TINJAUAN KEPUSTAKAAN

TATA LAKSANA TERKINI

GERMINOMA INTRAKRANIAL

OLEH:

Torana Kurniawan - 1606929411

PEMBIMBING:

dr. Irwan Ramli Sp. Rad (K) Onk Rad

DEPARTEMEN RADIOTERAPI
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS INDONESIA
JAKARTA
2019
 ii

HALAMAN PERNYATAAN ORISINALITAS

Referat ini adalah hasil karya saya sendiri, dan semua sumber baik yang dikutip
maupun dirujuk telah saya nyatakan dengan benar

Nama : Torana Kurniawan

NPM : 1606929411
Tanda Tangan :

Tanggal : 16 April 2019

Universitas Indonesia
 iii

ABSTRAK
Germinoma intrakranial merupakan salah satu jenis tumor otak pada anak dan termasuk
dalam ruang lingkup tumor sel germinal. Germinoma intrakranial bersifat sangat
radiosensitif, sehingga terapi radiasi menjadi modalitas yang utama dalam
tatalaksananya. Dalam penatalaksaan germinoma, banyak kendala yang dihadapi, salah
satunya adalah dalam hal penegakan diagnosis. Terdapat kontroversi mengenai
penggunaan penanda tumor (onkoprotein) ataupun pembedahan endoskopik. Saat ini
banyak penelitian yang dilakukan terkait radiasi pada germinoma intrakranial, yaitu
tentang pengurangan dosis radiasi, pengecilan lapangan radiasi dengan whole
ventricular radiation therapy, maupun penggunakan kombinasi kemoterapi. Cara-cara
tersebut dilakukan untuk mengurangi efek samping radiasi jangka panjang dan
meningkatkan kualitas hidup penderita. Tinjauan kepustakaan ini membahas mengenai
tatalaksana terkini dalam diagnosis maupun tatalaksana germinoma intrakranial,
dengan disertai penelitian-penelitian terbaru yang mendukung hal tersebut.

Kata kunci: germinoma intrakranial, radiasi, onkoprotein, pembedahan endoskopik, whole ventricular
radiation therapy, kemoterapi

ABSTRACT
Intracranial germinoma is one of a type of brain tumor in children. Intracranial
germinoma is very radiosensitive, so radiation therapy is the main modality in its
treatment. In its management, many obstacles are faced, one of which is in terms of
establishing a diagnosis. There is controversy regarding the use of tumor markers
(oncoprotein) and endoscopic surgery. Many studies also have been conducted in term
of radiation regimen including reducing radiation doses, shrinking the radiation field
with whole ventricular radiation therapy, or using a combination of chemotherapy.
These were done to minimize long term effect of radiation and to improve quality of
life of the survivors. This review discusses the current management of the diagnosis
and management of intracranial germinoma, supported by the latest research available.

Keywords: intracranial germinoma, radiation, oncoprotein, endoscopic surgery, whole ventricular

radiation therapy, chemotherap

Universitas Indonesia
 iv

DAFTAR ISI

TINJAUAN KEPUSTAKAAN ............................................................................... i

HALAMAN PERNYATAAN ORISINALITAS .................................................... ii
ABSTRAK ............................................................................................................. iii
DAFTAR ISI .......................................................................................................... iv
DAFTAR TABEL .................................................................................................. vi
DAFTAR GAMBAR ............................................................................................ vii
BAB I ...................................................................................................................... 1
PENDAHULUAN .................................................................................................. 1
1.1 Definisi dan Epidemiologi ........................................................................... 1
1.2 Klasifikasi GCT Intrakranial ........................................................................ 2
1.3 Tinjauan Anatomi Regio Pineal ................................................................... 3
1.4 Tinjauan Embriologi Sel Germinal dan Kaitannya dengan Patofisiologi .... 5
BAB II ..................................................................................................................... 8
PROBLEMATIKA DIAGNOSIS ........................................................................... 8
2.1 Gejala Klinis.................................................................................................. 8
2.2 Penggunaan Imejing ...................................................................................... 8
2.3 Penggunaan Penanda Tumor (Onkoprotein) ............................................... 10
2.4 Pembuktian Diagnosis................................................................................. 11
2.5 Endoskopi, Biopsi, dan Sitologi LCS ......................................................... 12
2.6 Algoritma Penegakan Diagnosis dan Terapi ............................................... 14
BAB III ................................................................................................................. 16
TERAPI DEFINITIF PADA GERMINOMA INTRAKRANIAL ....................... 16
3.1 Prinsip Radioterapi ...................................................................................... 16
3.2 Teknik Radiasi WVRT................................................................................ 16
3.3 Pengecilan Lapangan dan Pengurangan Dosis Radiasi ............................... 18
3.4 Kemoterapi .................................................................................................. 18
3.5 Efek Samping .............................................................................................. 19

Universitas Indonesia
 v

3.6 Follow Up ................................................................................................... 20

3.7 Potensi Pengobatan Masa Depan ................................................................ 20
BAB IV ................................................................................................................. 21
KESIMPULAN ..................................................................................................... 21
DAFTAR PUSTAKA ........................................................................................... 22

Universitas Indonesia
 vi

DAFTAR TABEL

Tabel 1. Klasifikasi WHO untuk GCT intrakranial…………………………..3

Tabel 2. Gambaran onkoprotein pada beberapa jenis GCT………………….10

Universitas Indonesia
 vii

DAFTAR GAMBAR

Gambar 1. Anatomi kelenjar pineal normal pada MRI………………………...…4

Gambar 2. Gambaran histologis kelenjar pineal …………………………………5
Gambar 3. Migrasi sel germinal primordial pada beberapa spesies………………6
Gambar 4. Germinoma pada anak laki-laki usia 15 tahun………………………..9
Gambar 5. Germinoma pada laki-laki usia 19 tahun………………………...…..10
Gambar 6. Teknik ETV pada penegakan diagnosis tumor pineal…………….….12
Gambar 7. Algoritma tatalaksana tumor regio pineal……………………………14
Gambar 8. Delineasi pada WVRT...……………………………………………..17

Universitas Indonesia
 1

BAB I
PENDAHULUAN

1.1. Definisi dan Epidemiologi

Germinoma merupakan tumor yang berasal dari perkembangan abnormal sel germinal
primordial yang tidak mengalami diferensiasi. Germinoma dapat muncul pada organ-
organ gonadal yaitu ovarium dan testis, namun dapat juga muncul pada sistem saraf
pusat/intrakranial. Selama 35 tahun terakhir, germinoma intrakranial merupakan salah
satu tumor anak dengan hasil luaran terbaik yaitu angka kesintasan 5 tahun lebih dari
85%. Hal ini disebabkan karena germinoma sangat responsif terhadap radiasi dan
kemoterapi. Beberapa tantangan utama di masa depan adalah untuk menemukan cara
meminimalkan efek samping terapi radiasi, dan meningkatkan kualitas hidup pada
penyintas yang mengalami gangguan neurologis, neurokognitif atau endokrin.1

Germinoma intrakranial berasal dari sel germinal totipoten dan merupakan subkategori
dari kelompok yang lebih luas yaitu germ cell tumor (GCT) intrakranial. GCT intrakranial
menyumbang sekitar 3 % dari tumor otak pada anak-anak. Tumor ini paling umum
muncul pada anak anak dan pubertas dengan usia puncak pada usia 10 sampai 12 tahun.
Sembilan puluh persen kasus terdiagnosis pada usia sebelum 20 tahun.

