYP2C19. Di negara lain, alel mutan CYP2C19 (CYP2C19*17) telah

terdeteksi dengan mutase di wilayah promotor gen CYP2C19. Alel ini yang kemudian

meningkatkan aktivitas enzim CYP2C19 dan menyebabkan respons klinis yang kurang

pada kelompok EM.

Penelitian oleh Payan, dkk. (2014), menggunakan indeks hidroksilasi (IH)

omeprazole setelah tiga jam pemberian omeprazole sebagai indikator aktivitas CYP2C19.

IH pada CYP2C19*17*17 menunjukkan perbedaan yang signifikan terhadap genotip

CYP2C19*1*17 dan CYP2C19*1*1 dan individu pada kelompok ini memiliki aktivitas

metabolism yang sangat tinggi. Median IH omeprazole pada homozygous carriers

CYP2C19*1 yaitu dua kali lebih tinggi dari homozygous carriers CYP2C19*17, dan 1,2

kali lebih tinggi dari CYP2C19*1*17. Hal ini didukung dengan penelitian yang juga

melaporkan bahwa median IH omeprazole pada CYP2C19*1*1 yaitu 3,2 kali lebih tinggi

dari CYP2C19*17*17 dan 1,1 kali lebih tinggi dari CYP2C19*1*17 (Sim, dkk., 2006;

Ramsjö, dkk., 2010).

17
 Yusuf dkk menyelidiki frekuensi dua alel mutan CYP2C19 utama pada sembilan

populasi Southeast Asia(SEA) yang mencakup wilayah geografis yang luas yang terbentang

dari Thailand dan pulau-pulau Sumatera, Jawa, dan Kalimantan di barat hingga Sulawesi dan

Sumbawa di Indonesia timur. Dalam 340 subjek yang diselidiki menggunakan deteksi PCR-

RFLP dari tiga alel utama (Goldstein dan Blaisdell, 1996; Gambar. 3), mereka menemukan

bahwa frekuensi keseluruhan CYP2C19 * 1, CYP2C19 * 2, dan CYP2C19 * 3 adalah 0,39,

0,24 , dan 0,37, masing-masing (Gambar. 1). Genotip CYP2C19 yang paling sering

ditemukan (Gambar. 2) adalah IM (50,6%), diikuti oleh PM (34%) dan EM (15,4%). Variasi

diamati di antara sepuluh populasi Asia Tenggara yang diselidiki (Gbr. 2), dengan prevalensi

PM berkisar dari 20% di Melayu, hingga hampir 46% di Bugis. Sebagai perbandingan,

penelitian sebelumnya melaporkan prevalensi 23% di Filipina dan 20%, 19%, dan 12%

masing-masing di Cina, Jepang, dan Korea (Gambar. 2). Hasilnya mengungkapkan bahwa

frekuensi genotip CYP2C19 di SEA adalah intermediate antara Asia Timur dan Pasifik

(Gambar. 1). Distribusi berbagai genotip pada tujuh populasi etnis sesuai dengan yang

diprediksi dari persamaan Hardy-Weinberg.

18
Gambar 2.1. Distribusi dunia dari tiga alel CYP2C 19 utama. Diambil dari Goldstein dkk.

(1997) dan Kaneko dkk. (1999). • CYP2C19 * I (wt), • CYP2CI9 * 2, 0 CYP2CI9 * 3.

Gambar 2.2. Variasi etnis dalam prevalensi fenotip CYP2C 19. Berdasarkan data yang

diambil dari Goldstein dkk. (1997) untuk Eropa, Masimirembwa dkk. (1995), Persson dkk.

(1996), dan Herrlin dkk. (\ 998) untuk Afrika; Roh dkk. (1996), Kubota dkk. (1996), Xiao

dkk., 1997, dan Kimura dkk., 1998 untuk Asia Timur; dan Kaneko dkk. (1999) untuk

Vanuatu. Prevalensi untuk berbagai populasi etnis di Indonesia (lihat Marzuki dkk.,; yusuf.,

dkk.)

19
Gambar 2.3. Deteksi PCR-RFLP dari tiga alel utama CYP2C 19. DNA genom diisolasi dari

leukosit perifer. Adanya genotip poor metabolizers diidentifikasi oleh PCR-RFLP pada

dasarnya seperti yang dijelaskan oleh Goldstein dan Blaisdell, (1996). Pasangan primer 5

'CAGAGCTIGGCATATIGTATC 3' + 5 'GTAAACACACAACTAGTCA ATG 3' dan 5

'AAATIGTTICCAATCATTIAGCT 3' + 5 'ACTTCAGGGCTIGGTCA ATA 3' digunakan

untuk memperkuat fragmen 321-bp dari ekson 5 (CYP2CI9 * 2) dan a 321-bp dari exon 4

(CYP2CI9 * 3), masing-masing. Alel mutan (* 2 dan * 3) dideteksi menggunakan restriksi

endonuklease Sma I dan BamH I. Sebanyak 340 sampel dari sembilan populasi Asia

Tenggara diperiksa(Yusuf dkk., 2003).

2.6 Implikasi medis

Enzim CYP2C19 memproses (memetabolisme) obat untuk mengeluarkannya dari

tubuh. Ada banyak obat yang dimetabolisme oleh CYP2C19. Beberapa obat menjadi bentuk

tidak aktif yang lebih mudah dikeluarkan dari tubuh. Obat lain, seperti clopidogrel,

membutuhkan aktivasi oleh CYP2C19 agar efektif. Banyak orang memiliki enzim CYP2C19

20
yang bekerja dengan baik dan tidak mengalami kesulitan dalam memproses obat. Beberapa

orang memiliki enzim CYP2C19 yang tidak bekerja dengan baik (metabolizers intermediate

and poor) sedangkan yang lain memiliki enzim CYP2C19 yang bekerja lebih baik dari rata-

rata (rapid metabolizers). Ketika orang-orang dalam kelompok ini mengambil dosis normal

obat yang dimetabolisme oleh CYP2C19, mereka mungkin tidak melihat efek yang

diinginkan dari obat tersebut, mengalami kegagalan pengobatan atau efek samping.

Penelitian ini akan ini memiliki implikasi medis yang penting. Perbedaan ekstrim

dalam frekuensi genotip PM antara berbagai populasi di Indonesia menunjukkan signifikansi

klinis. Omeprazole sering dimasukkan dalam rejimen kombinasi untuk menghilangkan

Helicobacter pylori dari pasien dengan ulkus lambung. Tingkat respons telah terbukti

bergantung pada genotip CYP2C19(Furuta dkk., 1998; Tanigawara dkk., 1999): tingkat

pemberantasan H. pylori berkisar dari 28% pada pasien homozigot untuk alel EM hingga

100% pada mereka dengan PM. Alasan perbedaannya mungkin karena ada konsentrasi obat

yang lebih efektif setelah mengambil dosis yang sama, yang menghasilkan penghambatan

sekresi asam yang lebih lama dan lebih kuat. Dengan memeriksa genotip CYP2C19

seseorang, akan mampu memprediksi seberapa baik enzim CYP2C19 seseorang bekerja.

Hasil tes akan membantu dokter memilih dosis obat terbaik(Furuta dkk., 1998; Tanigawara

dkk., 1999).

Rapid metabolizers dikaitkan dengan peningkatan aktivitas enzim, intermediate

metabolizers cenderung memiliki tingkat aktivitas enzim yang sedang dan poors

metabolizers dikaitkan dengan tingkat aktivitas enzim yang sangat lambat sehingga akan

meningkatkan efektifitas dan penyerapan obat PPI. Perbedaan etnis dalam merespons obat

tidak hanya memiliki kepentingan praktis untuk pilihan dan dosis obat, tetapi juga harus

21
mengingatkan dokter akan faktor penentu genetik penting yang mendasari respons obat jika

digunakan dalam populasi dengan latar belakang genetik yang berbeda(Yusuf dkk., 2003)

BAB 3

KERANGKA KONSEPTUAL

3.1 Kerangka Konseptual

Dispepsia
Faktor
lingkungan &
epigenetik
 Diet Omeprazole /
 Polusi Esomeprazole
 Penyakit Etnis
 Nutrisi CYP3A4
 Jenis Omeprazole
Kelamin sulfone Faktor klinik:
 Tingkat
kepatuhan yang
CYP2C19 rendah
 Dosis rendah
 Absorpsi rendah
Polimorfisme
Metabolisme  Interaksi antar-
CYP2C19 obat
 IMT berlebih
 Merokok

 Rapid Metabolizers
 Intermediate Metabolizers Efektifitas
 Poor Metabolizers
Diteliti

Tidak diteliti

Gambar 3.1 Kerangka Konseptual Penelitian

22
3.2 Penjelasan Kerangka Konseptual

PPI merupakan salah satu obat dispepsia yang paling sering digunakan dan diresepkan
di dunia. PPI bekerja dengan menekan sekresi asam lambung dan secara luas dianggap
sebagai obat pilihan untuk mengobati gangguan asam-peptik, seperti penyakit refluks
gastroesofageal dan penyakit maag peptikum serta syndrome dispepsia. PPI secara luas
dimetabolisme oleh hati, terutama oleh isoform CYP, yaitu CYP2C19 dan CYP3A4, menjadi
metabolit yang tidak aktif, dengan sebagian obat yang tidak diekskresikan dalam urine. PPI
cepat diserap dalam saluran pencernaan setelah pemberian oral. Waktu rata-rata untuk
mencapai konsentrasi plasma maksimum untuk omeprazole bervariasi antara satu hingga tiga
jam. Oleh karena PPI secara signifikan bergantung pada CYP2C19 dalam proses eliminasi,
perubahan tingkat aktivitas CYP2C19 akan mempengaruhi clearance dan paparan obat
sistemik. Farmakokinetik omeprazole bergantung pada dosis, dengan peningkatan konsentrasi
plasma nonlinear dengan peningkatan dosis. Satu kemungkinan alasan hal tersebut adalah
saturasi metabolisme CYP2C19 dengan dosis tinggi. Bioavailabilitas absolut omeprazole
meningkat dengan dosis berulang. Hal ini dianggap sebagai faktor sekunder dalam penurunan
eliminasi first-pass dan penurunan clearance sistemik karena penghambatan CYP2C19 oleh
omeprazole. Polimorfisme CYP2C19 sangat dipengaruhi oleh faktor lingkungan & epigenetik
seperti : diet, polusi, penyakit, nutrisi, dan jenis kelamin
Hubungan antara polimorfisme genetik CYP2C19 dan efektivitas PPI telah dipelajari,

terutama pada omeprazole. Secara klinis, PMs telah terbukti mengalami supresi asam

lambung yang lebih baik dibandingkan dengan EM, konsisten dengan korelasi yang diketahui

antara AUC dan efek supresi asam PPI. Penelitian telah menunjukkan tingkat kesembuhan

infeksi H. pylori pada PMs lebih unggul dibandingkan dengan EMs, tanpa insiden efek

samping yang lebih besar. Perbedaan antara fenotip hetEMs dan homEMs juga memengaruhi

farmakodinamik PPI. Penelitian menunjukkan bahwa persentase waktu dengan pH

intragastrik >4 pada hari ke-8 secara signifikan lebih tinggi pada hetEMs dibandingkan

dengan homEMs. Tingkat kesembuhan untuk pemberantasan H. pylori adalah 28,6%, 60%

dan 100% pada masing-masing EMs, hetEMs, dan PMs.

