Laporan Kasus IHK Konfirmatif Kepada Yth.

PERANAN IMUNOHISTOKIMIA DALAM MENENTUKAN ORIGIN DARI

CARCINOMA OF UNKNOWN PRIMARY ORIGIN

Presentan : dr.Rina Addina

Hari/Tanggal : Senin/ 13 Februari 2023
Waktu : 08.00 WIB s/d selesai
Tempat : Presentasi online dengan aplikasi zoom
Pembimbing : DR.dr. Noza Hilbertina, M.Biomed, Sp.PA (K)
Oponen : dr. Iftahillah
Notulen : dr. Maisyah Nelzima

PROGRAM STUDI PATOLOGI ANATOMIK PROGRAM SPESIALIS

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ANDALAS
PADANG
2023
 DAFTAR

Halaman
DAFTAR ISI..........................................................................................................................i
DAFTAR GAMBAR………………………………………………………………….. ii
DAFTAR TABEL……………………………………………………………………... iii
DAFTAR SINGKATAN………………………………………………………………. iv
BAB 1 PENDAHULUAN….................................................................................................1
BAB 2 LAPORAN KASUS…..............................................................................................3
BAB 3 TINJAUAN PUSTAKA………………………………………………………. 9
3.1 Carcinoma of Unknown Primary Origin………………………………. …….. 9
3.1.1 Definisi Carcinoma of Unknown Primary Origin…..................................................9
3.1.2 Epidemiologi Carcinoma of Unknown Primary Origin…………………………. 9
3.1.3 Lokasi asal Carcinoma of Unknown Primary............................................................9
3.1.4 Pendekatan Diagnosis Carcinoma of Unknown Primary Origin……………… 9
3.1.5 Terapi Carcinoma of Unknown Primary Origin.......................................................11
3.1.6 Prognosis Carcinoma of Unknown Primary Origin..................................................13
3.2. Hepatocellular Carcinoma........................................................................................14
3.2.1 Definisi Hepatocellular Carcinoma..........................................................................14
3.2.2 Epidemiologi Hepatocellular Carcinoma..................................................................14
3.2.3 Etiologi dan Patogenesis Hepatocellular Carcinoma ………………………... 14
3.2.4 Gambaran klinis Hepatocellular Carcinoma ………………………………… 15
3.2.5 Pemeriksaan Histopatologi Hepatocellular Carcinoma............................................15
3.2.5.1 Gambaran Makroskopik Hepatocellular Carcinoma................................................15
3.2.5.2 Gambaran Mikroskopik Hepatocellular Carcinoma.................................................15
3.2.6 . Histological Grading Hepatocellular Carcinoma.....................................................18
3.2.7 Diagnosis Banding dan Pemeriksaan Imunohistokimia Hepatocellular carcinoma.18
3.2.8. Prognosis Hepatocellular Carcinoma........................................................................20
BAB 4 DISKUSI....................................................................................................................22
BAB 5 KESIMPULAN….....................................................................................................25
DAFTAR PUSTAKA............................................................................................................26

i
 DAFTAR ISI

Halaman
Gambar 2.1 Hasil pemeriksaan CT scan....................................................................3
Gambar 2.2 Hasil pemeriksaan makroskopik…........................................................5
Gambar 2.3.Hasil pemeriksaan mikroskopik….........................................................6
Gambar 2.4. Hasil pemeriksaan imunohistokimia.....................................................7
Gambar 3.1 Analisis imunohistokimia CUP berdasarkan status cytokeratin….........11
Gambar 3.2 Algoritma work-up diagnosis dan manajemen CUP…..........................13
Gambar 3.3 Gambar maksroskopik HCC..................................................................16
Gambar3.4. HCC tipe solid…....................................................................................17
Gambar 3.5. Pewarnaan CK19 (+) pada HCC poorly differentiated.........................19
Gambar 3.6. Tiga pola pewarnaan CD10 pada HCC.................................................20

ii
 DAFTAR

Halaman
Tabel 3.1. Faktor-faktor yang berkaitan dengan prognosis yang buruk pada CUP...............12
Tabel 3.2 Penanda jaringan diagnostik untuk diferensiasi hepatositik…..............................16
Tabel 3.3 System grading WHO untuk hepatocellular carcinoma.......................................18

iii
 DAFTAR

AFP : Alpha-Fetoprotein
CDX-2 : Caudal related homeobox 2
CEA : Carcinoembryonic Antigen
COVID 19 : Corona Virus Disease 19
CK : Cytokeratin
CT SCAN : Computed Tomography Scan
CUP : Carcinoma of Unknown Primary Origin
DOG1 : Discovered On Gist 1
ER : Estrogen Receptor
GIST : Gastro Intestinal Stromal Tumour
HCC : Hepatocellular Carcinoma
Heppar1 : Hepatocyte Paraffin 1
PSA : Prostate Specific Antigen

iv
 1

BAB 1

PENDAHULUAN

Carcinoma of Unknown Primary Origin (CUP) adalah kelompok kanker yang

heterogen yang didefinisikan oleh adanya penyakit metastasis tanpa tumor primer yang
teridentifikasi pada presentasi awal.1 Carcinoma of Unknown Primary Origin menyumbang
3% -5% dari semua keganasan.2 Peningkatan insiden CUP telah dicatat pada orang tua,
wanita dan orang-orang yang tinggal di daerah ekonomi rendah atau daerah dengan tingkat
pendidikan yang rendah. Menurut laporan pada tahun 2012-2014, 6 dari 10 orang yang
termasuk dalam kelompok usia 75 tahun didiagnosis dengan CUP per tahun di Inggris.3

Carcinoma of Unknown Primary Origin menimbulkan tantangan diagnostik dan

terapeutik bagi ahli onkologi.3 Pencarian asal tumor primer direkomendasikan dalam kasus
CUP ini.1 Diagnosis CUP memerlukan evaluasi patologi dari sampel jaringan yang
berkualitas baik. Imunohistokimia harus diterapkan dengan cermat untuk mengidentifikasi
jaringan asal dan untuk menyingkirkan tumor yang kemosensitif dan berpotensi dapat
disembuhkan.2 Imunohistokimia telah menjadi pemeriksaan tambahan yang penting untuk
identifikasi dan klasifikasi CUP. Selama dekade terakhir, akurasi penanda diagnostik spesifik
organ atau tumor dan validasi klinis panel imunohistokimia yang efektif telah meningkat
secara signifikan.4

Identifikasi pasien dengan penyakit yang secara prognostik menguntungkan

merupakan hal yang penting karena dapat berespon dengan pengobatan dan memiliki
kelangsungan hidup yang panjang pada kasus CUP ini. Namun, untuk sebagian besar pasien
CUP, resistensi terhadap terapi sitotoksik yang tersedia sering terjadi dan prognosisnya
buruk.1 Lokasi tumor primer yang paling umum jika ditemukan adalah pankreatobiliar, paru
dan lambung.5
Hepatocellular carcinoma merupakan keganasan hepar yang paling sering. 6 Insiden
HCC bervariasi menurut lokasi geografis, dengan insiden rendah di Eropa dan Amerika Utara
(2 hingga 7 kasus per 100.000 orang) dan insiden tinggi di Asia timur dan Afrika selatan (30
kasus per 100.000 orang). Insiden HCC umumnya meningkat seiring bertambahnya usia,
tetapi usia rata-rata terjadinya tergantung pada lokasi geografis tertentu.7 Meskipun
diagnostik radiologis telah berkembang, diagnosis patologis tetap menjadi metode yang
paling dapat diandalkan untuk mendiagnosis tumor hati. Dalam beberapa kasus, diagnosis
patologis yang pasti tidak dapat diperoleh dengan evaluasi histologis saja, dalam kasus seperti
itu, pewarnaan imunohistokimia sangat berguna. Imunohistokimia adalah teknik yang paling
 2
sering digunakan
 3

untuk diagnosis patologi molekuler karena aplikasinya yang luas, kemudahan kinerja serta
evaluasi, dan biaya yang wajar.8

