Universitas Sumatera Utara

HUBUNGAN EKSPRESI ANAPLASTIC LYMPHOMA KINASE (ALK)
DENGAN GRADING HISTOPATOLOGI DAN SUBTIPE MOLEKULER

PADA PENDERITA KARSINOMA PAYUDARA INVASIF
HASIL PENELITIAN
Disusun Oleh :
dr. Rini Flora Doloksaribu
NIM : 157108003
PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS

DEPARTEMEN PATOLOGI ANATOMIK
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
MEDAN – 2019
Universitas Sumatera Utara

HASIL PENELITIAN
Untuk Memperoleh Gelar Spesialis Patologi Anatomik
Pada Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara
dr. Rini Flora Doloksaribu

NIM : 157108003
PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS

DEPARTEMEN PATOLOGI ANATOMIK
MEDAN – 2019
i
ii
HASIL PENELITIAN
PROGRAM PENDIDIKAN SPESIALIS PATOLOGI ANATOMIK
Judul Penelitian : Hubungan Ekspresi Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK)

dengan Grading Histopatologi dan Subtipe Molekuler pada
Penderita Karsinoma Payudara Invasif
Nama : dr. Rini Flora Doloksaribu
NIM : 157108003
Program Studi : Program Pendidikan Dokter Spesialis Patologi Anatomik
Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara
Jangka Waktu : 5 (lima) bulan
Lokasi Penelitian : Unit Patologi Anatomik RSUP H. Adam Malik Medan

Pembimbing : 1. Dr. dr. H. Delyuzar, M. Ked(PA), Sp. PA (K)
2. dr. T. Ibnu Alferraly, M. Ked(PA), Sp. PA. D. Bioet
iii

LEMBAR PANITIA UJIAN
Judul Penelitian : Hubungan Ekspresi Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK) dengan

Grading Histopatologi dan Subtipe Molekuler pada Penderita
Karsinoma Payudara Invasif
Nama : dr. Rini Flora Doloksaribu
NIM : 157108003
Akan diuji pada :
Hari / Tanggal : Kamis / 5 Desember 2019

Pembimbing : 1. Dr. dr. H. Delyuzar, M. Ked(PA), Sp. PA(K)
2. dr. T. Ibnu Alferraly, M.Ked(PA), Sp.PA. D. Bioet
Penguji : 1. dr. Joko S. Lukito, Sp.PA (K)

2. dr. H. Soekimin, Sp.PA (K)
iv

SURAT PERNYATAAN BEBAS PLAGIARISME
Saya yang bertanda tangan dibawah ini :

Nama : Rini Flora Doloksaribu
NIM : 157108003
Departemen : Patologi Anatomik Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara
Judul KTI : Hubungan Ekspresi Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK) dengan
Grading Histopatologi dan Subtipe Molekuler pada Penderita
Karsinoma Payudara Invasif
Jenis KTI : Hasil Penelitian
Dengan sebenarnya menyatakan bahwa :

1. Karya tulisan ilmiah ini adalah hasil karya saya sendiri tanpa ada tindakan
plagiarism dalam bentuk apapun sesuai dengan peraturan yang berlaku untuk
memenuhi tugas sebagai peserta didik dalam Pendidikan Spesialis Patologi
Anatomik Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara.
2. Seluruh sumber yang saya kutip maupun yang saya rujuk telah saya nyatakan
dengan benar.
3. Apabila diketahui dan terbukti pada kemudian waktu bahwa karya tulis ilmiah
ini tidak sesuai dengan surat pernyataan ini maka saya bersedia menerima
sanksi sebagaimana yang berlaku.
Medan, September 2019

Yang membuat pernyataan,
(Rini Flora Doloksaribu)

NIM: 157108003

DAFTAR ISI
LEMBARAN PERSETUJUAN……………………………………………… i
HASIL PENELITIAN....…………………………………………......... iii
LEMBAR PANITIA UJIAN ..……………………………………................. iv
SURAT PERNYATAAN BEBAS PLAGIARISME……………………....... v
DAFTAR ISI………………………………………………….......................... vi
DAFTAR TABEL …………...……………………………………………...... x
DAFTAR GAMBAR……………………………………………………......... xi
DAFTAR SINGKATAN ……………………………………………….......... xii
UCAPAN TERIMAKASIH…………………………………………………. xiv
ABSTRAK……………………………………………………………………. xvi
ABSTRACT……………………………………………………………………. xvii
BAB 1. PENDAHULUAN ………………………………………………........ 1
1.1 Latar Belakang ...............................…………………………………........... 1
1.2 Perumusan Masalah ………………………………………………….......... 4
1.3 Hipotesis Penelitian ………………………………………………….......... 4
1.4 Tujuan Penelitian …………………………………………………….......... 4
1.4.1 Tujuan Umum ……………………………………………................... 4
1.4.2 Tujuan Khusus …………………………………………..............….... 4
1.5 Manfaat Penelitian……………………………………………..............…... 5
BAB 2. TINJAUAN PUSTAKA………………………………..............….... 6
2.1 Anatomi Payudara ….……….…………………………….......................... 6
2.2 Histologi dan Fisiologi Payudara ………………………………………….. 6
2.3 Karsinoma Payudara...................................................................................... 8
2.3.1 Definisi...............……………………………........................................ 8
2.3.2 Epidemiologi Kanker Payudara............................................................. 9
2.3.3. Etiologi dan Faktor Risiko Kanker Payudara....................................... 9
2.3.4. Gambaran Klinis Kanker Payudara...................................................... 11
vi

2.3.5. Prosedur Diagnosis Kanker Payudara.................................................. 11
2.3.5.1 Anamnesis...................................................................................... 11
2.3.5.2 Pemeriksaan Fisik.......................................................................... 11
2.3.5.3 Pemeriksaan Penunjang.................................................................. 12
2.3.6 Klasifikasi Karsinoma Payudara............................................................ 12
2.3.6.1 Invasive Carcinoma of No Special type (NST)............................... 13
2.3.6.2 Invasive Lobular Carcinoma (ILC)................................................ 16
2.3.6.3 Tubular carcinoma......................................................................... 17
2.3.6.4 Invasive Cribiformis Carcinoma.................................................... 18
2.3.6.5 Mucinous Carcinoma And Carcinomas with Signet –ring-Cell
Differentiation.................................................. ............................. 19
2.3.6.5.1 Mucinous Carcinoma............................................................ 19
2.3.6.5.2 Carcinoma with Signet-Ring-Cell Differentiation................ 20
2.3.6.6 Carcinoma with Medullary Features............................................. 20
2.3.6.7 Invasive Micropapillary Carcinoma.............................................. 21
2.3.6.8 Metaplastic carcinoma ................................................................. 22
2.3.6.9 Carcinomas with apocrine differentiation..................................... 25
2.3.7 Grading Histopatologi Karsinoma Payudara Invasif............................ 25
2.3.8 Stadium kanker payudara...................................................................... 27
2.3.9 Subtipe Molekuler Karsinoma Payudara ............................................. 29
2.3.9.1 Luminal A..................................................................................... 30
2.3.9.2 Luminal B................................................................................ ..... 31
2.3.9.3 HER2-enriched.............................................................................. 31
2.3.9.4 Basal-like....................................................................................... 32
2.4. Gen Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK).................................................. 32
2.4.1 Peranan Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK) pada Karsinoma 35
Payudara Invasif................................................................................... 35
2.4.2 Terapi Inovatif untuk Tumor dengan Mutasi Gen ALK……………… 37
2.4 Kerangka teori……………………………………………………….......... 39
2.5 Kerangka Konsep…………………………………………………………. 40
vii

BAB 3. BAHAN DAN METODE ……………………………...………........ 41
3.1. Jenis Penelitian ……………………………………………………............ 41
3.2. Tempat dan Waktu Penelitian ……………………………………….......... 41
3.3. Populasi dan Sampel Penelitian………………………………………........ 41
3.3.1. Populasi penelitian…………………………………………................ 41
3.3.2. Sampel Penelitian……………………………………………............. 41
3.3.3. Besar Sampel …………………………………………………........... 41
3.4. Teknik pengambilan Sampel ………………………………………........... 42
3.5. Subjek Penelitian …………………………………………………....... ..... 42
3.5.1. Kriteria Inklusi …………………………………………………......... 42
3.5.2. Kriteria Ekslusi ………………………………………………............ 42
3.6. Variabel Penelitian ………………………………………………….......... 42
3.6.1. Variabel Bebas ………………………………………………….......... 42
3.6.2. Variabel Tergantung ……………………………………………........ 43
3.7. Kerangka Operasional ………………………………………………......... 43
3.8. Definisi Operasional ………………………………………………............ 43
3.9. Prosedur Kerja ……………………………………………………............ 46
3.10 Alat dan bahan penelitian............................................................................ 47
3.10.1 Alat Penelitian...................................................................................... 47
3.10.2 Bahan penelitian................................................................................... 47
3.11 Analisa Statistik...................................................................................... 48
3.12 Ethical Clearance........................................................................................ 48
BAB 4. HASIL PENELITIAN DAN PEMBAHASAN……………………... 49
4.1. Hasil Penelitian............................................................................................ 49
4.1.1. Karakteristik Penderita Karsinoma Payudara Invasif.......................... 49
4.1.2. Distribusi ekspresi ALK pada karsinoma payudara invasif.................. 50
4.1.2.1. Distribusi ekspresi ALK pada berdasarkan karateristik karsinoma
payudara invasif…………………………………………………… 51
4.1.2.2. Distribusi frekuensi ALK terhadap grading histopatologi
pada karsinoma payudara invasif…………........................ 52
viii

4.1.2.3. Distribusi frekuensi ALK terhadap subtipe molekuler
pasien karsinoma payudara invasif................................... 53
4.2. Pembahasan.................................................................................................. 53
BAB 5. SIMPULAN DAN SARAN.................................................................. 58
5.1 Simpulan…………………………………………………………………… 58
5.2 Saran……………………………………………………………………….. 58
DAFTAR PUSTAKA …………………………………………………........... 60
LAMPIRAN 1. Ethical Clearance….................................................................. 69
LAMPIRAN 2. Surat Izin Peminjaman Slide dan Blok Parafin dari
Laboratorium Patologi Anatomik RSUP haji Adam Malik
Medan....................................................................................... 70
LAMPIRAN 3. Surat Izin Penelitian.................................................................. 71
LAMPIRAN 4. Master Data............................................................................... 72
LAMPIRAN 5. Analisa Statistik……………………………………………… 74
LAMPIRAN 6. Gambaran Mikroskopis Ekspresi Imunohistokimia ALK…… 78
ix

DAFTAR TABEL
Halaman
Tabel 2.1 Pengaruh hormon pada kelenjar payudara .................................................... 8
Tabel 2.2 Klasifikasi karsinoma payudara invasif berdasarkan WHO ........................ 13
Tabel 2.3 Metode semikuantitatif untuk menilai grading histologi tumor

Payudara ..................................................................................................... 27
Tabel 2.4 Cara menghitung jumlah mitosis ................................................................ 27

Tabel 2.5 Klasifikasi TNM karsinoma payudara menurut WHO ................................ 28
Tabel 2.6 Skor ekspresi HER2 berdasarkan intensitas pewarnaan sel……………....30
Table 2.7 Klasifikasi subtipe molekuler pada karsinoma payudara…………………30
Tabel 3.3 Data produk penanda biologis ALK ............................................................ 46
Tabel 3.4 Metode Diagnostic BioSystems................................................................... 47
Tabel 4.1 Karakteristik Penderita Karsinoma Payudara Invasif……………………..50
Tabel 4.2. Distribusi sampel berdasarkan ekspresi ALK………………………….……..50
Table 4.3 Ekspresi imunohistokimia ALK berdasarkan karateristik
Karsinoma payudara invasif ………………………….………………….52
Tabel 4.4 Hubungan antara ekspresi ALK dan grading karsinoma payudara invasif.53
Tabel 4.5 Hubungan antara ekspresi ALK dan subtipe molekuler
karsinoma Payudara Invasif…………………………………………..….53

DAFTAR GAMBAR
Halaman
Gambar 2.1 Anatomi Payudara dan penampang melintang.......................... .... 6

Gambar 2.2 Gambaran histologi payudara wanita normal........................... .... 7
Gambar 2.3 Asal anatomi dari lesi payudara yang umum............................ 8
Gambar 2.4 Invasive Breast Carcinoma NST.............................................. 14
Gambar 2.5 Varian Invasive Breast Carcinoma NST yang jarang................ 15
Gambar 2.6 Invasive lobular carcinoma........................ ........................... ..... 17
Gambar 2.7 Tubular carcinoma ……………………….............................. ..... 18
Gambar 2.8 Invasive cribiform carcinoma ……………….......................... ..... 19
Gambar 2.9 Mucinous dan carcinoma with signet-ring-cell differentiation ..... 20
Gambar 2.10 Medullary carcinoma.…………………….............................. 21
Gambar 2.11 Invasive micropapillary carcinoma........................................ ..... 22
Gambar 2.12. Metaplastic carcinoma …………………................................. ..... 25
Gambar 2.13 Carcinoma with apocrine differentiation ………............……. ..... 26
Gambar 2.14 Pengikatan ligan ke reseptor ALK ……………………………… 34
Gambar 2.15 Mekanisme kerja dari Alectinib…………………………………. 37
Gambar 2.16 Kerangka Teori ......................………........................................... 39
Gambar 2.17 Kerangka Konsep ......................………........................................ 40
Gambar 3.1 Kerangka Operasional……………………............................... ..... 43
xi

DAFTAR SINGKATAN
AJCC American Joint Comittee on Cancer

ALCL Anaplastic large cell lymphoma
ALK Anaplastic Lymphoma Kinase
ASI Air susu ibu
BRCA Breast Cancer Gene
CD Cluster of differentiation
DCIS Ductal carcinoma in situ
EGFR Epidermal growth factor receptor
EML-4 Echinoderm microtubule protein like four
ER Estrogen Receptor
ERK Extracellular signal regulated kinase
FISH Fluorescence in situ hybridization
GTP Guanosine triphosphate
HCG Human chorionic gonadotropin
HE Haematoxylin Eosin
HER2 Human epidermal growth factor receptor
IARC International Agency for research on Cancer
IDC Invasive ductal carcinoma
ILC Invasive lobular carcinoma
IRS Insulin receptor substrat
JAK Janus protein tyrosine kinases
kDa kiloDalton
KGB Kelenjar getah bening
LCIS Lobular carcinoma in situ
LPB Lapangan pandang besar
LTK Leukosit tirosin kinase
M Metastasis jauh
MEK Mitogen-activated protein kinase kinase
xii

MAPK Mitogen-activated protein kinase
MDK Midkine
MRI Magnetic Resonance Imaging
N Kelenjar getah bening regional
NSCLC Non-small cell lung carcinoma.
NST Invasive breast carcinoma of no special type
PAS Periodic Acid-Schiff
pCR Pathological complete respon
PDK phosphoinositida kinase
PH Pleckstrin homolog
PI3K-PKB Phosphoinositide-3-kinase–protein kinase B
PLC Pleomorphic lobular carcinoma
PR Progesterone Receptor
PTN Pleiotrophin
PTPRB Protein tyrosine phosphatase receptor type B
PTPRZ1 Protein tyrosine phosphatase receptor zeta1
RTK Receptor Tyrosine Kinase
RT-PCR Real-time polymerase chain reaction
STAT Signal transducers and activator of transcription
T Tumor primer
TNBC Triple negative breast cancer
UICC Union for International Cancer Control
USG Ultrasonography
WHO World Health Organization
xiii

UCAPAN TERIMAKASIH
Puji dan syukur penulis ucapkan kepada Tuhan Yang Maha Esa atas berkat
dan rahmat-Nya sehingga penulis dapat menyelesaikan penelitian dengan judul
“Hubungan Ekspresi Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK) dengan Grading
Histopatologi dan Subtipe Molekuler pada Penderita Karsinoma Payudara Invasif”
dengan baik.
Tesis ini merupakan salah satu syarat yang harus dipenuhi untuk meraih gelar
Spesialis Patologi Anatomik dalam program pendidikan Spesialis Patologi Anatomik
pada Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara Medan.
Dengan selesainya tesis ini, perkenankanlah penulis mengucapkan
terimakasih sebesar-besarnya kepada:
Rektor Universitas Sumatera Utara, Prof. DR. Runtung Sitepu, SH, M. Hum
dan seluruh jajarannya yang telah memberi kesempatan kepada penulis untuk
mengikuti pendidikan di program pendidikan Spesialis Patologi Anatomik Fakultas
Kedokteran Universitas Sumatera Utara.
Dekan Fakultas Kedokteran Sumatera Utara, dr. Dr. Aldy S. Rambe, Sp.S(K)
atas kesempatan dan fasilitas yang diberikan kepada penulis untuk mengikuti dan
menyelesaikan pendidikan pada program pendidikan Spesialis Patologi Anatomik di
Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara.
Terima kasih tak terhingga dan penghargaan setinggi-tingginya penulis
sampaikan kepada Dr. dr. Delyuzar, M. Ked(PA), Sp. PA (K) (Pembimbing I) dan dr.
T. Ibnu Alferraly, M. Ked(PA), Sp. PA, D. Bioet (Pembimbing II) yang telah
memberikan waktu dan bimbingan kepada penulis dalam penyelesaian tesis ini.
Terima kasih yang sebesar-besarnya kepada dr. Joko S. Lukito, Sp.PA(K) dan
dr. Soekimin, Sp. PA(K) yang telah bersedia menguji tesis penelitian penulis, serta
seluruh staf pengajar Departemen Patologi Anatomik Fakultas Kedokteran
Universitas Sumatera Utara atas segala dukungan dan bimbingan kepada penulis
xiv

dalam masa penulis menyelesaikan studi di program pendidikan Spesialis Patologi
Anatomik di Departemen Patologi Anatomik.
Terima kasih kepada keluarga terkasih, suami tercinta Alex Daniel Baharatua
Hutapea, S.P, anak tersayang Sean Alvaro Linggom Hutapea, orang tua tersayang
ayahanda Pulungan Doloksaribu, ibunda Marintan Situmorang (Alm), ayah mertua
Drs. Mangapul Hutapea dan ibu mertua Berliani Siregar, S.Pd atas nasehat, motivasi,
doa yang tiada hentinya demi kelancaran penulis dalam menyelesaikan tesis ini.
Sahabat-sahabat saya dr. Mei Ika Margareth Christin, M. Ked(PA), Sp. PA, dr.
Hutabarat Hotma, M. Ked(PA), dr. Fiora Octrin Purba, M. Ked(PA), dr. Irmayani
Sinaga, M. Ked(PA), dan dr. Fahmi Irsan Nasution, M. Ked(PA) untuk setiap saran,
semangat dan dukungan tiada henti kepada penulis. Serta seluruh pihak yang tidak
dapat ditulis satu persatu oleh penulis, yang ikut membantu, baik secara langsung
maupun tidak langsung dalam menyelesaikan tesis ini
Akhirnya, penulis menyadari bahwa isi hasil penelitian ini masih perlu
mendapat koreksi dan masukan untuk kesempurnaan. Oleh karena itu, penulis
berharap adanya kritik dan saran untuk penyempurnaan tulisan ini. Semoga penelitian
ini bermanfaat bagi kita semua.
Medan, 10 Desember 2019