GCT intrakranial memiliki insidensi yang beragam di berbagai tempat. Pada dekade 90
an, di Amerika Barat, GCT intrakranial mempunyai angka insidensi antara 0,4 % sampai
3,4 % dari keseluruhan tumor primer sistem saraf pusat. Sementara data di daerah lain
seperti di Jepang dan wilayah timur lainnya, insidensi GCT lebih banyak lima sampai 8
kali lipat. Angka kejadian yang lebih banyak ini bersifat paralel atau berbanding lurus
dengan tingginya frekuensi dari GCT testis di negara Jepang bila dibandingkan dengan
di wilayah Amerika.2 Menurut data dari End Result Program for Central Brain Tumor
Registry of the United States dan International Agency for Research on Cancer,
menunjukkan insidensi secara umum adalah 0.6 per juta per tahun di Amerika Serikat,
1.0 per juta per tahun di Eropa, dan 2.7 per juta per tahun di Jepang.3 Namun, pada analisis
terkini yang dilakukan oleh McCarthy dkk, dengan melihat 4 cancer registry di Jepang
dan Amerika Serikat periode tahun 2000 an, menemukan bahwa insidensi pada tempat
tersebut serupa dengan yang ditemukan di tempat lain, yaitu 0,10 per 100.000
orang/tahun.4 Ada suatu predileksi jenis kelamin pada germinoma intrakranial, dengan

Universitas Indonesia
 2

rasio laki-laki dibanding perempuan adalah 1,88 : 1.5 Pada suatu laporan serial 50 pasien
dengan germinoma regio pineal, rasio laki-laki dibanding perempuan adalah 13:1.6

Germinoma muncul terutama pada area midline, yaitu pineal dan suprasella. Ketika dua
tempat ini memiliki keterlibatan tumor, hal ini dinamakan germinoma bifokal atau
multifokal dan menyumbang sekitar 8% dari presentase germinoma. Beberapa tempat
lain yang bisa mengalami keterlibatan, antara lain ventrikel ketiga, ganglia basalis,
thalamus, ventrikel lateral dan keempat. Terkadang tumor ditemukan menyebar dan sulit
ditentukan lokasi primernya secara tepat. Terdapat data yang menunjukkan bahwa
terdapat hubungan antara jenis kelamin dengan lokasi tumor primer. Sebagai contohnya,
75% perempuan dengan germinoma lebih cenderung tumor primernya terletak di
suprasella, sementara 67% laki-laki dengan germinoma lebih cenderung letak tumor
primernya adalah di regio pineal.5 Germinoma juga sering dihubungkan dengan beberapa
sindrom herediter. Sebagai contoh, terdapat peningkatan insidensi germinoma pada
pasien dengan sindrom Klinefelter, sindrom Noonan dan sindrom Down.1

1.2 Klasifikasi GCT Intrakranial

Tiga jenis tumor yang paling banyak terdapat di regio pineal adalah:

• Germ cell tumor (GCT) (59%)

• Tumor parenkim pineal (30%), terdiri dari pineositoma, pineoblastoma, dan
pineal parenchymal tumor of intermediate differentiation (PPTID)
• Glioma (5%)

Klasifikasi untuk GCT banyak dan beragam. Ada beberapa klasifikasi yang
diproposisikan oleh Teilium, yang berdasarkan konsep bahwa semua GCT diturunkan
dari sel germinal primordial, dan sel tersebut berdiferensiasi menjadi germinoma atau tipe
lain melalui sel yang bersifat totipoten. Karsinoma embrional merupakan bagian penting
dari tumor non germinoma, dan berdasarkan interaksi dari sel ini dengan jaringan
sekitarnya, tumor akan berdiferensiasi menjadi khoriokarsinoma, tumor sinus
endodermal, atau teratoma. Takei dan Pearl mengusulkan skema klasifikasi alternatif,
berdasarkan konsep bahwa yolk sac fetus merupakan asal dari sel germinal primordial,
dan tumor bisa berkembang melalui variasi dari jalur sel yang berbeda. Sano dkk juga
mengusulkan bahwa germinoma adalah satu-satunya neoplasma yang berasal dari sel
germinal, sedangkan tumor lain sifatnya disembriogenik dan tidak sengaja terlibat atau

Universitas Indonesia
 3

terikutkan masuk ke dalam mesoderm lateral dan terbawa ke beberapa tempat yang
berbeda di dalam otak.2

Untuk GCT intrakranial sendiri, klasifikasi yang terbaru adalah menurut WHO tahun
2007.7 WHO mengklasifikasikannya menjadi 6 bagian yaitu: germinoma, karsinoma
embrional, tumor yolk sac, khoriokarsinoma, teratoma, dan mixed germ cell (Tabel 1).

Tabel 1. Klasifikasi WHO untuk GCT intrakranial tahun 20077

5.0 Germ Cell Tumor

5.1 Germinoma
5.2 Karsinoma embryonal
5.3 Tumor yolk sac
5.4 Khoriokarsinoma
5.5 Teratoma
5.5.1 Imatur
5.5.2 Matur
5.5.3 Teratoma dengan transformasi maligna
5.6 Mixed germ cell

Klasifikasi yang ada tersebut bersifat subyektif, dan dalam lingkup klinis sangat
bergantung pada sediaan tumor yang diambil, terutama bila hanya biopsi yang dilakukan.
Pada klasifikasi GCT di atas, tumor selain germinoma sering disebut sebagai Non
Germinomatous Germ Cell Tumor (NGGCT). Tinjauan mengenai NGGCT tidak akan
dibahas pada tinjauan pustaka ini.