Berikut dilaporkan satu kasus CUP pada pasien laki-laki usia 52 tahun dengan
gambaran histopatologi menyerupai Gastro Intestinal Stromal Tumour (GIST) namun
berdasarkan pemeriksaan imunohistokimia awal tidak mendukung untuk GIST. Pemeriksaan
imunohistokimia lanjutan mengkonfirmasi tumor dengan origin HCC.
 4

BAB 2

LAPORAN KASUS

Seorang pasien laki-laki berusia 52 tahun berobat ke poli bedah digestif RSUP Dr.
M.Djamil Padang pada tanggal 31 Desember 2021 dengan keluhan utama benjolan di perut
sejak 2 bulan sebelum masuk rumah sakit. Benjolan dirasakan awalnya sebesar bola kasti
yang semakin lama semakin membesar sebesar kepala bayi. Pasien merasakan perutnya
begah terutama setelah makan, pasien sering merasakan mual namun tidak mengalami
muntah. Pasien juga mengeluhkan buang air besar yang tidak lancar sejak 2 bulan ini serta
memiliki riwayat buang air besar berdarah dan riwayat hemoroid yang baru diketahui sejak 4
bulan ini. Pasien mengalami penurunan berat badan dalam 1 bulan terakhir. Riwayat penyakit
keluarga yaitu tidak ada keluarga yang menderita keganasan.
Pemeriksaan fisik didapatkan, keadaan umum sedang, kesadaran komposmentis,
hemodinamik stabil. Pemeriksaan fisik: paru dalam batas normal, jantung dalam batas
normal, abdomen teraba massa terfiksir di regio epigastrium, konsistensi kenyal padat ukuran
30x20 cm. Pasien didiagnosis dengan tumor intra abdomen.
Pada tanggal 24 Januari 2022 dilakukan pemeriksaan Computerized Tomography
(CT) scan abdomen didapatkan hasil tumor di epigastrium bentuk membulat, batas tegas, tepi
regular ukuran 17,7x12,6x17,5 cm, suspek GIST. Tidak tampak massa pada traktus
gastrointestinal, hepar, vesica felea, lien, ginjal, vesika urinaria dan prostat (gambar 3.1).

Gambar 2.1 Hasil pemeriksaan CT scan yang menunjukkan massa di epigastrium

 5

Pada tanggal 2 Februari 2022 dilakukan pemeriksaan radiologi thorax anterior posterior
- lateral dengan hasil cor dan pulmo dalam batas normal. Pada tanggal 10 Februari 2022
pasien dilakukan tindakan Esophagogastroduodenoscopy (EGD) untuk tujuan diagnostik
dengan diagnosis pra operasi tumor intra abdomen. Scape masuk hingga duodenum,
didapatkan kesan mukosa dalam batas normal, erosi tidak ada, massa tidak ada.

Pada tanggal 13 Februari 2022, pasien mengatakan keluhan begah dan mual.
Pemeriksaan fisik didapatkan keadaan umum sedang, kesadaran composmentis, tekanan
darah 116/74 mmHg,nadi 80x/menit, frekuensi napas 20x/menit, suhu 36,70C. Pasien
terkonfirmasi Corona virus Diasease 19 (COVID 19) dan dipindahkan ke ruangan pinere.
Pada tanggal 21 Februari hasil pemeriksaan Polymerase Chain Reaction (PCR) COVID 19
menunjukkan hasil negatif. Hasil pemeriksaan laboratorium darah tanggal 22 Februari 2022
didapatkan hasil albumin 2,4 g/dL, globulin 3,8 g/dL, bilirubin total 1,6 mg/dl, bilirubin direk
1,2 mg/dL, bilirubin indirek 0,4 mg/dL, SGOT 183 U/L, SGPT 69 U/L, kalsium 9,5 mg/dL,
ureum darah 17 mg/dL, kreatinin darah 0,7 mg/dL, gula darah sewaktu 77 mg/dL.
Kesimpulan dari hasil pemeriksaan laboratorium adalah total protein dan albumin menurun,
globulin meningkat, bilirubin total dan bilirubin direk meningkat, SGOT dan SGPT
meningkat.

Pada tanggal 25 Februari 2022 dilakukan tindakan laparatomi reseksi tumor dengan
diagnosis pra operasi yaitu tumor intraabdomen suspek GIST. Pada saat operasi ditemukan
massa tumor pada bagian atas gaster, hepar dan lien. Dilakukan pembebasan jaringan tumor
dari jaringan sekitar. Perdarahan intraoperasi sebanyak 800 cc. Diagnosis pascaoperasi adalah
tumor intraabdomen suspek GIST. Setelah dilakukan tindakan laparatomi reseksi tumor,
keadaan umum pasien sedang, kesadaran dibawah pengaruh obat, tekanan darah 110/70
mmHg,nadi 110x/menit, abdomen: luka tertutup perban, pasien disetujui untuk rawat di
ruangan Intensive Care Unit (ICU). Pada tanggal 26 Februari 2022 pukul 06.00 WIB,
kesadaran dibawah pengaruh obat, hemodinamik disupport inotropik, tekanan darah 85/75
mmHg, detak jantung 119 kali/menit, respirasi terpasang ventilator, kadar albumin darah 1,7
mg/dL, kadar hemoglobin 7,3 mg/dL, pasien direncanakan untuk transfusi darah 3 unit dan
albumin 25%. Pada tanggal 26 Februari 2022 pukul 18.00 WIB kesadaran dibawah pengaruh
obat, tekanan darah 107/54 mmHg, detak jantung 117x/menit, saturasi O2 100%, pasien
direncanakan untuk dilakukan transfusi darah sebanyak 2 unit. Pada tanggal 26 Februari 2022
pukul 22.30 kesadaran pasien coma, tekanan darah tidak terukur, detak jantung tidak terukur,
kemudian pasien dinyatakan meninggal dunia.
 6

Pada tanggal 1 Maret 2022 jaringan diterima di laboratorium patologi anatomi. Hasil
pemeriksaan makroskopik didapatkan potongan-potongan jaringan putih kecoklatan, kenyal,
sebagian besar rapuh ukuran 24x22x6 cm. Penampang putih kecoklatan dan ada bagian yang
kuning, ada bagian nekrosis, penampang tidak jelas mukosa usus, cetak 6 coup dalam 6 kaset
(gambar 3.2).

Gambar 2.2 Hasil pemeriksaan makroskopik

Berdasarkan hasil pemeriksaan mikroskopik tampak jaringan yang hiperseluler terdiri

atas proliferasi sel-sel dengan inti bulat oval, vesikuler, nukleoli nyata, sitoplasma, sebagian
terang (clear) dan sebagian dengan sitoplasma eosinofilik dengan jumlah moderate dengan
sedikit stroma diantaranya. Tampak juga sel-sel tumor yang pleomorfik dengan inti bizzare
serta adanya giant cell tumor. Sel-sel ini tersusun berupa lembaran dan sarang yang
dipisahkan oleh jaringan fibrovascular. Tampak juga banyak pembuluh darah yang melebar
diantara sel- sel tumor dengan sel-sel tumor yang tersusun radial di sekelilingnya.