23
3.3 Hipotesis Penelitian

Terdapat hubungan antara polimorfisme CYP2C19 dan etnis di Indonesia.

BAB 4

METODE PENELITIAN

4.1. Desain Penelitian

Jenis penelitian ini adalah analitik observasional dengan desain penelitian cross

sectional.

4.2. Tempat dan Waktu Penelitian

Lokasi penelitian adalah Divisi Gastroentero-Hepatologi Departemen/SMF Penyakit

Dalam di RSUD Dr. Soetomo Surabaya dan 11 senter Gastroentero-Hepatologi di Indonesia

yaitu kota Bangli, Cimacan, Jakarta, Kolaka, Kupang, Makasar, Medan, Merauke,

Palembang, Pontianak dan Pulau Samosir pada periode Januari 2014 sampai dengan Agustus

tahun 2016.

4.3. Populasi dan Sampel Penelitian

4.3.1. Populasi Penelitian

Populasi penelitian ini adalah pasien dispepsia di unit Endoskopi di Divisi

Gastroentero-Hepatologi Departemen/SMF Penyakit Dalam di RSUD Dr. Soetomo Surabaya,

dan 11 senter Gastroentero-Hepatologi di Indonesia yaitu kota Bangli, Cimacan, Jakarta,

Kolaka, Kupang, Makasar, Medan, Merauke, Palembang, Pontianak dan Pulau Samosir yang

menjalani endoskopi pada periode Januari 2014 sampai dengan Agustus tahun 2016.

4.3.2. Sampel Penelitian

Sampel pada penelitian ini adalah sampel biopsi lambung yang diambil dari seluruh

pasien dispepsia yang memenuhi kriteria inklusi dan kriteria eksklusi dari populasi penelitian

yang telah disimpan di transport media didalam kulkas -80C di Institute of Tropical Disease

Universitas Airlangga.

24
a. Kriteria inklusi :

1. Usia lebih dari 17 tahun

2. Pasien rawat jalan dengan keluhan dispepsia yang berlangsung paling sedikit dalam

tiga bulan terakhir

3. Bersedia untuk mengikuti penelitian ini dengan menandatangani informed consentcs

b. Kriteria eksklusi :

1. Mengonsumsi PPI dalam dua minggu terakhir

2. Memiliki riwayat minum alkohol

3. Memiliki riwayat operasi lambung

4. Pasien dengan perdarahan saluran cerna bagian atas

5. Terdapat kontraindikasi pemeriksaan endoskopi dan biopsi lambung

4.3.3. Estimasi Besar Sampel

Besar total sampel minimal pada penelitian ini dihitung berdasarkan rumus sebagai

berikut: (Dahlan, 2008)

{ }
2
zα + zβ +3
n=
0 , 5 ln [ ( 1+r ) / ( 1−r ) ]

Bila kesalahan tipe I = 5%, hipotesis dua arah, maka nilai za = 1,96 dan kesalahan

tipe II = 10%, maka nilai zb = 1,28 dengan nilai r (Yusuf dkk., 2003) = 0,46.

{ }
2
1 , 96+1 , 28 +3
n=
0 , 5 ln [ ( 1+0 , 46 ) / ( 1−0 , 46 ) ]

Besar sampel yang dibutuhkan berdasarkan perhitungan diatas adalah 45,49

dibulatkan menjadi 45 orang. Dengan demikian, besar sampel minimal adalah 45 orang.

4.3.4. Teknik Pengambilan Sampel

Pengambilan sampel dilakukan dengan cara stratified random sampling dari pasien

dispepsia yang datang ke poli dan unit endoskopi Divisi Gastroentero-Hepatologi

Departemen Ilmu Penyakit Dalam RSUD Dr. Soetomo Surabaya, dan 11 senter Gastroentero-

25
Hepatologi di Indonesia yaitu kota Bangli, Cimacan, Jakarta, Kolaka, Kupang, Makasar,

Medan, Merauke, Palembang, Pontianak dan Pulau Samosir yang menjalani endoskopi pada

periode Januari 2014 sampai dengan Agustus tahun 2016 hingga mendapatkan jumlah besar

sampel yang sudah ditentukan.

4.4. Variabel Penelitian

a. Variabel dependen : Polimorfisme CYP2C19

b. Variabel independen : Etnis

4.5 Definisi Operasional

4.5.1 CYP2C19

CYP2C19 merupakan salah satu isoenzim P450 (CYP) di hati, yang berperan penting

dalam katabolisme obat-obatan, seperti calcium-channel blockers, statin, PPI (omeprazole,

lansoprazole, dan pantoprazole), inhibitor reuptake serotonin selektif (citalopram, sertraline),

antidepresan trisiklik (imipramine, amitriptine), fenitoin, dan clopidogrel, serta juga memiliki

peran penting dalam degradasi karsinogen potensial atau bioaktivasi beberapa prokarsinogen

kimia, yang juga secara tidak langsung terlibat dalam pemrosesan dan transportasi protein.

Sampel yang berupa sisa biopsi lambung diperiksa menggunakan metode Polymerase Chain

Reaction-Restriction Fragment Length Polymorphism (PCR-RFLP) berdasarkan analisis

enzim restriksi. PCR sendiri adalah suatu metode untuk amplifikasi DNA secara in vitro.

Salinan DNA tersebut kemudian dianalisis menggunakan enzim restriksi yang akan

menunjukkan variasi ukuran potongan DNA pada elektroforesis gel agarosa berdasarkan

polimorfismenya (de Moraist, dkk., 1994).

4.5.2 Polimorfisme CYP2C19

Polimorfisme genetik didefinisikan sebagai variasi sekuens dari DNA yang terdapat

pada lebih dari atau sama dengan 1% populasi. Keadaan ini dapat menyebabkan terjadinya

variasi pada target terapi, proses transport ataupun metabolisme obat. Variasi yang

26
didapatkan selama perkembangan evolusi melalui berbagai kejadian, misal mutasi titik,

konversi gen, delesi, dan insersi sebagai respons genetik terhadap pengaruh lingkungan.

Dalam hal ini, polimorfisme CYP2C19 diklasifikasikan menjadi rapid metabolizers,

intermediate metabolizers, atau poor metabolizers (Nebert, 1997).

4.5.3 Rapid metabolizers

Rapid metabolizers didefinisikan sebagai individu dengan dua alel normal (non-

mutan, * 1/* 1), yang mampu menghasilkan banyak enzim dan memetabolisme PPI pada

tingkat yang lebih cepat, serta mampu menurunkan efektivitas sekretori PPI (Zhang, dkk.,

2019). Variabel ini adalah variabel dengan skala nominal.

4.5.4 Intermediate metabolizers

Intermediate metabolizers didefinisikan sebagai individu dengan satu alel fungsi

normal dan satu alel mutan atau disebut juga alel heterozigot yang bermutasi dalam satu alel

(* 1/* 2 dan * 1/* 3). Variabel ini adalah variabel dengan skala nominal.

4.5.5 Poor Metabolizers

Poor metabolizers didefinisikan sebagai individu dengan dua salinan alel loss of

function (* 2/* 2, * 2/* 3, * 3/* 3) CYP2C19 yang memiliki tingkat metabolisme yang jauh

lebih lambat, memberikan bioavailabilitas yang lebih besar, dan selanjutnya meningkatkan

efektivitas antisekresi PPI (Zhang, dkk., 2019). Variabel ini adalah variabel dengan skala

nominal.

4.5.6 Etnis

Etnis merupakan sekelompok orang (komunitas atau rakyat)(tradisional) yang tinggal

di negara Indonesia. Pembagian kelompok suku atau etnis dapat diakibatkan karena

perpindahan penduduk, pencampuran budaya, pengaruh dari luar, tradisi, keturunan, bahasa

dan ideologi yang sama. Suku bangsa atau etnis juga merupakan suatu golongan manusia

yang anggota-anggotanya mengidentifikasikan dirinya dengan sesama. Akan dibagi menurut

27
8 suku terbanyak yang ada di sampel penelitian. yaitu : Jawa, Bali, Papua, Dayak, Bugis,

Batak, China, dan Timor. Variabel ini adalah variabel dengan skala nominal.

4.5.7 Dispepsia

Dispepsia merupakan suatu keluhan ketidaknyamanan atau rasa nyeri kronis atau

berulang pada perut bagian atas. Ketidaknyamanan didefinisikan sebagai perasaan negatif

subjektif yang tidak nyeri dan terdapat berbagai gejala lain seperti cepat kenyang, kembung,

rasa penuh pada perut bagian atas maupun mual (Matsuda dkk., 2009).