Penulis
Rini Flora Doloksaribu

NIM. 157108003
xv

ABSTRAK

Rini Flora Doloksaribu, Delyuzar, Ibnu Alferraly

Departemen Patologi Anatomik, Fakultas Kedokteran, Universitas Sumatera Utara
Medan, Indonesia
Latar Belakang: Karsinoma payudara adalah kanker paling umum kedua di dunia
dan merupakan kanker yang paling sering di antara perempuan. Penelitian mengenai
ekspresi protein dihubungkan dengan prognosis dan peluang pemberian agen terapi
telah banyak dilakukan. Penelitian terbaru meneliti ALK dengan berbagai karateristik
pada kanker payudara. Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK) adalah reseptor tirosin
kinase yang berperan dalam jalur transduksi sinyal, ,meliputi jalur ERK, JAK/STAT,
dan PI3K-PKB/Akt, dimana jalur ini akan menimbulkan proliferasi dan ketahanan
hidup sel.
Tujuan: Untuk menilai hubungan ekspresi imunohistokimia ALK dengan grading
histopatologi dan subtipe molekuler pda karsinoma payudara invasif.
Bahan dan Metode: Blok parafin jaringan yang terfiksasi formalin dari 44
penderita karsinoma payudara invasif digunakan untuk meneliti ekspresi ALK
secara immunohistokimia. Seluruh karakteristik klinikopatologi didapatkan melalui
rekam medis dan arsip patologi.
Hasil: Pada penelitian ini dijumpai ekspresi ALK positif sebanyak 40 kasus (90,1%),
sedangkan ekspresi ALK negatif sebanyak 4 kasus (9,1%). Rerata usia penderita
karsinoma payudara invasif adalah 47,40 (±10,57) tahun. Penderita dengan ekspresi
ALK positif memiliki rerata usia 46,08 ± 10,64 tahun, dan ukuran tumor terbanyak
adalah T3 (75%). Seluruh kasus dengan ekspresi ALK negatif merupakan invasive
carcinoma NST. Penelitian ini juga menemukan bahwa tidak ada hubungan ekspresi
ALK dengan grading dan subtipe molekuler pada karsinoma payudara invasif.
Simpulan: Temuan ini dapat menjadi pertimbangan dalam menggunakan ALK
sebagai penentu prognosis dan agen terapi. Penggunaan penanda biologis lainnya
dan validasi dengan menggunakan sampel yang lebih besar dan distribusi yang
lebih merata diperlukan untuk penentuan prognosis yang lebih tepat pada penelitian
ini.
Kata kunci: karsinoma payudara invasif, ALK, ALK inhibitor
xvi

ABSTRACT
ASSOCIATION BETWEEN EXPRESSION OF ANAPLASTIC LYMPHOMA

KINASE (ALK) WITH HISTOPATHOLOGICAL GRADING AND MOLECULAR
SUBTYPES IN INVASIVE BREAST CARCINOMA
Rini Flora Doloksaribu, Delyuzar, T. Ibnu Alferraly

Department of Anatomical Pathology, Faculty of Medicine, University of Sumatera Utara
Medan, Indonesia
Background: Breast carcinoma is the second most common cancer in the world and
is the most common cancer among women. Research on protein expression is
associated with prognosis and opportunities for providing therapeutic agents. Recent
research examines ALK with various characteristics in breast cancer. Anaplastic
Lymphoma Kinase (ALK) is a tyrosine kinase receptor that plays a role in the signal
transduction pathway, including the ERK, JAK / STAT, and PI3K-PKB / Akt
pathways, that will cause proliferation and cell survival.
Objective: To analized the immunohistochemical expressions of ALK association
with histological grading and molecular subtypes of invasive breast carcinoma
patients.
Material dan Methods: Formalin-fixed paraffin-embedded tissue blocks of 44
invasive breast carcinoma patients were immunohistochemically studied for ALK
expressions. All clinicopathological characteristics were obtained through medical
records and pathology archives.
Results: This study found that positive ALK expression of 40 cases (90.1%), while a
negative ALK expression of 4 cases (9.1%). The mean age of patients with invasive
breast carcinoma was 47.40 (± 10.57) years. Patients with positive ALK expression
had an average age of 46.08 ± 10.64 years, and the highest tumor size was T3 (75%).
All cases with negative ALK expression were invasive carcinoma NST. This study
also found that there was no relationship of ALK expression with grading and
molecular subtypes in invasive breast carcinoma.
Conclusions: These findings can be considered in using ALK as a determinant of
prognosis and therapeutic agents. The use of other biological markers and validation
by using larger samples and more even distribution is needed for the determination of
a more precise prognosis in this study.
Keywords: invasive breast carcinoma, ALK, ALK inhibitor
xvii

BAB I
PENDAHULUAN
1.1. Latar Belakang

Kanker payudara merupakan keganasan yang terbentuk dari sel-sel
payudara yang tumbuh dan berkembang tanpa terkendali. 1 Perkembangan kanker
payudara diawali dari bagian jaringan payudara yang terdiri dari kelenjar
penghasil ASI disebut dengan lobulus dan duktus-duktus yang terhubung oleh
lobulus meunju ke puting. Sisanya jaringan payudara tersusun dari jaringan
lemak, jaringan ikat dan jaringan limfatik.1,2
Berdasarkan data GLOBOCAN, International Agency for research on
Cancer (IARC) diketahui bahwa karsinoma payudara adalah kanker paling umum
kedua di dunia dan merupakan kanker yang paling sering di antara perempuan
dengan perkiraan 1,67 juta kasus kanker terbaru yang didagnosis pada tahun 2012
(25% dari semua kanker). Kasus kanker payudara lebih banyak terjadi di daerah
kurang berkembang (883.000 kasus) dibandingkan dengan negara yang lebih maju
(794.000 kasus).1,3 Insidensi kanker pada perempuan di Indonesia 134 per 100.000
penduduk dengan insidensi tertinggi pada perempuan adalah kanker payudara
sebesar 40 per 100.000 diikuti oleh kanker leher rahim 17 per 100.000 dan kanker
colorektal 10 per 100.000 perempuan.1 Prevalensi kanker di Indonesia meningkat
seiring dengan bertambahnya usia.4 Di Sumatera Utara sendiri dijumpai estimasi
jumlah karsinoma payudara sebanyak 2.682 diambil berdasarkan Data Riset
Kesehatan Dasar tahun 2013.1 Penelitian Lingga menemukan bahwa sebanyak 447
penderita kanker payudara di Rumah Sakit Haji Medan pada tahun 2014-2015.5
Sedangkan penelitian Reddy menemukan penderita karsinoma payudara yang
dirawat inap di RSUP Haji Adam Malik Medan berjumlah 199 orang selama
tahun 2015.6
Banyak hal yang menjadi faktor risiko seseorang mudah menderita tumor
payudara.1-4,7 Faktor-faktor risiko tersebut antara lain jenis kelamin, usia, riwayat
keluarga yang pernah menderita penyakit yang sama, riwayat personal pernah
menderita tumor payudara sebelumnya, obesitas, terpapar dengan estrogen, gaya
hidup merokok dan mengonsumsi alkohol. Usia yang lebih tua (di atas 30 tahun)
1
2
juga menunjukkan peningkatan risiko dibanding usia yang lebih muda. Faktor-
faktor reproduksi berkaitan dengan terpaparnya seseorang terhadap estrogen
meningkatkan risiko kejadian. Terpapar dengan estrogen endogen dalam jangka
waktu yang lama ataupun pengonsumsi esterogen eksogen, seperti penggunaan
kontrasepsi oral dan hormone replacement therapy meningkatkan risiko
kejadian.1,3,7 Penyakit ini juga dapat diderita pada laki-laki dengan frekuensi
sekitar 1%. Di Indonesia, lebih dari 80% kasus ditemukan berada pada stadium
yang lanjut, dimana upaya pengobatan sulit dilakukan. 3 Oleh karena itu perlu
pemahaman tentang upaya pencegahan, diagnosis dini, pengobatan kuratif
maupun paliatif serta upaya rehabilitasi yang baik, agar pelayanan pada penderita
dapat dilakukan secara optimal.1,3,8
Karsinoma payudara biasanya tidak menimbulkan gejala pada tumor yang
masih kecil. Bagaimanapun juga, penting bagi seorang wanita untuk melakukan
skrining dalam deteksi dini karsinoma payudara pada tingkat awal. Ketika
karsinoma payudara sudah berkembang menjadi besar, tumor dapat teraba
walaupun kebanyakan tidak terasa nyeri. Kadang, karsinoma payudara dapat
menyebar ke kelenjar getah bening aksila. Gejala yang lebih jarang dapat
menimbulkan nyeri payudara, perubahan bentuk payudara seperti pembengkakan,
penebalan, warna kemerahan pada kulit payudara dan abnormalitas pada puting
seperti keluarnya discharge, erosi ataupun retraksi.7,8
Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK) adalah reseptor tirosin kinase yang
termasuk superfamili reseptor insulin homolog leucocyte tyrosine kinase (LTK).
Gen ALK terletak di segmen kromosom 2p23. 9 Gen ALK diketahui berperan
secara genesis dan biologi pada banyak tumor termasuk anaplastic large cell
lymphoma, neuroblastoma, inflammatory myofibroblastic tumors, diffuse large B
cell lymphoma, renal carcinoma, serous carcinoma of the ovary, esophageal
squamous cell carcinoma, colon carcinoma dan baru-baru ini non-small cell lung
carcinoma. Hanya sedikit penelitian tentang peranan ALK pada karsinoma
payudara. Penelitian terbaru mengenai peranan ALK pada inflammatory breast
cancer dan triple negative breast cancers, dengan hasil penelitian yang masih
diperdebatkan.10

3
Konfirmasi ekspresi ALK positif pada karsinoma payudara, baik itu

melalui teknik molekuler atau imunohistokimia adalah penting karena dapat
menjadi kontributor pengambilan keputusan klinis, mengingat efek terapi ALK
inhibitor pada adenokarsinoma paru dan neuroblastoma dengan ekspresi ALK
positif.11,12 Namun, hubungan mutasi atau ekspresi ALK dengan karsinoma
payudara tidak sepenuhnya dipahami, dan berbagai penelitian telah menunjukkan
hasil yang berbeda, walaupun dengan metodologi yang berbeda. 13 Perez-Pinera et
al. menunjukkan hubungan antara pleomofisme inti grade tinggi dan ekspresi
ALK sitoplasma dalam berbagai jenis histologis karsinoma payudara.16 Penelitian
Kim et al. menemukan bahwa peningkatan jumlah salinan gen ALK dikaitkan
dengan inflammatory breast cancer, tetapi tidak ada korelasi yang signifikan
dengan pewarnaan imunohistokimia positif yang telah ditemukan.17 Contoh lain
penelitian tentang ALK pada kanker payudara mengacu pada fusi gen ALK-EML4
spesifik yang biasanya diidentifikasi pada adenokarsinoma paru; mutasi ini tidak
terdeteksi pada kanker payudara oleh Fukuyoshi et al. tetapi terdeteksi pada 2,4%
kasus kanker payudara oleh Lin et al.18,19
Subtipe molekuler pada karsinoma payudara sudah lama diketahui
berhubungan dengan prognosis penderita, dimana luminal A memiliki prognosis
paling baik dan basal-like atau triple-negative memiliki prognosis terburuk.14,15
Tan dkk. menyatakan bahwa heterogenitas subtipe molekuler pada triple negative
breast cancer dapat mempengaruhi terapi dan tingkat agresifitas kanker.20
Penelitian sebelumnya menunjukkan mutasi ALK pada kanker payudara
metastasis, penelitian yang lain menunjukkan hubungan yang kuat antara ekspresi
ALK pada triple negative grade tinggi, karsinoma duktal dengan indeks proliferasi
tinggi.14,15
Hingga saat ini terapi kuratif penderita dengan penyimpangan gen ALK
sudah banyak dilakukan pada anaplastic large cell lymphoma (ALCL), non small
cell lung carcinoma (NSCLC), neuroblastoma dan lain sebagainya, sedangkan
pada penderita karsinoma payudara masih diperdebatkan. Terapi dengan ALK
inhibitor seperti crizotinib yang merupakan obat oral lini pertama dari tyrosine
kinase inhibitor sudah diberikan pada penderita kanker dengan penyimpangan gen
ALK. Menilai subtipe histologi dan subtipe molekuler pada karsinoma payudara

4
invasif dapat membantu dalam menegakkan diagnosis klinis yang lebih tepat dan
menentukan ketahanan hidup penderita. Mengetahui agresifitas karsinoma
payudara invasif berdasarkan gen ALK mungkin dapat membantu klinisi dalam
menentukan prognosis dan penanganan yang lebih optimal.
1.2. Perumusan Masalah

Permasalahan dalam penelitian ini adalah apakah ada perbedaan agresifitas
dengan melihat ekspresi ALK dengan grading histopatologi dan subtipe molekuler
pada penderita karsinoma payudara invasif.
1.3. Hipotesis Penelitian

Terdapat hubungan antara ekspresi ALK dengan berbagai grading
histopatologi dan jenis subtipe molekuler pada karsinoma payudara invasif.
1.4. Tujuan Penelitian

1.4.1. Tujuan Umum
Menganalisis hubungan ekspresi ALK dengan grading histopatologi dan
subtipe molekuler pada penderita karsinoma payudara invasif.
1.4.2. Tujuan Khusus

1. Untuk mengetahui distribusi penderita karsinoma payudara invasif
berdasarkan usia, ukuran tumor, subtipe molekuler (Luminal A, Luminal
B, HER2-enriched, triple-negative), dan gambaran histopatologi (subtipe
histopatologi dan grading histopatologi).
2. Untuk mengetahui distribusi frekuensi ekspresi ALK pada penderita
karsinoma payudara invasif.
3. Untuk menganalisis hubungan ekspresi ALK terhadap grading
histopatologi penderita karsinoma payudara invasif.
4. Untuk menganalisis hubungan ekspresi ALK terhadap subtipe molekuler
penderita karsinoma payudara invasif.

5
1.5. Manfaat Penelitian

1. Dapat memberikan informasi atau data ilmiah tentang hubungan ekspresi
ALK dengan grading histopatologi dan subtipe molekuler penderita
karsinoma payudara invasif sehingga dapat memprediksi diagnosa klinis
dan sebagai penentu terapi serta prognosis.
2. Data yang diperoleh dapat digunakan sebagai data awal untuk penelitian
selanjutnya.

BAB 2
TINJAUAN PUSTAKA
2.1 Anatomi Payudara

Payudara merupakan modifikasi dari kelenjar sebasea dengan superficial
fascia pada dinding anterior dada.21 Rerata berat payudara orang dewasa adalah 200-
300 gram, terdiri dari 80% lemak dan jaringan pengikat serta 20% adalah jaringan
glandular.21,22 Ukuran dan densitas payudara dipengaruhi oleh habitus tubuh individu.
Rerata payudara berdiameter 10-12 cm, dan rerata ketebalan pada sentral adalah 5-8
cm.22,23
Gambar 2.1. Anatomi dan penampang melintang payudara. 20
Payudara terdiri dari 15-20 lobus yang tersusun dengan pola radial
memanjang dari puting. Setiap lobus memiliki saluran pengeluaran / collecting duct.
Saluran tersebut memiliki diameter 2 mm dan berkumpul menjadi sinus/duktus
subareolar lactiferus dengan diameter 5-8 mm. Setiap lobus tersusun dari 20-40
lobus, yang mana terdiri dari 10-100 alveoli. Alveoli tersebut yang merupakan unit
sekresi dari payudara.21
2.2 Histologi dan Fisiologi Payudara

Payudara manusia mengandung enam sampai sepuluh sistem duktus utama.
Epitel skuamosa berkeratin melapisi di atas kulit hingga ke lubang pada puting susu
6
7
dan kemudian berubah menjadi epitel kuboidal berlapis ganda yang melapisi duktus.
Percabangan berturut-turut dari saluran besar akhirnya mengarah ke unit lobular
saluran terminal. Pada wanita dewasa, cabang duktus terminal menjadi kelompokan
seperti anggur dari asinus-asinus kecil untuk membentuk lobulus (Lihat gambar
2.2).21
Setiap sistem duktus biasanya menempati lebih dari satu kuadran payudara,
dan sistem secara keseluruhan saling tumpang tindih. Pada beberapa wanita, saluran
meluas ke jaringan subkutan dinding dada dan masuk ke aksila. 21,24
Gambar 2.2 Gambaran histologi payudara wanita normal. Pada pembesaran kecil tampak
duktus dan lobulus dalam stroma fibrous diantara jaringan lemak, dimana komposisi ini
membentuk volume dan ukuran payudara.24
Payudara berdasarkan fungsinya berhubungan dengan sistem reproduksi

karena menghasilkan ASI yang bermanfaat sebagai nutrisi bagi bayi. Pembentukan
susu diatur oleh kontrol hormonal. Selama kehamilan, kadar yang tinggi dari estrogen
dan progesteron mempersiapkan kelenjar payudara untuk memperoduksi ASI.
Prolaktin yang berasal dari kelenjar pituitari anterior mengatur sintesis dari ASI
setelah kehamilan. Saat bayi menghisap puting payudara akan merangsang
hipotalamus untuk mengirim impuls merangsang pituitari posterior untuk mensekresi
oksitosin sehingga keluar ASI.25

8
Table 2.1 Pengaruh hormon pada kelenjar payudara.25

Hormon Disekresikan oleh: Fungsi
Estrogen Ovarium (folikel plasenta) Perkembangan sistem duktus
Progesteron Ovarium (corpus luteum) Perkembangan sel sekresi
Prolaktin Pituitari anterior Produksi ASI setelah melahirkan
Oksitosin Pituitari posterior (hipotalamus) Pelepasan ASI
2.3 Karsinoma Payudara

2.3.1 Definisi
Kanker payudara merupakan keganasan yang terbentuk dari sel-sel payudara
yang tumbuh dan berkembang tanpa terkendali. 1 Kanker ini dipengaruhi oleh hormon
dan faktor-faktor resiko yang mendasarinya. Ketika didiagnosis saat pre-menopause
memiliki gambaran yang berbeda dibanding saat post-menopause. Perkembangan
kanker payudara diawali dari bagian jaringan payudara yang terdiri dari kelenjar
penghasil ASI disebut dengan lobulus dan duktus-duktus yang terhubung oleh lobulus
menuju ke puting. Sisanya jaringan payudara tersusun dari jaringan lemak, jaringan
ikat dan jaringan limfatik.1,2,26
Gambar 2.3 Asal anatomi dari lesi payudara yang umum. 26

9
2.3.2 Epidemiologi Kanker Payudara

Kanker payudara adalah kanker paling umum kedua di dunia dan merupakan
kanker yang paling sering di antara perempuan. Kasus kanker payudara lebih banyak
terjadi di daerah kurang berkembang dibandingkan dengan negara yang lebih maju.1
Semakin bertambah usia, resiko kanker payudara meningkat dua kali lipat setiap
dekade hingga menopause. Bagaimanapun juga kanker payudara lebih sering setelah
menopause. Angka ketahanan hidup 5 tahun lebih tinggi di negara maju, yaitu sekitar
80-90% menurun hingga 24% pada stadium yang lebih tinggi. Hal ini disebabkan
karena tingkat kesadaran yang tinggi dan baiknya sistem kesehatan terhadap kanker
payudara pada negara maju.10,16
Meningkatnya insidensi dan pengobatan sejalan dengan meningkatnya
prevalensi penderita kanker payudara di dunia. Kanker payudara tumbuh kuat di
Amerika Selatan, Afrika dan Asia. Deteksi dini kanker payudara memiliki peranan
yang penting untuk menurunkan angka kematian dan meningkatkan prognosis
penyakit. Penyakit ini juga dapat diderita pada laki-laki dengan frekuensi sekitar
1%.16
Di Indonesia, lebih dari 80% kasus ditemukan berada pada stadium yang
lanjut, dimana upaya pengobatan sulit dilakukan.3 Oleh karena itu perlu pemahaman
tentang upaya pencegahan, diagnosis dini, pengobatan kuratif maupun paliatif serta
upaya rehabilitasi yang baik, agar pelayanan pada penderita dapat dilakukan secara
optimal.1,3,6
2.3.3. Etiologi dan faktor risiko kanker payudara

Banyak hal yang menjadi faktor risiko seseorang mudah menderita tumor
payudara.1-4,5 Faktor-faktor risiko tersebut antara lain jenis kelamin, usia, ras, riwayat
keluarga yang pernah menderita penyakit yang sama, riwayat personal pernah
menderita tumor payudara sebelumnya, obesitas, terpapar dengan estrogen, gaya
hidup merokok dan mengonsumsi alkohol.4,5
Usia yang lebih tua (di atas 30 tahun) juga menunjukkan peningkatan risiko
dibanding usia yang lebih muda. Secara keseluruhan dapat terjadi pada semua usia,