Pada bagian lain tampak sel tumor tersusun membentuk gambaran menyerupai
papillary dengan fibrovascular stalk, mitosis atipik dapat dijumpai >5 per HPF. Sel-sel tumor
tampak ada didalam rongga vascular. Tampak juga area-area nekrosis luas, perdarahan dan
hiperemik. Pada bagian luar tampak adanya jaringan ikat. Pada satu potongan tampak sel-sel
tumor diantara lapisan otot (gambar 3.3). Berdasarkan hasil pemeriksaan mikroskopik, pasien
didiagnosis dengan Gastrointestinal stromal tumor (GIST), LVI (+), high risk. Anjuran
pemeriksaan imunohistokimia CD117 dan Discovered On Gist 1(DOG1) untuk konfirmasi
diagnosis.
 7

A B

C D

E
F
Gambar 2.3.Hasil pemeriksaan mikroskopik. A.Proliferasi sel-sel dengan inti bulat oval, vesikuler, nukleoli
nyata, sitoplasma sebagian terang dan sebagian eosinofilik (HE, 400x), B. sel-sel tumor yang pleomorfik dengan
inti bizzare serta adanya giant cell tumor (HE,400x), C. Sel tumor tersusun berupa lembaran yang dipisahkan
oleh jaringan fibrovascular (HE, 40x), D. Sel tumor tersusun membentuk gambaran menyerupai papillary
dengan fibrovascular stalk, E. Jaringan ikat pada bagian luar sel-sel tumor (HE, 40x), F. Sel tumor tampak di
dalam rongga vascular(HE ,200x)

Pada tanggal 24 Mei 2022 dilakukan pemeriksaan imunohistokimia Cd117 dan DOG
1 untuk konfirmasi diagnosis GIST namun sel-sel tumor terpulas negatif oleh marker CD117
dan DOG1. Pada tanggal 17 Juni 2022 dilanjutkan dengan pemeriksaan panel
imunohistokimia CK7,CDX2 dan didapatkan hasil nya sel tumor terpulas negatif oleh marker
CK7 dan CDX2. Pada tanggal 1 Juli 2022 dilanjutkan pemeriksaan IHK hepPar1 dan
didapatkan sel tumor
 8

terpulas negatif oleh marker HepPar1. Pada tanggal 19 Juli dilanjutkan lagi dengan
pemeriksaan IHK CK19,CD10 dan didapatkan hasil CK19 terpulas positif kuat di sebagian
kecil membran sel tumor <10%, CD10 terpulas positif kuat di seluruh membran sel tumor,
(gambar 3.4).

A B

C D

E F

G
Gambar 2.4. Hasil pemeriksaan imunohistokimia. A. CD 117 terpulas negatif pada sel tumor (IHK, 400x), B.
DOG 1 terpulas negatif pada sel tumor (IHK, 400x), C. CK7 terpulas negatif pada sel tumor, D. CDX2 terpulas
negatif pada sel tumor, E. HepPar1 terpulas negatif pada sel tumor, F. CD10 terpulas positif pada sel tumor, G.
CK 19 terpulas positif pada sel tumor
 9

Kesimpulan dari pemeriksaan imunohistokimia ini yaitu berdasarkan gambaran

histopatologi dan menimbang hasil profil imunohistokimia CD10 yang terpulas positif difus
serta CK19 yang terpulas positif pada sebagian sel tumor, lebih mengarah ke diagnosis
hepatocellular carcinoma, poorly differentiated.
 1

BAB 3

TINJAUAN PUSTAKA

3.1 Carcinoma of Unknown Primary Origin

3.1.1 Definisi Carcinoma of Unknown Primary Origin

Carcinoma of Unknown Primary Origin adalah kelompok kanker yang heterogen

yang didefinisikan oleh adanya penyakit metastasis tanpa tumor primer yang teridentifikasi
pada presentasi awal.1 Carcinoma of Unknown Primary Origin biasanya mengacu pada
kanker yang terbukti secara histologis dimana tidak ada lesi primer yang terdeteksi meskipun
pemeriksaan diagnostik awal telah selesai.9 Lesi ganas yang tidak berasal dari epitel seperti
limfoma dan sarkoma tidak boleh dikategorikan sebagai CUP, artinya CUP biasanya
mengacu pada asal epitel. Di sisi lain, tumor yang tidak berdiferensiasi dengan primer yang
tidak diketahui dan tidak ada tanda-tanda diferensiasi - baik epitel maupun non-epitel –
memenuhi untuk kriteria definisi CUP.9

3.1.2 Epidemiologi Carcinoma of Unknown Primary Origin

Carcinoma of Unknown Primary Origin menyumbang 3% -5% dari semua

keganasan.2 Angka kejadian CUP berkisar antara 5 sampai 10 per 100.000 telah dilaporkan di
negara- negara Nordik selama tahun 1998-2002. Van de Wouw melaporkan bahwa sekitar
2500 pasien baru didiagnosis CUP setiap tahun di Belanda pada tahun1984-1992. Insiden
CUP sama pada pria dan wanita di Swedia, tetapi di beberapa negara, pria sedikit lebih
banyak dari wanita. Kasus CUP didiagnosis sejak usia 30 tahun ke atas dengan usia puncak
saat didiagnosis pada usia 70-an. Carcinoma of Unknown Primary Origin saat ini
menyumbang 2-3% dari semua kematian terkait kanker di Jerman.9

3.1.3 Lokasi asal Carcinoma of Unknown Primary

Lokasi asal yang paling sering diidentifikasi adalah paru-paru (20%), diikuti oleh
pankreas (17%). Saluran cerna lainnya diidentifikasi pada 15% kasus .9

3.1.4 Pendekatan Diagnosis Carcinoma of Unknown Primary Origin

Diagnosis CUP memerlukan evaluasi patologi dari sampel jaringan yang berkualitas
baik. Tumor ini dikategorikan berdasarkan patologi menjadi well-and moderately
differentiated adenocarcinomas, squamous cell carcinomas, carcinomas with neuroendocrine
 1

differentiation, poorly differentiated carcinomas (termasuk poorly differentiated

adenocarcinomas) dan undifferentiated neoplasms.2

Imunohistokimia harus diterapkan dengan cermat untuk mengidentifikasi jaringan

asal dan untuk menyingkirkan tumor kemosensitif dan berpotensi dapat disembuhkan (yaitu
limfoma dan germ cell tumor).2 Imunohistokimia adalah satu-satunya pemeriksaan standar
yang dapat menjadi faktor penentu dalam menentukankan lokasi primer lesi.
Imunohistokimia membantu menentukan lokasi primer tumor pada sekitar 30% pasien.

Beberapa penanda imunohistokimia telah diusulkan untuk memprediksi lokasi tumor

primer. Imunohistokimia dapat menentukan apakah kanker itu karsinoma, melanoma,
limfoma, atau sarkoma. Imunohistokimia juga membantu dalam subtipe adenocarsinoma,
germ cell tumour, hepatocellular carcinoma, karsinoma pada ginjal, karsinoma tiroid,
neuroendokrin carcinoma, atau squamous cell carcinoma serta lokasi asal adenocarsinoma,
yaitu karsinoma prostat, paru-paru, payudara, kolon, pankreas, empedu dan ovarium.
Kombinasi antibodi cytokeratin (CK) banyak digunakan untuk memprediksi asal anatomi
adenokarsinoma.10

Cytokeratin memiliki 20 subtipe yang semuanya memiliki berat molekul dan tingkat
ekspresi yang berbeda pada jenis sel dan kanker yang berbeda. Antibodi CK yang paling
sering digunakan pada kasus adenokarsinoma CUP adalah CK7 dan CK20. Antibodi CK7
diekspresikan pada tumor saluran cerna bagian atas, cholangiocarcinoma, karsinoma pada
pankreas, paru, ovarium, endometrium, dan payudara, sedangkan antibody CK20 biasanya
diekspresikan pada epitel gastrointestinal bagian bawah, sel urotelial, dan sel Merkel. Fenotip
CK 20+/CK7- menunjukkan lokasi tumor primer pada colon, sekitar 75% -95% tumor colon
menunjukkan pola pewarnaan ini. Pewarnaan imunohistokimia CK 20-/CK 7+ ditemukan
pada beberapa jenis karsinoma, seperti karsinoma pada paru-paru, payudara, ovarium, dan
endometrium. Cholangiocarcinoma dan karsinoma pada pankreas dapat berupa CK20-/CK
7+ atau CK 7+ dengan fokal positif untuk CK20 (gambar 3.1).1