4.5.8 Proton pump inhibitor (PPI)

PPI merupakan golongan obat yang digunakan sebagai penekan asam yang digunakan

secara luas untuk pengobatan gangguan terkait asam, seperti penyakit ulkus lambung,

penyakit refluks gastroesofageal, dan sindrom Zollinger-Ellison. Di samping itu, PPI juga

dapat digunakan untuk mengobati penyakit lain, seperti infeksi yang disebabkan oleh H.

pylori, kanker, dan infeksi virus (Zhang, dkk., 2019).

4.6 Prosedur Penelitian

4.6.1 Pemeriksaan patologi anatomi dan imunohistokimia

Data hasil pemeriksaan patologi anatomi dan immunohistokimia diambil dari data

sekunder penelitian sebelumnya. Bahan biopsi difiksasi dalam buffer formalin 10%, menjadi

blok parafin. Blok parafin diiris setebal 3–4 mikron dengan makrotom. Untuk pemeriksaan

histopatologi jaringan dibuat slide dan diwarnai dengan pewarnaan Hematoxylin eosin dan

May-Giemsa. Sediaan diperiksa oleh ahli patologi anatomi dengan memperhatikan tingkat

aktivitas neutrofil, monosit, atrofi, metaplasia usus, dan kepadatan bakteri H. pylori yang

diklasifikasikan menjadi empat tingkatan menurut kriteria update sydney sistem (0, normal;

1, ringan; 2, sedang; dan 3, berat)(Dixon dkk., 1977).

4.6.2 Prosedur pemeriksaan polimorfisme CYP2C19

28
Seluruh pasien yang memenuhi kriteria inklusi dan kriteria eksklusi dilakukan pengambilan

sampel biopsi di lambung saat endoskopi, yang selanjutnya:

a. Sampel biopsi yang terambil dimasukkan ke dalam transport media.

b. Kemudian sampel biopsi disimpan didalam kulkas -80C sampai dilakukannya

pemeriksaan.

c. Isolasi DNA sebanyak 150 μL dari homogenate lambung dan diekstraksi

menggunakan DNeasy Blood & Tissue Kit (Qiagen, Hilden, Germany).

d. Amplifikasi gen CYP2C19 menggunakan primer forward 5’-AAT-TAC-AAC-CAG-

AGC-TTG-GC-3’ dan 5’-TAT-CAC-TTT-CCA-TAA-AAG-CAA-G-3’ untuk primer

reverse.

e. Genotip polimorfisme CYP2C19*2, 10 μL dari produk PCR dicerna dengan SmaI

restriction enzym (New England Biolabs, Tokyo, Japan) dan diinkubasi selama satu

jam pada suhu 37°C. Hasil pemeriksaan: 168 bp. Sedangkan *3 dicerna dengan

restriction enzyme BamHI (Takara, Tokyo, Japan) yang diinkubasi selama satu jam

pada suhu 30°C. Hasil pemeriksaan: 119 bp (Kubota T, Chiba K, Ishizaki T., 1996)

f. Produk yang sudah dicerna kemudian dikonfirmasi oleh electroforesis gel agarose 2%

dengan pewarnaan ethidium bromide.

g. Pemeriksaan dilakukan di Institute of Tropical Disease Universitas Airlangga oleh

satu orang yang sudah tersertifikasi menggunakan PCR-RFLP.

4.6.3 Klasifikasi kelompok genotip CYP2C19

Pasien dikelompokkan menjadi tiga genotip berdasarkan hasil genotip CYP2C19 * 2,

yaitu wild-type allele (* 1/* 1), alel mutasi homozigot (* 2/* 2), dan alel mutasi heterozigot (*

1/* 2). Berlaku juga untuk polimorfisme CYP2C19 * 3, pasien dikelompokkan menjadi tiga

genotip, yaitu wild-type allele (* 1/* 1), alel mutasi homozigot (* 3/* 3), dan alel mutasi

heterozigot (* 1/* 3). Berdasarkan kombinasi dari polimorfisme genotip CYP2C19 pada

29
ekson 5 dan ekson 4, aktivitas enzimatik yang terkait dengan genotip CYP2C19

diklasifikasikan menjadi tiga kelompok termasuk rapid metabolizers, intermediate

metabolizers, dan poor metabolizers. wild-type allele homozigot tanpa mutasi (*1/*1)

dianggap sebagai rapid metabolizers. Alel heterozigot yang bermutasi dalam satu alel (* 1/*

2 dan * 1/* 3) dianggap sebagai intermediate metabolizers. Alel homozigot mutan yang

bermutasi di kedua alel (*2/*2 dan *3/*3) dianggap sebagai poor metabolizers, serta alel

heterozigot di kedua ekson 5 dan ekson 4 (*2/*3) juga dianggap sebagai poor metabolizers.

30
 4.7 Protokol penelitian

Sampel biopsi lambung yang diambil dari seluruh pasien dispepsia

Dilakukan verifikasi data tentang:

a. Identitas (nama, usia, jenis kelamin, suku, alamat
tempat tinggal)
b. Data analisis pemeriksaan histopatologi dan
imunohistokimia

Kriteria inklusi:
a. Usia >17 tahun
b. Pasien rawat jalan dengan keluhan Kriteria eksklusi:
dispepsia yang berlangsung paling sedikit a. Mengkonsumsi PPI dalam 2
dalam 3 bulan terakhir minggu terakhir
c. Bersedia untuk mengikuti penelitian ini b. Riwayat operasi lambung
dengan menandatangani informed consent c. Pasien dengan perdarahan
saluran cerna bagian atas
d. Terdapat kontraindikasi
pemeriksaan endoskopi dan
Randomisasi algoritme
biopsi lambung
pembobotan

Sampel biopsi

Pemeriksaan polimorfisme
Etnis
g CYP2C19

Pengelompokkan polimorfisme
CYP2C19

Analisis data

Laporan penelitian

Gambar 4.1 Protokol Penelitian

31
4.8 Analisis Data

Setelah data terkumpul secara keseluruhan data akan di proses kedalam computer

melalui proses stastistik. Analisis statistik dilakukan dengan menggunakan SPSS versi 23

(SPSS Inc., Chicago, IL, USA). Signifikansi perbedaan CYP2C19 genotip antara etika

dianalisis dengan menggunakan tes tepat Fisher. Nilai P kurang dari 0,05 dianggap sebagai

signifikan secara statistik. Odds ratio (OR) dihitung menggunakan model regresi logistik.

4.9 Biaya Penelitian

Biaya penelitian ditanggung oleh peneliti.

4.10 Jadwal Penelitian

Penelitian dimulai dengan pembuatan proposal pada bulan Mei, revisi dan presentasi

proposal dilakukan pada bulan September, pencarian data dan analisis sampel dilakukan pada

bulan Agustus minggu ke 1 dan 2, analisis data dilakukan pada bulan November minggu ke 3

sampai 4, penulisan laporan dilakukan selama bulan Desember sampai minggu ke 3 bulan

Oktober, presentasi laporan akhir dilakukan pada bulan April minggu ke 4, serta revisi

laporan akhir dilakukan sampai bulan April(Tabel 4.1).

32
Tabel 4.1 Jadwal Penelitian

Tabel 4.1 Jadwal penelitian

Agenda Bulan
Apr ’20 Mei Jun’ Juli Juni Sep Okt Nov Des’ Jan’ Feb’ Mar Apr
’20 21 ‘20 ‘20 t’20 ’20 ’20 20 21 21 ’21 ’21
Penyusun
an
proposal
Koreksi
proposal
Pengambi
lan
sampel
Penyusun
an hasil
penelitian
Koreksi
laporan
penelitian
Presentasi
hasil
penelitian

33
 BAB 5

HASIL PENELITIAN

Pada bab berikut akan diuraikan hasil dari proses analisis data untuk mengetahui

hubungan antara polimorfisme CYP2C19 dan etnis pada pasien dispepsia di Indonesia. Hasil

analisis ini berasal dari total sampel biopsi lambung yang telah memenuhi kriteria inklusi

yaitu dikumpulkan dari seluruh pasien dispepsia periode Januari 2014 sampai dengan

Agustus tahun 2016 di Gastroentero-Hepatologi Departemen/SMF Penyakit Dalam di RSUD

Dr. Soetomo Surabaya dan 11 senter Gastroentero-Hepatologi di Indonesia.

5.1 Analisis Karakteristik Umum Subjek Penelitian

Dari total sampel biopsi lambung yang telah memenuhi kriteria inklusi yaitu

dikumpulkan dari seluruh pasien dispepsia periode Januari 2014 sampai dengan Agustus

tahun 2016 di Gastroentero-Hepatologi Departemen/SMF Penyakit Dalam di RSUD Dr.

Soetomo Surabaya dan 11 senter Gastroentero-Hepatologi di Indonesia, dilakukan verifikasi

data berdasarkan umur, jenis kelamin, dan suku. Biopsi sampel yang telah terverifikasi

dieksklusi jika tidak memiliki histologi yang lengkap. Total 97 biopsi yang dieksklusi karena

tidak memiliki hasil histologi lengkap, sehingga tersisa 687 sampel biopsi yang terdiri dari

203 pasien yang berasal dari etnis Jawa, 113 pasien dari etnis Batak, 87 pasien dari etnis

Bugis, 100 pasien dari etnis Cina Indonesia, 60 pasien dari etnis Bali, 47 pasien dari etnis

Dayak, 47 pasien dari etnis Papua, dan 30 pasien dari etnis Timor. Kemudian daftar sampel

biopsi lambung yang diambil dari pasien dispepsia yang memenuhi kriteria inklusi dan

eksklusi tersebut dianalisis dan dipilih secara acak dengan cara melakukan algoritme

pembobotan pada setiap kelompok etnis dan lokasi terlepas dari status H. pylori, sehingga

akhirnya terpilih 167 sampel. Data karakteristik umum subjek penelitian ini dipaparkan pada

Tabel 5.1. Berdasarkan jenis kelamin subjek, kami mendapatkan bahwa subjek penelitian

34
kami terdiri atas 101 laki-laki dan 67 perempuan dengan usia rata-rata 46,8 ± 14,2 tahun

(rentang 17-80 tahun). Tidak ada perbedaan bermakna terkait usia antara kelompok laki-laki

maupun perempuan (P > 0.05). Kemudian kami kelompokkan subjek berdasarkan etnisitas.