10
77 % terjadi pada wanita di atas 50 tahun dan rata-rata diagnosis ditegakkan pada
wanita usia 64 tahun. Pada 20 % kasus usia menarche, terjadi peningkatan insidensi
kanker payudara pada wanita yang usia kurang dari 11 tahun jika dibandingkan
dengan usia yang mendapat menarche pada usia 14 tahun. Menopause yang terlambat
juga merupakan faktor penyebab terjadinya resiko kanker payudara. Pada wanita
dengan usia kehamilan anak pertama kurang dari 20 tahun memiliki faktor resiko
separuhnya jika dibandingkan dengan wanita pada saat usia kehamilan anak pertama
lebih dari 35 tahun atau pada nulipara. Diduga, pada saat kehamilan menyebabkan
terjadi diferensiasi terminal sel-sel epitel yang dikatakan berkompetensi untuk
terjadinya perubahan kearah keganasan.1-4,5
Walaupun secara keseluruhan insidensi kanker payudara rendah pada wanita
Afrika dan Amerika, tetapi pada kelompok ini di temukan pada stadium yang lanjut
sehingga angka mortalitas meningkat jika dibandingkan dengan wanita kulit putih.
Kanker payudara lebih banyak ditemukan pada wanita kulit hitam jika dibandingkan
dengan wanita kulit putih serta berusia lebih dari 40 tahun. Pada wanita kulit hitam
yang menderita kanker payudara umumnya dengan grade tinggi, lebih sering tanpa
reseptor hormonal dan terjadinya mutasi sporadik p53. Faktor sosial yang
berpengaruh seperti keterlambatan pemeriksaan ke pusat kesehatan dan sedikitnya
penggunaan mammografi juga memegang peranan penting.7
Hubungan familial pada garis pertama resiko terjadinya kanker payudara
meningkat sehubungan dengan derajat kekerabatan garis pertama familial dalam
keluarga, misalnya ibu, saudara perempuan dan anak perempuan. Mayoritas kanker
terjadi tanpa adanya hubungan tersebut, namun sekitar 13% yang mempunyai
hubungan demikian.1,7
Faktor-faktor reproduksi berkaitan dengan terpaparnya seseorang terhadap
estrogen meningkatkan risiko kejadian. Terpapar dengan estrogen endogen dalam
jangka waktu yang lama ataupun pengonsumsi estrogen eksogen, seperti penggunaan
kontrasepsi oral dan hormone replacement therapy meningkatkan risiko kejadian.1,3,5
Pemberian estrogen dan progesteron secara bersamaan meningkatkan terjadinya
insidensi kanker payudara jika dibandingkan dengan pemberian estrogen saja.2

11
2.3.4. Gambaran Klinis Kanker Payudara

Karsinoma payudara biasanya tidak menimbulkan gejala pada tumor yang
masih kecil. Sangat penting bagi seorang wanita untuk melakukan skrining deteksi
dini karsinoma payudara pada tingkat awal. Ketika karsinoma payudara sudah
berkembang menjadi besar, tumor dapat teraba walaupun kebanyakan tidak terasa
nyeri. Kadang, karsinoma payudara dapat menyebar ke kelenjar getah bening di
bawah lengan. Gejala yang lebih jarang dapat menimbulkan nyeri payudara,
perubahan bentuk payudara seperti pembengkakkan, penebalan, warna kemerahan
pada kulit payudara dan abnormalitas pada puting seperti keluarnya discharge, erosi
ataupun retraksi.5,6
2.3.5. Prosedur Diagnosis Kanker Payudara

2.3.5.1 anamnesis
Dalam hal riwayat kesehatan, banyak faktor yang perlu ditanyakan, apakah ke
arah ganas atau tidak, misalnya usia pasien saat pertama kali benjolan payudara
ditemukan, riwayat terapi radiasi saat usia anak-anak, jenis kelamin wanita/pria,
dengan kecendrungan keganasan lebih tinggi pada pria dibanding wanita. Respons
terhadap pengobatan dengan terapi hormon juga dapat digunakan sebagai petunjuk
dalam evaluasi karsinoma payudara. Riwayat karsinoma payudara dalam keluarga,
penting untuk evaluasi benjolan payudara ke arah ganas atau jinak.3,4
2.3.5.2 pemeriksaan fisik

Pemeriksaan fisik payudara meliputi inspeksi dan palpasi payudara dan
dinding dada serta kelenjar getah bening aksila supraklavikula. Waktu terbaik
pemeriksaan adalah satu minggu setelah haid terakhir, yaitu ketika kekenyalan dan
pembengkakan payudara paling minimal.3
Tanda-tanda fisik pada pasien dengan kanker payudara dapat mencakup satu
atau beberapa hal, yaitu; teraba massa payudara, discharge pada puting, perubahan
kulit seperti retraksi, ulserasi kulit dan edema (peau d'orange) yang mungkin disertai
dengan kemerahan.3

12
2.3.5.3 pemeriksaan penunjang

Berbagai pemeriksaan penunjang untuk medeteksi kanker payudara meliputi
pemeriksaan biopsi, radiologi, dan gen molekular. Pemeriksaan biopsi meliputi Fine-
needle aspiration biopsy, core needle biopsy, surgical biopsy. Pemeriksaan radiologi
yang tersering adalah mamografi, ultrasonografi (USG), magnetic resonance
imaging(MRI). Pemeriksaan molekular meliputi tes Oncotype DX dan MammaPrint.
Perempuan yang memiliki riwayat keluarga kanker payudara atau ovarium dapat
menjalani tes Breast Cancer Gene 1 (BRCA1) atau Breast Cancer Gene 2 (BRCA2)
Gene Mutation Tests. Gen BRCA merupakan pemicu terjadinya karsinoma
payudara.2,27
2.3.6 Klasifikasi Karsinoma Payudara

Berdasarkan klasifikasi World Health Organization (WHO) karsinoma
payudara dibagi berdasarkan morfologi tumor. Invasive carcinoma of no special type
(NST) merupakan kategori terbanyak. Kelompok tumor ini bersifat heterogen dimana
identifikasi tipe tumor sendiri hanya memberikan sedikit informasi prognostik dan
prediktif sehingga diperlukan penentuan grade, stadium dan penanda biologis/profil
molekuler. Karsinoma tipe spesifik merupakan karsinoma yang menunjukkan
morfologi yang khas pada setidaknya 90% tumor (lihat tabel 2.2).28,29

13
Tabel 2.2. Klasifikasi karsinoma payudara invasif berdasarkan WHO 2012.31

Invasive breast carcinoma ICD-O
Invasive carcinoma of no special type (NST) 8500/3
Pleomorphic carcinoma 8022/3
Carcinoma with osteoclast-like stromal giant cells 8035/3
Carcinoma with choriocarcinomatous features
Carcinoma with melanotic features
Invasive lobular carcinoma 8520/3
Classic lobular carcinoma
Solid lobular carcinoma
Alveolar lobular carcinoma
Pleomorphic lobular carcinoma
Tubulolobular carcinoma
Mixed lobular carcinoma
Tubular carcinoma 8211/3
Cribriform carcinoma 8201/3
Mucinous carcinoma 8480/3
Carcinoma with medullary features
Medullary carcinoma 8510/3
Atypical medullary carcinoma 8513/3
Invasive carcinoma NST with medullary features 8500/3
Carcinoma with apocrine differentiation
Carcinoma with signet-ring-cell differentiation
Invasive micropapillary carcinoma 8507/3
Metaplastic carcinoma of no special type 8575/3
Low-grade adenosquamous carcinoma 8570/3
Fibromatosis-like metaplastic carcinoma 8572/3
Squamous cell carcinoma 8070/3
Spindle cell carcinoma 8032/3
Metaplastic carcinoma with mesenchymal differentiation
Chondroid differentiation 8571/3
Osseous differentiation 8571/3
Other types of mesenchymal differentiation 8575/3
Mixed metaplastic carcinoma 8575/3
Myoepithelial carcinoma 8982/3
2.3.6.1 invasive carcinoma of no special type (NST)

Invasive carcinoma NST, umumnya dikenal sebagai ductal carsinoma NST
merupakan jenis yang paling banyak ditemukan dan mencapai 80% dari kanker
payudara. Kebanyakan tumor berkembang dari sel-sel epitel yang terdapat pada
permukaan duktus.29
Secara makroskopis tumor berupa massa infiltratif berwarna putih-keabuan
yang teraba keras seperti batu dan berpasir. Ukurannya bervariasi berkisar kurang
dari 10 mm hingga lebih dari 100 mm. Bentuknya tidak teratur dan pinggir tumor

14
biasanya berbatas tidak jelas. Konsistensi padat, bila dipotong biasanya bewarna
putih keabuan dengan garis-garis kuning yang merupakan ciri khas karsinoma ini dan
dapat terjadi akibat deposit jaringan elastis (elastosis) di sekitar duktus di daerah yang
terkena. Dapat terjadi fibrosis yang menyebabkan konsistensi menjadi lebih
padat.12,13,29
Gambaran morfologi bervariasi dan sering kurang beraturan. Bentuk sel-sel
tumor dapat tersusun seperti cord, kelompokan, atau trabekula dengan sebagian besar
padat dan menginvasi sedikit stroma. Kasus-kasus diferensiasi kelenjar dapat
menunjukkan bentuk tubular dengan luminal sentral pada kelompok-kelompok sel
tumor. Kadang terdapat daerah dengan infiltrasi single file atau gambaran targetoid,
tetapi kurang menunjukkan karakteristik dari sitomorfologi untuk invasive lobular
carcinoma. Sitoplasmanya selalu banyak dan eosinofilik. Nukleusnya dapat seragam
atau pleomorfik berat dengan nukleoli yang menonjol dan selalu multipel, mitosis
hampir selalu dijumpai dan banyak.28,30 Komponen stromanya sangat bervariasi,
mulai dari proliferasi fibroblas yang sangat hiperseluler, jaringan ikat longgar atau
adanya hialinisasi yang nyata. Nekrosis fokal mungkin ditemukan.29
A B C
Gambar 2.4 Invasive Breast Carcinoma NST. A, grade I. B, grade II. C, grade III,
tanpa diferensiasi kelenjar. Tampak banyak mitosis sel, dengan beberapa gambaran
mitosis abnormal.29

15
Selain varian tersebut diatas terdapat varian invasive carcinoma NST yang
jarang. Carcinoma of mixed type merupakan tumor dengan pola non-spesifik yang
menempati 10-49% massa tumor dan sisanya merupakan pola spesifik. Pleomorphic
carcinoma merupakan varian invasive carcinoma NST grade tinggi yang jarang dan
ditandai dengan proliferasi sel-sel pleomorfik, bizzare, terkadang dapat dijumpai sel
raksasa multinuklear, yang menempati >50% sel tumor dengan latar belakang
adenokarsinoma dengan diferensiasi metaplastik. Carcinoma with osteoclast –like
stromal giant cells ditandai dengan adanya sel raksasa osteoklastik pada stroma.
Carcinoma with choriocarcinomatous features merupakan varian yang jarang
memiliki gambaran choriocarcinoma dan sekitar 60% kasus dilaporkan memiliki sel-
sel yang positif terhadap human chorionic gonadotropin (HCG). Varian yang terakhir
adalah carcinoma with melanotic feature yang sangat jarang dan menunjukkan
kombinasi invasive carcinoma NST dan melanoma.29,21
A B
C D
Gambar 2.5 Varian Invasive Breast Carcinoma NST yang jarang. A. Pleomorphic
Carcinoma. B, Carcinoma with osteoclast-like stromal giant cells. C, Carcinoma with
choriocarcinomatous features. D, Carcinoma with melanotic feature.29,30

16
2.3.6.2 invasive lobular carcinoma (ILC)

ILC biasanya tampak seperti DCIS karena massa dapat teraba dan densitas
pada mammografi. Sekitar seperempat kasus berbentuk difus dari invasif tanpa
desmoplasia yang menonjol dan adanya daerah penebalan dari payudara atau
perubahan arsitektur pada mammografi. Metastasis sulit dideteksi berdasarkan klinis
dan radiologis pada tipe invasif. Karsinoma lobular dilaporkan paling banyak
dijumpai bilateral. Insidensi dari karsinoma lobular dilaporkan meningkat pada
wanita yang postmenopause. Diduga ada hubungan dengan terapi hormon pengganti
pada wanita yang postmenopause.31
Mikroskopis ILC biasanya terdiri dari sel-sel epitel kecil, seragam, memiliki
inti bulat atau ovoid dengan sitoplasma sedikit, terkadang disertai lumina
intrasitoplasmik. Sel- sel tersebut tersebar tunggal pada stroma fibrosa atau tersusun
single file dan konsentrik disekeliling duktus sehingga membentuk pola targetoid.
Respon desmoplastik minimal atau tidak dijumpai. 31
Sel ILC bersifat non-kohesif akibat hilangnya atau menurunnya ekspresi
molekul adhesi sel, E-cadherin. Pewarnaan imunohistokimia E-cadherin dapat
membantu membedakan ILC dari invasive breast carcinoma NST grade rendah.
Meskipun demikian, hanya 10-15% ILC yang mengekspresikan E-cadherin mungkin
dikarenakan adanya disfungsi protein dengan penyimpangan lokalisasi sebagai akibat
dari mutasi yang tidak memicu degradasi protein.31
Secara sitologi ILC menunjukkan gambaran klasik dengan kecenderungan
populasi sel yang sedikit. Sel-sel tersebar tunggal atau membentuk kelompokan kecil
dengan karakteristik gambaran ‘single files’, sitoplasma sedikit, banyak dijumpai
‘naked cells’, inti tidak teratur, hiperkromatik dan ukuran inti seragam. Ukuran sel
sedikit lebih besar dari limfosit, inti bulat-oval, ukuran inti 11,8 μm, tepi tidak
beraturan, kadang-kadang tampak nukleoli dan inti eksentrik, sitoplasma banyak dan
mengandung musin.31
Sejumlah varian ILC telah ditemukan berdasarkan pola sitologi atau
pertumbuhan ILC klasik, tetapi semuanya memiliki kohesi antar sel yang rendah.
Tipe solid dikarateristikkan oleh sel kecil non-kohesif dari morfologi lobular tetapi

17
sel ini tumbuh dalam lembaran-lembaran, sering lebih pleomorfik dan frekuensi
mitosisnya lebih tinggi dibandingkan dengan tipe klasik. Varian alveolar
menunjukkan agregat globular sedikitnya terdiri dari 20 sel yang dikelilingi jaringan
ikat tipis. Pleomorphic lobular carcinoma (PLC) memiliki pola pertumbuhan khas
karsinoma lobular tetapi menunjukkan tingkat atipia sel, pleomorfik dan mitosis
yang lebih tinggi daripada klasik ILC. PLC dapat menunjukkan diferensiasi apokrin
atau histiositoid dan mungkin terdiri dari signet-ring-cell. Varian tubulolobular terdiri
dari campuran pola pertumbuhan tubular dan sel seragam kecil tersusun linier. Varian
mixed terdiri dari tipe klasik dengan satu atau lebih dari pola varian ini. 31
A B C
Gambar 2.6 A, Invasive lobular carcinoma. B, Hilangnya ekspresi E-cadherin pada sel
lobular carcinoma. C, Tampak banyaknya sel signet ring dan sekresi intrasitoplasma.31
2.3.6.3 tubular carcinoma

Tubular carcinoma terjadi sebanyak 2% dari kasus kanker payudara.
Metastasis pada axilla kurang dari 10 %. Subtipe ini penting dikenali untuk
menentukan prognosisnya. Tipe ini banyak ditemukan pada wanita usia sekitar 50
tahun.31
Pada pemeriksaan histopatologi, dijumpai adanya tubulus-tubulus yang
terbuka terdiri dari sel epitel selapis tunggal yang mengelilingi lumen (gambar 2.7).
Gambaran ini harus ditemukan sebanyak >90% dari tumor. Bentuk-bentuk tubulus
umumnya merupakan campuran oval atau bulat dan bersudut dan tersusun tidak
beraturan. Sel-sel berukuran kecil hingga sedang, teratur dengan inti sedikit
pleomorfik, nukleoli tidak menonjol dan mitosis jarang dijumpai. Tanda kedua yang
penting adalah adanya stroma selular desmoplastik. 31

18
Tubular carcinoma hampir selalu positif dengan ER dan PR, dengan tingkat
pertumbuhan yang rendah dan negatif terhadap HER2, EGFR, P-cadherin, p53 dan
high molecular weight keratin. Studi profiling tentang ekspresi gen global
menyatakan bahwa tubular carcinoma berasal dari kelas molekular luminal A kanker
payudara. Penderitanya memiliki outcome jangka panjang yang sangat baik.31
A B
Gambar 2.7 Tubular carcinoma. A, Tampak sebaran yang tidak beraturan dari tubulus
bentuk bulat dan berangulasi dengan lumen yang terbuka, dilapisi sel epitel selapis diantara
stoma fibroblastik reaktif. B, Sel neoplasma tersusun dari tubulus bentuk tear-drop dengan
atipia sel ringan.31
2.3.6.4 invasive cribiform carcinoma

Secara epidemiologi sekitar 0.8-3,5% dari penderita kanker payudara.
Umur rata-rata penderita adalah 53-58 tahun. Tumor ini mempunyai prognosa yang
sangat baik.24 Gambaran histopatologinya menunjukkan bentuk yang kribiform mirip
seperti yang terlihat pada karsinoma intraduktal kribiform. Dapat dijumpai
bersamaan dengan komponen karsinoma tubular (<50%). Cribiform carcinoma yang
murni mengandung >90% bentuk kribiform yang invasif. Tumor tersusun seperti
pulau-pulau yang invasif, selalu berbentuk tajam, dimana dijumpai ruangan-ruangan
yang terbentuk dari lengkungan sel-sel. Sel-sel tumor kecil-kecil dengan
plemorfisme inti yang rendah atau sedang. Mitosis jarang dijumpai. Stroma yang
fibroblastik banyak dijumpai. Metastasis ke kelenjar aksila terjadi pada 80% kasus.31

19
Gambar 2.8 Invasive cribiform carcinoma.31
2.3.6.5 mucinous carcinoma dan carcinomas with signet-ring-cell

differentiation
2.3.6.5.1 mucinous carcinoma
Tumor ini ditandai dengan kelompokan sel-sel kecil dan seragam yang
mengambang pada musin ekstraseluler yang melimpah. Mucinous carcinoma murni
terjadi sekitar 2% dari seluruh kanker payudara. Biasanya terjadi pada pasien yang
berusia >55 tahun. Pemeriksaan makroskopis menunjukkan lesi gelatin yang
mengkilap dengan pushing margin dan konsistensi lunak. Ukuran tumor berkisar
mulai <1cm hingga > 20cm. Pada pemeriksaan histopatologi, mucinous carcinoma
ditandai oleh sarang-sarang sel yang mengambang di kolam musin yang disekat oleh
septa fibrous yang mengandung pembuluh darah kapiler. Sel tumor memiliki ukuran
dan bentuk yang bervariasi. Atipia inti pada umumnya ringan. Classic mucinous
carcinoma terpulas positif terhadap ER dan PR.31
Secara makroskopis konsistensi tumor sangat lunak seperti gelatin dan
berwarna pucat biru keabuan. Sel tumor tampak berkelompok dan memiliki pulau-
pulau sel yang kecil dalam sel musin yang besar yang mendorong ke stroma terdekat.
Secara sitologi sel-sel kanker dengan bentuk atipik, membentuk agregat kecil yang
padat dan sebagian tersebar membentuk single files, inti membesar, pleomorfik,
atipia sedang, dengan sitoplasma yang banyak. Latar belakang sediaan apusan
didominasi oleh musin yang sangat menonjol dan dapat terlihat secara makroskopis.31

20
2.3.6.5.2 carcinoma with signet-ring-cell differentiation

Carcinoma with signet-ring-cell differentiation ditandai oleh musin
intraselular yang mendorong nukleus ke satu sisi, sehingga menyebabkan karateristik
morfologi signet ring cell. Secara makroskopis tumor teraba keras, dan pada
pemotongan terasa padat dan tampak daerah yang berwarna putih mutiara. Pada
tumor yang besar dapat dijumpai kista yang besar atau kista-kista yang kecil. Secara
mikroskopis tampak kelompokan-kelompokan sel yang heterogen yang merupakan
campuran dari karsinoma kelenjar dengan daerah dominannya adalah sel-sel spindel,
skuamosa, dan/atau diferensiasi mesenkim; sel spindel yang metaplasia dan
karsinoma sel skuamosa dapat dijumpai pada bentuk yang murni tanpa bercampur
dengan karsinoma kelenjar. Hal ini menyerupai gambaran soft tissue sarcoma.31
A B
Gambar 2.9 A, Campuran mucinous dan invasive carcinoma (NST). B, Carcinoma with
signet-ring-cell differentiation.31
2.3.6.6 carcinoma with medullary features

Carcinoma with medullary features meliputi medullary carcinoma, atypical
medullary carcinoma dan sebagian besar invasive carcinoma NST. Insidensinya
sangat jarang hanya sekitar 1-7 % dari semua kanker payudara. Umur rata-rata
penderita 45-52 tahun, tetapi sekitar 26% kasus terjadi pada usia dibawah 35 tahun.31
Secara makroskopis tumor ini berbentuk bulat dengan ukuran yang bervariasi,
dengan diameter 2-2,9 cm. Tumor ini memiliki batas yang tegas, konsisten lunak,
berwarna coklat sampai abu-abu. Sering dijumpai daerah nekrosis dan perdarahan.
Secara histopatologi karsinoma ini terdiri dari sel-sel yang terdiferensiasi buruk yang

21
tersusun pada lembaran-lembaran, tidak dijumpai struktur kelenjar, stroma sedikit dan
infiltrasi limfoplasmasitik yang menonjol. Ada lima bentuk karakteristik yaitu bentuk
sinsitial, tidak dijumpai bentuk glandular atau tubular, infiltrasi limphoplasmasitik
pada stroma yang difus, selnya biasanya bulat dengan sitoplasma yang banyak dan
nukleoli vesikuler mengandung satu atau beberapa nukleoli. Inti plemorfise dengan
ukuran sedang.31
A B
Gambar 2.10 Medullary carcinoma. A.Typical medullary carcinoma, dengan > 75%
berbatas tegas. B. Typical medullary carcinoma dengan > 75% menunju kkan pola
sinsitial.31
Carcinoma with medullary features biasanya menampilkan ekspresi negatif

dari estrogen dan progesterone receptors (ER dan PR) and HER2 (triple negative)
dan ekspresi yang bervariasi dari CK5/6, CK14, smooth-muscle actin, EGFR, P-
cadherin, p53, and caveolin-1. Tumor ini juga menunjukkan ketidakseimbangan
genomik tingkat tinggi. Kebanyakan tumor ini terjadi akibat mutasi gen BRCA1 dan
TP53.31
Medullary carcinoma secara keseluruhan memiliki prognosis yang relatif
lebih baik dibandingkan dengan invasive carcinoma NST grade III. Tingkat
kelangsungan hidup 10 tahun secara signifikan lebih baik untuk medullary carcinoma
daripada invasive carcinoma NST.31
2.3.6.7 invasive micropapillary carcinoma

Invasive micropapillary carcinoma terdiri dari kelompokkan sel kanker kecil
berbentuk hollow atau morula-like yang dikelilingi oleh rongga stroma yang jernih.