Gambaran karsinoma atau adenokarsinoma pada CUP, dapat dilanjutkan dengan

pemeriksaan IHK untuk Prostate Specific Antigen (PSA) pada pasien pria dan Estrogen
Receptor (ER) dan Progesteron Receptor (PR) pada wanita. Pewarnaan untuk chromogranin
A dan synaptophysin diperlukan untuk profil diferensiasi neuroendokrin.2 Ekspresi antibodi
Hepatocyte Paraffin 1 (Heppar1) ditemukan terutama pada hepatosit jinak dan ganas dan
dapat membantu diagnosis imunohistokimia hepatocellular carcinoma. Gross cystic disease
fluid protein 15 (GCDFP-15) merupakan penanda untuk diferensiasi apokrin yang secara
khusus
 1

diekspresikan pada karsinoma payudara yang ekspresinya terdeteksi pada 62%-72% kasus.
Imunohistokimia Uroplakin III yang merupakan sitokeratin dengan berat molekul tinggi,
trombomodulin, dan CK20 adalah penanda yang biasanya digunakan untuk diagnosis pada
kasus yang diduga memiliki asal urotelial. Faktor transkripsi nukleus Caudal Related
Homeobox2 (CDX-2), yang merupakan produk dari gen homeobox yang diperlukan untuk
organogenesis usus, diekspresikan dalam epitel kolon normal dan sebagian besar
adenocarsinoma kolorektal dan sering digunakan untuk membantu mendiagnosis
adenocarsinoma gastrointestinal.1

Imunohistokimia CD117 memiliki peran yang menentukan dalam diagnosis GIST,

tetapi 5-10% GIST terpulas negatif pada pewarnaan IHK CD117. 11 Penanda CD117 terpulas
kuat dan difus pada sitoplasma, membran, atau pada perinuklear. Namun, sebagian kecil
(<5%), terutama GIST dengan mutasi PDGFRA, kurang mengekspresikan CD117 atau
menunjukkan pewarnaan yang sangat terbatas. Penanda DOG1 merupakan penanda yang
sama sensitif dan spesifiknya dan secara diagnostik dapat menyelamatkan 50% dari GIST
yang CD117 negatif.12

Gambar 3.1. Analisis imunohistokimia CUP berdasarkan status cytokeratin (CK)1

3.1.5 Terapi dan Prognosis Carcinoma of Unknown Primary Origin

Salah satu kemajuan klinis yang paling signifikan adalah pasien CUP dapat
diklasifikasikan secara subset klinikopatologikal yaitu risiko favorable CUP (20% pasien)
dan
 1

unfavorable CUP (80% pasien). Kriteria klasifikasi ini berdasarkan pada histopatologi,
pencitraan dan klinis. Pasien dengan risiko favorable CUP mempunyai karakteristik biologi
tumor dan keluaran yang sama dengan tumor metastasis dari lokasi primer yang diketahui dan
prognosis yang cukup baik dengan terapi spesifik tumor primer.13,14
Kriteria subset risiko favorable CUP meliputi: 1). Laki-laki yang menderita
adenokarsinoma yang disertai dengan metastasis tulang dan peningkatan prostate serum
antigen, 2) Perempuan yang menderita adenokarsinoma dengan peritoneal carcinomatosis, 3)
Perempuan yang menderita adenokarsinoma dengan metastasis kelenjar getah bening aksila,
4) Pasien dengan poorly diferentiated carcinoma yang tumbuh pada garis tengah tubuh, 5)
Pasien dengan tumor neuroendokrin berdiferensiasi baik atau karsinoma neuroendokrin
berdiferensiasi buruk, 6) Pasien dengan squamous cell carcinoma yang melibatkan kelenjar
getah bening servik 7) Pasien dengan profil adenokarsinoma kolon (CK 20, CK 7 dan
CDX2),
8) Pasien dengan squamous cell carcinoma yang ditemukan pada pembesaran kelenjar getah
bening inguinal.
Pasien yang tidak memiliki kriteria favorable CUP ditempatkan pada subset
unfavorable CUP. Kriteria ini juga meliputi pasien dengan metastasis visceral dari CUP (hati,
paru, tulang, otak dan peritoneum). Pasien dengan risiko unfavorable CUP mempunyai
prognosis yang buruk. Beberapa faktor yang mempengaruhi prognosis yang buruk
ditunjukkan pada tabel 3.1.13,15
Tabel 3.1. Faktor-faktor yang berkaitan dengan prognosis yang buruk pada CUP.16

Faktor Penjelasan
Jenis Kelamin Laki-laki lebih banyak dari perempuan
Jenis metastasis Metastasis otak yang multipel
Organ Keterlibatan pleura/paru, hati, dan
adrenal
Jenis histopatologis Adenokarsinoma

Tingkat respons di antara jenis kanker yang diketahui telah meningkat secara bertahap
selama dekade terakhir. Dengan panel imunohistokimia dengan pendekatan terarah dan
penggunaan data molekuler diharapkan dapat membuat algoritme pengobatan yang sesuai
untuk pasien CUP. Identifikasi target molekuler dan biokimia spesifik terkait CUP dapat
membantu mengidentifikasi agen target yang sesuai untuk masing-masing pasien dengan
penyakit ini.1

Pemberian terapi pada pasien CUP harus disesuaikan secara individual sesuai dengan
subset klinikopatologis dari prognosis yang dimiliki pasien. Penatalaksanaan pasien yang
 1

dipastikan memiliki subset yang favorable atau jenis CUP yang dapat diobati setelah
pendekatan diagnostik bertahap harus mengikuti pedoman khusus yang didasarkan pada
terapi spesifik lokasi atau pedoman pengobatan kanker metastatik dengan tumor primer yang
diketahui. Prediktor prognostik yang akurat berpotensi bernilai dalam pengambilan keputusan
klinis, memungkinkan pengobatan optimal untuk digunakan pada mereka yang paling
mungkin mendapatkan manfaat terbesar, sambil menghindari toksisitas yang tidak perlu dari
pengobatan antikanker yang sia-sia pada mereka yang tidak mungkin mendapat manfaat.10

Pada pasien risiko unfavorable CUP, penerapan uji molekuler harus dilakukan untuk
mengidentifikasi asal tumor secara biologis atau untuk menentukan terapi target yang akan
diterapkan. Dalam kasus risiko unfavorable CUP, terapi yang dapat diberikan berupa
platinum- based doublet regimen yang bertujuan untuk memperpanjang survival dengan
gejala paliatif dan memperbaiki kualitas hidup semaksimal mungkin. Platinum yang
dikombinasikan dengan senyawa generasi baru misalnya tanaxes atau gemcitabine.
Penggunaan kemoterapi doublet lebih efektif dibandingkan monoterapi platinum. Sedangkan
penggunaan triplet dapat mengakibatkan toksisitas yang berlebihan. Beberapa tahun terakhir,
imunoterapi telah menunjukkan hasil yang menjanjikan. Meskipun pembrolizumab antibodi
PD-1 telah disetujui untuk semua jenis kanker dengan microsatelit instability (MSI) tetapi
masih belum jelas apakah imunoterapi ini berpotensi dalam kasus CUP.13 Algoritma terapi
CUP ditunjukkan pada gambar 3.2.

Gambar 3.2 Algoritma work-up diagnosis dan manajemen CUP.13

 1

3.2. Hepatocellular Carcinoma

3.2.1 Definisi Hepatocellular Carcinoma

Hepatocellular Carcinoma (HCC) adalah keganasan primer hati yang terdiri dari sel-
sel epitel yang menunjukkan diferensiasi hepatoseluler.12

3.2.2 Epidemiologi Hepatocellular Carcinoma

Hepatocellular carcinoma adalah tumor ganas primer yang paling sering di hati yang
dapat terjadi di lokasi manapun di hati. Sekitar 85% kasus di Amerika Serikat, HCC terjadi
pada sirosis. Insiden HCC bervariasi menurut lokasi geografis, dengan insiden rendah di
Eropa dan Amerika Utara (2 hingga 7 kasus per 100.000 orang) dan insiden tinggi di Asia
timur dan Afrika selatan (30 kasus per 100.000 orang). Insiden HCC umumnya meningkat
seiring bertambahnya usia, tetapi usia rata-rata terjadinya tergantung pada lokasi geografis
tertentu. Di daerah dengan insiden rendah, HCC terjadi pada pria lanjut usia. Di daerah
dengan insiden yang lebih tinggi, HCC terjadi pada usia yang lebih muda (20-an hingga 30-
an) karena tingginya prevalensi hepatitis B yang didapat secara perinatal. Hepatocellular
carcinoma tiga kali lebih sering terjadi pada pria dibanding wanita, dan di seluruh dunia,
HCC merupakan keganasan kelima yang paling sering pada pria dan kedelapan yang paling
sering pada wanita.7,17