1.3 Tinjauan Anatomi Regio Pineal

Regio pineal merupakan salah satu tempat terbanyak yang ditempati germinoma
intrakranial. Di regio pineal merupakan tempat bersemayamnya kelenjar pineal. Kelenjar
pineal adalah suatu struktur berwarna merah kecoklatan dan berbentuk seperti buah pinus.
Dari bentuknya inilah asal nama pineal muncul. Kelejar pineal berukuran sekitar 10-14
mm, terletak pada garis tengah (midline), di atas tentorium dan colliculus superior, dan di
bawah dari splenium corpus callosum dan vena Galenika.8 Kelenjar pineal terpasang pada
aspek superior dari batas posterior ventrikel ketiga (Gambar 1)

Universitas Indonesia
 4

Gambar 1. Anatomi kelenjar pineal normal pada Magnetic Resonance Imaging (MRI) sekuens T1.8

Kelenjar pineal berkembang sebagai suatu divertikulum pada atap diensefalon dari
ventrikel ketiga selama minggu kedua masa gestasional. Kelenjar pineal yang sudah
matur akan dibungkus oleh suatu kantong yaitu pineal stalk yang berasal dari atap
posterior ventrikel ketiga. Fungsi dari kelenjar pineal adalah untuk sekresi melatonin,
yaitu hormon yang terlibat dalam siklus atau ritme diurnal.8

Secara histologis normal, kelenjar pineal terdiri dari kumpulan pineosit (95%) dan astrosit
(5%), yang dipisahkan oleh stroma fibrovaskuler (Gambar 2). Pineosit merupakan suatu
neuron yang berdiferensiasi sehingga mempunyai fungsi khusus, seperti halnya sel konus
dan basilus pada retina. Pada usia dewasa, sering didapatkan adanya kalsifikasi
konsentris, yang dikenal dengan nama corpora arenacea, dan terlihat pada usia 17-29
tahun. Kelenjar pineal tidak mempunyai sawar darah otak dan oleh karenanya akan
terlihat menyangat pasca pemberian kontras.

Universitas Indonesia
 5

Gambar 2. Gambaran histologis kelenjar pineal di bawah mikroskop perbesaran x200, menunjukkan
kluster dan roset dari pineosit normal dalam lingkungan stroma fibrous. 8

1.4 Tinjauan Embriologi Sel Germinal dan Kaitannya dengan Patofisiologi

Sel germinal adalah suatu sel yang merupakan prekursor embrionik dari suatu gamet. Sel
ini merupakan komponen sentral dari reproduksi seksual pada mamalia. Sel germinal
berdiferensiasi untuk menghasilkan gamet jantan dan betina, yaitu sperma dan ovum,
serta melakukan meiosis untuk menghasilkan kromosom haploid.

Pada masa masa pertumbuhan awal embrio, pada fase gastrulasi, sekelompok kecil sel
memisahkan diri. Sel-sel ini dinamakan sel germinal primordial, yang nantinya akan
membentuk oosit dan spermatozoa. Sel ini bermigrasi melalui stria primitiva menuju ke
endodermal posterior yang membentuk hindgut, dan dari tempat tersebut berpindah ke
genital ridge yaitu tempat untuk pembentukan gonad.9 (Gambar 3)

Universitas Indonesia
 6

Gambar 3. Migrasi sel germinal primordial pada beberapa spesies.9

GCT muncul dari sel germinal primordial yang menempati tempat tempat tertentu secara
ektopik pada sistem saraf pusat selama proses migrasi dari yolk sac menuju ke gonadal
ridge. Sel sel ini kemudian mengalami transformasi maligna di tempat tersebut. Tumor
yang muncul berbeda-beda berdasarkan derajat diferensiasi dari sel germinal tersebut.10

GCT biasanya berasal dari testis, namun tidak menutup kemungkinan beberapa jenis
GCT berasal dari organ ekstragonadal. Secara umum, sekitar 5% sampai 10% dari GCT
berasal dari ekstragonadal, terutama mediastinum dan retroperitoneum. Teori yang
berkembang mengenai hal ini terutama adalah bahwa adanya GCT yang muncul di organ
ekstragonadal menunjukkan adanya metastasis dari suatu primer gonad yang
tersembunyi. Namun hal ini tidak sesuai dengan studi yang dilakukan oleh Luna dkk yang
melaporkan bahwa pada temuan otopsi 20 pasien dengan GCT mediastinum, mereka
hanya menemukan satu kasus dengan primer dari testis.11

Universitas Indonesia
 7

Saat ini lebih diterima bahwa GCT ekstragonadal menunjukkan suatu transformasi
maligna dari elemen germinal yang terdistribusi pada tempat-tempat tertentu tanpa
adanya fokus di testis. Beberapa peneliti memperkirakan bahwa distribusi ini merupakan
konsekuensi dari migrasi sel abnormal selama embriogenesis, sementara peneliti yang
lain memperkirakan bahwa secara normal ada suatu distribusi yang luas dari sel germinal
pada hepar, timus, sumsum tulang, dan otak, dan bahwa sel sel ini menyediakan fungsi
regulasi yang penting atau menyampaikan informasi genetik, hematologis atau
imunologis.12,13

Universitas Indonesia
 8

BAB II
PROBLEMATIKA DIAGNOSIS

2.1 Gejala Klinis

Gejala dan tanda dari GCT seringkali berkaitan dengan efek desak ruang/efek massa dari
tumor terhadap organ sekitar regio pineal. Gejala-gejala ini meliputi sindrom Parinaud,
pubertas prekok, dan apopleksi pineal.14

Sindrom Parinaud terdiri dari kegagalan gerakan konjugat mata vertikal, midriasis,
kegagalan konvergensi, dan blefarospasme oleh karena kompresi atau invasi dari tectal
plate.8,14 Kondisi ini juga sering disebut sindrom aqueduktus Sylvii, sindrom dorsal
midbrain, sindrom pretectal, dan sindrom Koerber-Salus-Elschnig. Sindrom ini awalnya
dideskripsikan oleh Henri Parinaud berupa kelumpuhan gerakan mata vertikal dan
kelumpuhan konvergensi. Namun, saat ini definisinya diperlebar dengan memasukkan
trias kelumpuhan gerakan mata vertical, nistagmus retraksi konvergensi, dan disosiasi
cahaya-objek dekat pupil.15

Hidrosefalus diakibatkan oleh obstruksi aqueductus Sylvii. Pasien juga bisa mengalami
sakit kepala, mual muntah sebagai akibat dari kenaikan tekanan intrakranial. Pubertas
prekok berkaitan dengan peningkatan kadar β human chorionic gonadotropin (β hCG)
yang disekresikan oleh tumor. Perdarahan dalam tumor pineal atau terbentuknya suatu
kista sering disebut sebagai apopleksi pineal, yang gejalanya berupa penurunan
kesadaran. Parkinsonisme sekunder pada tumor pineal bisa terjadi namun jarang dan
sebabnya belum jelas.8,16

Pada GCT yang terletak di suprasellar, gejala berupa disfungsi aksis hipotalamus-
pituitari, yaitu: diabetes insipidus, gangguan perkembangan seksual, hipopituitarisme,
defisiensi growth hormone, pubertas prekok, dan hemianopsia bitemporal.