22
Sel neoplasma ini ditandai dengan polaritas yang tebalik dikenal dengan
pertumbuhan “inside-out”, dimana ujung polar menghadap kestroma bukan pada
permukaan lumen.31-33
Micropapillary carcinoma murni jarang dijumpai, terhitung antara 2 dan 8%
dari seluruh kanker payudara. Imunohistokimianya biasanya menunjukkan ER, PR
dan HER2 positif. Prevalensinya sering pada wanita post-menopause, jarang pada
pre-menopause dan sedikit pada pria.31,32
Gambar 2.11 Invasive micropapillary carcinoma.31
2.3.6.8 metaplastic carcinoma

Metaplastic carcinoma meliputi kelompok neoplasma yang ditandai dengan
diferensiasi epitel neoplastik menjadi sel skuamosa dengan atau tanpa elemen
menyerupai mesenkimal, termasuk chondroid, osseus, dan rhabdomyoid. Metaplastic
carsinoma ditandai dengan ukuran tumor yang besar dan pertumbuhan yang cepat,
dan biasanya menampilkan ekspresi negatif dari ER, PR dan HER2 (triple negative).34
Neoplasma ini dapat tersusun sepenuhnya dengan unsur metaplastik, atau campuran
kompleks karsinoma dan daerah metaplastik. Oleh karena itu, tumor ini terbagi
menjadi tumor-tumor heterogen, yaitu low-grade adenosquamous carcinoma,
fibromatous-like metaplastic carcinoma, squamous cell carcinoma, spindle cell
carcinoma, metaplastic carcinoma with mesenchymal differentiation, serta dapat juga
dijumpai berbagai komponen dalam satu massa tumor (mixed metaplastic
carcinoma).31,34

23
1. Low-grade adenosquamous carcinoma

Low-grade adenosquamous carcinoma menunjukkan formasi kelenjar dan
tubular yang berkembang baik dengan sarang sel-sel skuamosa yang berlatar
belakang sel-sel spindel. Komponen karsinoma ditandai dengan struktur kelenjar
kecil bentuk bulat, dan cords dengan sel epitel padat, yang mungkin mengandung sel
skuamosa, dan pembentukan squamous pearls atau kista skuamosa. Komponen
neoplastik invasif biasanya menunjukkan ekstensi yang panjang dan ramping pada
pinggiran dan infiltrasi antara struktur payudara normal. Kelompokkan limfosit sering
dijumpai pada pinggiran, kadang-kadang dalam pola "cannon ball". 31
2. Fibromatosis-like metaplastic carcinoma

Tumor Fibromatosis-like metaplastic carcinoma ditandai dengan adanya
proliferasi sel spindel dengan sitoplasma pucat dan atipia inti dapat dijumpai ringan
atau bahkan tidak ada. Sel spindel sering disusun bergelombang, membentuk fasikel,
atau bentuk fasikel panjang dengan ekstensi mirip jari yang menyusup ke parenkim
payudara. Diferensiasi skuamosa fokal dapat ditemukan. Tumor ini hampir selalu
menampilkan p63-positif. Keratin selalu dijumpai dalam lesi ini, kadang-kadang
fokal dan tidak jarang dibatasi sel spindel gemuk dan sel epiteloid.31
3. Squamous cell carcinoma

Squamous cell carcinoma biasanya hadir sebagai lesi kistik, dimana
rongganya dilapisi oleh sel skuamosa dengan berbagai tingkat atipia inti dan
pleomorfik. Sel neoplastik menyusup ke stroma yang berdekatan dalam bentuk
lembaran, cord dan sarang, yang menimbulkan reaksi stroma yang mencolok.
Infiltrasi inflamasi biasanya banyak.31
4. Spindle cell carcinoma

Spindle cell carcinoma ditandai oleh sel spindel atipikal, disusun dalam
banyak pola arsitektural mulai dari pola fasikel panjang (herringbone) atau pola

24
fasikel pendek (storiform). Paling sering dijumpai pola campuran. Sitoplasma

berkisar dari spindel memanjang sampai gemuk. Pleomorfik inti biasanya sedang
sampai tinggi. Infiltrasi inflamasi sering terjadi ditemukan dalam beberapa kasus,
seringkali dengan limfosit dan sel dendritik yang meresap ke massa tumor. Pada
karsinoma ini dapat dijumpai juga daerah yang terdapat kelompok kecil sel-sel tumor,
dengan epiteloid atau diferensiasi skuamosa.31
5. Metaplastic carcinoma with mesenchymal differentiation

Metaplastic carcinoma with mesenchymal differentiation sering tersusun dari
campuran komponen mesenkimal, termasuk chondroid, osseus, rhabdomyoid dan
bahkan diferensiasi neuroglial, dengan daerah karsinoma dalam bentuk tubulus
kelenjar, kelompokkan padat dan/atau fokus diferensiasi skuamosa. Komponen
mesenkim dibedakan dengan atipia minimal untuk menunjukkan gambaran
keganasan yang dapat ditemukan juga pada sarkoma sejati jaringan lunak.31
6. Mixed metaplastic carcinomas

Sebagian besar kanker payudara metaplastik menampilkan campuran unsur
yang berbeda. Berbagai jenis karsinoma metaplastik telah dijelaskan timbul
sehubungan dengan lesi sklerosis kompleks dan papiloma.31

25
A B
C D
E F
Gambar 2.12. A, Low-grade adenosquamous carcinoma B, Low-grade fibromatosis-like

carcinoma C, Squamous cell carcinoma. D, Spindle cell carcinoma. E, Carcinoma with
mesenchymal differentiation dengan diferensiasi osseous dan chondroid. F, Mixed
metaplastic carcinoma dengan komponen mesenkim (chondroid) dan diferensiasi
skuamosa.31
2.3.6.9 carcinomas with apocrine differentiation

Carcinomas with apocrine differentiation merupakan karsinoma invasif
dimana sel sel tumornya menunjukkan gambaran sitologi dari sel-sel apokrin. Secara
histopatologi, diferensiasi apokrin dapat dijumpai pada invasive carsinoma NST dan
karsinoma tipe khusus (termasuk tubular, lobular, micropapillary dan medullary).
Diferensiasi apokrin juga terlihat pada sel tumor dengan inti yang membesar,

26
nukleoli menonjol dan sitoplasma eusinofilik yang melimpah menunjukkan diastase-

resistant periodic-acid-Schiff (PAS) positif (sel tipe A), atau sitoplasma foamy
melimpah (sel tipe B), atau kombinasi keduanya. Intracytoplasmic lipid juga dapat
dijumpai pada tumor dengan diferensiasi apokrin. 31
A B
Gambar 2.13 Carcinoma with apocrine differentiation. A, Tampak sitoplasma sangat

eosinofilik melimpah bergranular, inti membesar dan nukleoli menonjol (sel tipe A). B,
tampak sel dengan sitoplasma foamy melimpah (sel tipe B).31
2.3.7 Grading Histopatologi Karsinoma Payudara Invasif

Prognosis kanker payudara ditentukan oleh grading maupun stadium dari
kanker payudara. Adapun sistem yang banyak digunakan adalah berdasarkan sistem
Scarff-Bloom Richardson Grading yang dimodifikasi oleh Elston &Ellis dengan
menilai formasi tubulus, inti pleomorfik serta derajat mitosis (lihat tabel 2.3.).28
Formasi tubulus/kelenjar dinilai pada keseluruhan tumor dengan pembesaran
kecil. Tubulus/kelenjar didefinisikan sebagai struktur yang menunjukkan lumen
sentral yang jelas, dikelilingi oleh sel neoplastik yang terpolarisasi.28 Pleomorfisme
inti dinilai dengan mengacu pada keseragaman ukuran inti dan bentuk sel epitel
normal pada jaringan payudara disekitar tumor. Skor 1 menunjukkan ukuran inti yang
hampir sama (<1,5 kali) dengan inti sel epitel normal dan menunjukkan pleomorfik
minimal, kromatin yang merata dan nukleoli yang tidak jelas. Skor 2 menunjukkan
ukuran inti yang lebih besar 1,5-2 kali dari inti sel epitel normal dengan pleomorfik
ringan hingga sedang dan anak inti kecil yang terlihat atau tidak jelas. Skor 3
menunjukkan ukuran inti yang lebih besar >2 kali dari inti sel epitel normal dengan

27
kromatin vesikular, ukuran dan bentuk yang sangat bervariasi, dan nukleoli yang
menonjol.28
Tabel 2.3. Metode semikuantitatif untuk menilai grading histologi tumor payudara
berdasarkan sistem Scarff-Bloom Richardson Grading yang dimodifikasi oleh Elston
&Ellis.31
Skor Karateristik
Bentuk tubulus dan kelenjar
1  Sebagian besar tumor (>75%)
2  Sedang (10-75%)
3  Sedikit atau tidak ada (<10%)
Pleomorfik inti
1  Sel kecil, teratur , uniform
2  Sedikit peningkatan dan variasi
3  Variasi nyata
1-3 Jumlah mitosis
(lihat tabel 2.4) Bergantung pada area bidang mikroskop
Grading akhir
Grade I: Total skor 3-5
Grade II: Total skor 6 atau 7
Grade III: Total skor 8 atau 9
Jumlah mitosis dinilai pada area yang menunjukkan tingkat proliferasi

tertinggi, yaitu pada bagian perifer tumor, dengan menjumlahkan seluruh gambaran
mitosis pasti yang dijumpai ada 10 lapangan pandang besar/LPB (400x) (lihat tabel
2.4.).28
Tabel 2.4. Cara menghitung jumlah mitosis.30
2.3.8 Stadium kanker payudara

Sistem stadium karsinoma payudara adalah sistem TNM yang diterbitkan oleh
the American Joint Committee on Cancer (AJCC)/Union untuk International Cancer
Control (UICC).27 Sistem yang digunakan berdasarkan informasi tentang tingkat
ukuran kanker pada lesi awal (tumour atau T), kelenjar getah bening regional (nodes

28
atau N),dan menyebar ke daerah metastasis jauh (metastases or M). T, N, dan M

dikombinasikan untuk membentuk 5 stadium (stadium 0, I, II, III, dan IV) yang
meliputi tingkat penyakit regional (ukuran tumor, invasi kulit atau dinding dada,
keterlibatan nodal) dan metastasis jauh.28
Klasifikasi patologis T dan N terutama bergantung pada pemeriksaan
makroskopis dan mikroskopis spesimen yang dieksisi pembedahan. T didasarkan
pada ukuran karsinoma invasif pada sebagian besar pasien. Kelenjar getah bening
harus dievaluasi dengan mengiris tipis dan memeriksa semua jaringan nodal untuk
mengidentifikasi semua makrometastasis (metastasis >0,2 cm). Klasifikasi M
terutama ditentukan oleh hasil studi radiologis, dengan konfirmasi patologis setelah
biopsi pada beberapa kasus (lihat tabel 2.5.).28
Tabel 2.5. Klasifikasi TNM karsinoma payudara menurut WHO, 2012.31

T (tumor primer)
TNM
Tx Tumor primer tak dapat dikenal
T0 Tidak ada bukti tumor primer
Tis Karsinoma insitu
Tis( DCIS) Ductal carcinoma insitu
Tis( LCIS) Lobular carcinoma insitu
Tis (Paget) Paget disease pada puting tidak terkait dengan invasive carcinoma dan/ atau
carcinoma insitu (DCIS dan/atau LCIS) pada parenkim payudara
T1 Ukuran tumor ≤ 2 cm
T1mi Microinvasion ≤0,1 cm
T1a 0,1 cm <ukuran≤0,5 cm
T1b 0,5 cm < ukuran ≤1 cm
T1c 1 cm<ukuan ≤2cm
T2 2cm<ukuran ≤5 cm
T3 Ukuran tumor > 5 cm
T4 Tumor dengan ukuran manapun dengan perluasan langsung ke dinding dada dan/ atau
kulit (ulserasi atau nodul kulit)
T4a Perluasan ke dinding dada (tidak termasuk hanya invasi ke otot pektoralis)
T4b Ulserasi, nodul kulit satellite ipsilateral, atau edema kulit (termasuk peau d’orange)
T4c 4a dan 4b
T4d Inflammatory carcinoma
N(Kelenjar getah bening regional)
Nx Kelenjar getah bening regional tidak dapat dinilai
N0 Tidak didapat metastasis kelenjar getah bening regional
N1 Metastasis ke kelenjar getah bening aksilaris ipsilateral level I, II
N2 Metastasis ke KGB aksilaris ipsilateral level I, II yang secara klinis terfiksir atau
KGB mamaria internal latera yang secara klinis terdeteksi tanpa adanya metastasis
KGB aksilaris yang secara klinis terdeteksi
N3 Metastasis ke KGB infraklavikular ipsilateral (level III aksilaris)dengan atau tanpa
keterlibatan KGB aksilaris atau mamaria internal
N3a Metastasis pada kelenjar getah bening infraklavikula
N3b Metastasis pada kelenjar getah bening mamaria interna dan aksilaris
N3c Metastasis pada kelenjar getah being supraklaikula
M (Metastasis jauh)
M0 Tidak terdapat metastasis jauh

29
M1 Metastasis jauh (termasuk kelenjar getah bening inguinal dan penyakit intraperitoneal
kecuali metastasis ke serosa pelvis). Ini tidak termasuk metastasis ke vagina, serosa
pelvis dan adneksa.
2.3.9 Subtipe Molekuler Karsinoma Payudara

Sekarang ini DNA microarray telah digunakan untuk mengklasifikasikan
karsinoma payudara invasif tidak bergantung pada kriteria histomorfologi dan
imunohistokimia. DNA microarray dilakukan dengan mengekstraksi transkripsi
cDNA atau cRNA dan dihibridisasi ke titik microarray yang dibungkus dengan
sekuensi DNA/RNA menampakkan gen yang berbeda. Teknik ini dapat
mendeterminasi tingkat ekspresi dari ribuan gen dalam satu spesimen tumor tunggal.
Konsep utama dari teknik ini adalah tumor dapat dikategorikan sebagai regulasi up
atau down pada gen khusus yang disebut gen intrinsik. Gen intrinsik ini ditetapkan
sebagai gen dengan variasi yang signifikan dalam ekspresi antara tumor yang berbeda
dibandingkan sampel pasangannya dari tumor yang sama.36
Analisis profil mutasi gen antara subtipe intrinsik menunjukkan penanda
mutasi gen yang berbeda kepada subtipe intrinsik yang berbeda dengan indeks tinggi
mutasi p53 pada karsinoma basal-like. Penemuan ini menduga bahwa kanker
payudara dapat ditentukan dari sel asal atau perubahan genomik yang berbeda atau
kemungkinan kombinasi keduanya.36
Sejauh ini terdapat 4 subtipe molekular karsinoma payudara yang utama
berdasarkan ekspresi gennya, yaitu: luminal A, luminal B, HER2-enriched, basal-
like.36-43 Subtipe ini ditentukan berdasarkan ekspresi ER, PR, HER2, dan Ki-67.
Ekspresi ER, PR ditentukan berdasarkan ASCO/CAP Guideline, dimana dikatakan
negatif bila ekspresi ER atau PR dijumpai pada inti sel sebanyak < 1% dari seluruh
sel kanker.44 Ekspresi Ki-67 ditentukan berdasarkan konsensus St. Gallen tahun 2013
dengan cut-off point <20%.45 Sedangkan ekspresi HER2 dinilai berdasarkan intensitas
ekspresi pada membran sel kanker (lihat tabel 2.6.)46

30
Tabel 2.6 Skor ekspresi HER2 berdasarkan intensitas pewarnaan sel46

skor penilaian ekspresi HER2 keterangan
0 negatif tidak dijumpai ekspresi atau dijumpai
ekspresi pada membran sebanyak <10% dari
keseluruhan sel kanker
1+ negatif ekspresi samar/ hampir tidak terlihat pada
sebagian membran sebanyak > 10% dari
2+ positif lemah ekspresi lemah hingga sedang pada seluruh
membran sebanyak >10% dari keseluruhan
sel kanker
3+ positif kuat ekspresi kuat sebanyak >30% dari
Berdasarkan konsensus St. Gallen terbaru menyadari perlunya subtipe

molekuler dalam merencanakan penatalaksanaan pasien. Pentingnya subtipe ini
dalam hal menunjukkan perbedaan insidensi, prognosis, respon terhadap agen
terapi.berikut ini adalah subtipe molekuler dikaitkan dengan profil
imunohistokimianya.47
Table 2.7 Klasifikasi subtipe molekuler pada karsinoma payudara. 47

Subtipe Status Reseptor
ER PR HER2 CK5/6 EGFR Ki-67
Luminal A + ≥20% - <20%
Luminal B + <20% -
+ +/- - ≥20%
+ +/- +
HER2 Enriched - - + Tinggi
Basal-like - - - + + Tinggi
Triple-negative - - - Tinggi
2.3.9.1 luminal A
Tumor luminal A ditandai dengan ER positif dan/ atau PR positif, sedangkan
HER2 negatif, dan tingkat proliferasi (Ki67) rendah. Subtipe ini cenderung
mempunyai prognosis yang paling baik, dengan angka ketahanan hidup yang tinggi
dan angka rekurensi yang rendah.37,39,42
Hanya 12-15 % dari luminal A tumor mempunyai mutasi p53, yaitu faktor
tumor supresor gen yang dihubungkan dengan prognosis yang buruk. Pengobatan