3.2.3 Etiologi dan Patogenesis Hepatocellular Carcinoma

Hampir semua penyakit hati kronis dapat menjadi predisposisi HCC. Faktor
predisposisi yang paling sering adalah sirosis dengan berbagai penyebab yaitu hepatitis B,
hepatitis C, aflatoksin dan penyakit hati alkoholik yang merupakan penyebab paling sering.
Penyakit hati yang disebabkan oleh obesitas semakin diakui sebagai faktor risiko HCC,
hemokromatosis herediter dan penyakit hati kronis terkait kekebalan tubuh seperti sirosis
bilier primer dan hepatitis autoimun juga memiliki risiko yang sangat tinggi untuk terjadinya
HCC. Risiko tahunan untuk HCC yang berkembang pada sirosis hati diperkirakan 1% sampai
6%. Hepatocellular carcinoma biasanya terjadi rata-rata 10 tahun setelah perkembangan
sirosis hati, dengan kejadian tahunan 1% sampai 3%, tergantung pada penyakit yang
mendasarinya.
17,18

Patogenesis HCC kompleks melibatkan jalur molekuler berbeda yang mungkin

dipengaruhi oleh faktor etiologi seperti gen transaktivasi dari virus hepatotropik dan
peradangan serta fibrosis penyakit hati kronis yang mendasarinya. Meskipun sirosis
 1

memberikan risiko HCC sendiri, faktor-faktor yang tidak terkait dengan sirosis, seperti
penuaan melalui proses penuaan replikasi, jenis kelamin laki-laki, dan berbagai agen etiologi,
memainkan peran tambahan dan signifikan dalam karsinogenesis hati.18

3.2.4 Gambaran klinis Hepatocellular Carcinoma

Pasien dapat datang dengan tanda dan gejala klinis yang berhubungan dengan tumor
atau penyakit hati kronis yang mendasarinya. Manifestasi klinis HCC meliputi nyeri perut
atau rasa tidak nyaman, massa perut yang teraba, hepatomegali, atau gejala nonspesifik
seperti penurunan berat badan, anoreksia, dan malaise yang terkait sebagian dengan penyakit
hati kronis yang mendasarinya. Tanda-tanda klinis lainnya yang sering adalah splenomegali,
ikterus, dan peningkatan asites yang cepat. Tes fungsi hati rutin bervariasi abnormal,
seringkali mencerminkan sirosis yang mendasarinya tanpa pola perubahan yang konsisten.12,18

3.2.5 Pemeriksaan Histopatologi Hepatocellular Carcinoma

3.2.5.1 Gambaran Makroskopik Hepatocellular Carcinoma

Beberapa pola makroskopis HCC telah dilaporkan (gambar 3.3). HCC yang timbul
pada hati nonsirosis biasanya tumbuh sebagai satu massa besar, dengan atau tanpa nodul
satelit namun pola ini dapat juga ditemukan pada keadaan sirosis. Tumor yang timbul pada
sirosis seringkali tumbuh sebagai multipel nodul yang lebih kecil (tipe difus) yang mungkin
sulit dibedakan dari latar belakang jaringan hati. Nodul tumor lunak, terwarnai cairan
empedu, atau kuning hingga cokelat, sering tampak beraneka ragam karena fokus perdarahan
dan nekrosis. Nodul tumor yang terpisah dapat mewakili pertumbuhan multisentrik atau dapat
mewakili penyebaran tumor melalui jalur vaskular intrahepatik. Invasi pada vena portal, vena
hepatik, dan saluran empedu dapat ditemukan pada beberapa kasus. Keterlibatan vena kava
inferior, terkadang dengan perluasan ke atrium kanan, dapat ditemukan.17

3.2.5.2 Gambaran Mikroskopik Hepatocellular Carcinoma

Hepatocellular carcinoma menunjukkan heterogenitas dalam diferensiasi dan pola

histologis yaitu, tipe trabecular-sinusoidal, pseudoacinar, dan solid serta heterogenitas
morfologi sel. Sebagian besar tumor menunjukkan gambaran yang masih menyerupai hepar
dengan gambaran ganas yang jelas. Namun, dilema diagnostik ada pada kedua ujung
spektrum yaitu gambaran sitologi keganasan yang minimal pada tumor yang berdiferensiasi
baik dan kemiripan dengan hepatosit yang minimal pada HCC yang berdiferensiasi buruk.7
 1

Gambar 3.3 Gambar makroskopik HCC.A. Gambaran yang bervariasi dan warna kehijauan (karena
adanya empedu) merupakan karakteristik HCC. Nodul satelit sering tampak, B. Pada sirosis hati, nodul HCC
sulit dibedakan dari sirosis, C. Invasi pembuluh darah besar sering terjadi, D. Nodul makroregeneratif pada
sirosis hati dapat dibedakan dari latar belakang sirosis hanya dengan ukurannya yang lebih besar. Nodul
beraneka ragam dengan ukuran yang sama adalah HCC kecil17

Sel-sel tumor di HCC menunjukkan diferensiasi hepatositik dengan morfologi

dan/atau imunohistokimia (tabel 3.2). Tumor menunjukkan hilangnya arsitektur hati yang
normal, seperti hilangnya saluran portal dan berkurang atau hilangnya retikulin normal.
Hepatocellular Carcinoma biasanya menunjukkan peningkatan arterialisasi. Atipia sel tumor
bervariasi dari minimal hingga berat, dan sel tumor biasanya menunjukkan peningkatan
proliferasi.12

Tabel 3.2 Penanda jaringan diagnostik untuk diferensiasi hepatositik

Penanda Pola pewarnaan Perkiraan sensitivitas Catatan

(semua HCC)
Arginase-1 (ARG1) Sitoplasma dan inti 45-95% Kadang-kadang dapat
negatif pada well
differentiated HCC;
lebih baik dibanding
Hep Par-1 pada poorly
differentiated HCC
Hep-Par1 Sitoplasma 70-65% Lebih baik dibanding
ARG1 pada well-
differentiated HCC
Polyclonal CEA Canalicular 45-80% Kurang bermanfaat
CD10 canalicular 50-75% Kurang bermanfaat
AFP sitoplasma 30% Negatif pada well
differentiated HCC
 1

Hepatocellular Carcinoma memiliki empat pola pertumbuhan histologis utama yaitu

trabecular, solid, pseudoglandular (pseudoacinar), dan macrotrabecular yang terdiri dari
trabekula dengan ketebalan > 10 sel. Sekitar 50% dari HCC yang direseksi memiliki pola
campuran, biasanya pola trabekula ditambah satu atau dua pola lainnya.12 Pada pola
pertumbuhan trabekular, morfologi tumor meniru arsitektur cell plate hati normal tetapi
memiliki perbedaan penting. Cell plate pada HCC trabekular biasanya setebal tiga sel atau
lebih, sedangkan cell plate pada hati normal atau regeneratif biasanya hanya setebal satu atau
dua sel. Cell plate tumor dilapisi oleh sel endotel seperti pada hati normal namun pewarnaan
retikulin pada cell plate tumor biasanya menunjukkan tidak terdapatnya kerangka retikulin
atau kerangka retikulin masih dapat ditemukan namun sudah sangat berkurang yang ditandai
dengan pewarnaan retikulin yang tidak teratur.7

Pola pseudoglandular HCC lebih jarang dibandingkan pola trabekular. Varian ini
ditentukan oleh adanya lumen yang mirip kelenjar yaitu, acinar yang dilapisi oleh sel tumor
hepatositik. Struktur acinar dibentuk oleh dilatasi atau perluasan kanalikuli empedu, dan
seringkali mengandung material empedu atau protein. Pola pseudoglandular sering
digabungkan sebagai komponen minor dengan pola trabekula. Pola solid HCC merupakan
varian yang relatif jarang yang ditandai dengan agregat padat sel tumor yang tidak memiliki
trabekula berlapis sel endotel atau cell plate, dan lebih sering terjadi pada poorly
differentiated HCC (gambar 3.4).7