2.2 Penggunaan Imejing

Pada penggunaan computed tomography (CT) Scan, germinoma menunjukkan gambaran-
gambaran yaitu massa yang mempunyai batas yang tegas, menyangat kontras yang
melingkupi kelenjar pineal yang terkalsifikasi. Sifat penyangatan kontras ini berkaitan
dengan tingginya komponen seluler limfosit di dalam tumor. Gambaran hidrosefalus juga
bisa ditemukan pada kasus GCT intrakranial. Pencitraan dengan Magnetic Resonance

Universitas Indonesia
 9

Imaging (MRI) terutama menggambarkan massa padat yang mungkin mempunyai

komponen kistik. Germinoma memiliki karakteristik iso- sampai hiperintens bila
dibandingkan dengan substansia grisea otak pada sekuens T1 dan T2. Selain itu,
germinoma juga menunjukkan gambaran penyangatan kontras yang homogen (Gambar
4). Restriksi difusi juga bisa ditemukan pada kasus ini, dimana hal tersebut mencerminkan
suatu hiperselularitas.8

Germinoma memiliki potensi penyebaran (seeding) melalui liquor cerebrospinal (LCS)

sehingga diperlukan juga imejing pada seluruh neuroaksis. Bila tersedia MRI, pasien
dengan kecurigaan GCT intrakranial harus mendapatkan MRI kepala setidaknya sekuens
T1 pre kontras dan pasca kontras, dan juga MRI sagital spinal pasca kontras, pada saat
work up diagnostik maupun ketika terapi dan follow up.3

Diagnosis banding dari gambaran-gambaran tersebut di atas antara lain adalah lesi
neoplasma primer dari kelenjar pineal seperti pineoblastoma. Namun, dengan melihat
penanda tumor (onkoprotein) dari pemeriksaan darah dan LCS dan adanya massa yang
menyelubungi kelenjar pineal yang terkalsifikasi akan membantu menyempitkan
diagnosis banding.

Gambar 4. Germinoma pada anak laki-laki usia 15 tahun. (a) menunjukkan kumpulan dari small round blue
cells yang sesuai dengan limfosit (panah putih) yang bercampur dengan sel germinal primitif yang besar
dan poligonal. Tingginya kandungan limfosit menyebabkan meningkatnya atenuasi yang terlihat pada CT.
(b) menunjukkan gambaran lesi hiperatenuasi pada potongan CT aksial meskipun tanpa kontras. Lesi
tersebut melingkupi kelenjar pineal yang terkalsifikasi (panah hitam). 8

Universitas Indonesia
 10

Gambar 5. Germinoma pada laki-laki usia 19 tahun. (a) MRI pasca kontras sekuens T1 menunjukkan lesi
pada regio pineal yang menyangat homogen. Terdapat juga hidrosefalus ringan. (b) Diffusion weighted
image (DWI) menunjukkan sinyal intensitas tinggi, yang mengindikasikan adanya hiperselularitas. (c) MRI
pasca kontras sagittal menunjukkan massa nodular menyangat kontras (panah putih) di sepanjang cauda
equina, yang sesuai dengan drop metastases.8

2.3 Penggunaan Penanda Tumor (Onkoprotein)

Terdapat atau tidaknya penanda protein spesifik yang diproduksi atau disekresikan sel
tumor, masih menjadi suatu tambahan penting dalam menentukan diagnosis GCT. Pada
kadar yang tinggi, penanda protein ini bisa diperiksa di serum, meskipun pemeriksaan
kadar pada LCS dianggap lebih sensitif dan terpercaya. Pola sekresi penanda tumor GCT
bisa dilihat pada Tabel 2.2

Tabel 2. Gambaran onkoprotein pada beberapa jenis GCT2

Onkoprotein
Jenis GCT AFP β-HCG PLAP
Germinoma murni - - + atau -
Germinoma sinsitiotrofoblastik - + + atau -
Teratoma matur - - -
Teratoma imatur + atau - + atau - -
Khoriokarsinoma - + + atau -
Tumor yolk sac + - + atau -
Karsinoma embrional - - +
GCT campuran + atau - + atau - + atau -
*AFP = α-fetoprotein, β-HCG = β-human chorionic gonadotropin, PLAP = placental alkaline phosphatase

Universitas Indonesia
 11

AFP merupakan marker dari sel yolk sac dan juga meningkat pada tumor sinus
endodermal. β-HCG diproduksi oleh jaringan trofoblastik normal di plasenta, dan juga
diproduksi oleh sel tumor pada khoriokarsinoma. Kadar β-HCG yang rendah juga bisa
terdeteksi pada beberapa macam tumor, dan sifatnya juga kurang spesifik untuk
malignansi. Hal ini membuat peran penggunaan β-HCG sebagai marker tumor menjadi
terbatas hanya untuk menegakkan diagnosis khoriokarsinoma dan NGGCT. Kenaikan
ringan dari β-HCG bisa didapatkan pada suatu bentuk sinsitiotrofoblastik dari
germinoma. PLAP merupakan tumor marker yang relatif kurang spesifik dan tidak terlalu
berguna secara khusus dalam diagnosis tipe tertentu dari GCT.2

2.4 Pembuktian Diagnosis

Menurut Baranzelli, adanya penanda tumor dalam darah atau LCS yang tersebut di atas,
bisa menentukan diagnosis NGGCT bahkan tanpa konfirmasi biopsi, sehingga bisa
menghindari adanya komplikasi pembedahan yang tidak perlu. Penanda tumor juga bisa
mencerminkan prognosis, mengevaluasi respon terapi, dan monitor adanya
kekambuhan.17 Murray dkk, dalam konsensusnya juga menyebutkan bahwa semua pasien
dengan dugaan GCT intrakranial (berdasarkan klinis dan radiologis) harus dilakukan
pemeriksaan AFP dan β-HCG serum darah dan LCS (bila tidak ada kontraindikasi) saat
diagnosis.3

AFP disekresikan terutama oleh tumor yolk sac, dan juga karsinoma embrional dan
teratoma imatur. β-HCG disekresikan terutama pada khoriokarsinoma dan beberapa
karsinoma embrional.2 Kenaikan kadar AFP pada serum darah maupun LCS sebesar > 10
ng/ml dan/atau β-HCG > 50 mIU/ml dianggap positif.18 Biasanya, germinoma dan
teratoma matur tidak mengalami kenaikan seperti ini. Salah satu subgrup dari germinoma
yaitu germinoma dengan komponen sinsitiotrofoblastik bisa mensekresikan β-HCG dan
mempunyai prognosis yang sedikit lebih buruk daripada germinoma murni, dan
membutuhkan tatalaksana sesuai dengan NGGCT.19

Kenaikan kadar AFP pada darah dan LCS cenderung berkorelasi satu sama lain.
Sementara itu, kenaikan β-HCG pada LCS tidak selalu mencerminkan kenaikan kadarnya
pada serum darah. Oleh karena itu, perlu untuk mendapatkan sampel LCS pada pasien
yang kadar β-HCG serum darahnya tidak konklusif.20 Kenaikan kadar AFP (>1000

Universitas Indonesia
 12

ng/ml) berhubungan dengan prognosis yang buruk. Sebaliknya, kenaikan β-HCG (>1000
mIU/ml) tidak mencerminkan signifikansi prognosis.