31
utama kanker jenis ini adalah terapi hormonal. Hanya kanker yang memiliki ER dan
PR positif yang dapat diberikan hormonal neoadjuvan atau terapi endokrin. Sudah
diketahui bahwa ternyata luminal A tidak respon terhadap pemberian kemoterapi
sehingga kemoterapi neo-adjuvan bukan merupakan pilihan pada penderita dengan
faktor proliferasi rendah (Ki-67 < 20%).37,39,42
2.3.9.2 luminal B
Tumor Luminal B merupakan sel kanker payudara yang berasal dari inti
(luminal) sel duktus kelenjar payudara yang mempunyai ER positif dan/atau PR
positif, HER2 positif dan Ki-67 yang tinggi ≥20%. Luminal B lebih sering ditemukan
pada umur muda di bandingkan dengan tumor luminal A. Beberapa faktor yang
menyebabkan prognosisnya lebih buruk adalah grade tumor yang tinggi, ukuran
tumor lebih besar, kelenjer limfe positif, mutasi gen p53 (hampir 30%). Pada kanker
luminal B, selain terapi hormonal, direkomendasikan pemberian kemoterapi anthra
cyclines and taxanes. Apalagi bila terdapat HER2 positif yang merupakan indikasi
pemberian kemoterapi dilanjutkan dengan terapi hormonal anti HER2. 37,39,42
2.3.9.3 HER2-enriched
Kelompok subtipe ini, sebanyak 15-20%, diidentifikasi dengan ekspresi
ER,PR negatif dan HER2 positif. Kanker dengan subtipe ini cenderung menunjukkan
prognosis yang lebih buruk namun merespon dengan baik terapi bertarget HER2,
seperti trastuzumab, pertuzumab, lapatinib, dan T-DM1 atau ado-
trastuzumabemtansine.38,39
Tumor dengan overekspresi HER2 ditemukan pada 15% sampai 25% kanker
payudara invasif. Subtipe intrinsik heterogen terdapat dalam tumor HER2 positif,
yang mengindikasikan potensi untuk memprediksi tingkat respons pasien terhadap
trastuzumab. Dalam subtipe HER2 dari kanker payudara, tumor dengan ER dan PR
positif dikaitkan dengan peningkatan ketahanan hidup bebas penyakit dan
kelangsungan hidup secara keseluruhan dibandingkan dengan tumor HER2
negatif.38,39

32
Dalam hasil follow-up 5 tahun pertama dari Pusat Jaringan Kanker

Komprehensif Nasional pada proyek percobaan B-31 National Surgical Adjuvant
Breast, didapati lebih banyak kekambuhan kanker dilaporkan dari kelompok tumor
dengan reseptor hormon negatif dibandingkan kelompok tumor dengan reseptor
hormon positif. Wanita dengan tumor reseptor hormon negatif / HER2 positif
menunjukkan kekambuhan lebih kecil pada tulang dan lebih banyak kekambuhan di
otak. Selain itu, wanita dengan tumor reseptor hormon negatif / HER2 positif
memiliki tingkat pathological complete respon (pCR) yang lebih tinggi daripada
mereka yang memiliki tumor reseptor hormon positif / HER2-positif. Tingkat pCR
dapat ditingkatkan menjadi lebih dari 70% dengan menggunakan pengobatan blokade
HER2 ganda baik dengan trastuzumab plus lapatinib atau trastuzumab plus
pertuzumab sebagai tambahan pada kemoterapi anthracycline / taxane.38,39
2.3.9.4 basal-like
Subtipe basal-like terhitung 10-25% dari seluruh karsinoma payudara invasif
dan terhitung 50-75% nya termasuk subtipe triple negative. Tumor ini memiliki
prognosis terburuk, sementara tumor luminal A memiliki yang terbaik. 38,39
Tumor ini merupakan subtipe unik di antara kanker payudara, karena ekspresi
yang unik dari sitokeratin 5,6 dan 17, dimana biasanya terekspresi pada lapisan epitel
basal. Tumor ini memiliki tingkat proliferasi yang tinggi, yang dapat diukur dengan
Ki-67, antigen proliferasi inti sel, imunohistokimia dan proliferasi ekspresi gen.
Tumor ini juga kurang memiliki protein RB1 dan p53, dimana berperan dalam siklus
sel, sehingga pertumbuhannya menjadi lebih cepat. Selain itu, tumor ini juga
berhubungan dengan mutasi BRCA1.41
2.4 Gen Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK)

Gen anaplastic lymphoma kinase (ALK) pertama kali ditemukan tahun 1994
dalam garis turunan anaplastic large-cell lymphoma (ALCL). Protein ALK dijumpai
secara normal di otak, usus kecil, dan testis, tetapi tidak di sel limfoid normal.48 ALK
yang disebut juga cluster of differentiation 246 (CD246) menyerupai reseptor insulin

33
subfamili dari tirosin kinase transmembran.49 Gen ALK terletak di segmen kromosom
2p23 dan mengkodekan polipeptida dari asam amino 1620 yang mengalami
modifikasi paska terjemahan menghasilkan protein ALK matur sekitar 200–220
kDa.13 Protein matang ALK adalah reseptor klasik tirosin kinase yang terdiri dari
domain pengikat ligan ekstraseluler dari 1030 asam amino (aa), domain
transmembran (28 aa), dan domain tirosin kinase intraseluler (561 aa).13 ALK menjadi
aktif hanya pada dimerisasi yang diinduksi oleh ligan, dan diinaktivasi melalui de-
fosforilasi oleh protein tyrosine phosphatase receptor type B dan kompleks zeta1
(PTPRB / PTPRZ1) dengan tidak adanya ligan.49
ALK dianggap sebagai reseptor tunggal, meskipun pleiotrophin (PTN) dan
midkine (MDK), keduanya mengsekresikan faktor pertumbuhan, yang diketahui
mengikat dan mengaktifkan pensinyalan downstream ALK.49 Pengikatan PTN
terhadap ALK mengaktifkan jalur mitogen-activated protein kinase (MAPK),
sedangkan ikatan MDK terhadap ALK menginduksi fosforilasi insulin receptor
substrat 1 (IRS1), menghasilkan MAPK dan aktivasi phosphoinositide 3-kinase
(PI3K).47-49 Transduksi sinyal ALK dimulai dengan mengikat ligannya, yang memicu
dimerisasi dan transfosforilasi. Setelah aktivasi oleh ligan, ALK mengarah ke proses
seluler yang terlibat dalam onkogenesis. Reseptor ALK menginduksi aktivasi
beberapa jalur transduksi sinyal. Jalur utama yang diaktifkan oleh ALK adalah RAS /
ERK, JAK / STAT, dan PI3K / AKT, yaitu terlibat dalam proses proliferasi, migrasi,
dan kelangsungan hidup sel (Gambar 2.14).,51-53

34
Gambar 2.14. Pengikatan ligan ke reseptor mengarah ke aktivasi domain tirosin kinase, dan
aktivasi bersamaan dari beberapa jalur pensinyalan yang mengatur proses seluler seperti
proliferasi dan kelangsungan hidup sel.53
1. Jalur Ras–extracellular signal regulated kinase (ERK)

ERK mengontrol proses fundamental seluler seperti diferensiasi,
proliferasi, dan migrasi. pensinyalan ERK diaktifkan oleh banyak sinyal
ekstraseluler, seperti faktor pertumbuhan. Stimulasi RTK, seperti ALK,
mempromosikan pertukaran PDB untuk GTP dalam Ras GTPase, yang pada
gilirannya, merekrut RAF kinase ke membran plasma untuk aktivasi. RAF kinase
mengaktifkan MEK oleh fosforilasi pada dua residu serin. Fosforilasi MEK aktif
ERK dalam residu treonin dan tirosin, translokasi ERK terfosforilasi ke inti untuk
memodulasi ekspresi gen melalui fosforilasi faktor transkripsi (lihat gambar
2.14.).52
2. Jalur Janus protein tyrosine kinases (JAK) / Signal transducers and activator of
transcription (STAT)
STAT adalah famili dari faktor transkripsi sitoplasma laten yang
diaktifkan dalam banyak kasus oleh pertumbuhan reseptor faktor, seperti ALK.
STATs mengatur berbagai proses mengarah ke onkogenesis, termasuk

35
angiogenesis, serta proliferasi an bertahan hidup dengan mengatur ekspresi

berbagai gen. JAK adalah enzim yang memediasi aktivasi STATs dalam
menanggapi faktor pertumbuhan. Stimulasi reseptor faktor pertumbuhan
mempromosikan aktivasi JAK melalui mekanisme trans-fosforilasi. Setelah
diaktifkan, JAK memfosforilasi STATs memelihara residu tirosin, menghasilkan
dimerisasi dan translokasi ke nukleus, dimana dimer STAT memodulasi ekspresi
gen target mereka yang terlibat dalam proliferasi dan bertahan hidup (lihat gambar
2.14.).51-52
3. Jalur phosphoinositide-3-kinase–protein kinase B/Akt (PI3K-PKB/Akt)
PI3K adalah lipid kinase yang diaktifkan oleh reseptor tirosin kinase
seperti ALK.50 PI3K menghasilkan phosphatidylinositol-3,4,5-trisphosphate
messenger kedua yang merekrut protein dengan domain pleckstrin homolog (PH)
ke membran plasma. AKT adalah serine / threonine kinase dengan domain PH
yang memainkan peran penting dalam berbagai proses seluler, seperti proliferasi,
migrasi, dan kelangsungan hidup. AKT diaktifkan oleh fosforilasi threonine 308
dan serine 473, tergantung pada phosphoinositida kinase (PDK1) dan PDK2
kinase hipotetis, masing-masing. AKT teraktivasi dapat memfosforilasi banyak
substrat downstream yang terlibat di dalam proliferasi dan kelangsungan hidup
(lihat gambar 2.14.).51-54
2.4.1 Peranan Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK) pada Karsinoma

Payudara Invasif
Pada dekade terakhir, telah terbukti banyak jenis tumor non-limfoid
menampilkan deregulasi aktivasi ALK. Penyimpangan pensinyalan gen ini
berhubungan dengan rearrangement mutation atau amplifikasi dari gen ALK,
mengacu kepada aktivasi konstitutif dari ALK dan posforilasi efektor downstream
yang terlibat dalam tumorigenesis.50
Soda, et al. mengungkapkan mutasi yang menyebabkan perpaduan antara dua
gen yang berbeda ALK dan EML-4 (Echinoderm microtubule protein like four). EML-
4 adalah gen bermutasi lainnya, yang juga hadir pada lengan pendek (p) dari

36
kromosom nomor dua (2p21) dan gen ALK dan mutasinya memuncak menjadi jenis
yang berbeda dari Non-Small Cell Lung Carcinoma. Protein EML-4 yang dikodekan
dapat membantu dalam pembentukan mikrotubulus. Penggabungan antara ALK dan
EML-4 menghasilkan aktivitas kinase konstitutif ALK reseptor tirosin kinase yang
menginduksi proliferasi sel abnormal yang menyebabkan kanker seperti karsinoma
paru-paru.54
Pada sampel tumor dari pasien dengan kanker payudara, keberadaan transkrip
EML4-ALK telah dilaporkan sekitar 2% dari total sampel, hasil ini dikonfirmasi oleh
analisis fluoresensi in situ hybridization (FISH). Dalam mendukung hipotesis bahwa
mutasi ALK signaling terlibat dalam perkembangan kanker payudara, penelitian
menunjukkan bahwa supernatan garis sel kanker payudara manusia mengandung
ligan endogen ALK (PTN) yang diduga dan bahwa ligan ini merangsang proliferasi
sel endotel. Data ini menunjukkan peran penting reseptor ALK wild-type pada
penyakit ini. Berbeda dengan data sebelumnya, penelitian yang lebih baru
menunjukkan bahwa transkripsi fusi EML4-ALK tidak ada dalam sampel kanker
payudara.51
Sedikit penelitian terbaru menyelidiki peran penyimpangan ALK pada kanker
payudara, khususnya pada konteks inflammatory breast cancer dan triple negative
breast cancers, tetapi hasilnya masih bertentangan. Meskipun gen EML4-ALK telah
dipelajari pada tumor padat seperti NSCLC, beberapa penelitian menyelidiki peran
gen tersebut dalam kanker payudara. Laporan terbaru menggambarkan peran yang
mungkin adalah amplifikasi ALK dalam inflammatory breast cancer. Penelitian
terbaru telah difokuskan pada pemahaman susunan genom inflammatory breast
cancer untuk menjelaskan presentasi klinis dan biologisnya yang berbeda
dibandingkan dengan jenis kanker payudara lainnya. Upaya yang intens juga sedang
dilakukan untuk menggali kemungkinan target agen terapeutik yang tersedia saat ini
sehingga outcome pasien dapat ditingkatkan dengan varian kanker payudara yang
sangat agresif. Namun, peran gen ALK dan implikasi ALK amplifikasi dalam
inflammatory breast cancer untuk tersedia perawatan yang ditargetkan menggunakan
molekul kecil ALK inhibitor tetap tidak jelas.52-54

37
2.4.2 Terapi Inovatif untuk Tumor dengan Mutasi Gen ALK

Memahami peran fisiologis ALK diperlukan untuk pengembangan
pemeriksaan tes diagnostik klinis dan terapi berbasis imunologi. Di Amerika Serikat,
FDA menganjurkan ALK/MET and ROS1 tyrosine kinase inhibitor Crizotinib pada
Agustus 2011, sebagai obat terapi untuk NSCLC. Obat ini dikonsumsi secara oral dan
menghalangi aktivitas posforilasi konstitutif dari domain tyrosine kinase dari reseptor
ALK.49 Crizotinib, ceritinib, dan baru-baru ini alectinib diterapkan sebagai terapi pada
pasien dengan NSCLC metastasis yang mana memiliki penyimpangan ALK positif.51
Crizotinib adalah ALK inhibitor pertama yang tersedia secara klinis,
menunjukkan respon luar biasa melawan NSCLC dengan ALK-rearranged. Alectinib
adalah penghambat ALK generasi berikutnya yang sangat selektif aktivitas
penghambatan yang kuat juga terhadap mutasi ALK yang memberikan resistensi
terhadap crizotinib. Alectinib mampu mencegah autofosforilasi ALK di sel NSCLC
yang mengekspresikan EML4-ALK, menghasilkan penekanan fosforilasi dan aktivasi
protein downstream, STAT3 dan PI3K (lihat gambar 2.15.).55
Gambar 2.15 Mekanisme Kerja dari Alectinib. Alectinib berikatan dengan domain tyrosine-
kinase dan menghambat auto fosforilasi dari reseptor ALK.55

38
Pengobatan terapi ALK inhibitor untuk kanker payudara terlibat

penyimpangan gen ALK masih diteliti.56 Robertson, et al. mengatakan crizotinib,
molekul kecil ALK inhibitor, menahan pertumbuhan sel-sel inflamatory breast cancer
in vitro dan mengaktifkan jalur kematian sel.57

39
2.5 Kerangka Teori
Faktor risiko:
 Usia
 Ras
 Genetik Sel Normal
 Obesitas
 Terpapar dengan
estrogen DNA repair
 Gaya hidup
Kerusakan DNA
Perbaikan DNA gagal

Induksi ALK
Aktivasi Signaling Pathway
Jalur RAS Peningkatan Jalur Proliferasi Jalur PI3K

dan Survival:
Jalur STAT3
Pertumbuhan Sel Tumor

Invasive breast carcinoma
Grading: Subtipe Molekuler: Imunohistokimia ALK

-I -luminal A
-II -luminal B
-III -HER2-enriched Negatif Positif
-triple negative
 Agresifitas rendah  Cenderung lebih

 Tidak respon agresif
terhadap ALK  Respon terhadap
inhibitor ALK inhibitor
Gambar 2.16. Kerangka teori

40
2.6 Kerangka konsep
Grading
Histopatologi:
- I
- II
- III
Karsinoma Ekspresi
payudara ALK
invasif Subtipe Molekular:
- Luminal A
- Luminal B
- HER-2 enriched
- Triple negative
Gambar 2.17 Kerangka konsep

BAB 3
BAHAN DAN METODE
3.1 Jenis Penelitian

Penelitian ini merupakan penelitian analitik yang bertujuan untuk
mengetahui hubungan ekspresi pewarnaan imunohistokimia ALK dengan grading
dan subtipe molekuler pada kanker payudara invasif dengan pendekatan potong
lintang (cross sectional) dimana setiap sampel pada penelitian ini diamati satu kali
dan hanya pada satu saat.
3.2 Tempat dan Waktu Penelitian

Penelitian ini dilakukan sejak bulan Agustus 2019 dan selesai pada bulan
Desember 2019 di RSUP Haji Adam Malik Medan yang meliputi pengajuan
judul, studi kepustakaan, pembacaan proposal, pengumpulan dan pengolahan data,
serta pelaporan hasil penelitian.
3.3 Populasi dan Sampel Penelitian

3.3.1 Populasi Penelitian
Populasi pada penelitian ini adalah pasien karsinoma payudara invasif
yang terdiagnosis secara histopatologi dengan pewarnaan haematoylin-eosin (HE)
di RSUP Haji Adam Malik Medan.
3.3.2 Sampel Penelitian

Sampel pada penelitian ini adalah semua pasien karsinoma payudara
invasif yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi.
3.3.3 Besar Sampel

Besar sampel pada penelitian ini adalah minimal orang berdasarkan uji
korelasi dengan memakai rumus:
(Zα/2)2 . p . q
n= ------------------
d2
41

42
dimana : n = jumlah sampel

p = proporsi penderita kanker payudara invasif
q = 100% - p
d = tingkat kesalahan 15%
berdasarkan rumus tersebut, diperoleh besar sampel adalah :
(1,96)2 x 0,13 x 0.87

n = -------------------------- = 43,44 = 44 sampel
(0,1)2
sehingga besar sampel yang digunakan untuk penelitian ini minimal sebanyak 44
sampel jaringan kanker payudara.
3.4 Teknik Pengambilan Sampel

Sampel penelitian diperoleh dari slaid/blok parafin pasien karsinoma
payudara yang didiagnosis dengan pewarnaan haematoylin-eosin (HE) sebagai
karsinoma payudara invasif, yang berasal dari sediaan paska operasi yang
memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi (random sampling)
3.5 Subjek Penelitian

3.5.1 Kriteria Inklusi
1. Data klinis dari rekam medis yang memadai, meliputi usia, ukuran tumor,
dan pemeriksaan imunohistokimia ER, PR, HER2 serta Ki-67.
2. Sediaan slaid/blok parafin pasien karsinoma payudara invasif yang
didiagnosa secara histopatologi, yang berasal dari sediaan paska operasi
yang adekuat setelah dievaluasi ulang.
3.5.2 Kriteria Eksklusi

Kriteria eksklusi pada penelitian ini adalah sediaan blok parafin yang tidak
representatif/adekuat sehingga tidak dapat dilakukan pemeriksaan
imunohistokimia.
3.6 Variabel Penelitian

3.6.1 Variabel Bebas
1. Ekspresi ALK

43
3.6.2 Variabel Tergantung

1. Usia
2. Ukuran tumor
3. Subtipe molekuler
4. Subtipe histopatologi
5. Grading histopatologi
3.7 Kerangka Operasional
Pasien yang sudah didiagnosis sebagai karsinoma

payudara invasif secara histopatologi dan telah Eksklusi
Inklusi dilakukan pemeriksaan imunohistokimia ER, PR,
HER-2,dan Ki-67 di RSUP Haji Adam Malik Medan
Data klinis memadai Evaluasi preparat HE Pemotongan blok parafin

oleh peneliti dan 2 ahli & pewarnaan
patologi Imunohistokimia ALK
- Usia Subtipe
- Ukuran histopatologi
tumor
Subtipe Grading ALK

molekuler histopatologi
Oleh peneliti
dan 2 ahli
patologi
Positif Negatif
Gambar 3.1 Kerangka Operasional
3.8 Definisi Operasional

1. Karsinoma payudara invasif merupakan karsinoma yang menunjukkan
suatu pertumbuhan dan proliferasi tidak terkendali pada sel epitel yang