Gambar3.4. Pada HCC tipe solid, sel tumor tersusun dalam lembaran tanpa cell plate atau trabekula.7
Pola macrotrabekular telah dikaitkan dengan prognosis yang lebih buruk, tetapi tidak
ada korelasi klinis lain yang relevan untuk pola pertumbuhan histologis. Pola pertumbuhan
histologis penting untuk dikenali sebagai bagian dari spektrum HCC, tetapi tidak perlu
dijelaskan dalam laporan patologi. Salah satu dari empat pola pertumbuhan dapat dilihat
dalam subtipe HCC tertentu.12
 1

Subset dari HCC dapat menunjukkan perubahan seluler yang khas yaitu produksi
empedu, deposit lipofuscin, akumulasi glikogen yang menyebabkan clear cell change, dan
fatty change. Beberapa HCC memiliki dua atau lebih morfologi yang berbeda, yang dapat
memiliki perbedaan dalam pola arsitektur, subtipe morfologi, dan/atau grade tumor.12

3.2.6. Histological Grading Hepatocellular Carcinoma

Grade HCC mengidentifikasi tingkat diferensiasi berdasarkan pewarnaan

hematoksilin eosin dibandingkan dengan morfologi hepatosit jinak matur yaitu terdiri dari :
well differentiated, moderately differentiated dan poorly differentiated. Beberapa HCC dapat
memiliki lebih dari satu grade, dalam hal ini grade terburuk (jika minoritas) dan grade
dominan dapat dilaporkan. Nilai terburuk cenderung mendorong prognosis.12

Tabel 3.3 System grading WHO untuk hepatocellular carcinoma.12

Grade Global assesment Kriteria
Well differentiated Sel- sel tumor menyerupai Sitoplasma: berkisar dari
hepatosit matur dengan atipia berlimpah dan eosinofilik
ringan sampai sedang hingga sedang dan basofilik

Inti: atipia inti minimal sampai

ringan
Moderately differentiated Sel tumor jelas ganas nya pada Sitoplasma: berkisar dari
pewarnaan HE, dan morfologi berlimpah dan eosinofilik
sangat mengarah pada hingga sedang dan basofilik
diferensiasi hepatoseluler
Inti: inti sedang
atipia: kadang-kadang sel
tumor berinti banyak dapat
ditemukan
Poorly differentiated Sel tumor jelas ganas nya pada Sitoplasma: berkisar dari
pewarnaan HE, tetapi memiliki sedang hingga sedikit, biasanya
morfologi dengan spektrum basofilik
luas poorly differentiated
carcinomas Inti: Terdapat pleomorfisme
inti, dapat ditemukan
anaplastic giant cell.

3.2.7. Diagnosis Banding dan Pemeriksaan Imunohistokimia Hepatocellular carcinoma

Pulasan imunohistokimia dapat membantu membedakan HCC dari tumor lain di hati.
Sebagian besar masalah diagnostik adalah membedakan adenoma dari HCC yang well
differentiated, adenokarsinoma yang poorly differentiated (metastasis atau primer) dari HCC,
dan HCC dari neoplasma primer atau metastasis lainnya. Alpha Fetoprotein (AFP)
merupakan penanda yang cukup spesifik untuk HCC, namun cenderung patchy atau negatif
pada 50% HCC. Pewarnaan AFP biasanya negatif pada HCC kecil yang well
differentiated. Antibodi
 2

Carcinoembryonic Antigen (CEA) poliklonal, yang mewarnai kanalikuli empedu merupakan

penanda lain yang sangat spesifik untuk diferensiasi hepatoselular, tetapi CEA cenderung
hanya mewarnai lesi yang well differentiated sampai moderately differentiated.7

Penanda Hepatocyte Paraffin 1 (HepPar-1) relatif spesifik untuk diferensiasi

hepatoseluler. Antibodi ini menunjukkan pola sitoplasma granular pada tingkat tertentu di
antara tumor dengan diferensiasi hepatositik. Penanda HepPar-1 kurang sensitif untuk HCC
yang poorly differentiated, dan juga dapat mewarnai varian hepatoid dari adenokarsinoma
yang banyak bermetastasis ke hati. Penanda hepatosit lain yang relatif spesifik adalah
arginase 1, yang dapat mewarnai spektrum yang lebih luas yaitu HCC yang moderately
differentiated maupun yang poorly differentiated. Pulasan CK7 umumnya negatif pada HCC,
tetapi sering secara fokal mewarnai hepatosit kecil seperti duktus atau struktur asinar pada
HCC dan dapat positif difus, terutama pada tumor dengan latar belakang stroma fibrotik.
Pulasan CK20 biasanya negatif (>95% kasus).7

Antibodi CD10 memiliki tiga pola pewarnaan yaitu hanya kanalikuli, campuran
kanalikuli dan membran sitoplasma, dan hanya membran-sitoplasma. Antibodi CD10
menunjukkan pola pewarnaan kanalikuli yang spesifik pada HCC. Pewarnaan kanalikuli
selalu terletak di antara dua sel dan bukan di dalam sel (gambar 3.7). Sekitar 50-70% kasus
HCC telah dilaporkan positif untuk CD10.19,20

A B

Gambar 3.5. Pulasan CK19 (+) pada HCC (A. IHK 100x, B. IHK 400x).21

Cytokeratin 19 adalah filamen intermediet dengan berat molekul sekitar 40 kDa.

Selama perkembangan embrionik, CK19 terdeteksi pada sel progenitor hati primitif pada usia
kehamilan 4-10 minggu. Seiring dengan perkembangan hati janin, sel-sel progenitor
 2

bipotensial ini berdiferensiasi menjadi hepatosit atau sel epitel bilier. Namun, ekspresi CK19
hilang dalam hepatosit matur sedangkan pada sel epitel bilier ekspresi CK19 tetap positif.22

Antibodi CK19 adalah penanda vital subtipe proliferatif yang menunjukkan prognosis
buruk pada pasien HCC. Sekitar 10-30% pasien HCC menunjukkan ekspresi CK19.
Hepatocellular carcinoma positif CK19 juga dikenal sebagai HCC bifenotipik yaitu,
memiliki gambaran patologis HCC dan kolangiokarsinoma. Pasien HCC CK19 positif ini
sering menunjukkan outcome yang lebih buruk dibandingkan dengan pasien HCC CK19-
negatif.22

Gambar 3.6. Tiga pola pewarnaan CD10 pada HCC: pola kanalikuli murni (A), pola membran-
sitoplasma (B), dan pola kanalikuli dan sitoplasma campuran (tidak diperlihatkan). Hanya pola kanalikuli
(murni atau campuran dengan sitoplasma) yang spesifik untuk HCC dan dengan demikian dianggap positif.19

3.2.8 Prognosis Hepatocellular Carcinoma

Prognosis pasien dengan HCC terutama terkait dengan beberapa faktor yaitu 1)
Stadium patologis, termasuk terdapat atau tidaknya infiltrasi ke kelenjar getah bening dan
metastasis jauh, 2) Gambaran histologis tertentu, seperti invasi vaskular, adekuasi margin
reseksi bedah (minimal 1 cm), jumlah dan lokasi lesi tumor, terdapat atau tidaknya sirosis,
dan ukuran tumor. Hubungan grade tumor secara histooatologis, atau subtipe histopatologi
HCC dengan prognosis tidak terlalu bermakna.7

Prognosis pasien dengan HCC umumnya buruk, terutama pada HCC stadium lanjut.
Sebagian besar penelitian melaporkan tingkat kelangsungan hidup 5 tahun <5% pada pasien
HCC simptomatik yang tidak dapat direseksi. Kelangsungan hidup jangka panjang
kemungkinan hanya pada pasien dengan HCC kecil yang tanpa gejala dan dapat diobati
dengan reseksi lengkap, dengan transplantasi hati, atau dengan pengobatan lokoregional yang
memadai termasuk percutaneous radiofrequency ablation atau transarterial
chemoembolization (TACE).12
 2