Pada tumor pineal yang tidak mensekresikan marker, diagnosis histopatologi selalu
dibutuhkan untuk tatalaksana lebih lanjut.21 Pasien dengan kadar AFP dan β-HCG (serum
dan LCS) di bawah ambang protokol nasional membutuhkan tindakan
biopsi/pembedahan untuk penegakan diagnosis, tanpa melihat hasil gambaran radiologis.
Pasien yang menunjukkan hasil yang konsisten antara gambaran radiologis dengan
peningkatan AFP dan β-HCG (serum dan LCS) di atas ambang protokol nasional tidak
memerlukan biopsi/pembedahan untuk penegakan diagnosis. Terapi bisa segera dimulai,
berdasarkan diagnosis yang ditunjukkan oleh penanda tumor.3

2.5 Endoskopi, Biopsi, dan Sitologi LCS

Adanya teknik neuroendoskopi telah membantu mengurangi morbiditas dan mortalitas
dari tindakan invasif yang dilakukan pada regio pineal. Pada pasien dengan gejala
hidrosefalus obstruktif, tatalaksana awal adalah dengan ventrikulostomi ventrikel ketiga
secara endoskopik/ endoscopic third ventriculostomy (ETV), inspeksi dari sistem
ventrikel untuk mencari bukti adanya penyebaran via LCS, dan biopsi tumor (bila mampu
laksana) sekaligus pengambilan sampel LCS untuk sitologi dan penanda tumor.22 Adapun
ilustrasi tindakan ETV tercantum dalam Gambar 6.19

Gambar 6. Teknik ETV pada penegakan diagnosis tumor pineal19

Universitas Indonesia
 13

Bila memungkinkan, teknik endoskopi juga bisa digunakan untuk reseksi tumor, terutama
pada tumor yang kecil atau tumor yang avaskular.

ETV sudah seharusnya menjadi terapi lini pertama pada hidrosefalus obstruktif yang
disebabkan oleh tumor pada regio pineal atau tektal. Namun, bila teknik ini tidak tersedia,
pemasangan ventriculoperitoneal (VP) shunt bisa dilakukan sebagai tatalaksana awal
hidrosefalus, namun teknik ini mempunyai resiko diseminasi tumor ke peritoneum.23

Bila ETV dan biopsi tumor akan dilakukan dalam satu sesi, maka ETV dilakukan terlebih
dulu untuk mencegah terhalangnya lapang pandang operasi akibat perdarahan dari tumor
pasca biopsi.

Sitologi LCS juga menjadi salah satu komponen penting dalam penegakan diagnosis,
terutama untuk menentukan potensi penyebaran leptomeningeal sehingga bisa diputuskan
terapi yang lebih tepat. Pada keadaan dimana keputusan terapi didasarkan pada hasil
sitologi LCS, maka dalam hal ini pemeriksaan sitologi LCS bersifat esensial, selama
hidrosefalus akut sudah teratasi. Untuk pengambilan sampel LCS sendiri, Murray dkk
dalam konsensusnya merekomendasikan rute lumbal daripada ventrikel.3

Universitas Indonesia
 14

2.6 Algoritma Penegakan Diagnosis dan Terapi

Germinoma dalam tatalaksananya tidak bisa dipisahkan dari tumor regio pineal yang lain.
Algoritma tatalaksana yang dibuat untuk memudahkan diagnosis dan terapi digabungkan
dengan tatalaksana umum tumor regio pineal. Zaazoue dan Goumnerova pada tahun 2018
mengusulkan algoritma manajemen dari tumor regio pineal, yang tertuang dalam Gambar
7.19

Gambar 7. Algoritma tatalaksana penegakan diagnosis dan terapi dari tumor regio pineal 19

Universitas Indonesia
 15

Murray dkk pada tahun 2015 juga mengusulkan suatu konsensus terkait dengan
tatalaksana GCT intrakranial. Konsensus ini dibuat karena masih tidak seragamnya
penatalaksanaan GCT, dalam hal diagnostik maupun terapi pada berbagai pusat
pelayanan di seluruh dunia.3

Dengan adanya beberapa kepustakaan ini, tentunya hal ini menjadi suatu pembaruan dari
kepustakaan lama yang menyebutkan adanya peran radioterapi dalam hal diagnostik,
yaitu yang dikenal sebagai radiasi ex juvantibus. Pada radiasi ex juvantibus, dilakukan
radiasi lokal sebanyak 2000 cGy, kemudian dilakukan evaluasi radiologis. Apabila
terdapat respon yang bagus, yaitu tumor mengecil secara signifikan, maka tumor tersebut
dianggap suatu germinoma. Selanjutnya dilakukan radiasi kraniospinal sampai dosis total
3000 cGy. Bila radiasi tidak memberikan respon yang bagus, maka radiasi dilanjutkan
lokal saja, atau dilakukan modalitas terapi lain seperti pembedahan bila memungkinkan.24

Pada era saat ini, tentunya radiasi ex juvantibus sudah banyak ditinggalkan, karena tumor
selain germinoma juga bisa memberikan respon yang bagus dengan radioterapi (misal:
pineoblastoma), namun skema dosis dan lapangan radiasi yang diberikan bisa jadi
berbeda. Namun, radiasi ex juvantibus juga terkadang masih dilakukan oleh klinisi pada
kondisi terbatasnya sumber daya pada suatu pelayanan kesehatan, seperti tidak adanya
teknologi ETV atau antrian pembedahan yang panjang.

Universitas Indonesia
 16

BAB III
TERAPI DEFINITIF PADA GERMINOMA INTRAKRANIAL

3.1 Prinsip Radioterapi

Germinoma merupakan jenis tumor yang sangat radiosensitif, sehingga radioterapi
menjadi modalitas yang utama dibandingkan pembedahan. Pada masa lalu, terapi standar
untuk germinoma intrakranial, baik yang terlokalisasi maupun dengan diseminasi, adalah
dengan radioterapi saja. Tatalaksana dengan craniospinal irradiation (CSI) yang diikuti
dengan booster pada tumor primer memberikan hasil yang memuaskan, dengan angka
disease free survival (DFS) jangka panjang mencapai 100% pada beberapa penelitian.
Pada pasien dengan tumor yang unifokal tanpa adanya penyebaran leptomeningeal,
tatalaksana radioterapi saja pada volume terbatas, dalam hal ini whole brain atau whole
ventricle, menghasilkan kontrol lokal yang baik dan risiko kekambuhan di aksis spinal
yang rendah (0% sampai 5%). Pengalaman radiasi lokal tumor (tumor ditambah margin)
saja secara umum memberikan hasil kurang memuaskan, meskipun pada beberapa
laporan didapatkan hasil yang bagus.16

Saat ini, radioterapi standar yang digunakan dalam terapi definitif suatu germinoma yang
terlokalisasi adalah dengan Whole Ventricular Radiation Therapy (WVRT) sebanyak 21-
24 Gy, kemudian dilanjutkan dengan booster pada tumor primer sampai dosis total 40-45
Gy.14

3.2 Teknik Radiasi WVRT

WVRT merupakan radiasi yang memasukkan tumor dan keseluruhan ventrikel sebagai
target volume radiasi. WVRT dalam pelaksanaannya harus memenuhi kaidah-kaidah
yang tertuang dalam protokol ACNS 1123,25 sebagai berikut:
• Dalam proses delineasi, gambaran CT planning harus digabungkan (fusi) dengan
gambaran MRI sekuens T2 untuk delineasi dari whole ventricular volume (WVV)
• WVV dianggap sebagai Clinical Target Volume (CTV)
• CTV dari lapangan tumor yang terlibat harus didelineasi terlebih dahulu dan
dimasukkan dalam WVV
• WVV harus memasukkan kedua ventrikel lateral, ventrikel ketiga, dan ventrikel
keempat

Universitas Indonesia
 17

• Perlu diperhatikan bahwa sisterna suprasella dan sisterna pineal dimasukkan

dalam WVV
• Dimasukkan atau tidaknya sisterna prepontin sifatnya opsional, namun perlu
dipertimbangkan pada pasien yang menjalani ventrikulostomi ventrikel ketiga dan
pada pasien dengan tumor suprasella yang besar.
• Bila dimasukkan, sisterna prepontin menjadi satu kesatuan dengan WVV/CTV
• Dilakukan ekspansi WVVCTV secara geometris seluas 3 sampai 5 mm untuk
membentuk WVV Planning Target Volume (WVVPTV)
Contoh dari delineasi WVRT bisa dilihat pada Gambar 8.

Gambar 8. Delineasi pada WVRT.25

Universitas Indonesia
 18

3.3 Pengecilan Lapangan dan Pengurangan Dosis Radiasi

Banyak penelitian berskala besar yang mencoba mencari solusi terbaik untuk tatalaksana
germinoma intrakranial. Karena angka harapan hidup 5 tahun germinoma yang relatif
tinggi, maka para peneliti cenderung mencari cara untuk mengurangi dosis dan lapangan
radiasi, sehingga efek lanjut dari radiasi bisa diminimalkan dan bisa meningkatkan
kualitas hidup bagi para penyintas. Salah satu studi awal diinisiasi oleh Bamberg dkk.
tahun 1999 berupa German cooperative prospective trial MAKEI 83/86/89 yang
mencoba mengurangi dosis CSI dari 36 Gy (MAKEI 83/86) menjadi 30 Gy (MAKEI 89),
dan menghasilkan luaran kesintasan yang sama efektifnya.26

Rogers dkk. melakukan literature review pada tahun 2005 dan didapatkan data dari 788
pasien. Didapatkan hasil bahwa terdapat lebih banyak kegagalan terapi pada radiasi lokal
bila dibandingkan dengan radiasi WBRT atau WVRT + booster atau CSI + booster.
Perbandingannya adalah 23% dengan 4%-8%. Pola kegagalan terapi terutama adalah
relaps pada spinal sebesar 11 %. Namun, dari hasil review juga didapatkan bahwa tidak
ada perbedaan bermakna dalam hal relaps spinal pada WVRT dibandingkan dengan CSI
(3% dibanding 1 %).27 Penelitian Eom dkk. di Seoul, Korea tahun 2008 juga
menunjukkan hasil yang serupa.28

3.4 Kemoterapi
Peran kemoterapi dalam kasus germinoma intrakranial tidak digunakan sebagai terapi
tunggal, melainkan kombinasi dengan radioterapi. International Society of Pediatric
Oncology (SIOP) menyusun penelitian yang dimulai sejak 1996 dan dipublikasikan tahun
2012 yaitu SIOP CNS GCT 96. Penelitian ini berupa studi internasional yang
membandingkan kemoterapi yang diikuti dengan radioterapi lokal, dibandingkan dengan
radiasi CSI saja dengan dosis yang dikurangi. Tujuannya adalah untuk menentukan
apakah regimen terapi kombinasi menghasilkan luaran yang sebanding dengan radiasi
CSI sehingga bisa dihindari radiasi di luar tumor primer. Pada kelompok CSI, pasien
mendapatkan radiasi CSI sebanyak 24 Gy dilanjutkan booster pada tumor primer
sebanyak 16 Gy. Sementara pada kelompok terapi kombinasi, pasien mendapatkan
kemoterapi regimen ICE (Ifosfamide, Carboplatin, Etoposide) dilanjutkan dengan radiasi
lokal tumor/involved field radiation therapy (IFRT) sebanyak 40 Gy. Hasil dari penelitian
ini adalah bahwa progression free survival (PFS) 5 tahun pada kelompok terapi

Universitas Indonesia
 19

kombinasi adalah 88%, sementara pada kelompok CSI adalah 97%. Overall survival (OS)
5 tahun pada kelompok terapi kombinasi adalah sebesar 92%, sementara pada kelompok
CSI adalah sebesar 94%. Kegagalan terapi pada kelompok terapi kombinasi semuanya
terjadi pada lapangan ventrikular. Oleh karena itu dari penelitian ini disimpulkan suatu
saran untuk memasukan ventrikel dalam lapangan radiasi.29

Penelitian yang dilakukan oleh Children Oncology Group (COG) tahun 2016, yaitu
ACNS 1123 berhipotesis bahwa kemoterapi preradiasi bisa mengurangi dosis dan volume
radiasi dengan tetap memberikan angka kesintasan yang tinggi. Penelitian ini
mengevaluasi apakah kemoterapi dengan karboplatin 600 mg/m2 pada hari pertama dan
etoposide 150 mg/m2 pada hari ke 1-3, yang diberikan setiap 21 hari (tiga mingguan)
selama 4 siklus, yang diikuti dengan whole ventricular irradiation (WVI) cukup efektif
dalam manajemen pasien dengan germinoma intrakranial lokal. Pasien yang mengalami
respon komplit pasca kemoterapi akan mendapatkan dosis WVI sebanyak 18 Gy dan
dilanjutkan booster 12 Gy pada tumor primer. Pasien dengan residual sebesar > 0.5 cm
(suprasella) atau >1 cm namun ≤ 1.5 cm (pineal), dan tidak dilakukan pembedahan
lanjutan, akan mendapatkan dosis WVI sebanyak 24 Gy diikuti dengan booster lokal
sebanyak 12 Gy (dosis total 36 Gy).30 Penelitian ini masih berjalan sampai saat ini.