44
berasal dari jaringan payudara, dimana sel epitel menembus dinding

duktus/lobulus dan menginvasi ke jaringan ikat dan lemak disekitarnya.1,31
2. Data klinis adalah data yang terdapat pada rekam medis pasien yang
diperlukan peneliti, meliputi usia, ukuran tumor, dan subtipe molekuler.
3. Usia (skala ordinal) adalah lama waktu hidup sejak dilahirkan. 58 Usia akan
dibuat dalam skala ordinal dan dikategorikan sebagai berikut:
1 = <35 tahun
2 = 35-49 tahun
3 = 50-64 tahun
4 = 65 tahun
4. Ukuran tumor (skala ordinal) ditentukan berdasarkan sistem TNM
AJCC/UICC21 yang diperoleh dari data klinis dimana ukuran tumor ini
mengacu pada komponen T yang dikategorikan sebagai berikut:
1= T1 bila 0,1cm<ukuran≤2 cm
2= T2 bila 2cm<ukuran ≤5 cm
3= T3 bila ukuran > 5 cm
4= T4 bila ukuran manapun dengan perluasan langsung ke dinding dada
dan/atau kulit (ulserasi atau nodul)
5. Subtipe molekuler didapat dari hasil pemeriksaan imunohistokimia ER, PR,
HER2, Ki-67.29,31 Terdapat 4 subtipe molekular karsinoma payudara yang
utama berdasarkan ekspresi gennya, yaitu:47
1= Luminal A, dimana ER(+), PR ≥ 20%, HER2 (-), dan Ki-67 <20%
2= Luminal B, dimana ER(+), PR<20% atau HER2(+) atau Ki-67≥ 20%
3= HER2-enriched, dimana ER (-), PR(-), dan HER2 (+3)
4= Triple-negative, dimana ER (-), PR (-), dan HER2 (-)
6. Tipe histopatologi (skala nominal) ditentukan melalui pemeriksaan
mikroskopik dan dikategorikan sesuai dengan klasifikasi kanker payudara
menurut WHO 2012.31

45
1= Invasive carcinoma of no special type

2= Invasive lobular carcinoma
3= Tubular carcinoma
4= Cribiform carcinoma
5= Mucinous carcinoma
6= Carcinoma with medullary features
7= Carcinoma with apocrine differentiation
8= Carcinoma with signet ring cell
9= Invasive micropapillary carcinoma
10= Metaplastic carcinoma of no special type
7. Grading histopatologi karsinoma payudara invasif (skala ordinal) dilakukan
dengan menggunakan Patey & Scarf dan Bloom & Richardson yang
dimodifikasi oleh Elston dan Ellis. 31 Grading tumor ditentukan berdasarkan 3
parameter:
a. Formasi tubulus/kelenjar diberi skor 1 diberikan bila formasi tubulus
dijumpai pada > 75% tumor, skor 2 bila formasi tubulus dijumpai pada
10-75% tumor, dan skor 3 bila formasi tubulus hanya <10% tumor.
b. Pleomorfisme inti diberi skor 1 menunjukkan sel berukuran kecil
reguler dan seragam, skor 2 menunjukkan peningkatan ukuran dan
variasi inti yang sedang, skor 3 menunjukkan ukuran dan bentuk inti
yang sangat bervariasi.
c. Jumlah mitosis (skala ordinal) ditentukan dengan menjumlahkan seluruh
gambaran mitosis pasti yang dijumpai pada 10 lapangan pandang besar
(400x). Oleh karena mikroskop yang digunakan pada penelitian ini
memiliki diameter sebesar 0,5 mm, maka penilaian aktivitas mitosis
adalah skor 1 bila jumlah mitosis ≤ 7/10 LPB, 2 bila jumlah mitosis 8-
14/10 LPB, 3 bila jumlah mitosis ≥15/10 LPB.
Skor dari setiap parameter akan diakumulasikan dan diinterpretasikan
sebagai berikut:
1= Grade 1, bila hasil penjumlahan skor didapatkan 3-5
2= Grade 2, bila hasil penjumlahan skor didapatkan 6 atau 7
3= Grade 3, bila hasil penjumlahan skor didapatkan 8 atau 9

46
8. Ekspresi ALK ditentukan dengan menilai skor klinis yang ditentukan

berdasarkan persentase sel yang terekpresi pada imunohistokimia (skala 0
sampai 3) dan intensitas pewarnaan tersebut (pada skala 0 sampai 3), dimana
intensitas pewarnaan diberikan nilai 0 bila tidak terwarnai, nilai 1 bila
terwarnai lemah, 2 bila sedang, 3 bila kuat. Persentase sel yang terekspresi
dikatakan 0 bila <10%,1 bila 11–40 %, 2 bila 41–70 %, dan 3 bila ≥71 %.
Kedua skor ini kemudian dijumlahkan dengan hasil: 59
1= Negatif bila jumlah skor 0-3
2= Positif bila jumlah skor ≥4
3.9. Prosedur Kerja

Prosedur kerja pada penelitian ini adalah:
1. Pengumpulan data klinis pasien dan blok parafin jaringan payudara telah
didiagnosis sebagai karsinoma payudara invasif dan telah dilakukan
pemeriksaan imunohistokimia ER, PR, HER2, dan Ki-67.
2. Pencatatan data klinis.
3. Pemotongan blok parafin dan pembuatan preparat dengan pulasan HE.
4. Preparat HE dievaluasi oleh peneliti dan dua orang spesialis patologi
anatomik secara double blind untuk menentukan tipe histopatologi dan grade
histopatologi.
5. Pemotongan blok parafin secara serial untuk memperoleh 1 preparat yang
selanjutnya akan dipulas dengan pewarnaan imunohistokimia ALK.
Tabel 3.3 Data produk penanda biologis ALK60
No Antibodi Clone Dilusi Pola pulasan
1 ALK FNab00310, Fine Test, China 1:20-1:200 Sitoplasma
Metode pewarnaan imunohistokimia pada penelitian ini menggunakan

Diagnostic BioSystems (Tabel 3.5). Kontrol positif yang di gunakan adalah
jaringan Lymphoma.61

47
Tabel 3.4 Metode Diagnostic BioSystem61

Langkah Intruksi Pencucian/Waktu
Pretreatment Sesuai dengan data sheet antibodi primer 3x2 menit
Tissue PrimerTM Aplikasi reagen dan inkubasi 5 menit pada 3x2 menit
suhu ruangan
Background blocker Aplikasi reagen dan inkubasi 5 menit pada Tidak dicuci,
suhu ruangan hanya dianginkan
Antibodi primer Sesuai dengan data sheet antibodi 3x2 menit
PolyVue PlusTM Aplikasi reagen dan inkubasi 10 menit 3x2 menit
Enhancer pada suhu ruangan
PolyVue PlusTM HRP Aplikasi reagen dan inkubasi 10 menit 3x2 menit
pada suhu ruangan
DAB/PlusTM Aplikasi reagen dan inkubasi 5 menit pada 3x2 menit
suhu ruangan
Mayer’s Hematoxylin Aplikasi reagen dan inkubasi 2 menit pada 3x2 menit
suhu ruangan
Dehidrasi/clearing/ Mengikuti metode laboratorium -
Mounting
6. Penilaian ekspresi ALK secara semikuantitatif oleh peneliti dan dua orang
spesialis patologi anatomik secara double blind.
7. Data yang diperoleh akan ditabulasi dan dilakukan analisis statistik untuk
mengetahui karateristik sampel dan mengevaluasi ekspresi ALK pada setiap
gambaran klinikopatologi pasien kanker payudara invasif yang dijumpai.
3.10 Alat dan bahan penelitian

3.10.1 Alat Penelitian
Alat yang diperlukan dalam penelitian ini adalah mikrotom, waterbath, hot
plate, coated object glass, antigen retrieval (PT Fine Test), staining jar, rak kaca
objek, moist chamber, Pap pen, pipet mikro, white, yellow, blue tip, aliquot,
timbangan bahan kimia, kertas saring, stopwatch, gelas Beaker, kaca penutup,
entelen dan mikroskop cahaya (Olympus CX23).
3.10.2 Bahan penelitian

Bahan yang diperlukan dalam penelitian ini adalah sebagai berikut:
1. Blok parafin yang telah terdiagnosa sebagai karsinoma payudara invasif.
2. Tris-EDTA pH 9 0.01 M

48
3. Detection kit, terdiri dari 1 botol Tissue PrimerTM, 1 botol background blocker,
1 botol PolyVue PlusTM Enhancer, 1 botol PolyVue PlusTM HRP, 1 botol
DAB/PlusTM
4. Antibodi primer ALK
5. Larutan PBS pH 7,4 (yang mengandung larutan Tween 20)
6. Larutan Mayer’s Hematoxylin
7. Larutan litium karbonat (litium karbonat 50 gram + aquadest 1000mL)
8. Etanol 100%, 96%, 80%, dan 70%
9. Larutan Xylol
3.11 Analisa Statistik

Data yang diperoleh peneliti kemudian akan diolah dengan menggunakan
statistik analitik menggunakan perangkat lunak statistik dan dipresentasikan
dalam bentuk tabel.
3.12 Ethical Clearance
Penelitian dilakukan setelah mendapat persetujuan dari komite etik

Fakultas kedokteran Universitas Sumatera Utara Medan.

BAB 4
HASIL PENELITIAN DAN PEMBAHASAN
4.1. Hasil Penelitian

Pada penelitian ini diperoleh sebanyak 80 jumlah kasus penderita
karsinoma payudara invasif yang telah menjalani pemeriksaan imunohistokimia
ER, PR, HER2, dan Ki-67 dari data yang diperoleh dari arsip patologi di RSUP
Haji Adam Malik Medan. Dari keseluruhan kasus, peneliti memperoleh 44 kasus
penderita karsinoma payudara invasif yang memenuhi kriteria inklusi dan tidak
memenuhi kriteria eksklusi yang dihitung berdasarkan besar sampel minimum.
Seluruh jaringan diperoleh dari operasi mastektomi.
4.1.1 Karakteristik Penderita Karsinoma Payudara Invasif

Berdasarkan data klinis yang didapat dari rekam medis, didapatkan sampel
pada penelitian ini memiliki rerata usia 47,40 ± 10,57 tahun, dengan usia termuda
adalah 23 tahun dan tertua adalah 72 tahun. Mayoritas sebanyak 19 kasus (43,2%)
berusia 35 hingga 49 tahun, diikuti 17 kasus (38,6%) berusia 50 hingga 64 tahun,
usia dibawah 35 tahun dan diatas 65 tahun masing-masing sebanyak 4 kasus
(9,1%) (Tabel 4.1). Status ukuran tumor terbanyak adalah T4 yaitu sebanyak 20
kasus (45,5%), diikuti T3 sebanyak 17 kasus (38,6%), T2 sebanyak 6 kasus
(13,6%), dan T1 sebanyak 1 kasus (2,3%). Berdasarkan hasil pemeriksaan ER,
PR, HER2, dan Ki-67, didapatkan subtipe molekuler terbanyak pada penelitian ini
adalah luminal B sebanyak 18 kasus (40,9%) diikuti dengan HER2-enriched
sebanyak 14 kasus (31,8%), Luminal A sebanyak 8 kasus (18,1%), dan triple-
negative sebanyak 4 kasus (9,0%) (Tabel 4.1).
Hasil pemeriksaan mikroskopis preparat HE menunjukkan mayoritas
sampel memiliki subtipe histopatologi karsinoma payudara non-spesifik yaitu
sebanyak 39 kasus (88,6%), sedangkan 5 kasus lainnya memiliki subtipe
histopatologi karsinoma payudara spesifik yang terdiri dari 3 kasus (6,8%)
invasive lobular carcinoma, 1 kasus carcinoma with medullary feature (2,3%),
dan 1 kasus (2,3%) mucinous carcinoma. Mayoritas sampel menunjukkan grade
49
50
1 dan grade 2 masing-masing sebanyak 19 kasus (43,2%), diikuti grade 3

sebanyak 6 kasus (13,6%) (Tabel 4.1).
Tabel 4.1 Karakteristik Penderita Karsinoma Payudara Invasif

No. Variabel (n=44) Jumlah Persentase
(n) (%)
1. Usia, rerata ± SB 47,40 ± 10,57
 < 35 tahun 4 9,1
 35 – 49 tahun 19 43,2
 50 – 64 tahun 17 38,6
 ≥ 65 tahun 4 9,1
2. Ukuran Tumor
 T1 1 2,3
 T2 6 13,6
 T3 17 38,6
 T4 20 45,5
3. Subtipe Molekuler
 Luminal A 8 18,1
 Luminal B 18 40,9
 HER2-enriched 14 31,8
 Triple-negative 4 9,0
4. Subtipe Histologis
Non-spesifik
 Invasive carcinoma NST 39 88,6
Spesifik
 Invasive Lobular Carcinoma 3 6,8
 Musinous Carcinoma 1 2,3
 Carcinoma with medullary feature 1 2,3
5. Grade
 Grade I 19 43,2
 Grade II 19 43,2
 Grade II 6 13,6
4.1.2. Distribusi ekspresi ALK pada karsinoma payudara invasif

Ekspresi pewarnaan imunohistokimia ALK penderita karsinoma payudara
invasif pada penelitian ini, sebanyak 40 kasus (90,9%) menunjukkan ekspresi
yang positif, sedangkan 4 kasus (9,1%) menunjukkan ekspresi yang negatif (Tabel
4.2).
Tabel 4.2. Distribusi sampel berdasarkan ekspresi ALK
Ekspresi ALK Jumlah (n) Persentase (%)
Positif 40 90,9
Negatif 4 9,1
Total 44 100

51
4.1.2.1 Distribusi ekspresi ALK pada berdasarkan karateristik karsinoma

payudara invasif
Rerata usia penderita karsinoma payudara invasif dengan ekspresi ALK

yang positif adalah 46,08 ± 10,64 tahun. Sementara itu, rerata usia penderita
karsinoma payudara invasif dengan ekspresi ALK yang negatif adalah 48,75 ±
9,78 tahun, sedikit lebih tua dibandingkan rerata usia dengan ekspresi ALK yang
positif (Tabel 4.3).
Berdasarkan ukuran tumor, didapatkan ekspresi ALK positif paling banyak
pada T4 sebanyak 20 kasus (50%), T3 sebanyak 14 kasus (35%), dan T2 sebanyak
6 kasus (15%). Sedangkan ekspresi ALK negatif paling banyak dijumpai pda T3
sebanyak 3 kasus (75%), dan T1 sebanyak 1 kasus (25%) (Tabel 4.3).
Sebanyak 35 kasus karsinoma payudara invasif (90%) dengan tipe
histologi non-spesifik yaitu invasive carcinoma Non Special Type (NST) dan 5
kasus karsinoma payudara invasif (100%) dengan tipe histologi spesifik
menunjukkan ekspresi ALK yang positif. Tipe histologi spesifik tersebut
diantaranya adalah 3 kasus invasive lobular carcinoma, 1 kasus carcinoma
with medullary feature, dan 1 kasus mucinous carcinoma. Sedangkan sebanyak 4
kasus karsinoma payudara invasif (100%) dengan tipe histologi non-spesifik yaitu
invasive carcinoma Non Special Type (NST) menunjukkan ekspresi ALK yang
negatif. (Tabel 4.3).

52
Table 4.3 Ekspresi imunohistokimia ALK berdasarkan karateristik karsinoma

payudara invasif
Ekspresi imunohistokimia ALK

Variabel Positif Negatif
N=40 N=4
Usia, rerata ± SB 46,08 ± 10,64 48,75 ± 9,78
<35 4 10 0 0
35-49 17 42,5 2 50
50-64 15 37,5 2 50
≥65 4 10 0 0
Ukuran tumor
T1 0 0 1 25
T2 6 15 0 0
T3 14 35 3 75
T4 20 50 0 0
Tipe histologi
Non-spesifik
• Invasive carcinoma NST 35 87,5 4 100
Spesifik
•Invasive Lobular Carcinoma 3 7,5 0 0
•Musinous Carcinoma 1 2,5 0 0
•Carcinoma with medullary feature 1 2,5 0 0
Total 40 100 4 100
Peneliti kemudian mencoba menilai hubungan ekspresi ALK dengan

grading histopatologi dan subtipe molekuler pada karsinoma payudara invasif.
Hasil uji statistik menunjukkan bahwa hubungan ekspresi ALK dengan grading
histopatologi dan subtipe molekuler tidak berhubungan secara signifikan.
4.1.2.2 Distribusi frekuensi ALK terhadap grading histopatologi pada

karsinoma payudara invasif
Dari 19 kasus kelompok grade 1 dan grade 2, sebanyak masing-masing
17 kasus (42%) dijumpai lebih banyak menunjukkan ekspresi ALK yang positif.
Sedangkan seluruh kasus kelompok grade 3 menunjukkan ekspresi ALK yang
positif (Tabel 4.9). Ekspresi negatif dijumpai masing-masing sebanyak 2 kasus
(50%) pada karsinoma payudara invasif grade 1 dan 2 (Tabel 4.4).

53
Tabel 4.4 Hubungan antara ekspresi ALK dan grading karsinoma payudara
invasif
Grade
No ALK Grade I Grade II Grade III P-value*
n % n % n %
1. Negatif 2 50,0 2 50,0 0 0
0,592
2. Positif 17 42,5 17 42,5 6 15,0
* Uji Mann-Whitney U
Setelah dilakukan uji statistik Mann-Whitney U, tidak dijumpai hubungan

signifikan antara ekspresi ALK dengan grading histopatologi pada karsinoma
payudara invasif.
4.1.2.3 Distribusi frekuensi ALK terhadap subtipe molekuler pasien

karsinoma payudara invasif
Ekspresi ALK positif paling banyak dijumpai pada 17 kasus luminal B
(42,5%), diikuti dengan HER2-enriched sebanyak 13 kasus (32,5%), luminal A
sebanyak 7 kasus (17,5%),dan triple-negative sebanyak 3 kasus (7,5%).
Sedangkan ekspresi ALK negatif tersebar merata pada setiap subtipe molekuler,
masing-masing sebanyak 1 kasus (25%) (Tabel 4.5).
Tabel 4.5 Hubungan antara ekspresi ALK dan subtipe molekuler karsinoma Payudara
Invasif
Subtipe molekuler
HER2- Triple P-
No ALK Luminal A Luminal B
enriched negative value*
n % n % n % n %
1. Negatif 1 25,0 1 25,0 1 25,0 1 25,0
0,73
2. Positif 7 17,5 17 42,5 13 32,5 3 7,5
* Uji Mann-Whitney U
Berdasarkan uji statistik Mann-Whitney U tidak dijumpai hubungan

signifikan antara ekspresi ALK dengan subtipe molekuler pada karsinoma
payudara invasif.
4.2. Pembahasan
Kanker payudara adalah salah satu keganasan yang paling banyak diteliti
di dunia. Walau ada perbaikan dalam manajemen kanker ini, masih tetap menjadi