Hepatocellular carcinoma memiliki prognosis yang lebih buruk jika menunjukkan

ekspresi imunohistokimia CK19 substansial (> 5% dari sel tumor), dengan tingkat
kekambuhan yang lebih tinggi dan tingkat metastasis ke kelenjar getah bening yang lebih
tinggi. Hepatocellular carcinoma yang CK19-positif juga memiliki tingkat resistensi yang
lebih tinggi terhadap terapi lokoregional seperti TACE dan ablasi frekuensi radio perkutan. 12
Sel HCC CK19-positif menunjukkan hubungan yang kuat dengan invasi, Epithelial-
Mesenchymal Transition (EMT) dan angiogenesis. Kawai et al menunjukkan sel CK19-
positif menunjukkan tingkat proliferasi yang tinggi dan sel-sel ini lebih resisten terhadap
kemoterapi seperti doxorubicin dan 5 fluorouracil.22
 2

BAB 4

DISKUSI

Telah dilaporkan kasus seorang pasien laki-laki berusia 52 tahun yang didiagnosis
histopatologis dengan suspek Gastrointestinal stromal tumor (GIST), LVI (+), high risk.
Anjuran pemeriksaan imunohistokimia C-KIT dan DOG1 untuk konfirmasi diagnosis.
Berdasarkan kepustakaan, GIST dapat terjadi pada usia berapapun namun dengan
insiden puncak GIST terjadi pada dekade ke 6 kehidupan dan dapat terjadi di semua lokasi
saluran gastrointestinal, namun sekitar 54% GIST terjadi pada gaster, 30% di usus halus
(terutama duodenum), 5% di kolon dan rektum, dan sekitar 1% di esofagus. Gastrointestinal
stromal tumor ekstragastrointestinal terjadi terutama di mesenterium, omentum, dan
retroperitoneum yang dapat merupakan metastasis dari primer yang tidak diketahui atau
massa yang bermetastasis dari saluran cerna.12 Pada kasus ini pasien berusia 52 tahun dan
berdasarkan pemeriksaan fisik teraba massa pada regio epigastrium. Pemeriksaan EGD tidak
ditemukan massa pada saluran gastrointestinal dan pada pemeriksaan CT scan didapatkan
bahwa lokasi tumor berada pada epigastrium yang dicurigai sebagai suatu GIST. Pada
pemeriksaan CT scan juga tidak ditemukan massa pada saluran gastrointestinal,hepar, vesica
velea, lien, ginjal, vesika urinaria dan prostat. Pada intraoperasi ditemukan massa tumor pada
bagian atas gaster, hepar dan lien. Jadi, pada pasien ini berdasarkan usia dan lokasi tumor
sesuai untuk GIST dan berdasarkan pemeriksaan CT scan dapat menyingkirkan massa tumor
dari berbagai organ sehingga menyokong diagnosis GIST yang ektragastrointestinal yang
dapat merupakan metastasis dari tumor primer yang tidak diketahui asalnya.
Berdasarkan pemeriksaan histopatologi didapatkan proliferasi sel-sel tumor dengan
inti bulat-oval, vesikuler dengan nukleoli ada yang nyata, sitoplasma sebagian eosinofilik,
sebagian terang (clear) yang tersusun membentuk struktur lembaran dan sarang-sarang.
Tampak juga sel-sel tumor yang pleomorfik dengan inti bizzare, adanya giant cell tumor serta
tampak adanya sel tumor yang tersusun membentuk gambaran pseudopapillary. Hal ini sesuai
dengan tinjauan pustaka yang mengatakan bahwa GIST epitelioid sebagian besar terdiri dari
sel-sel dengan sitoplasma eosinofilik atau jernih yang melimpah, biasanya tersusun dalam
sarang dan lembaran. Inti sel tumor berbentuk bulat dengan kromatin vesikular dan nukleolus
yang bervariasi. Multinucleated giant cells, binucleated cells, atau sel dengan bizarre nuclei
dapat ditemukan.7 Gastrointestinal stromal tumor epitelioid dapat menunjukkan jaringan
tumor yang
 2

hiperseluler (kadang-kadang dengan pola pseudopapillary), atau morfologi sarcomatous

dengan atipia dan aktivitas mitosis yang tinggi.12
Berdasarkan usia, lokasi, pemeriksaan radiologi dan gambaran histopatologi awal
pasien didiagnosis sebagai GIST namun hasil pemeriksaan imunohistokimia tidak
mendukung diagnosis GIST. Pada pasien ini selanjutnya dilakukan pemeriksaan panel IHK
yang lebih lanjut yaitu CK7, CDX2, CK19, HepPar1 dan CD10 untuk menentukan origin sel
tumor karena pada hasil pemeriksaan CT Scan dan pemeriksaan histopatologi tidak
didapatkan origin sel tumor. Berdasarkan pemeriksaan IHK lanjutan didapatkan origin sel
tumor yaitu hepar dan dengan diagnosis yang mengarah pada hepatocellular carcinoma,
poorly differentiated.
Yamaguchi dkk pada penelitiannya yang berjudul Poorly differentiated hepatocellular
carcinoma with unusual tubular structures menemukan gambaran histopatologi poorly
differentiated HCC tumor adalah sel-sel tumor yang atipik yang sebagian besar membentuk
struktur tubular tidak beraturan yang berisi cairan darah/serosa atau berdarah dan struktur
tubular kecil atau seperti asinar juga ditemukan. Struktur padat terlihat pada sebagian kecil
tumor, dan perdarahan masif juga terlihat. Sel-sel tumor memiliki sitoplasma granular
eosinofilik dan inti bulat dengan variasi ukuran dan bentuk. Pola trabekular yang khas tidak
terlihat. Pada kasus ini tampak sel-sel yang atipik dengan sitoplasma sebagian eosinofilik,
juga tidak terlihat pola trabekula yang jelas serta pada kasus ini tampak adanya cairan
darah/serosa diantara sarang-sarang sel tumor.

Pada kasus ini didapatkan hasil pemeriksaan IHK CK7 dan CDX2 yang negatif.
Berdasarkan kepustakaan, jika CK 7 dan CDX2 negatif, maka kemungkinan tumor yang
mungkin adalah hepatocellular carcinoma, karsinoma ginjal, prostat dan squamous cell
carcinoma.1 Pada kasus ini dilanjutkan lagi dengan pemeriksaan HepPar 1 karena sesuai teori
yang menyatakan bahwa jika tumor dengan CK7 dan CDX2 negatif, kemudian dilanjutkan
lagi dengan pemeriksaan IHK HepPar1 dan Prostate Specific Antigen (PSA). Pada kasus ini
tidak dilakukan pemeriksaan IHK PSA karena secara klinik dan radiologi tidak ada mengarah
pada keganasan saluran kemih. Hasil pemeriksaan IHK HepPar1 pada pasien ini adalah
negatif, dan dilanjutkan lagi dengan pemeriksaan IHK CK19 dan CD10 didapatkan hasil
CK19 dan CD10 yang positif, sehingga berdasarkan hasil pemeriksaan IHK didapatkan
kesimpulan diagnosis lebih mengarah pada Hepatocellular carcinoma, poorly differentiated.