Berdasarkan kelompok etnis, terdapat 14 (8,3%) orang Papua, 27 (16%) orang Batak, 26

(15,5%) orang Bali, 10 (5,9%) orang Dayak, 29 (17,3%) orang Jawa, 37 (22,0%) orang

Bugis, 17 (10,1%) orang Cina, dan 8 (4,8%) orang Timor. Berdasarkan analisis proporsi antar

etnik, kami tidak menemukan perbedaan yang bermakna antara satu etnik dengan etnik yang

lain dengan menggunakan analisis Kruskall-Wallis (P > 0,05).

Tabel 5.1 Karakteristik Umum Subjek Penelitian

Variabel Jumlah (%)

Jenis Kelamin
Laki-laki 102 (61,1)
Perempuan 65 (
Rerata usia (SD) 46,8 (14,2)
Etnis
Papua 14 (8,3)
Batak 27 (16)
Bali 25 (15,5)
Dayak 10 (5,9)
Jawa 29 (17,3)
Bugis 37 (22)
Cina 17 (10,1)
Timor 8 (4,8)

5.2 Analisis Frekuensi Polimorfisme Genotipe CYP2C19

Kami melakukan analisis frekuensi dari polimorfisme genotipe CYP2C19 dan

memaparkan pada Tabel 5.2. Dari hasil analisis distribusi frekuensi, pada gen CYP2C19*2

ditemukan sebanyak 79/168 (47,0%) subjek merupakan alel Wild Type (*1/*1), 24 (14,3%)

homozigot (*2/*2), dan 65 (38,7%) heterozigot (*1/*2). Sedangkan pada gen CYP2C19*3,

didapatkan hasil sebanyak 142 pasien (84,5%) merupakan homozigot untuk alel wild type

35
(*1/*1), 7 (4,2%) merupakan alel mutasi homozigot (*3/*3), dan 19 (11,3%) adalah alel

mutasi heterozigot (*1/*3).

Tabel 5.2 Frekuensi genotip polimorfisme CYP2C19  dipecah menjadi 2 atau 3 tabel

CYP2C19* Genotip Frekuensi Genotip Yang

CYP2C19*3 n (%)
2 CYP2C19 Diprediksi
*1/*1 *1/*1 *1/*1 Rapid Metabolizers 64 (38.5)

*1/*2 *1/*1 *1/*2 Intermediate metabolizers 60 (36.1)

*1/*1 *1/*3 *1/*3 Intermediate metabolizers 9 (5.4)

*2/*2 *1/*1 *2/*2 Poor metabolizer 23 (13.9)

*1/*1 *3/*3 *3/*3 Poor metabolizer 4 (2.4)

*2/*2 *1/*3 *2/*3 Poor metabolizer 1 (0.6)

*1/*2 *1/*3 *2/*3 Poor metabolizer 5 (3.0)

Berdasarkan analisis frekuensi, kami kemudian melakukan analisa statistik untuk

menentukan frekuensi mutasi pada populasi studi ini. Analisa statistik ini didasarkan pada

hipotesa ada atau tidaknya perbedaan frekuensi mutasi dari yang diamati bila dibandingkan

dengan yang diprediksikan berdasarkan prinsip Hardy–Weinberg. Perbandingan frekuensi

genotip yang diamati dan frekuensi genotip yang diprediksi dilakukan dengan menggunakan

analisis chi-square. Pada gen CYP2C19*2, berdasarkan jumlah total alel yang kami amati,

kami mendapatkan nilai p yang mewakili alel*1 sebesar 0,66 (223/336), sedangkan nilai q

(yang mewakili alel*2) sebesar 0,34 (113/336). Pada uji statistik, kami mendapatkan hasil

bahwa varian genetika CYP2C19*2 tidak berbeda bermakna antara yang diamati dengan

yang diprediksikan sesuai dengan prinsip Hardy-Weinberg (X2 = 2,99, P = 0,084).

Kami juga melakukan analisis frekuensi mutasi alel pada gen CYP2C19*3.

Berdasarkan metode penghitungan yang sama, kami mendapatkan hasil nilai p yang mewakili

alel*1 sebesar 0,9 (303/336), sedangkan nilai q (yang mewakili alel*3) sebesar 0,1 (33/336).

36
Uji statistik pada gen CYP2C19*3 menunjukkan adanya perbedaan frekuensi genetik yang

bermakna antara yang diamati dengan yang diprediksikan berdasarkan hukum Hardy-

Weinberg (X2 = 21,96, P <0,001). Perbedaan ini mengindikasikan adanya

ketidaksetimbangan distribusi frekuesi antar alel.

Kemudian kami melakukan klasifikasi genotipe CYP2C19 yang ditentukan

berdasarkan kombinasi dari polimorfisme pada CYP2C19*2 dan CYP2C19*3, yang

kemudian kami klasifikasikan sebagai rapid metabolizers, intermediate metabolizers, dan

poor metabolizers. Kami mengamati terdapat 6 kombinasi yang terjadi antara CYP2C19*2

dan CYP2C19*3, dengan rincian bahwa terdapat 64 (38,5%) subjek termasuk dalam

kelompok wild type homozigot (*1/*1) pada kedua ekson 5 dan ekson 4, 60 (36,1%) subjek

termasuk dalam genotipe heterozigot (*1/*2) pada ekson 5, serta 9 (5,4%) subjek termasuk

dalam kelompok genotipe heterozigot ekson 4 (*1/*3). Secara umum, kami mengamati enam

(3,6%) subjek masuk dalam kelompok mutasi heterozigot (*2/*3), 23 (13.9%) subjek masuk

dalam kelompok mutasi homozigot (*2/*2) dan sebanyak 4 (2.4%) subjek masuk ke dalam

kelompok mutasi homozigot (*3/*3). Kami kemudian juga melakukan analisis distribusi

frekuensi berdasarkan tiga alel yang diamati. Pada analsis ini, kami mendapatkan sebanyak

197 (59.3%) haplotipe masuk dalam kelompok alel *1, 112 (33.7%) haplotipe masuk ke

dalam alel *2 dan 23 (6.9%) haplotipe masuk ke dalam kelompok alel *3. Berdasarkan data

frekuensi genetik ini, kami melakukan uji statistik varian genetika dengan nilai p sebesar

0,593; q sebesar 0,337 dan r sebesar 0,069. Hasil uji statistik menunjukkan bahwa distribusi

frekuensi varian genetika di dalam penelitian ini berbeda secara signifikan antara yang

diamati dengan yang diprediksikan (X2 = 16.91, P < 0.001).

Berdasarkan hasil pengelompokan mutasi pada ekson 4 dan ekson 5, kami kemudian

melakukan klasifikasi metabolisme sitokrom menjadi rapid metabolizers, intermediate

metabolizers, dan poor metabolizers. Secara umum, prevalensi rata-rata dari rapid

37
metabolizers, intermediate metabolizers, dan poor metabolizers di Indonesia adalah masing-

masing sebesar 38,5%, 41,6%, dan 19,9%. Berdasarkan data tersebut, lebih dari setengah dari

subjek pada penelitian kami (62,5%) mempunyai penurunan kemampuan metabolisme pada

enzim CYP2C19. Penurunan kemampuan aktivitas metabolisme enzin CYP2C19 ini

didasarkan pada adanya mutasi resesif pada kedua ekson (alel *2 dan alel *3). Pada studi ini

didapatkan bahwa diantara kelompok subjek poor metabolizers frekuensi alel *2 lebih

banyak ditemukan dibandingkan *3, yang menujukkan bahwa mutasi pada ekson 5 lebih

dominan ditemukan di populasi Indonesia.

5.3 Analisis Genotipe Polimorfisme CYP2C19 antar etnis di Indonesia

Kami selanjutnya melakukan analisis genotipe CYP2C19 dengan variasi etnisitas yang

ada pada subjek penelitian kami. Hal ini dikarenakan polimorfisme merupakan factor inang,

sehingga dimungkinkan untuk adanya perbedaan profil genetika pada CYP2C19 pada

kelompok etnik yang berbeda. Profil genotipe CYP2C19 berdasarkan etnik dipaparkan pada

tabel 5.3. Kami mendapatkan hasil bahwa diantara kelompok alel CYP2C19*2, pada

kelompok etnik Batak, Bali, Dayak dan Jawa didominasi oleh alel wild-type *1/*1.

Sedangkan pada etnik Papua, Bugis, Chinese dan Timor lebih didominasi oleh kelompok

mutant, baik bersifat heterozigot *1/*2 maupun homozigot *2/*2. Kami kemudian melakukan

analisis distribusi frekuensi alel CYP2C19*2 pada setiap etnik, dan pada setiap etnik tidak

didapatkan perbedaan yang bermakna antara distribusi frekuensi yang diamati dengan yang

diprediksi.

Tabel 5.3 Distribusi Frekuensi CYP2C19*2 berdasarkan Etnis

CYP2C19*2 (%)
Etnis
*1/*1 *1/*2 *2/*2
Papua 4 (28.6) 5 (35.7) 5 (35.7)
Batak 14 (51.9) 10 (37.0) 3 (11.1)
Bali 13 (52.0) 8 (32.0) 4 (16.0)

38
 Dayak 5 (50.0) 3 (30.0) 2 (20.0)
Jawa 16 (57.1) 8 (28.6) 4 (14.3)
Bugis 15 (40.5) 19 (51.4) 3 (8.1)
Cina 7 (41.2) 7 (41.2) 3 (17.6)
Timor 3 (37.5) 5 (62.5) 0 (0.0)

Kemudian kami juga melakukan analisis distribusi frekuensi alel pada kelompok alel

CYP2C19*3. Data terkait distribusi alel berdasar etnis dipaparkan pada Tabel 5.4. Pada

kelompok alel CYP2C19*3, didapatkan bahwa pada semua kelompok etnik alel *1/*1

merupakan alel yang dominan, bila dibandingkan dengan alel mutant (*1/*3 dan *3/*3). Dari

setiap kelompok etnik, kami mendapatkan hasil bahwa pada etnik papua yang ditribusi

frekuensi alel yang diamati berbeda bermakna dengan yang diprediksi (nilai P = 0,0222, X 2 =

0,5723).

Tabel 5.4 Distribusi Frekuensi CYP2C19*3 berdasarkan Etnis

CYP2C19*3 (%)
Etnis
*1/*1 *1/*2 *2/*2
Papua 11 (78.6) 1 (7.1) 2 (14.2)
Batak 20 (74.1) 5 (18.5) 2 (7.4)
Bali 24 (96.0) 1 (4.0) 0 (0.0)
Dayak 9 (90) 1 (10.0) 0 (0.0)
Jawa 23 (82.1) 4 (14.3) 1 (3.6)
Bugis 35 (94.6) 2 (5.4) 0 (0.0)
Cina 15 (88.2) 1 (5.9) 1 (5.9)
Timor 8 (100.0) 0 (0.0) 0 (0.0)

Selanjutnya kami melakukan klasifikasi aktivitas metabolizer sitokrom dan analisis

berdasarkan etnisitas di Indonesia. Data terkait distribusi aktivitas metabolizer sitokrim

berdasarkan etnis dipaparkan pada Tabel 5.3. Berdasarkan etnis, Bali memiliki prevalensi

tertinggi untuk pemilik rapid metabolizers (53,8%), diikuti oleh Jawa (48,3%), Dayak (40%),

39
Timor (37,5%), Bugis (35,1%), Batak (33,3%), Cina (29,4%), dan Papua (14,3%) menjadi

etnis dengan prevalensi terendah dari rapid metabolizers. Sebaliknya, orang Papua memiliki

prevalensi poor metabolizers yang paling tinggi (57,1%), sementara tidak ada poor

metabolizers di etnis Timor. Kami mendapatkan bahwa terdapat perbedaan jumlah individu

dengan rapid metabolizer yang bermakna antar etnisitas (nilai P < 0,001).

Tabel 5.5 Aktivitas Metabolizer Berdasarkan etnis

Genotipe CYP2C19
Etnis
RM (%) IM (%) PM (%)
Papua 2 (14,3) 4 (28,6) 8 (57,1)
Batak 9 (33,3) 12 (44,4) 6 (22,2)
Bali 13 (52,0) 8 (32,0) 4 (16,0)
Dayak 4 (40,0) 4 (40,0) 2 (20,0)
Jawa 13 (46,4) 8 (28,6) 7 (25,0)
Bugis 14 (37,8) 19 (51,4) 4 (10,8)
Cina 5 (29,4) 8 (47,1) 4 (23,5)
Timor 3 (37,5) 5 (62,5) 0 (0,0)

Kami selanjutnya melakukan analisis regresi logistik untuk menilai odds ratio (OR)

etnisitas yang berisiko untuk mempunyai kelompok rapid metabolizer. Nilai hasil

penghitungan analisis regresi logistrik antar etnis dipaparkan pada Tabel 5.6. Dari analisis

regresi logistik, kami mendapatkan bahwa orang etnis Bali dan Jawa memiliki risiko yang

lebih tinggi secara signifikan untuk memiliki rapid metabolizers dibandingkan dengan orang

Papua (Bali: P = 0,024; OR = 7,0; 95%CI 1,300-37,704; Jawa: P = 0,043, OR = 5,6, 95%CI =

1,060 – 29,592). Sedangkan kelompok etnis yang lain, tidak didapatkan nilai OR yang

bermakna.

Tabel 5.6 Hubungan antara etnis dengan Rapid Metabolizers

Rapid
Etnis OR OR (95% CI) Nilai P
Metabolizers (%)
Papua 2 (14.3) 1.000

40
 Batak 10 (37.0) 3.529 0.652-19.099 0.143
Bali 13 (52.0) 6.500 1.199-35.230 0.030*
Dayak 4 (40.0) 4.000 0.563-28.396 0.166
Jawa 13 (44.4) 5.200 0.978-27.653 0.053
Bugis 14 (37.8) 3.652 0.710-18.785 0.121
Cina 5 (29.4) 2.500 0.403-15.501 0.325
Timor 3 (37.5) 3.600 0.454-28.562 0.225

41
 6

PEMBAHASAN

6.1 Karakteristik Umum Subjek Penelitian

Dispepsia adalah salah satu gejala klinis yang paling sering ditemui, yang hadir di

sekitar 2% -5% dari pasien rawat jalan dari dokter perawatan primer. Dispepsia tanpa alarm

sign tidak mutlak indikasi untuk endoskopi, tetapi endoskopi dapat memfasilitasi diagnosis

gangguan struktural pada sebagian kecil pasien. Saat ini, endoskopi tetap menjadi langkah

penting dalam diagnosis dan pengelolaan dispepsia. Dispepsia fungsional merupakan

sekumpulan gejala yang diperkirakan berasal dari region gastroduodenal akan tetapi tidak

terdapat bukti kelainan struktur pada bagian tersebut dalam pemeriksaan endoskopi.

Prevalensi dari gejala dispepsia antara laki-laki dan perempuan tidak selalu konsisten.

Beberapa penelitian melaporkan prevalensi yang jauh lebih tinggi pada perempuan dibanding

laki-laki. Pada penelitian ini, didapatkan 167 sampel biopsy yang terdiri dari 101 laki-laki

dan 67 perempuan dengan usia rata-rata 46,8 ± 14,2 tahun (kisaran, 17-80 tahun). Gambaran

demografi dimana proporsi penderita dispepsia lelaki lebih banyak dibandingkan dengan

perempuan (51% vs 49%) (Gado dkk., 2015). Hasil yang sedikit berbeda dengan studi yang

justru menemukan dominasi jenis kelamin perempuan dan usia < 58 tahun pada penderita

dispepsia yang menjalani endoskopi. Hal ini dikaitkan dengan kecenderungan stress pada

wanita yang lebih mudah menimbulkan gejala dispepsia dibandingkan pada pria. Usia muda

lebih banyak ditemukan karena diasumsikan populasi yang lebih muda memiliki aktivitas

yang lebih banyak dibandingkan dengan populasi tua yang menyebabkan kacaunya jadwal

makan mereka (Faintuch dkk., 2014). Studi lain menunjukkan proporsi usia dan jenis

kelamin yang sedikit berbeda dimana penderita dispepsia yang menjalani endoskopi

didominasi oleh usia <40 tahun (69,4%) dan lelaki (63,9%) meskipun alasan di balik hal ini

42
tidak dijelaskan. Perbandingan proporsi pria dan wanita sebesar 2,43:1 menjelaskan bahwa

hal ini mungkin terjadi akibat adanya kecenderungan konsumsi alohol, dan rokok yang lebih

tinggi pada pria, dimana hal ini merupakan salah satu dari kunci patogenesis dispepsia (Gosh

dkk., 2013). Prevalensi dispepsia semakin meningkat pada usia yang semakin muda sekitar

24.4% pada pasien berusia <45 tahun dan menurun menjadi 7% pada pasien >65 tahun. Hal

ini diperkirakan disebabkan oleh lebih banyaknya kelainan struktur pada pasien usia tua

terutama kelainan struktur yang berupa malignansi dibandingkan dengan usia muda.

Dispepsia fungsional juga lebih dikaitkan dengan kelainan psikiatri dibandingkan dengan

dispepsia organik, dimana kelainan psikiatri seperti gangguan cemas lebih sering ditemukan

pada usia muda dibandingkan dengan usia tua. Hal serupa juga diungkapkan dalam studi dari

Grazyna dimana prevalensi dispepsia fungsional paling tinggi pada populasi berusia 30-58

tahun dibandingkan yang lebih tua (Piotrowicz dkk., 2013).

Derajat beratnya infeksi dan mudahnya seseorang atau etnis tertentu terinfeksi H.

pylori, selain karena karakteristik patogen (agen) juga dapat disebabkan oleh adanya peranan

genetik dari pejamu. Polimorfisme genetik pada kelompok gen mediator imun dan kelompok

gen-gen lain dapat mempengaruhi mudahnya seseorang atau etnis tertentu terinfeksi dan

menderita gangguan gastroduodenal. Polimorfisme genetik pada etnis tertentu dapat menjadi

salah satu penyebab mudahnya infeksi H. pylori terjadi pada etnis tertentu. Data demografis

penelitian ini ditunjukkan pada Tabel 1. Berdasarkan kelompok etnis, ada 14 orang Papua, 27

orang Batak, 26 orang Bali, 10 orang Dayak, 29 orang Jawa, 37 orang Bugis, 17 orang Cina,

dan 8 Timor. Sementara berdasarkan temuan hasil pemeriksaan endoskopi pada subjek

dengan infeksi H. pylori positif, tidak didapatkan perbedaan antara kelompok etnis Tionghoa

maupun etnis Dayak, baik pada angka kejadian esofagitis, gastritis, gastritis erosif, ulkus

peptikum dan keganasan. Untuk penelitian di Semenanjung Malaysia mendapatkan

prevalensi infeksi H. pylori lebih tinggi pada etnis China dan India dibanding penduduk asli

43
etnis Melayu (Malay) (Uwan., dkk., 2011). Penelitian di Amerika Serikat mendapatkan etnis

kulit hitam non-Hispanic dan Meksiko Amerika mempunyai prevalensi lebih tinggi dibanding

kulit putih non-Hispanic. Prevalensi tinggi (>50%) didapatkan pada etnis di Etiopia, Nigeria,

Meksico, Brazil, Chile, Bangladeh, India, Siberia, Arab, Turki, Mesir, Jepang, Cina dan

Korea. Namun demikian, faktor yang mempengaruhi prevalensi H.pylori lebih tinggi pada

etnis tertentu dibandingkan dengan etnis lainnya masih memerlukan penelitian lebih lanjut.