54
penyebab utama mortalitas dan morbiditas di antara pasien kanker wanita. Kanker
ini merupakan penyakit heterogen yang terdiri dari banyak entitas yang berbeda
secara biologis dengan gambaran patologis yang berbeda dan implikasi klinis
seperti nilai histologis, ukuran tumor, dan status reseptor hormon.63,64
Sebelumnya, banyak penelitian telah menunjukkan bahwa reseptor tirosin
kinase ALK adalah biomarker yang kuat dan target terapi yang baik untuk
sejumlah besar pasien kanker.65,66 Reseptor tirosin kinase dengan subfamilinya
yang luas berperan dalam mengkaktivasi banyak jalur transduksi sinyal, meliputi
PI3/AKT, MAPK/ERK, dan JAK/STAT yang pada akhirnya menyebabkan
proliferasi sel, bertahan hidup, dan metastasis. 67 Salah satu subfamili reseptor
tirosin kinase, misalnya ALK dapat dipertimbangkan sebagai agen terapi pada
berbagai karsinoma.66 Crizotinib merupakan ALK inhibitor pertama ditemukan
dan telah terbukti dapat menekan progresi pada non-small cell lung
carcinoma.62,68 Penelitian ini diharapkan dapat dipertimbangkan dalam
menggunakan ALK sebagai agen pengobatan pada karsinoma payudara invasif.
Pada penelitian ini didapatkan bahwa sebagian besar kasus dengan
ekspresi ALK positif yaitu sebanyak 40 kasus (90,9%) dan hanya 4 kasus (9,1)
dengan ekspresi ALK negatif. Hal ini sejalan dengan Ali et al. yang meneliti pada
wanita di Pakistan, mendapati pemeriksaan ALK positif 57,9% lebih banyak
daripada ALK negatif.69 Penelitian To et al. didapatkan pemeriksaan ALK positif
pada seluruh kasus adenokarsinoma paru.59 Namun bertentangan dengan
Mehrjardi et al. di Iran, yang mendapatkan kasus karsinoma payudara dengan
ekspresi ALK positif sebanyak 47% lebih sedikit daripada ekspresi ALK negatif.70
Hubungan ekspresi ALK dengan karsinoma payudara tidak sepenuhnya dipahami,
dan berbagai penelitian telah menunjukkan hasil yang berbeda, walaupun dengan
metodologi yang berbeda.13 Perez-Pinera et al. menunjukkan hubungan antara
pleomofisme inti grade tinggi dan ekspresi ALK sitoplasma dalam berbagai jenis
histologis karsinoma payudara.16 Mutasi ini tidak terdeteksi pada kanker payudara
oleh Fukuyoshi et al. tetapi terdeteksi pada 2,4% kasus kanker payudara oleh Lin
et al.18,19
Dari 44 kasus pada penelitian ini didapatkan usia penderita karsinoma
payudara invasif minimum adalah 23 tahun dan maksimum adalah 72 tahun,

55
dengan usia rata-rata 47,40 dan sebanyak 43% penderita berusia 35-49 tahun. Hal
ini tidak jauh berbeda dengan penelitian-penelitian terdahulu, yang mendapatkan
usia penderita karsinoma payudara berusia lebih muda. Rerata usia penderita
karsinoma payudara invasif dengan ekspresi ALK yang positif adalah 46,08 ±
10,64 tahun sedikit lebih muda dibandingkan usia penderita karsinoma payudara
invasif dengan ekspresi ALK yang negatif yaitu 48,75 ± 9,78 tahun. Sejalan
dengan Mehrjardi et al. yang menemukan rerata usia penderita dengan ALK
posititif adalah 48,6 tahun lebih muda dibandingkan dengan ALK negatif yaitu
50,3 tahun.70 Saat ini sudah banyak ditemukan penderita karsinoma payudara
invasif yang berusia lebih muda. Hal ini mungkin dikarenakan pola prilaku sering
memakan makanan cepat saji dan kurangnya aktivitas olahraga.
Ukuran tumor pada penelitian ini didapatkan dari data rekam medis
sehingga tidak dapat melihat secara rinci. Namun dapat diperkirakan ekspresi
ALK yang positif banyak dijumpai pada kasus dengan ukuran tumor T3 dan T4,
dimana berkisar diatas 5 cm. Hal ini menunjukkan masih rendahnya angka deteksi
dini dan kurangnya kesadaran mayarakat akan karsinoma payudara. Mehrjardi et
al. menemukan rerata ukuran tumor dengan ekspresi ALK positif lebih rendah
dibandingkn pada penelitian ini yaitu 3.1 ± 1.8 cm dan ekspresi ALK negatif
adalah 4.3 ± 2.4 cm.70
Pada penelitian ini didapatkan semua kasus dengan ekspresi ALK yang
negatif dijumpai pada subtipe invasive carcinoma Non Special Type (NST).
Penelitian Ali et al. dan Mehrjardi et al. yang menyatakan bahwa subtipe
histopotologis tidak berhubungan signifikan dengan ekspresi ALK yang
positif.69,70 Siraj et al. menemukan overekpresi dari ALK dijumpai sebanyak 75 %
infiltrating ductal carcinoma dari 22 pasien yang diteliti, dan sebanyak 17,5%
dari subtipe lobular.15 Sebelumnya Perez-Pinera et al. menunjukkan overekspresi
ALK pada 50 % dari subtipe histopatologi.16 Mehrjardi et al.. bahkan tidak
menemukan overekpresi ALK pada satupun kasus subtipe lobular pada
penelitiannya.70 Hal ini mungkin disebabkan karena cakupan tipe histopatologi
yang begitu luas, sedangkan distribusi sampel pada penelitian ini tidak tersebar
merata.

56
Subtipe molekuler pada karsinoma payudara invasif ditentukan

berdasarkan pemeriksaan ER, PR, HER2, dan Ki-67. Berbagai literatur
mengemukanan bahwa subtipe molekuler digunakan untuk menentukan agen
kemoterapi dan prognosis penderita karsinoma payudara invasif.47,71 Subtipe
luminal cenderung berhubungan dengan grade rendah dan bersifat kurang agresif,
sedangkan tumor basal-like dan HER-2 positif lebih sensitif terhadap
kemoterapi.69 Pada penelitian ini didapatkan subtipe luminal B paling banyak
menunjukkan ekspresi ALK positif dan tidak ada hubungan bermakna antara
ekspresi ALK dengan subtipe molekuler setelah dilakukan uji statistik. Sejalan
dengan Mehjardi et al. yang juga tidak menemukan hubungan signifikan antara
ekpresi ALK dan subtipe molekuler.69 Bertentangan dengan Siraj et al.
menemukan overekspresi dari ALK pada karsinoma payudara agresif seperti triple
negative breast cancer.15
Banyak penelitian menunjukkan grade histopatologi berhubungan secara
signifikan dengan subtipe molekuler karsinoma payudara. grade I berhubungan
dengan luminal A, sementara grade III berhubungan dengan HER2-enriched dan
TNBC.72-78 Evaluasi Grade pada penelitian ini dengan menggunakan sistem
Scarff-Bloom Richardson yang dimodifikasi oleh Elston &Ellis.31 Peneliti
menemukan ekpresi ALK positif dengan jumlah yang sama pada grade 2 dan 3
yaitu sebanyak17 kasus (42,5%), sedangkan seluruh kelompok tumor grade 3
memiliki ekspresi ALK yang positif. Setelah dilakukan uji statistik, tidak terdapat
hubungan yang bermakna antara ekspresi ALK dengan tingkat grade karsinoma
payudara invasif. Hal ini juga serupa dengan penemuan Mehjardi et al., tetapi
bertentangan dengan penelitian Siraj et al. yang menemukan hubungan yang
signifikan antara ekspresi ALK dengan karsinoma payudara invasif grade 3.15,70
Tidak dijumpai hubungan signifikan antara ekspresi ALK dengan grading
histopatologi dan subtipe molekuler pada penelitian ini mungkin dikarenakan
distribusi sampel karsinoma payudara untuk setiap grading dan subtipe molekuler
tidak merata, sedangkan cakupan grading histopatologi dan subtipe molekuler
cukup luas.
Membandingkan tiga metode imunohistokimia, real-time polymerase
chain reaction (RT-PCR), dan fluorescence in situ hybridization (FISH) untuk

57
mendeteksi mutasi ALK, literatur menunjukkan bahwa RT-PCR memiliki

sensitivitas dan spesifisitas tinggi dalam mendeteksi mutasi ALK.79,80 Namun RT-
PCR masih merupakan metode yang tidak memadai sebagai pemeriksaan awal
untuk mendeteksi ALK positif, karena memiliki negatif palsu yang tinggi. Metode
imunohistokimia adalah metode yang lebih efektif dan lebih hemat biaya.
Sedangkan pemeriksaan FISH sulit untuk mendapatkan sampel yang adekuat.79,81
Ding et al. membandingkan ekspresi ALK berdasarkan teknik pemerikasaan
imunohistokimia, FISH, dan RT-PCR pada kasus non-small cell lung carcinoma
dan menemukan bahwa metode pemeriksaan imunohistokimia merupakan salah
satu metode efektif untuk mendeteksi ALK. Akan tetapi metode pemeriksaan
imunohistokimia hanya merupakan metode screening yang memiliki false positif
tinggi sehingga diperlukan metode pemeriksaan yang lain untuk memverifikasi
lebih jauh.62

BAB 5
SIMPULAN DAN SARAN
5.1 Simpulan
Setelah dilakukan penelitian terhadap pasien karsinoma payudara invasif di
Laboratorium Patologi Anatomik RSUP Haji Adam Malik Medan, dapat diambil
kesimpulan:
1. Rerata usia penderita adalah 47,40 tahun, dengan usia minimum 23 tahun
dan maksimum 72 tahun. Kelompok usia terbanyak adalah 35-49 tahun
(43,2%). Sebagian besar kasus dengan ukuran tumor T4 (20%) dan
memiliki subtipe molekuler tipe luminal B (40,9%),
2. Sebanyak 88,6% penderita didiagnosis sebagai subtipe histologi IC-NST.
Grade terbanyak adalah grade 2 dan 3, masing masing sebanyak 43,2%.
3. Sebanyak 90,9% penderita memiliki ekspresi ALK positif dan 9,1% memiliki
ekspresi ALK negatif.
4. Tidak terdapat hubungan signifikan antara grading histopatologi (p
value=0,592) dengan ekspresi ALK pada karsinoma payudara invasif.
5. Tidak terdapat hubungan signifikan antara subtipe molekuler (p value=0,73)
dengan ekspresi ALK pada karsinoma payudara invasif
5.2 Saran
Penelitian kami memiliki beberapa keterbatasan, dimana distribusi sampel
dalam penelitian ini tidak tersebar merata. Berhubung karena keterbatasan waktu,
penelitan ini hanya dapat dilakukan secara cross-sectional. Pemeriksaan ALK ini
bertujuan untuk membantu menentukan agen terapi dan prognosis penderita
karsinoma payudara invasif. Diharapkan dilakukan penelitian lebih lanjut secara
prospektif dengan rentang waktu yang lebih lama dengan sampel yang lebih
banyak dan distribusi sampel yang tersebar merata, untuk melihat bagaimana
tingkat ketahanan hidup penderita karsinoma payudara invasif dilihat berdasarkan
ekspresi ALK.
Penelitian ini hanya melihat ekspresi ALK dalam karsinoma payudara
berdasarkan hasil pemeriksaan imunohistokimia, bukan berdasarkan adanya
mutasi ALK, oleh karena itu, diharapkan dilakukan penelitian lebih lanjut untuk
58
59
menentukan apakah keberadaan mutasi gen ALK pada kanker payudara dikaitkan
dengan ekspresinya, misalnya dikaitkan dengan hasil pemeriksaan fluorescence in
situ hybridization (FISH) atau real-time polymerase chain reaction (RT-PCR).
Selain itu, harus diteliti lebih lanjut apakah obat protein ALK inhibitor seperti
crizotinib juga bisa efektif pada kanker payudara.

DAFTAR PUSTAKA
1. Kementrian Kesehatan RI Pusat Data dan Informasi. Infodatin Pusat Data

dan Informasi Kementrian Kesehatan RI. 2015.
2. American Cancer Society. Breast cancer fact and figure. 2015. Atlanta:
American Cancer Society, Inc.
3. Panigoro PS, Hernowo BS, Purwanto H, Epid M, Handojo, Haryono SJ,
dkk. Panduan penatalaksanaan kanker payudara. 2017. Kementrian
Kesehatan RI.
4. Kementrian Kesehatan RI. Hasil riskesda tahun 2013. 2015. Kementrian
Kesehatan RI. Hal.85-87.
5. Lingga FH. Karateristik penderita kanker payudara rawat inap di Rumah
Sakit Haji Medan tahun 2014-2015 [Skripsi]. Medan: Universitas
Sumatera Utara; 2016 [2017 May 20]. Available from:
http://repository.usu.ac.id/handle/123456789/64405
6. Reddy N. Profil penderita kanker payudara di Departemen Ilmu Bedah
RSUP H. Adam Malik Medan Pada Tahun 2015 [Skripsi]. Medan:
Universitas Sumatera Utara; 2016. Available from:
http://repository.usu.ac.id/handle/123456789/65506
7. Colditz G, Chia KS, Wilson R, Britton P, Morrow M, Rutgers E, et al.
Invasive breast carcinoma: introduction and general feature. In:Lakhani
SR, Ellis IO, Schnitt Sj, Tan PH, Vijver MJ, eds. WHO classification of
tumours of the breast. Lyon: IARC;2012. pp. 14-17, 19-23.
8. American Cancer Society. [Internet] Breast fact sheet. March 2017 [cited
2017 May 27]. Available from:
http://www.breastcancer.org/about_us/press_room/press_kit/facts_figure
9. Barreca A, Lasorsa E, Riera L, Machiorlatti R, Piva R, Ponzoni M, et al.
Anaplastic lymphoma kinase in human cancer. Journal of Molecular
Endocrinology (2011) 47, R11–R23.
60
61
10. Hanna MG, Najfeld V, Irie HY, Tripodi J, Nayak A. Analysis of ALK
gene in 133 patients with breast cancer revealed polysomy of chromosome
2 and no ALK amplification. SpringerPlus (2015) 4:439.
11. Casaluce F, Sgambato A, Maione P, Rossi A, Ferrara C, Napolitano A, et
al. ALK inhibitors: a new targeted therapy in the treatment of advanced
NSCLC. Targeted Oncol 2013;8:55–67.
12. Carpenter E, Haglund EA, Mace EM, Deng D, Martinez D, Wood AC, et
al. Antibody targeting of anaplastic lymphoma kinase induces cytotoxicity
of human neuroblastoma. Oncogene 2012;31:4859.
13. Nassif S, El-Zaatari ZM, Attieh M, Hijazi M, Fakhreddin N, Aridi T, et al.
Lack of expression of ALK and CD30 in breast carcinoma by
immunohistochemistry irrespective of tumor characteristics. Medicine
(2019) 98:32.
14. Lefebvre C, Bachelot T, Filleron T, Pedrero M, Campone M, Soria J, et al.
Mutational profile of metastatic breast cancers: a retrospective Analysis.
PLoS Med 2016;13:e1002201.
15. Siraj AK, Beg S, Jehan Z, Prabhakaran S, Ahmed M, Hussain A, et al.
ALK alteration is a frequent event in aggressive breast cancers. Breast
Cancer Res 2015;17:127.
16. Perez-Pinera P, Chang Y, Astudillo A, Mortimer J, Deuel TF. Anaplastic
lymphoma kinase is expressed in different subtypes of human Breast
Cancer. Biochem Biophys Res Commun 2007;358:399–403.
17. Kim MH, Lee S, Koo JS, Jung KH, Park IH, Jeong J, et al. Anaplastic
lymphoma kinase gene copy number gain in inflammatory breast cancer
(IBC): prevalence, clinicopathologic features and prognostic implication.
PLoS One 2015; 10:e0120320.
18. Fukuyoshi Y, Inoue H, Kita Y, Utsunomiya T, Ishida T, Mori M. EML4–
ALK fusion transcript is not found in gastrointestinal and breast cancers.
Br J Cancer 2008;98:1536.
19. Lin E, Li L, Guan Y, Soriano R, Rivers CS, Mohan S, et al. Exon array
profiling detects EML4-ALK fusion in breast, colorectal, and non–small
cell lung cancers. Mol Cancer Res 2009;7:1466–76.

62
20. Tan B, Kanoko M, Tan G, Bachtiar A, Munir D. Dimensional analysis of

CD44 high CD24 low and Ki67 in triple negative breast cancer. Maced J
Med Sci. 2019;7(4):526–528.
21. Hall JA, Knaus JV. Chapter: The Pathology of breast disease. In: The
encyclopedia of visual medicine series: An atlas of breast disease. USA:
The Parthenon Publishing Group; USA: The Parthenon Publishing
Group;2005. P.50-51.
22. Fan F, Thomas PA. Chapter 2 common benign conditions of low concern.
In: Thomas PA, editor. Breast Cancer and its Precusor Lesions, Current
Clinical Pathology. New York: Humana Press;2011. P.7.
23. Rosai J. Chapter 20 Breast. In: Rosai and Ackerman’s Surgical Pathology,
10th Edition, Volume 2. China: Mosby Elsevier; 2011. P. 1660-1
24. Edward C, Klatt MD, Savannah, Georgia [Internet]. Normal female
breast.2017. USA: Medical Education The University of Utah Eccles
Health Sciences Library The internet pathology laboratory. Available
from:
http://library.med.utah.edu/WebPath/HISTHTML/NORMAL/NORM005.
html
25. Scalon VC, Sanders T. Chapter 20: Female reproductive system. In:
Essential of anatomi and physiologi, 5th edition. USA: F. A. Davis
Company,2007. P.467-8.
26. Lester SC. Chapter 23: The Breast. In: Robbins, Stanley L, Kumar,
Vinay,eds. Pathologic basis of Disease. 2010. Philadelphia: Saunders, an
imprint of Elsevier Inc.
27. Samiadi LA [Internet]. Januari 20, 2017. Available from:
https://hellosehat.com/pusat-kesehatan/kanker-payudara/pemeriksaan-
pribadi-dan-tes-laboratorium-untuk-mendeteksi-kanker-payudara/
28. Colditz G, Chia KS, Wilson R, Britton P, Morrow M, Rutgers E, et al.
Invasive breast carcinoma:introduction and general feature. In:Lakhani
SR, Ellis IO, Schnitt Sj, Tan PH, Vijver MJ, eds. WHO classification of
tumours of the breast. Lyon: IARC;2012. pp. 14-17, 19-23.

63
29. Ellis IO, Collins L, Ichihar S, MacGrogan G. Invasive carcinoma of no

special type. In:Lakhani SR, Ellis IO, Schnitt Sj, Tan PH, Vijver MJ, eds.
WHO classification of tumours of the breast. Lyon: IARC;2012. P.34-8.
30. Zhang x, Liang Y, Wang H. Invasive ductal carcinoma of the breast
associated with extensive melanin melanosis: a case report and review of
the literature. Int J Clin Exp Pathol. 2014; 7(3): 1218–1223.
31. Lakhani SR, Rakha S, Simpson PT, Pinder SE, Shin Sj, Tsuda H, et al.
Special subtypes. In: Lakhani SR, Ellis IO, Schnitt Sj, Tan PH, Vijver MJ,
eds. WHO classification of tumours of the breast. Lyon: IARC;2012. p40-
76.
32. Wu Y, Zhang N, Yang Q. The prognosis of invasive
micropapillarycarcinoma compared with invasive ductal carcinoma in the
breast: a meta-analysis. 2017. Shandong: BMC Cancer 17:839.
33. Gokce H, Durak MG, Akin MM, Canda T, Balci P, Ellidokuz H, et al.
Invasive micropapillary carcinoma of the breast: a clinicopathologic study
of 103 cases of an unusual and highly aggressive variant of breast
carcinoma. Breast J. 2013;19:374–81.
34. McKinnon E, Xia P. Metaplastic carcinoma of the breast. Arch Pathol Lab
Med. 2015 Jun;139(6):819-22.
35. AJCC [internet]. Cancer staging poster. American Joint Comittee on
Cancer; 2016. Available from: http://cacerstaging.org/references-
tools/quickreferences/pages/default.aspx.
36. Strehl JD, Wachter DL, Fasching PA, Beckmann MW, Hartman A.
Invasive Breast Cancer: Recognition of Molecular Subtypes. Breast Care
2011;6:258–26.
37. American Cancer Society. Cancer fact &figure 2016. Atlanta: American
Cancer Society; 2016.
38. Lars A, Aksle, Arteaga CL, Sliwkowski MX, Osborne CK, Perez EA,et al.
Molecular classification of breast cancer. treatment of her2-positive breast
cancer: current status and future perspectives. Nat Rev Clin Oncol
2012;9:16–32.