Berdasarkan kepustakaan menyebutkan bahwa HepPar-1 kurang sensitif untuk HCC

yang poorly differentiated. Pewarnaan CK7 umumnya negatif pada HCC dan pewarnaan
CK20 biasanya negatif (>95% kasus) pada HCC.
 2

Pada pasien ini berdasarkan pemeriksaan pemeriksaan CT Scan tidak ditemukan

massa pada hepar, namun diagnosis berdasarkan pemeriksaan IHK mengarah pada HCC. Hal
ini kemungkinan dapat disebabkan HCC ini terjadi pada ectopic hepar. RenAn Jin dkk juga
pernah menemukan kasus serupa dimana mereka menemukan kasus pasien dengan massa
intra abdomen yang berukuran besar yang berdasarkan pemeriksaan radiologi tidak
ditemukan massa pada hepar serta berdasarkan pemeriksaan laboratorium tidak ditemukan
kelainan fungsi hepar. Pada kasus RenAn ini dilakukan pemeriksaan frozen section dan
berdasarkan pemeriksaan frozen section mengesankan sebagai liposarcoma namun setelah
dilakukan pemeriksaan IHK didapatkan diagnosis akhir primary ectopic HCC.23

Jaringan ectopic hepar didefinisikan sebagai jaringan hepar yang berada di luar
“mother hepar” tanpa adanya komunikasi dengan“mother hepar”. Ectopic hepar dapat terjadi
di berbagai lokasi baik di abdomen maupun thorax, ectopic hepar ini lebih sering terjadi di
daerah sekitar hepar. Ectopic hepar lebih rentan terhadap hepatokarsinogenesis. Tinjauan
literatur menunjukkan bahwa sekitar 100 kasus ectopic hepar telah dilaporkan dan HCC
terdeteksi pada 28 dari 100 kasus hingga tahun 2011.23

Pasien ini memiliki prognosis yang buruk karena positif terhadap penanda CK19.
Sesuai dengan kepustakaan yang menyatakan bahwa pasien HCC CK19 positif sering
menunjukkan outcome yang lebih buruk dibandingkan dengan pasien HCC CK19 negatif.
Selama perkembangan embrionik, CK19 terdeteksi pada sel progenitor hati primitif pada usia
kehamilan 4-10 minggu. Seiring dengan perkembangan hati janin, sel-sel progenitor
bipotensial ini berdiferensiasi menjadi hepatosit atau sel epitel bilier. Namun, ekspresi CK19
hilang dalam hepatosit hati yang matur dan tetap positif pada sel epitel bilier. Pada hepatosit
matur yang mengalami karsinogenesis menjadi hepatocellular carcinoma, ekspresi CK19 nya
negatif namun jika HCC CK19- mengalami hipoksia maka CK19 akan teraktivasi kembali
sehingga menjadi HCC CK19 positif. Namun sampai saat ini, regulasi ekspresi CK19 pada
HCC masih belum diketahui dengan jelas.22

Perdarahan intraoperasi sebanyak 800 cc dan sebelum masuk ICU, keadaan umum
pasien sedang, kesadaran dibawah pengaruh obat, tekanan darah 110/70 mmHg,nadi
110x/menit, pada pagi hari sehari setelah operasi keadaan pasien memburuk dan mengalami
hypoalbuminemia dan hipovolemi lalu masih pasien direncanakan untuk transfusi darah 3
unit dan albumin 25% dan pada pukul 22.30 sehari setelah operasi kesadaran pasien coma,
tekanan darah tidak terukur, detak jantung tidak terukur, kemudian pasien dinyatakan
meninggal dunia.
 2

BAB 5

KESIMPULAN

Telah dilaporkan kasus seorang pasien laki-laki berusia 52 tahun dengan keluhan utama
benjolan di perut sejak 2 bulan sebelum masuk rumah sakit. Berdasarkan pemeriksaan fisik
dan pemeriksaan radiologi didiagnosis sebagai GIST. Berdasarkan pemeriksaan
histopatologi, pasien didiagnosis dengan GIST. Berdasarkan pemeriksaan IHK pasien
didiagnosis sebagai hepatocellular carcinoma, poorly differentiated.
Hepatocellular carcinoma pada pasien ini diasumsikan berasal dari ectopic hepar.
Pemeriksaan panel IHK sangat penting untuk menentukan origin pada kasus CUP.
 2

DAFTAR PUSTAKA

1. Raber MN. Carcinoma of Unknown Primary Origin. Cancer J. 2010;16(1):66-67.

2. Fizazi K, Greco FA, Pavlidis N, Daugaard G, Oien K, Pentheroudakis G. Cancers of

unknown primary site: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment
and follow-up. Ann Oncol. 2015;26

3. Jose R, Kurtkoti PS, K SS, Lokwani S, Ca J. Carcinoma of Unknown Primary : A Case

Report. American Journal of Cancer Prevention.2018.

4. Selves J, Long-Mira E, Mathieu MC, Rochaix P, Ilié M. Immunohistochemistry for

diagnosis of metastatic carcinomas of unknown primary site. Cancers (Basel).
2018;10(4):1-23.

5. Benvenuti S, Milan M, Geuna E, et al. Cancer of Unknown Primary ( CUP ): genetic

evidence for a novel nosological entity? A case report . EMBO Mol Med.
2020;12(7):1- 10.

6. Singh AK, Kumar R, Pandey AK. Hepatocellular Carcinoma: Causes, Mechanism of

Progression and Biomarkers. Curr Chem Genomics Transl Med. 2018;12(1):9-26.

7. Odze RD,Goldblum JR. Surgical Pathology of The GI Tract, Liver, Billiary Tract and
Pnacreas 3th ed.Elsevier.2009.China

8. Takahashi Y, Dungubat E, Kusano H, et al. Application of immunohistochemistry in

the pathological diagnosis of liver tumors. Int J Mol Sci. 2021;22(11).

9. Stenzinger A, Weichert W. Cancer of Unknown Primary: The Pathologist’s

Approach.; 2016.

10. Editors S, Bomanji JB, Gnanasegaran G, Fanti S, Macapinlac HA. PET / CT in Cancer
of Unknown Primary.

11. Novelli M, Rossi S, Rodriguez-Justo M, et al. DOG1 and CD117 are the antibodies
of choice in the diagnosis of gastrointestinal stromal tumours. Histopathology.
2010;57(2):259-270.

26
12. Misdraji J, Carr NJ PR. WHO Classification of Digestive system tumours. WHO Classif
Tumours Editor Board. Published online 2019:307-309.

13. Zarkavelis G, Mauri D, Pentheroudakis G. How i treat cancers of unknown primary.

ESMO Open. 2019;4:1-3.

14. Kato S, Alsafar A, Walavalkar V, Hainsworth J, Kurzrock R. Cancer of Unknown

Primary in the Molecular Era. Trends in Cancer. 2021;7(5):465-477.

15. Takamizawa S, Shimoi T, Yoshida M, et al. Diagnostic value of tumor markers

in identifying favorable or unfavorable subsets in patients with cancer of
unknown primary: a retrospective study. BMC Cancer. 2022;22(1):1-8.

16. Alshareeda AT, Al-Sowayan BS, Alkharji RR, Aldosari SM, Al subayyil AM,
Alghuwainem A. Cancer of unknown primary site: Real entity or misdiagnosed
disease? J Cancer. 2020;11(13):3919-3931.

17. Moreira RK, Washington K. Gastointestinal and Liver Pathology 2ed.Elsevier.2012.

China.

18. Sandrasegaran K, Venkatesh S. Practical Hepatic Pathology. Elsevier.2011.

Philadelphia.

19. Chu PG, Ishizawa S, Wu E, Weiss LM. Hepatocyte antigen as a marker of

hepatocellular carcinoma: An immunohistochemical comparison to carcinoembryonic
antigen, CD10, and alpha-fetoprotein. Am J Surg Pathol. 2002;26(8):978-988.

20. Braun M, Kuncman W, Teresiński L, Kupnicki P. Pure hepatocellular carcinoma

originates from an ectopic liver nodule located in the pancreas. J Contempory
Oncology.
:1-4.

21. Xin-RongYang, Xu Y, Shi GM, et al. Cytokeratin 10 and cytokeratin 19: Predictive
markers for poor prognosis in hepatocellular carcinoma patients after curative
resection. Clin Cancer Res. 2008;14(12):3850-3859.

22. Zhuo JY, Lu D, Tan WY, Zheng S Sen, Shen YQ, Xu X. CK19-positive hepatocellular
carcinoma is a characteristic subtype. J Cancer. 2020;11(17):5069-5077.

23. Jin R, Yu Q, Liang X. Ectopic hepatocellular carcinoma manifesting

multiple abdominal masses. J Medicine. 2017;0(11):1-5.

27
28