Perbedaan prevalensi H. pylori dan dispepsia antar etnis dapat disebabkan oleh karena

perbedaan tingkat pendidikan, kepadatan hunian, sumber air minum, ada tidaknya konsumsi

alkohol (arak dan tuak), konsumsi makanan asin dan pedas, kebiasaan merokok dan minum

kopi, dan kebiasaan-kebiasaan umum lain yang ditemukan dalam kehidupan masyarakat

dimasing-masing etnis(Hagymasi dkk., 2011; Oh dkk., 2009; Furuta dkk., 2007)

6.2 Frekwensi Genotip Polimorfisme CYP2C19

Polimorfisme genetik didefinisikan sebagai adanya alel varian yang lebih dari satu

persen dalam suatu populasi. Polimorfisme pada suatu gen didapatkan selama perkembangan

evolusi melalui berbagai kejadian seperti mutasi titik (missense, nonsense atau frameshift),

konversi gen, delesi dan insersi (Nebert, 1997) sebagai respon genetik terhadap pengaruh

lingkungan. Polimorfisme genetik pada gen CYP2C19 pada populasi telah menyebabkan

ditemukannya beberapa berbeda terhadap aktivitas enzim CYP2C19 yaitu kelompok rapid

metabolizers (RM), intermediate metabolizers (IM) dan poor metabolizer (PM) yang

mengalami defek pada aktivitas enzim ini. Fenomena yang menemukan adanya perbedaan

kemampuan metabolisme obat antikonvulsan S-mephenytoin dalam suatu populasi.

Polimorfisme genotip CYP2C19 ditemukan mempengaruhi metabolisme proton pump

inhibitor (PPI). Pengaruh polimorfisme genotip CYP2C19 pada metabolisme PPI dan tingkat

eradikasi juga dilaporkan oleh Furuta dkk. Pada Polimorfisme CYP2C19 secara luas

dilaporkan terkait dengan kemanjuran asam terkait penyakit di perut karena pentingnya S-

44
mefenitoin-hidroksilase dalam metabolisme berbagai obat PPI (Kupfer dan Preisig., 1984; T.,

Furuta., dkk., 2007). Dalam penelitian ini, kami meneliti prevalensi polimorfisme CYP2C19

di Indonesia Kami menemukan bahwa, di Indonesia, intermediate metabolizers. memiliki

prevalensi tertinggi, diikuti oleh rapid metabolizers dan poor metabolizers yaitu 38,5 dan

19,9%, masing-masing. Hasil kami setuju dengan penelitian sebelumnya yang melaporkan

prevalensi rapid metabolizers 65-78% untuk kulit putih tetapi hanya 30-40% untuk populasi

Asia, sedangkan prevalensi poor metabolizers pada populasi Asia (13-23%) lebih tinggi

daripada di kulit putih (2–5%). Begitu juga penelitian di Thailand yang menunjukan bahwa

prevalensi genotip IM (49%) merupakan genotip tersering diikuti oleh genotip RM

(40,6%) dan PM (10,4%). Meskipun studi tentang polimorfisme CYP2C19 di Indonesia

masih langka, sebaran genotip yang diharapkan dalam penelitian ini menunjukkan pola yang

sama sebagai negara tetangga lainnya di Asia Tenggara dan negara-negara Asia lainnya

seperti Thailand, Korea, Jepang, dan Cina (Tabel 1) (Kubota., dkk., 1996; Lin., dkk., 2017;

Jainan., dkk., 2014; Ozdil., dkk., 2009; Ormeci., dkk., 2016; Settin., dkk., 2013; Oh., dkk.,

2008; Kang., dkk., 2008; Miyoshi dkk., 2001).

Tabel 6.1 Perbandingan frekuensi alel CYP2C19 dan genotip antara berbagai populasi

Populasi Frekuensi alel (%) Fenotip CYP2C19 (%) Referensi Tahun

*1 *2 *3 RM IM PM

Indonesia 58.1 32.4 9.5 38.1 38.7 23.2 Studi ini 2021

Jepang 58.1 28.7 13.2 34.9 46.3 18.8 Kubota dkk 1996

Cina - - - 34.8 50.4 14.8 Lin dkk 2017

Thailand - - - 40.6 49.0 10.4 Jainan dkk 2014

Turki 83.5 11.3 5.2 71.7 23.6 4.7 Ozdil dkk 2009

Turki - - - 78.0 19.5 2.5 Ormeci dkk 2016

Mesir 78.0 15.0 7.0 65.0 26.0 9.0 Settin dkk 2013

45
 Korea - - - 28.6 52.9 18.5 Oh dkk 2008

Korea - - - 41.3 46.8 11.9 Kang dkk 2008

Jepang - - - 33.7 48.7 17.6 Miyoshi dkk 2001

Polandia - - - 80.0 20.0 0.0 Gawronska- 2005

Szklarz dkk

Italia - - - 81.1 17.5 1.4 Sapone dkk 2003

6.3 Genotip Polimorfisme CYP2C19 antar etnis di Indonesia

Setiap kelompok etnis memiliki distribusi genotip CYP2C19 yang berbeda dan

spesifik untuk populasi tertentu. Hal ini disebabkan oleh lingkungan yang berbeda, dan faktor

seleksi alam sehingga terjadi adaptasi genetik yang bersifat spesifik untuk populasi tertentu.

Berdasarkan etnis, Bali memiliki prevalensi tertinggi untuk pemilik rapid metabolizers

(53,8%), diikuti oleh Jawa (48,3%), Dayak (40%), Timor (37,5%), Bugis (35,1%), Batak

(33,3%), Cina (29,4%), dan Papua (14,3%) menjadi etnis dengan prevalensi terendah dari

rapid metabolizers. Sebaliknya, orang Papua memiliki prevalensi poor metabolizers yang

paling tinggi (57,1%), sementara tidak ada poor metabolizers di etnis Timor. Orang Bali dan

Jawa secara statistik memiliki risiko yang lebih tinggi secara signifikan untuk memiliki rapid

metabolizers dibandingkan dengan orang Papua. Genotip CYP2C19 baru-baru ini ditemukan

memiliki peran penting pada penyembuhan ulkus peptikum dan variable efektivitas PPI

(Yamada dkk., 2001; Furuta dkk 2001). Distribusi genotip CYP2C19 bervariasi di antara

kelompok etnis yang berbeda. Variasi frekuensi genotip polimorfisme CYP2C19 berbeda tiap

etnis dapat disebabkan oleh lingkungan yang berbeda dan faktor seleksi alam sehingga terjadi

adaptasi genetik yang spesifik untuk populasi tertentu. Hal ini sesuai dengan penelitian yang

dilakukan oleh Fricke-Galindo dkk., yang mengatakan variasi antar etnis alel fenotip

CYP2C19 berbeda di tiap populasi di dunia. Penelitian tersebut mengevaluasi distribusi

46
frekuensi alel CYP2C19 dan fenotip metabolik CYP2C19 antaretnis di dunia. Alel genotip

CYP2C19*17 adalah 42 dan 24 kali lipat lebih banyak sering di Mediterania-Eropa Selatan

dan Timur Tengah daripada di Asia Timur. Sebaliknya, Alel CYP2C19*2 dan CYP2C19*3

lebih sering terjadi di Asia Timur (masing-masing 30,26% dan 6,89%), dan bahkan dua kali

lipat lebih tinggi frekuensi alel ini ditemukan pada populasi asli dari Oseania (masing-masing

61,30% dan 14,42%), yang mungkin dikarenakan konsekuensi dari proses pergeseran genetik

di Kepulauan Pasifik. Mengenai fenotip metabolik CYP2C19, poor metabolizers lebih sering

di antara orang Asia daripada di Eropa.

Di negara-negara Asia seperti Cina, Jepang dan Vietnam, prevalensi genotip IM

adalah didominasi (Yamada dkk., 2001) sedangkan genotip RM terutama ditemukan pada

populasi Eropa (Xie dkk., 2001). Dalam suatu penelitian, genotip IM adalah yang paling

umum genotip di Thailand sama dengan negara Asia lainnya. Karena CYP2C19 adalah enzim

metabolisme utama dari PPI, variasi genotip CYP2C19 mungkin salah satunya penjelasan

mengapa PPI memiliki respon yang berbeda antara populasi Asia dan Barat. Hasil kami

serupa dengan penelitian sebelumnya yang melaporkan bahwa prevalensi rapid metabolizers

sekitar 65% - 78% untuk Kaukasia, tetapi hanya 30% - 40% untuk populasi Oriental,

sedangkan prevalensi poor metabolizers pada populasi Asia (13% - 23%) lebih tinggi

dibandingkan pada Kaukasia (2% - 5%)(Jainan dkk., 2014). Kami menganalisis distribusi

CYP2C19 di antara delapan kelompok etnis dan kami menemukan Papua memiliki prevalensi

tertinggi untuk poor metabolizers. Selain itu, Bali dan Jawa memiliki risiko lebih tinggi untuk

memiliki rapid metabolizers dibandingkan dengan Papua. Penting untuk berhati-hati tentang

kegunaan terapi penyakit yang terkait-asam di Indonesia (S., Park., dkk., 2017; N.,

Deshpande., dkk., 2016). Terapi berbasis PPI dapat memberikan efikasi yang lebih rendah

karena metabolisme PPI yang lebih cepat, yang menyebabkan kurang efektifnya terapi.

Meningkatkan dosis PPI dalam suatu populasi dengan prevalensi tinggi CYP2C19 Rapid

47
Metabolizers dapat memberikan manfaat untuk mempertahankan konsentrasi dan efektivitas

PPI yang memadai. Sebuah studi di Jepang menunjukkan tingkat eradikasi yang lebih tinggi

dari terapi eradikasi H. pylori yang dipersonalisasi di antara perbedaan fenotip CYP2C19

(rapid metabolizers: 30 mg 3 dosis perhari; poor metabolizers: 15 mg 2 dosis perhari;

intermediate metabolizers: 15 mg 3 dosis perhari) dibandingkan dengan terapi pemberantasan

H. pylori standar (lansoprazole 30 mg 2 dosis perhari) (Furuta., dkk., 2007). Sebaliknya,

penggunaan dosis yang sama dari pantoprazole 40 mg dalam fenotip CYP2C19 berbeda di

Korea telah mengurangi efikasi pemberantasan H. pylori dalam rapid metabolizers (Oh dkk.,

2009). Oleh karena itu, penyesuaian dosis harus dipertimbangkan ketika memberikan terapi

berbasis PPI dalam prevalensi yang tinggi dari etnis Rapid Metabolizers seperti Bali dan

Jawa atau prevalensi tinggi dari etnis poor metabolizers seperti Papua.

Meskipun tidak signifikan, prevalensi penyakit gastroduodenal lebih tinggi pada rapid

metabolizers dan intermediate metabolizers daripada pada poor metabolizers yang juga

ditemukan dalam penelitian Thailand (de morais dkk., 1998). ditemukan bahwa lebih banyak

gejala dan penyakit dapat berkembang karena ketidakefektifan pengobatan PPI. Poor

metabolizers memiliki laju metabolisme PPI yang lebih lambat dan mempengaruhi

peningkatan konsentrasi puncak-plasma (Park dkk., 2017; Deshpande dkk., 2016), sehingga

meningkatkan gastroproteksi mukosa dari NSAID dan obat-obatan lain, yang mengarah pada

risiko yang lebih rendah untuk terjadinya gastritis, penyakit ulkus lambung, atau bahkan

ulkus lambung dengan pendarahan.

48
 BAB 7

KESIMPULAN DAN SARAN

7.1 Kesimpulan

Berdasarkan hipotesis yang telah disusun bahwa terdapat hubungan antara

polimorfisme CYP2C19 dan etnis di Indonesia, dari penelitian ini dapat disimpulkan:

1. Subjek penelitian sebanyak 167 sampel biopsi dari seluruh pasien dispepsia di divisi

Gastroentero-Hepatologi Departemen/SMF Penyakit Dalam di RSUD Dr. Soetomo

Surabaya dan 11 senter Gastroentero-Hepatologi di Indonesia yaitu kota Bangli,

Cimacan, Jakarta, Kolaka, Kupang, Makasar, Medan, Merauke, Palembang, Pontianak

dan Pulau Samosir pada periode Januari 2014 sampai dengan Agustus tahun 2016

yang terdiri dari 101 laki-laki dan 67 perempuan dengan usia rata-rata 46,8 ± 14,2

tahun (kisaran, 17-80 tahun). Dan berdasarkan kelompok etnis, didapatkan 14 orang

Papua, 27 orang Batak, 26 orang Bali, 10 orang Dayak, 29 orang Jawa, 37 orang

Bugis, 17 orang Cina, dan 8 Timor.

2. Kami menganalisis klasifikasi genotip polimorfisme CYP2C19 di Indonesia, dan

kami menemukan bahwa prevalensi intermediate metabolizers adalah yang tertinggi

di Indonesia, diikuti oleh rapid metabolizers dan poor metabolizers.

3. Kami menganalisis distribusi CYP2C19 di antara delapan kelompok etnis dan kami

menemukan Papua memiliki prevalensi tertinggi untuk poor metabolizers. Selain itu,

Bali dan Jawa memiliki risiko lebih tinggi untuk memiliki rapid metabolizers

dibandingkan dengan Papua.

49
7.2 Saran

1. Diperlukan adanya studi lanjutan dengan menggunakan proporsi yang lebih merata

dan berdasarkan diagnosis klinis dengan melibatkan lebih banyak etnis terutama etnis

dengan resiko kanker lambung yang tinggi di Indonesia.

4. Hasil penelitian ini dapat mengetahui informasi kemampuan metabolisme PPI pada

etnis tertentu berbasis polimorfisme CYP2C19 yang nantinya dapat dijadikan bahan

pertimbangan untuk pemilihan pemberian dan penyesuaian dosis berbasis

polimorfisme CYP2C19 pada etnis di Indonesia.

2. Hasil penelitian ini nantinya dapat dijadikan data dasar yang dapat dimanfaatkan

untuk penelitian lebih lanjut mengenai CYP2C19 sehingga memperkuat teori yang

sudah ada tentang polimorfisme CYP2C19 dan etnis tertentu di Indonesia.

50
DAFTAR PUSTAKA

Amin, A. M., Sheau Chin, L., Azri Mohamed Noor, D., Sk Abdul Kader, M. A., Kah Hay,
Y., & Ibrahim, B. (2017). The Personalization of Clopidogrel Antiplatelet Therapy: The
Role of Integrative Pharmacogenetics and Pharmacometabolomics. Cardiology
Research and Practice, 2017. https://doi.org/10.1155/2017/8062796

Ang, G.Y.; Yu, C.Y.; Subramaniam, V.; Abdul Khalid, M.I.; Tuan Abdu Aziz, T.A.; Johari
James, R.; Ahmad, A.; Abdul Rahman, T.; Mohd Nor, F.; Ismail, A.I.; dkk.,. Detection
of CYP2C19 Genetic Variants in Malaysian Orang Asli from Massively Parallel
Sequencing Data. PLoS ONE 2016, 11, e0164169. [CrossRef]

Azmi, F. A., Miro, S., & Iryani, D. (2013). Gambaran Esofagogastroduodenoskopi Pasien
Hematemesis dan atau Melena di RSUP M Djamil Padang Periode Januari. 5(1).

Bidang Pendayagunaan dan Pelayanan. (2016). Analisis Kearifan Lokal Ditinjau dari
Keragaman Budaya. Vol. 8. Jakarta: Pusat Data dan Statistik Pendidikan dan
Kebudayaan, Kemendikbud

Ciftci, H. S., Karadeniz, M. S., Caliskan, Y., Demir, E., Turkmen, A., Nane, I., & Aydin, F.
(2017). Influence of Proton Pump Inhibitors on Mycophenolic Acid Pharmacokinetics
in Patients With Renal Transplantation and the Relationship With Cytochrome 2C19
Gene Polymorphism. https://doi.org/10.1016/j.transproceed.2017.01.029

Deshpande, N.; Sharanya, V.; Kanth, R.; Murthy, H.V.V.; Sasikala, M.; Banerjee, R.;
Tandan, M.; Reddy, N. Rapid and ultra-rapid metabolizers with CYP2C19*17
polymorphism do not respond to standard therapy with proton pump inhibitors. Meta
Gene 2016, 9, 159–164. [CrossRef]

De Morais, S.M.; Goldstein, J.A.; Xie, H.G.; Huang, S.L.; Lu, Y.Q.; Xia, H.; Xiao, Z.S.; Ile,
N.; Zhou, H.H. Genetic analysis of the S-mephenytoin polymorphism in a Chinese
population. Clin. Pharmacol. Ther. 1995, 58, 404–411. [CrossRef]

De Morais, S.M.; Wilkinson, G.R.; Blaisdell, J.; Meyer, U.A.; Nakamura, K.; Goldstein, J.A.
Identification of a new genetic defect responsible for the polymorphism of (S)-
mephenytoin metabolism in Japanese. Mol. Pharmacol. 1994, 46, 594–598.

51
De Morais, S.M., Wilkinson, G.R., Blaisdell, J., Nakamura, K., Meyer, U.A., & Goldstein,
J.A. (1994) The Major Genetic Defect Responsible For The Polymorphism Of S-
Mephenytoin Metabolism In Humans. J Biol Chem 269.

Dixon, M. dkk. (1977) ‘Histological classification of gastritis and Helicobacter pylori

infection: an agreement at last? The International Workshop on the Histopathology of

Gastritis’, 2.

Faintuch JJ, Silva FM, Navarro-Rodriguez T, Barbuti RC, Hashimoto CL, Rossini AR, dkk.,.

Endoscopic findings in univestigated dispepsia. BMC Gastroenterol. 2014;14(19): 254-

62

Gado A, Ebeid B, Abdelmoshsen A, Acon A. Endoscopic evaluation of patients with

dispepsia in a secondary referral hospital in Egypt. Alexandria Journal of Medicine.
2015;51(3): 179-84.

Gosh D, Barua U, Gosh C, Rahman M. Endoscopic evaluation of dyspeptic patients.

Bangladesh Med J. 2013;42(3):82-84.

Gumelar, M. S. (2016). “Napak Tilas Marginalisasi Berbagai Etnis di Indonesia dalam

Hubungannya dengan Bhinneka Tunggal Ika”. Jurnal Studi Kultural I(2).

Hagymasi, K.; Mullner, K.; Herszenyi, L.; Tulassay, Z. Update on the pharmacogenomics of
proton pump inhibitors. Pharmacogenomics 2011, 12, 873–888. [CrossRef]

Hayati, L. and Yoga, F. S. (2018) ‘Prevalensi Polimorfisme Gen CYP2C19 dan Pengaruhnya
Dalam Metabolisme Omeprazole Sebagai Prediktor Intoksikasi Obat Pada Etnis
Melayu Di Sumatera Selatan Abstrak gen didapatkan selama perkembangan evolusi
melalui berbagai’, Sriwijaya Journal of Medicine, 1(2). doi:
https://doi.org/10.32539/SJM.v1i2.15.

Ikawati, Z.; Askitosari, T.D.; Hakim, L.; Tucci, J.; Mitchell, J. Allele frequency distributions
of the drug metabolizer genes CYP2C9* 2, CYP2C9* 3, and CYP2C19* 17 in the

52
 Buginese population of Indonesia. Curr. Pharm. Pers. Med. (Former. Curr. Pharm.)
2014, 12, 236–239. [CrossRef]

Jainan, W.; Vilaichone, R.K. Effects of the CYP2C19 genetic polymorphism on gastritis,
peptic ulcer disease, peptic ulcer bleeding and gastric cancer. Asian Pac. J. Cancer
Prev. 2014, 15, 10957–10960. [CrossRef]

Kubota T, Chiba K, Ishizaki T (1996) Genotyping of S-mephenytoin 4'-hydroxylation in an

extended Japanese population. Clin Pharmacol Ther 60.

Lin, Y.A.; Wang, H.; Gu, Z.J.; Wang, W.J.; Zeng, X.Y.; Du, Y.L.; Ying, S.S.; Zhang, B.H.
Effect of CYP2C19 Gene Polymorphisms on Proton Pump Inhibitor, Amoxicillin, and
Levofloxacin Triple Therapy for Eradication of Helicobacter Pylori. Med. Sci. Monit.
2017, 23, 2701–2707. [CrossRef] [PubMed]

Lister Hill National Center for Biomedical Communications. 2020. CYP2C19 Gene. National
Library of Medicine.

Makmun, D. (2014) ‘Present status of endoscopy, therapeutic endoscopy and the endoscopy
training system in Indonesia’, Digestive endoscopy : official journal of the Japan
Gastroenterological Endoscopy Society, 26. doi: 10.1111/den.12245.

Miftahussurur, M. dkk. (2015) ‘Helicobacter pylori virulence genes in the five largest islands
of Indonesia’, Gut Pathogens. BioMed Central, 7(1). doi: 10.1186/s13099-015-0072-2.

Miyoshi, M.; Mizuno, M.; Ishiki, K.; Nagahara, Y.; Maga, T.; Torigoe, T.; Nasu, J.; Okada,
H.; Yokota, K.; Oguma, K.; dkk.,. A randomized open trial for comparison of proton
pump inhibitors, omeprazole versus rabeprazole, in dual therapy for Helicobacter pylori
infection in relation to CYP2C19 genetic polymorphism. J. Gastroenterol. Hepatol.
2001, 16, 723–728. [CrossRef]

Ormeci, A.; Emrence, Z.; Baran, B.; Gokturk, S.; Soyer, O.M.; Evirgen, S.; Akyuz, F.;
Karaca, C.; Besisik, F.; Kaymakoglu, S.; dkk.,. Effect of cytochrome P450 2C19
polymorphisms on the Helicobacter pylori eradication rate following two-week triple

53
 therapy with pantoprazole or rabeprazole. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2016, 20,
879–885.

Ozdil, B.; Akkiz, H.; Bayram, S.; Bekar, A.; Akgollu, E.; Sandikci, M. Influence of
CYP2C19 functional polymorphism on Helicobacter pylori eradication. Turk. J.
Gastroenterol. 2010, 21, 23–28. [CrossRef] [PubMed]

Payan, M., Rouini, M. R., Tajik, N., Ghahremani, M. H., & Tahvilian, R. (2014).
Hydroxylation Index of Omeprazole in Relation to CYP2C19 Polymorphism and Sex in
a Healthy Iranian Population. DARU, Journal of Pharmaceutical Sciences, 22(1).
https://doi.org/10.1186/s40199-014-0081-6.

Piotrowicz G, Stępień B, Rydzewska G. Socio demographic characteristics of patiemts with

diagnosed functional dispepsia. Prz Gastroenterol. 2013;8(6):354-65.

Pratt, V.M.; Del Tredici, A.L.; Hachad, H.; Ji, Y.; Kalman, L.V.; Scott, S.A.; Weck, K.E.

Recommendations for Clinical CYP2C19 Genotyping Allele Selection: A Report of the

Association for Molecular Pathology. J. Mol. Diagn. 2018, 20, 269–276. [CrossRef]

Ramsjö M, Aklillu E, Bohman L, Ingelman-Sundberg M, Roh HK. (2010). CYP2C19

Activity Comparison between Swedish and Koreans: Effect of Genotype, Sex, Oral
Contraceptive Use and Smoking. Eur J Clin Pharmacol, 66.

Sałagacka-kubiak, A., Żebrowska-nawrocka, M., Jeleń, A., Mirowski, M., & Balcerczak, E.
(2018). “CYP2C19*2 Polymorphism in Polish Peptic Ulcer Patients”.
Pharmacological Reports. https://doi.org/10.1016/j.pharep.2018.12.011

Savarino, V., Dulbecco, P., Bortoli, N. De, Ottonello, A., & Savarino, E. (2017). European
Journal of Internal Medicine The appropriate use of proton pump inhibitors ( PPIs ):
Need for a reappraisal. European Journal of Internal Medicine, 37.
https://doi.org/10.1016/j.ejim.2016.10.007

54
Schnoll-sussman, F., Katz, P. O., & Niec, R. (2019). Proton Pump Inhibitors.
Gastrointestinal Endoscopy Clinics of NA. https://doi.org/10.1016/j.giec.2019.12.005

Settin, A.; Abdalla, A.F.; Al-Hussaini, A.S.; El-Baz, R.; Galal, A. Cure rate of Helicobacter
pylori infection in Egyptian children related to CYP2C19 gene polymorphism. Indian J.
Gastroenterol. 2014, 33, 330–335. [CrossRef] [PubMed]

Spechler, S. J. (2018). Proton Pump Inhibitors: What the Internist Needs to Know. Medical
Clinics of NA. https://doi.org/10.1016/j.mcna.2018.08.001

Sukasem, C., Tunthong, R., Chamnanphon, M., Santon, S., Koomdee, N., Prommas, S., &
Vathesatogkit, P. (2013). CYP2C19 polymorphisms in the Thai population and the
clinical response to clopidogrel in patients with atherothrombotic-risk factors. 85–91.

Tssaneeyakul, W. T., Ahatthanatrakul, W. M., Iwatananun, K. N., Angchang, K. N., Awalee,

A. T., & Rikreangsak, N. K. (2006).”CYP2C19 Genetic Polymorphism in Thai,
Burmese and Karen Populations”. Regular Article 21(4).
https://doi.org/10.2133/dmpk.21.286

Wijaya, S. (2019). Indonesian food culture mapping: A starter contribution to promote

Indonesian culinary tourism. Journal of Ethnic Foods, 6(1).
https://doi.org/10.1186/s42779-019-0009-3

Willis, T. & Duff, E. (2020). Optimizing Prescribing and Deprescribing of Proton Pump
Inhibitors. TJNP: The Journal for Nurse Practitioners.
https://doi.org/10.1016/j.nurpra.2020.01.004

Yusuf, I. dkk. (2003) ‘Ethnic and geographical distributions of CYP2C19 alleles in the
populations of Southeast Asia’, Advances in Experimental Medicine and Biology, 531.
doi: 10.1007/978-1-4615-0059-9_3.

Zendehdel, N., Biramijamal, F., Hossein-Nezhad, A., Zendehdel, N., Sarie, H.,
Doughaiemoghaddam, M., & Pourshams, A. (2010). Role of Cytochrome P450 2C19
Genetic Polymorphisms in the Therapeutic Efficacy of Omeprazole in Iranian Patients
with Erosive Reflux Esophagitis. Archives of Iranian Medicine, 13(5).
https://doi.org/010135/AIM.007

55
Zhang, H., Zhang, X., Liu, J., Sun, L., Shen, Y., Zhou, C., & Wang, Y. (2019). “Effects Of
Genetic Polymorphisms On The Pharmacokinetics And Pharmacodynamics Of Proton
Pump Inhibitors”. Pharmacological Research, 104606.
https://doi.org/10.1016/j.phrs.2019.104606

Zhao, F.; Wang, J.; Yang, Y.; Wang, X.; Shi, R.; Xu, Z.; Huang, Z.; Zhang, G. Effect of
CYP2C19 genetic polymorphisms on the efficacy of proton pump inhibitor-based triple
therapy for Helicobacter pylori eradication: A meta-analysis. Helicobacter 2008, 13,
532–541. [CrossRef]

Zhong, Z., Hou, J., Li, B., Zhang, Q., Liu, S., Li, C., Liu, Z., Yang, M., Zhong, W., Zhao, P.
(2017). Analysis of CYP2C19 Genetic Polymorphism in a Large Ethnic Hakka
Population in Southern. https://doi.org/10.12659/MSM.905337

56
Lampiran 1
DATA PENELITIAN
HUBUNGAN ANTARA POLIMORFISME CYP2C19 DAN ETNIS PADA
PASIEN DISPEPSIA DI INDONESIA
Peneliti Utama : Titong Sugihartono, dr., Dr., Sp.PD., K-GEH

No. Sertifikat Laik Etik: 0093/KEPK/XII/2020

No Data Dasar : Pilihan Ket.

1 No Sampel :

2 Kode ID :

3 Kode Histologi :

4 Negara :

5 Kota :

6 Tanggal :

Pengambilan

Sampel

7 Jenis Kelamin :

8 Usia :

9 Rentang Usia : 1. 20 th – 29 th

57
 2. 30 th – 39 th

3. 40 th – 49th

10 Etnis :

11 Kelompok Etnis : 1. Papua

2. Batak

3. Bali

4. Dayak

5. Jawa

6. Bugis

7. China

8. Timor

12 Diagnosis :

13 Exon 5 : 1. Homozigot *2/*2, *3/*3

2. Wild Type *1/*1

3. Heterozigot *2/*3

14 Exon 4 : 1. Homozigot *2/*2, *3/*3

2. Wild Type *1/*1

3. Heterozigot *2/*3

15 Genotip : 1. Rapid Metabolizers

Polimorfisme 2. Intermediate Metabolizers

CYP2C19

58
 3. Poor Metabolizers

4. Poor Metabolizers Heterozigot

16 Kelompok Genotip : 1. Rapid Metabolizers

Polimorfisme 2. Intermediate Metabolizers

CYP2C19 3. Poor Metabolizers

59