3.5 Efek Samping

Pasien yang mengalami defisiensi endokrin akibat infiltrasi tumor pada regio suprasella
bisa jadi tidak akan mengalami remisi endokrin yang komplit dan akan bergantung pada
terapi sulih hormon sepanjang hidupnya. Pembedahan atau radiasi bisa meningkatkan
keparahan dari defisiensi endokrin dan hipotalamik ini.1 Pada Seoul Study oleh Eom dkk,
presentase kebutuhan hormonal terapi lebih tinggi pada kelompok yang diradiasi saja,
dibandingkan dengan kelompok yang mendapatkan kombinasi kemoterapi dan radiasi
(69% dibanding 38%).28 Efek jangka panjang lain seperti malignansi sekunder sebesar
5%-10%, dan biasanya dalam bentuk glioblastoma multiforme.14 Efek lanjut dari
kemoterapi bersifat tergantung jenis obat. Masing-masing agen kemoterapi mempunyai
karakteristik efek jangka panjang yang berbeda-beda. Salah satu agen kemoterapi yang
dihindari pada kasus ini adalah 6-mercaptopurine, karena berhubungan dengan tingginya
angka kejadian glioma derajat tinggi.14

Universitas Indonesia
 20

3.6 Follow Up
Setelah terapi inisial, pasien harus menjalani kontrol rutin dengan pemeriksaan fisik, MRI
dan pemeriksaan penanda tumor (onkoprotein). MRI biasanya dilakukan 2-3 kali pada 3
tahun pertama, kemudian dilanjutkan setahun sekali. MRI spinal bisa dilakukan setahun
sekali untuk menyingkirkan adanya relaps subklinis pada spinal.1 Radioterapi juga bisa
menyebabkan gangguan lapang pandang, endokrinopati, penurunan fungsi kognitif dan
ketidakmampuan belajar. Pada salah satu penelitian, 17% pasien yang memiliki skor
Karnofsky yang rendah saat pasca operasi berhubungan dengan gangguan fungsi
neurokognitif. Strojan dkk. mempublikasikan suatu tinjauan tentang kesintasan jangka
panjang dan efek samping lanjut pada pasien dengan GCT intrakranial yang ditatalaksana
dengan radiasi saja. Pasien yang menerima radiasi tetap memiliki peningkatan risiko
untuk mengalami kavernoma dan malignansi sekunder seperti meningioma dan glioma.
Pasien juga harus melakukan follow up rutin dengan dokter endokrinologi yang ada.31

3.7 Potensi Pengobatan Masa Depan

Terapi target molekuler saat ini dalam masa perkembangan pada topik neuroonkologi
termasuk germinoma. Pemetaan ekson DNA dari GCT intrakranial menunjukkan bahwa
sering terjadi mutasi pada jalur KIT dan KRAS.32 Dasatinib merupakan pengobatan yang
menjanjikan karena secara teori dianggap bisa menembus sawar darah otak dan
mempunyai kemampuan inhibisi dari KIT. Saat ini sudah ada penelitian terkini mengenai
penggunaan Dasatinib pada germinoma kasus baru maupun kasus rekuren.33 Toksisitas
yang dilaporkan pada penelitian ini tidak lebih dari derajat 1 atau 2. GemPOx merupakan
penelitian yang saat ini sedang berjalan di Children’s Hospital Los Angeles dengan
menggunakan regimen gemcitabine, oxaliplatin dan paclitaxel pada pasien dengan GCT
intrakranial yang refrakter atau rekuren.34

Untuk perkembangan teknik radioterapi germinoma sendiri, saat ini ada beberapa
perdebatan mengenai penggunaan sinar photon dibandingkan dengan sinar proton.
Namun sudah ada suatu konsensus bahwa radiasi dengan sinar proton mengurangi dosis
radiasi pada organ sehat yang tidak diinginkan pada pasien dengan radiasi kraniospinal.
Beberapa penelitian mendapatkan hasil bahwa radiasi dengan proton memiliki efek
efikasi dan toksisitas yang sebanding dengan radiasi photon.35,36

Universitas Indonesia
 21

BAB IV
KESIMPULAN

Germinoma intrakranial merupakan salah satu tumor pada anak-anak yang bersifat sangat
radiosensitif. Dengan adanya sifat ini, maka terapi definitif utama pada germinoma
intrakranial adalah dengan radiasi. Dengan terapi radiasi yang adekuat bisa memberikan
angka kesintasan 5 tahun yang tinggi yaitu di atas 85%.

Karena tingginya angka kesintasan tersebut, beberapa cara dilakukan untuk mengurangi
efek samping lanjut dari radioterapi sehingga diharapkan kualitas hidup para penyintas
lebih baik. Salah satu cara mengurangi efek samping tersebut adalah dengan mengurangi
dosis maupun besar lapangan radiasi. Terdapat evolusi dari penyinaran lokal, penyinaran
kraniospinal, menjadi penyinaran whole ventricle. Selain itu juga terdapat bukti-bukti
baru, dengan memberikan kemoterapi terlebih dahulu, sehingga radiasi bisa diberikan
dengan dosis yang lebih rendah.

Saat ini kita masih menunggu hasil penelitian ACNS 1123 tentang kemoterapi dan
pengurangan dosis radiasi WVRT, juga modalitas-modalitas lain seperti terapi target
Dasatinib, regimen GemPOx, dan penggunaan sinar proton dalam tatalaksana germinoma
intrakranial.

Universitas Indonesia
 22

DAFTAR PUSTAKA

1. Osorio DS, Allen JC. Management of CNS germinoma. CNS Oncol.

2015;4(4):273–9.
2. Packer RJ, Cohen BH, Coney K. Intracranial Germ Cell Tumors. Oncologist
[Internet]. 2000;5:312–20. Available from:
http://www.embase.com/search/results?subaction=viewrecord&from=export&id
=L618183532%0Ahttp://dx.doi.org/10.1007/978-3-319-30789-3_6
3. Murray MJ, Bartels U, Nishikawa R, Fangusaro J, Matsutani M, Nicholson JC.
Consensus on the management of intracranial germ-cell tumours. Lancet Oncol
[Internet]. 2015;16(9):e470–7. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/S1470-
2045(15)00244-2
4. McCarthy BJ, Shibui S, Kayama T, Miyaoka E, Narita Y, Murakami M, et al.
Primary CNS germ cell tumors in Japan and the United States: An analysis of 4
tumor registries. Neuro Oncol. 2012;14(9):1194–200.
5. Jennings MT, Gelman R, Hochberg F. Intracranial germ-cell tumors: natural
history and pathogenesis. J Neurosurg. 2009;63(2):155–67.
6. Cuccia V, Galarza M. Pure pineal germinomas: Analysis of gender incidence.
Acta Neurochir (Wien). 2006;148(8):865–71.
7. Louis DN, Ohgaki H, Wiestler OD, Cavenee WK, Burger PC, Jouvet A, et al.
The 2007 WHO classification of tumours of the central nervous system. Acta
Neuropathol. 2007;114(2):97–109.
8. Smith AB, Rushing EJ, Smirniotopoulos JG. From the Archives of the AFIP
Lesions of the Pineal Region : Radiologic-. RadioGraphics.
2010;20814(30):2001–21.
9. Fujimoto T, Miyayama Y, Fuyuta M. The origin, migration and fine morphology
of human primordial germ cells. Anat Rec [Internet]. 1977 Jul [cited 2018 Dec
31];188(3):315–30. Available from: http://doi.wiley.com/10.1002/ar.1091880305
10. Cormenzana Carpio M, Nehme Alvarez D, Hernandez Marques C, Perez
Martinez A, Lassaletta Atienza A, Madero Lopez L. [Intracranial germ cell
tumours: A 21-year review]. An Pediatr (Barc). 2017;86(1):20–7.
11. Luna MA, Valenzuela-Tamariz J. Germ-cell tumors of the mediastinum,
postmortem findings. Am J Clin Pathol. 1976 Apr;65(4):450–4.
12. Scothorne RJ. The borderland of embryology and pathology in the gut
epithelium. Histopathology. 1988;13(3):355–9.
13. Hanna N, Timmerman R, Foster R. Extragonadal Germ Cell Tumors. In: Kufe D,
Pollock R, Weichselbaum R, editors. Holland-Frei Cancer Medicine 6th edition.
6th editio. Hamilton: BC Decker; 2003.
14. Hristov B, Lin SH, Christodouleas JP. Radiation Oncology A Question Based

Universitas Indonesia
 23

Review. 3rd Editio. Hristov B, Lin SH, Christodouleas JP, editors. Philadelphia:
Wolters Kluwer; 2018.
15. Feroze KB, Patel BC. Parinaud Syndrome [Internet]. StatPearls. StatPearls
Publishing; 2019 [cited 2019 Apr 11]. Available from:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28722922
16. Halperin EC, Wazer DE, Perez CA, Brady LW. Principles and Practices of
Radiation Oncology. 7th ed. Halperin EC, Wazer DE, Perez CA, Brady LW,
editors. Philadelphia: Wolters Kluwer; 2018.
17. Baranzelli BMC, Kramar A, Bouffet E, Quintana E, Rubie H, Edan C, et al.
Prognostic Factors in Children With Localized Malignant Nonseminomatous
Germ Cell Tumors. J Clin Oncol. 1996;17(4):1212–8.
18. Fontana EJ, Garvin J, Feldstein N, Anderson RCE. Pediatric Considerations for
Pineal Tumor Management [Internet]. Vol. 22, Neurosurgery Clinics of North
America. Elsevier Inc; 2011. p. 395–402. Available from:
http://dx.doi.org/10.1016/j.nec.2011.05.003
19. Zaazoue MA, Goumnerova LC. Pineal region tumors : a simplified management
scheme. Child’s Nerv Syst [Internet]. 2016;1:2041–5. Available from:
http://dx.doi.org/10.1007/s00381-016-3157-4
20. Qaddoumi I, Sane M, Li S, Kocak M, Pai-Panandiker A, Harreld J, et al.
Diagnostic utility and correlation of tumor markers in the serum and
cerebrospinal fluid of children with intracranial germ cell tumors. Child’s Nerv
Syst. 2012;28(7):1017–24.
21. Lee D, Suh YL. Histologically confirmed intracranial germ cell tumors; An
analysis of 62 patients in a single institute. Virchows Arch. 2010;457(3):347–57.
22. Morgenstern PF, Souweidane MM. Pineal region tumors: Simultaneous
endoscopic third ventriculostomy and tumor biopsy [Internet]. Vol. 79, World
Neurosurgery. Elsevier Inc.; 2013. p. S18.e9-S18.e13. Available from:
http://dx.doi.org/10.1016/j.wneu.2012.02.020
23. Kennedy BC, Bruce JN. Surgical Approaches to the Pineal Region [Internet].
Vol. 22, Neurosurgery Clinics of North America. Elsevier Inc; 2011. p. 367–80.
Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.nec.2011.05.007
24. Setyawan A, Gondhowiardjo S. Laporan Kasus Terapi Radiasi Ex Juvantibus
pada Tumor Regio Pineal. Radioter dan Onkol Indones. 2016;7(Januari
2016):10–7.
25. Guide OG, Acns P. Whole Ventricle Target Volume Atlas for Germ Cell Tumors
Children’s Oncology Group Guide for Protocol ACNS 1123.
26. Bamberg M, Kortmann RD, Calaminus G, Becker G, Meisner C, Harms D, et al.
Radiation therapy for intracranial germinoma: results of the German cooperative
prospective trials MAKEI 83/86/89. J Clin Oncol. 1999 Aug;17(8):2585–92.
27. Rogers SJ, Mosleh-Shirazi MA, Saran FH. Radiotherapy of localised intracranial
germinoma: Time to sever historical ties? Lancet Oncol. 2005;6(7):509–19.

Universitas Indonesia
 24

28. Eom KY, Kim IH, Park C Il, Kim HJ, Kim JH, Kim K, et al. Upfront
Chemotherapy and Involved-Field Radiotherapy Results in More Relapses Than
Extended Radiotherapy for Intracranial Germinomas: Modification in
Radiotherapy Volume Might Be Needed. Int J Radiat Oncol Biol Phys.
2008;71(3):667–71.
29. Calaminus G, Kortmann R, Worch J, Nicholson JC, Alapetite C, Garrè ML, et al.
SIOP CNS GCT 96: final report of outcome of a prospective, multinational
nonrandomized trial for children and adults with intracranial germinoma,
comparing craniospinal irradiation alone with chemotherapy followed by focal
primary site irradiation for pat. Neuro Oncol [Internet]. 2013/03/03. 2013
Jun;15(6):788–96. Available from:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23460321
30. Khatua S, Fangusaro J, Dhall G, Boyett J, Wu S, Bartels U. GC-17: The
Children’s Oncology Group (COG) current treatment approach for children with
newly diagnosed central nervous system (CNS) localized germinoma
(ACNS1123 stratum 2). Neuro Oncol [Internet]. 2016/05/30. 2016 Jun;18(Suppl
3):iii45-iii46. Available from:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4903347/
31. Strojan P, Zadravec LZ, Anzic J, Korenjak R, Jereb B. The Role of Radiotherapy
in the Treatment of Childhood Intracranial Germinoma: Long-Term Survival and
Late Effects. Pediatr Blood Cancer. 2006;47(March 2006):77–82.
32. Fukushima S, Otsuka A, Suzuki T, Yanagisawa T, Mishima K, Mukasa A, et al.
Mutually exclusive mutations of KIT and RAS are associated with KIT mRNA
expression and chromosomal instability in primary intracranial pure germinomas.
Acta Neuropathol. 2014;127(6):911–25.
33. Osorio DS, Finlay JL, Dhall G, Goldman S, Eisenstat D, Brown RJ. Feasibility of
Dasatinib in Children and Adolescents With New or Recurrent Central Nervous
System Germinoma. Pediatr Blood Cancer. 2013;60:100–2.
34. Nationwide Children’s Hospital. Gemcitabine, Paclitaxel and Oxaliplatin
(GemPOx) - Full Text View - ClinicalTrials.gov [Internet]. [cited 2019 Apr 8].
Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01270724
35. Greenfield BJ, Jaramillo S, Abboud M, Mahajan A, Paulino AC, McGovern S, et
al. Outcomes for pediatric patients with central nervous system germ cell tumors
treated with proton therapy. Clin Transl Radiat Oncol [Internet]. 2016;1:9–14.
Available from: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S2405630816300052
36. Yock TI, Bhat S, Szymonifka J, Yeap BY, Delahaye J, Donaldson SS, et al.
Quality of life outcomes in proton and photon treated pediatric brain tumor
survivors. Radiother Oncol [Internet]. 2014;113(1):89–94. Available from:
http://dx.doi.org/10.1016/j.radonc.2014.08.017

Universitas Indonesia