64
39. Thike AA, Cheok PY, Jara-Lazaro AR, Tan B, Tan P, Tan PH. Triple-
negative breast cancer: clinicopathological characteristics and relationship
with basal-like breast cancer. Modern Pathology (2010) 23, 123–133.
40. Perou CM. Molekular stratification Of TNBC. The Oncologist November
2010 vol. 15 Supplement 5 39-4.
41. Prat A, Pineda E, Adamo B, Galvan P, Fernandez A, Gaba L, et al.
Clinical implications of the intrinsic molecular subtypes of breast cancer.
Breast 2015;24 Suppl 2:S26–S35.
42. Prat A, Perou CM. Mammary development meets cancer genomics. 2009.
USA: Nature Medicine. p 907–913.
43. Prat A, Adamo B, Cheang MC, Anders CK, Carey LA, Perou CM.
Molecular characterization of basal-like and non-basal-like triple-negative
breast cancer. Oncologist 2013;18:123–133.
44. Fitzgibbons PL, Murphy DA, Hammond ME, Allred DC, Valenstein PN.
Recommendations for validating estrogen and progesterone receptor
immunohistochemistry assays. Arch Pathol Lab Med. 2010;134:930–935.
45. Focke CM, van Diest VJ, Decker T. St Gallen 2015 subtyping of luminal
breast cancers: impact of different Ki67-based proliferation assessment
methods. Breast Cancer Research and Treatment, 159(2), 257–263.
46. Iqbal BM, Buch A. Hormone receptor (ER, PR, HER2/neu) status and
proliferation index marker (Ki-67) in breast cancers: Their onco-
pathological correlation, shortcomings and future trends. Med J DY Patil
Univ 2016;9:674-9
47. Goldhirsch, A, Wood WC, Coates AS, Gelber RD, Thürlimann, B, Senn
HJ. (2011). Strategies for subtypes dealing with the diversity of breast
cancer: highlights of the St Gallen International Expert Consensus on the
Primary Therapy of Early Breast Cancer 2011. Annals of Oncology, 22(8),
1736–1747.
48. Morris SW, Kirstein MN, Valentine MB, Dittmer K, Shapiro DN, Look
AT, Saltman DL. Fusion of a kinase gene, ALK, to a nucleolar protein
gene, NPM, in non-Hodgkin’s lymphoma. Science 1995; 267:316-7;
PMID:7824924

65
49. Holla VR, Elamin YY, Bailey AM, Johnson AM, Litzenburger BC,
Khotskaya YB, et al. ALK: atyrosine kinase target for cancer therapy.
2017 Cold Spring Harb Mol Case Stud 3: a00111.
50. Garcia-Regalado A, Rosa CHG. The Role of Anaplastic Lymphoma
Kinase in Human Cancers. Oncology & Hematology Review (US),
2013;9(2):149–53.
51. Momose S, Tamaru J, Kishi H, Mikata I, Mori M, Toyozumi Y, et al.
Hyperactivated STAT3 in ALK-positive diffuse large B-cell lymphoma
with clathrin-ALK fusion. Hum Pathol, 2009;40:75–82.
52. Hemmings BA, Restuccia DF. PI3K-PKB/Akt pathway. Cold Spring Harb
Perspect Biol, 2012;4:a011189.
53. Garcia-Regalado A, Vargas M, Garcia-Carranca A, Aréchaga-Ocampo E,
González-De la Rosa CH, et al. Activation of Akt pathway by
transcription-independent mechanisms of retinoic acid promotes survival
and invasion in lung cancer cells. Mol Cancer. 2013;12:44.
54. Soda M, Choi YL, Enomoto M, Takada S, Yamashita Y, Ishikawa S.
Identification of the transforming EML4–ALK fusion gene in non-small-
cell lung cancer. Nature. 2007 Aug 2;448(7153): 561-6.
55. Genentech. FDA grants Genentech’s alectinib priority review for specific
type of ALK-positive lung cancer. September 8, 2015. Available from:
www.gene.com/media/press-releases/14605/2015-09-08/fda-grants-
genentechs-alectinib-priority.
56. Krishnamurthy S, Woodward W, Yang W, Reuben JM, Tepperberg J,
Ogura D, et al. Status of the anaplastic lymphoma kinase (ALK) gene in
inflammatory breast carcinoma. SpringerPlus 2013, 2:409
57. Robertson FM, Petricoin EF, Chu K. Amplification of anaplastic
lymphoma kinase (ALK) as a common genetic alteration in inflammatory
breast cancer. 2011. CTRC-AACR San Antonio breast cancer symposium,
tumor cell biology: novel/emerging therapeutic targets. P3:01–18
58. Kamus Besar Bahasa Indonesia [Internet]. Usia. Jakarta: Badan
Pembinaan dan Pengembangan Bahasa Kementrian Pendidikan dan

66
Kebudayaan;2017 [cited 2017 October 20]. Available from:

http://kbbi.web.id
59. To K, Tong JHM, Yeung KSF, Lung RWM, Law PPY, Chau SL.
Detection of ALK Rearrangement by Immunohistochemistry in Lung
Adenocarcinoma and the Identification of a Novel EML4-ALK Variant. J
Thorac Oncol. 2013;8: 883-891.
60. Anti-ALK,CD246 Antibody. 2019. Wuhan Fine Biotech Co. Available
from: https://www.fn-test.com/antibody/primary-antibody/anti-alkcd246-
antibody-2/
61. Staining Protocol [product data sheet]. Pleasanton, CA: Diagnostic
Biosystem; 2015.
62. Ding S, Liu N, Zhao H, Jiang G, Zhang X, Wang E. Significance and
evaluation of anaplastic lymphoma kinase by immunohistochemistry in
non-small cell lung cancer.2016. china: Tumor Biol.
63. Anderson WF, Pfeiffer RM, Dores GM, Sherman ME. Comparison of age
distribution patterns for different histopathologic types of breast
carcinoma. 2006. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 15, 1899–905
64. Widodo I, Dwianingsih EK, Triningsih E, Utoro T, Soeripto R.
Clinicopathological features of Indonesian breast cancers with different
molecular subtypes. Asian Pac J Cancer Prev, 2014;15, 6109–13.
65. Huo L, Jennifer LH, Mien‑Chie H. Receptor tyrosine kinases in the
nucleus: Nuclear functions and therapeutic implications in cancers. In:
Kumar R, editor. Nuclear Signaling Pathways and Targeting Transcription
in Cancer.1st ed. New York: Humana Press; 2014. p. 189‑229.
66. Maruyama IN. Mechanisms of activation of receptor tyrosine kinases:
Monomers or dimers. Cells 2014;3:304‑30.
67. Roudi R, Haji G, Madjd Z, Shariftabrizi A, Mehrazma M. Evaluation of
anaplastic lymphoma kinase expression in nonsmall cell lung cancer; a
tissue microarray analysis. J Can Res Ther;2016;12:1065-9
68. Proietti A, Alì G, Pelliccioni S, Lupi C, Sensi E, Boldrini L, et al.
Anaplastic lymphoma kinase gene rearrangements in cytological samples
of non-small cell lung cancer: comparison with histological assessment.

67
Cancer Cytopathol. 2014 Jun;122(6):445-53. doi: 10.1002/cncy.21418.

Epub 2014 Mar 19.
69. Ali SN, Qureshi A, Fahim A, Khoso MY. Expression of anaplastic
lymphokinase and HER2/neu immunostaining in patients with breast
carcinoma. Int J Res Med Sci. 2018 Nov;6(11):3472-3477.
70. Mehrjardi AZ, Vaghefi A. Expression of Anaplastic Lymphoma Kinase
Protein in Human Breast Cancer. Iranian Journal of Pathology (2013) 8
(1), 27 - 35
71. Tong CWS, Wu M, Cho WCS, To KKW. Recent Advances in the
Treatment of Breast Cancer. 2018Front. Oncol. 8:227.
72. Choi J, Jung W, Koo J. Metabolism-related proteins are differentially
expressed according to the molecular subtype of invasive breast cancer
defined by surrogate immunohistochemistry. 2013. Pathobiology, 80, 41–
52.
73. El-Hawary AK, Abbas AS, Elsayed AA, Elsayed AA, Zalata KR ().
Molecular subtypes of breast carcinoma in Egyptian women:
Clinicopathological features. 2012. Pathol Res Pract, 208, 382–6.
74. Ambroise M, Ghosh M, Mallikarjuna V, Kurian A. Immunohistochemical
profile of breast cancer patients at a tertiary care hospital in South India.
2011Asian Pacific J CancerPrev, 12, 625–9.
75. Elesawy BH, Abd A, Shawky AE, Arafa M. Immunohistochemistry-based
subtyping of breast carcinomain Egyptian women: A clinicopathologic
study on 125 patients. 2014. Ann Diagn Pathol, 18, 21–6.
76. Kadivar M, Mafi N, Joulaee A, Shamshiri A. Breast cancer molecular
subtypes and associations with clinicopathological characteristics in
Iranian women, 2002- 2011. Asian Pacific J Cancer Prev, 2012;13, 1881–
6.
77. Siadati S, Sharbatdaram M, Nikbakhsh N, Ghaemian N. Correlation of
ER, PR and HER-2/Neu with other prognostic factors in infiltrating ductal
carcinoma of breast. Iran J Pathol, 2015;10, 221–6.
78. Tamaki M, Kamio T, Kameoka S, Kojimahara N, Nishikawa T. The
relevance of the intrinsic subtype to the clinicopathological features and

68
biomarkers in Japanese breast cancer patients. World J Surg Oncol,

2013;11, 1–13.
79. Singh A, Singh A, Kishore K, Verma AK, Kant S. Crizotinib in treatment
of lung cancer. Muller J Med Sci Res; 2017;8:65-7
80. Teixidó C, Karachaliou N, Peg V, Gimenez-Capitan A, Rosell
R.Concordance of IHC, FISH and RT-PCR for EML4-ALK
rearrangements.Transl Lung Cancer Res. 2014;3(2):70–4.
81. Cruz-Rico G, Avilés-Salas A, Segura-González M, Espinosa-García AM,
Ramírez-Tirado LA, Morales-Oyarvide V, et al. Diagnosis of EML4-ALK
translocation with FISH, immunohistochemistry, and real-time polymerase
chain reaction in patients with non-small cell lung cancer. Am J Clin
Oncol. 2015;11

LAMPIRAN 1
Ethical Clearance
69

LAMPIRAN 2
Surat Izin Peminjaman Slide/Blok Parafin
70

LAMPIRAN 3
Surat Izin Penelitian
71

LAMPIRAN 4
MASTER DATA
NO Rekam No. Slide Usia Ukuran Subtipe Subtipe histologis Grade Ekspresi
Medis Tumor Molekuler ALK
1 761270 O/6036/18 43 T2 HER2-enriched NST II positif
2 621772 O/5710/18 50 T4 Luminal B NST II Positif
4 694933 O/837/17 55 T3 Luminal A Musinous Ca I Positif
5 735486 O/1478/18 44 T2 Luminal A NST I Positif
6 714958 O/4273/17 58 T2 Triple negative NST II Positif
7 712854 O/297/18 41 T4 Luminal B NST I Positif
10 695990 O/3356/17 51 T4 Triple negative NST III Positif
12 696037 O/301/17 68 T4 HER2-enriched NST I Positif
13 722452 O/5240/17 53 T4 Luminal B NST III Positif
16 720122 O/4742/17 34 T4 HER-enriched NST II Positif
18 756259 O/5071/18 38 T3 HER2-enriched NST II Negatif
20 728826 O/1892/18 48 T3 Luminal B Ca with medullary feature II Positif
23 756281 O/5498/18 53 T3 HER-enriched NST III Positif
72

24 697040 O/2990/17 64 T1 Triple negative NST I Negatif
25 697821 O/1950/17 40 T3 HER-enriched NST I Positif
29 754184 O/6491/19 43 T3 Luminal B NST I Negatif
33 762058 O/6701/18 66 T2 HER2-enriched NST II Positif
34 612482 O/2298/18 46 T3 HER2-enriched Invasive Lobular Ca II Positif
36 752026 O/5875/18 50 T3 Luminal A NST II Negatif
38 755434 O/1093/19 51 T2 HER2-enriched NST III Positif
42 724586 O/4639/18 32 T3 Luminal B Invasive Lobular Ca II Positif
73

LAMPIRAN 5
ANALISA STATISTIK
. tab1 ukuran molekular histologis grade ekspresialk usia
-> tabulation of ukuran
ukuran Freq. Percent Cum.
T1 1 2.27 2.27
T2 6 13.64 15.91
T3 17 38.64 54.55
T4 20 45.45 100.00
Total 44 100.00
-> tabulation of molekular
molekular Freq. Percent Cum.
Luminal A 8 18.18 18.18

Luminal B 18 40.91 59.09
HER2 enriched 14 31.82 90.91
Basal-like 4 9.09 100.00
Total 44 100.00
-> tabulation of histologis
histologis Freq. Percent Cum.
NST 39 88.64 88.64

Invasive lobular CA 3 6.82 95.45
Mucinous CA 1 2.27 97.73
CA medullary 1 2.27 100.00
Total 44 100.00
-> tabulation of grade

74
Grade Freq. Percent Cum.
Total 44 100.00
grade I 19 43.18 43.18

grade 2 19 43.18 86.36
grade 3 6 13.64 100.00
Total 44 100.00
-> tabulation of ekspresialk
EkspresiALK Freq. Percent Cum.
negatif 4 9.09 9.09

positif 40 90.91 100.00
Total 44 100.00
-> tabulation of usia
usia Freq. Percent Cum.
<35thn 4 9.09 9.09

35-49thn 19 43.18 52.27
50-64thn 17 38.64 90.91
>=65thn 4 9.09 100.00
Total 44 100.00
75

. tab ekspresialk grade, row chi exp
Key
frequency
expected frequency
row percentage
EkspresiAL Grade
K grade I grade 2 grade 3 Total
negatif 2 2 0 4
1.7 1.7 0.5 4.0
50.00 50.00 0.00 100.00
positif 17 17 6 40
17.3 17.3 5.5 40.0
42.50 42.50 15.00 100.00
Total 19 19 6 44
19.0 19.0 6.0 44.0
43.18 43.18 13.64 100.00
Pearson chi2(2) = 0.6947 Pr = 0.707
. ranksum grade, by (ekspresialk)
Two-sample Wilcoxon rank-sum (Mann-Whitney) test
ekspresialk obs rank sum expected
negatif 4 78 90
positif 40 912 900
combined 44 990 990
unadjusted variance 600.00

adjustment for ties -97.89
adjusted variance 502.11
Ho: grade(ekspre~k==negatif) = grade(ekspre~k==positif)

z = -0.536
Prob > |z| = 0.5923
76

. tab ekspresialk molekular, row exp chi
Key
frequency
expected frequency
row percentage
EkspresiAL molekular
K Luminal A Luminal B HER2 enri Basal-lik Total
negatif 1 1 1 1 4
0.7 1.6 1.3 0.4 4.0
25.00 25.00 25.00 25.00 100.00
positif 7 17 13 3 40
7.3 16.4 12.7 3.6 40.0
17.50 42.50 32.50 7.50 100.00
Total 8 18 14 4 44
8.0 18.0 14.0 4.0 44.0
18.18 40.91 31.82 9.09 100.00
Pearson chi2(3) = 1.6740 Pr = 0.643
. ranksum molekular, by(ekspresialk)
negatif 4 98 90
positif 40 892 900
combined 44 990 990

Ho: moleku~r(ekspre~k==negatif) = moleku~r(ekspre~k==positif)

z = 0.346
Prob > |z| = 0.7296
77

LAMPIRAN 6
GAMBARAN MIKROSKOPIS EKSPRESI IMUNOHISTOKIMIA ALK
ALK positif (400x)
ALK negatif (400x)
78

LAMPIRAN 1
Ethical Clearance
69

LAMPIRAN 2
Surat Izin Peminjaman Slide/Blok Parafin
70

LAMPIRAN 3
Surat Izin Penelitian
71

LAMPIRAN 4
MASTER DATA
NO Rekam No. Slide Usia Ukuran Subtipe Subtipe histologis Grade Ekspresi
Medis Tumor Molekuler ALK
1 761270 O/6036/18 43 T2 HER2-enriched NST II positif
4 694933 O/837/17 55 T3 Luminal A Musinous Ca I Positif
10 695990 O/3356/17 51 T4 Triple negative NST III Positif
16 720122 O/4742/17 34 T4 HER-enriched NST II Positif
18 756259 O/5071/18 38 T3 HER2-enriched NST II Negatif
20 728826 O/1892/18 48 T3 Luminal B Ca with medullary feature II Positif
23 756281 O/5498/18 53 T3 HER-enriched NST III Positif
72

24 697040 O/2990/17 64 T1 Triple negative NST I Negatif
25 697821 O/1950/17 40 T3 HER-enriched NST I Positif
29 754184 O/6491/19 43 T3 Luminal B NST I Negatif
36 752026 O/5875/18 50 T3 Luminal A NST II Negatif
38 755434 O/1093/19 51 T2 HER2-enriched NST III Positif
42 724586 O/4639/18 32 T3 Luminal B Invasive Lobular Ca II Positif
73

LAMPIRAN 5
ANALISA STATISTIK
. tab1 ukuran molekular histologis grade ekspresialk usia
-> tabulation of ukuran
ukuran Freq. Percent Cum.
T1 1 2.27 2.27
T2 6 13.64 15.91
T3 17 38.64 54.55
T4 20 45.45 100.00
Total 44 100.00
-> tabulation of molekular
molekular Freq. Percent Cum.
Luminal A 8 18.18 18.18

Luminal B 18 40.91 59.09
HER2 enriched 14 31.82 90.91
Basal-like 4 9.09 100.00
Total 44 100.00
-> tabulation of histologis
histologis Freq. Percent Cum.
NST 39 88.64 88.64

Invasive lobular CA 3 6.82 95.45
Total 44 100.00

74
Total 44 100.00
grade I 19 43.18 43.18

grade 2 19 43.18 86.36
grade 3 6 13.64 100.00
Total 44 100.00
-> tabulation of ekspresialk
EkspresiALK Freq. Percent Cum.
negatif 4 9.09 9.09

positif 40 90.91 100.00
Total 44 100.00
-> tabulation of usia
usia Freq. Percent Cum.
<35thn 4 9.09 9.09

35-49thn 19 43.18 52.27
50-64thn 17 38.64 90.91
>=65thn 4 9.09 100.00
Total 44 100.00
75

. tab ekspresialk grade, row chi exp
Key
frequency
expected frequency
row percentage
EkspresiAL Grade
K grade I grade 2 grade 3 Total
negatif 2 2 0 4
1.7 1.7 0.5 4.0
50.00 50.00 0.00 100.00
positif 17 17 6 40
17.3 17.3 5.5 40.0
42.50 42.50 15.00 100.00
Total 19 19 6 44
19.0 19.0 6.0 44.0
43.18 43.18 13.64 100.00
Pearson chi2(2) = 0.6947 Pr = 0.707
. ranksum grade, by (ekspresialk)
negatif 4 78 90
positif 40 912 900
combined 44 990 990

Ho: grade(ekspre~k==negatif) = grade(ekspre~k==positif)

z = -0.536
Prob > |z| = 0.5923
76

. tab ekspresialk molekular, row exp chi
Key
frequency
expected frequency
row percentage
EkspresiAL molekular
K Luminal A Luminal B HER2 enri Basal-lik Total
negatif 1 1 1 1 4
0.7 1.6 1.3 0.4 4.0
25.00 25.00 25.00 25.00 100.00
positif 7 17 13 3 40
7.3 16.4 12.7 3.6 40.0
17.50 42.50 32.50 7.50 100.00
Total 8 18 14 4 44
8.0 18.0 14.0 4.0 44.0
18.18 40.91 31.82 9.09 100.00
Pearson chi2(3) = 1.6740 Pr = 0.643
. ranksum molekular, by(ekspresialk)
negatif 4 98 90
positif 40 892 900
combined 44 990 990

Ho: moleku~r(ekspre~k==negatif) = moleku~r(ekspre~k==positif)

z = 0.346
Prob > |z| = 0.7296
77

LAMPIRAN 6
GAMBARAN MIKROSKOPIS EKSPRESI IMUNOHISTOKIMIA ALK
ALK positif (400x)
ALK negatif (400x)
78

Universitas Sumatera Utara

Diunggah oleh

Informasi Dokumen

Judul Asli

Hak Cipta

Format Tersedia

Bagikan dokumen Ini

Bagikan atau Tanam Dokumen

Opsi Berbagi

Apakah menurut Anda dokumen ini bermanfaat?

Apakah konten ini tidak pantas?

Hak Cipta:

Format Tersedia

Universitas Sumatera Utara

Diunggah oleh

Hak Cipta:

Format Tersedia

HUBUNGAN EKSPRESI ANAPLASTIC LYMPHOMA KINASE (ALK)

DENGAN GRADING HISTOPATOLOGI DAN SUBTIPE MOLEKULER

PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS