Proposal

KORELASI NILAI NEUTROFIL LIMFOSIT RASIO (NLR) DENGAN

KEJADIAN PREEKLAMSIA

UNIVERSITAS ANDALAS

Oleh :
dr. Indah Lisfi
Peserta PPDS OBGIN

Pembimbing :
Dr. dr. Roza Sriyanti, SpOG, Subsp.K.Fm
dr. Firdawati, M.Kes, Ph.D

PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS (PPDS)

OBSTETRI DAN GINEKOLOGI
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ANDALAS
RSUP M. DJAMIL PADANG
2022
 DAFTAR ISI

DAFTAR ISI.....................................................................................................................
DAFTAR GAMBAR......................................................................................................
DAFTAR SINGKATAN................................................................................................
BAB I PENDAHULUAN................................................................................................
1.1. Latar Belakang.....................................................................................................
1.2. Rumusan Masalah...............................................................................................
1.3. Tujuan Penelitian.................................................................................................
1.3.1. Tujuan Umum...................................................................................................
1.3.2. Tujuan Khusus..................................................................................................
1.4. Manfaat Penelitian...............................................................................................
BAB II TINJAUAN PUSTAKA.....................................................................................
2.1 Preeklamsia..........................................................................................................
2.1.1 Epidemiologi.....................................................................................................
2.1.2 Etiologi..............................................................................................................
2.1.3 Faktor Risiko...................................................................................................
2.1.4 Patofisiologi.....................................................................................................
2.1.5 Diagnosis.........................................................................................................
2.1.6 Tatalaksana......................................................................................................
2.2 Sindroma HELLP..............................................................................................
2.3 Eklampsia..........................................................................................................
2.4 Sel Darah Putih (Leukosit)................................................................................
2.4.1 Tipe-Tipe Leukosit..........................................................................................
2.4.2 Fungsi Leukosit...............................................................................................
2.4.3 Pembentukan Leukosit....................................................................................
2.4.4 Hitung Jenis Leukosit......................................................................................
2.4.5 Rasio Neutrofil – Limfosit (NLR)..................................................................
2.5 NLR pada Preeklamsia......................................................................................
2.6 Kerangka Teori..................................................................................................
BAB III KERANGKA KONSEP DAN HIPOTESIS PENELITIAN.......................
3.1 Kerangka Konsep..............................................................................................
3.2 Hipotesis Penelitian...........................................................................................

i
BAB IV METODE PENELITIAN...............................................................................
4.1 Jenis Penelitian..................................................................................................
4.2 Tempat dan Waktu Penelitian...........................................................................
4.2.1 Waktu dan Tempat penelitian..........................................................................
4.3 Populasi dan sampel Penelitian.........................................................................
4.3.1 Populasi Penelitian..........................................................................................
4.3.2 Sampel Penelitian............................................................................................
4.4 Besar Sampel.....................................................................................................
4.4.1 Teknik Pengambilan Sampel..........................................................................
4.5 Variabel Penelitian............................................................................................
4.6 Definisi Operasional..........................................................................................
4.7 Instrumen Penilaian...........................................................................................
4.8 Pengolahan dan Analisis Data............................................................................
4.8.1 Pengolahan Data..............................................................................................
4.8.2 Analisis Data...................................................................................................
4.9 Kerangka Kerja Penelitian.................................................................................
4.9.1 Keterangan Kerangka Kerja Penelitian...........................................................
4.10 Aspek Etik Penelitian........................................................................................
DAFTAR PUSTAKA....................................................................................................
LAMPIRAN...................................................................................................................
LAMPIRAN A. KERANGKA DATA TABEL..........................................................
LAMPIRAN B. DUMMY TABLE.............................................................................

ii
 DAFTAR GAMBAR

Gambar 2.1. Representasi skematis angiogenesis pada ibu hamil normal dan
preeklamsia16..........................................................................................................13
Gambar 2.2. Patofisiologi Preeklamsia 40..............................................................14
Gambar 2.3. Arteri spiral pada Preeklamsia1.........................................................15
Gambar 2.4. Tahap-tahap kejadian preeklamsia. 35................................................16
Gambar 2.5. Sel Darah Putih dan Jenis-jenisnya46.................................................25
Gambar 2.6. Neutrofil55,57.......................................................................................25
Gambar 2.7. Eosinofil55,57.......................................................................................26
Gambar 2.8. Basofil 55,57.........................................................................................26
Gambar 2.9. Limfosit53,57........................................................................................27
Gambar 2.10. Monosit53,57......................................................................................27
Gambar 2.11. Metode Perhitungan Jenis dengan Skala Makroskopik56................30
Gambar 2.12. Tipe Hitung Jenis Leukosit55...........................................................30
Gambar 2.13. Pengaruh Preeklamsia terhadap Neutrofil 75...................................35
Gambar 2.14. Kerangka Teori................................................................................40
Gambar 3.1. Bagan Kerangka Konsep...................................................................42
Gambar 4.1. Kerangka Kerja Penelitian................................................................47

iii
 DAFTAR SINGKATAN

ACOG : American Congress of Obstetricians and Gynecologist

CBC : Complete Blood Count
FIGO : International Federation of Gynecology and Obstetrics
HLA : Human Leucosit Antigen
IL : Interleukin
ISSHP : International Society for the Study of Hypertension in Pregnancy
MLR : monosit limfosit ratio
NLR : neutrofil limfosit ratio
NET : Neutrophil Extracellular Traps
PE : preeklamsia
PLR : platelet limfosit ratio
RPGN : rapidly progressive glomerulonephritis
Sflt-1 : Soluble Fms-Like Tyrosine Kinase 1
STB : syncytiotrophoblast
STBM : syncytiotrophoblast microparticles
TNF : Tumor Necrosis Factor

iv
 BAB I
PENDAHULUAN
1.1. Latar Belakang
Preeklamsia (PE) adalah penyebab utama morbiditas dan mortalitas ibu dan
janin. Preeklamsia mempengaruhi 5-8% dari semua kehamilan. Penyakit ini
ditandai dengan hipertensi (≥ 140/90 mmHg), proteinuria, trombositopenia, gagal
ginjal, komplikasi neurologis, keterlibatan liver dan hambatan pertumbuhan
janin.1,2
Preeklamsia adalah gangguan hipertensi terkait kehamilan yang terjadi pada
2-8% komplikasi kehamilan. Preeklamsia menyebabkan 9-26% kematian ibu pada
negara berpendapatan rendah. Kelainan hipertensi akibat kehamilan merupakan
salah satu penyebab morbiditas dan mortalitas ibu di seluruh dunia. Pada
pertengahan abad ini, insiden preeklamsia dan mortalitas ibu telah menurun pada
negara maju. Meskipun pada negara berkembang, insiden preeklamsia dan
mortalitas ibu tetap masih tinggi. Berdasarkan meta-analisis, insiden global dari
preeklamsia adalah 4,6%. Penelitian oleh Wang dkk, menunjukkan Asia Selatan
memiliki insiden tertinggi penderita penyakit hipertensi akibat kehamilan pada
tahun 2019. Asia Tenggara memiliki insidensi hipertensi akibat kehamilan 14,79:
10.000 pada tahun 2019. Insiden preeklamsia di Indonesia pada tahun 2011 adalah
sekitar 128.273 orang. Beberapa penelitian telah dilakukan di beberapa rumah
sakit di Indonesia seperti yang dilakukan di RSUP Dr. Mohammad Hoesin
Palembang dimana didapatkan prevalensi sebesar 14,45% pada tahun 2017.3,4,5
Penelitian epidemiologi terkait prevalensi preeklamsia di Sumatera Barat
masih sedikit. Menurut data yang didapatkan dari Rekam Medis RSUP. DR. M.
Djamil Padang pada tahun 2011, penderita preeklamsia yang dirawat di instalasi
rawat inap obstetri yaitu 119 orang, tahun 2012 sebanyak 120 orang, tahun 2013
sebanyak 187 orang dan pada tahun 2014 sebanyak 112 orang (20,14%).6
Preeklamsia mewakili kondisi kebidanan yang kompleks yang ditandai
dengan hipertensi dan proteinuria pada ≥20 minggu kehamilan atau dapat
didiagnosis dengan hipertensi bersama dengan kriteria diagnostik lainnya yang
melibatkan beberapa target organ. Preeklamsia merupakan salah satu penyebab

1
utama kematian dan morbiditas ibu dan janin dengan efek jangka panjang pada
kesehatan ibu dan janin.7,8
Preeklamsia menyebabkan pengaktifan dari faktor imunologi seperti
stimulasi peradangan sistemik yang menyebabkan peningkatan kadar neutrofil,
aktivasi trombosit dan disfungsi endotel. Etiologi preeklamsia belum jelas,
terdapat beberapa faktor yang dapat mempengaruhi preeklamsia seperti disposisi
genetik, invasi plasenta abnormal dan imunologis atau respon inflamasi
berlebihan. Sindroma HELLP merupakan varian dari preeklamsia yang
menyebabkan peningkatan enzim hati dan jumlah trombosit yang rendah.
Sindroma HELLP diduga mempunyai reaksi inflamasi yang lebih kuat. Eklampsia
adalah komplikasi terberat dari preeklamsia. Eklampsia diduga berhubungan
dengan proses inflamasi sistemik dan menyebabkan terjadinya neuroinflamasi di
otak. Neuroinflamasi yang terjadi dapat menurunkan ambang batas terjadinya
kejang.9,10
Neutrofil limfosit rasio (NLR) adalah bagian dari pemeriksaan hitung jenis
leukosit yang merupakan parameter pemeriksaan yang mudah, tersedia dan dapat
digunakan sebagai indeks keparahan inflamasi sistemik. Peradangan sistemik
yang dikarenakan faktor imunologis atau respon inflamasi berlebihan ditandai
oleh adanya peningkatan Rasio Neutrofil-Limfosit (NLR). Neutrofil sendiri
berfungsi sebagai pertahanan terhadap invasi mikroba atau fagositosis. Sel ini
mempunyai peranan penting terhadap diagnosis inflamasi dan infeksi. Sedangkan
limfosit adalah bagian dari leukosit yang bergerak ke daerah inflamasi. Limfosit
juga merupakan sumber imunoglobulin yang penting dalam respon imun seluler
tubuh. Limfosit memiliki peran untuk melawan infeksi yang disebabkan virus
ataupun bakteri.11,12
Nilai NLR diperoleh dengan cara menghitung rasio neutrofil dan limfosit,
merupakan penanda baru terjadinya inflamasi sistemik. NLR telah banyak diteliti
untuk prediksi kejadian penyakit jantung mayor di antara pasien dengan penyakit
arteri koroner stabil, infark miokard akut, emboli paru akut, dan hipertensi. NLR
dan indeks hematologi lainnya memiliki pengaruh pada terjadinya inflamasi
sistemik dan telah diselidiki pada pasien dengan preeklamsia.11,12

2
 Penelitian yang dilakukan oleh Wang dkk (2019) telah menginvestigasi nilai
indeks inflamasi imun sistemik, yaitu rasio neutrofil-limfosit (NLR) dan rasio
monosit-limfosit (MLR) untuk mengidentifikasi dan mengevaluasi pasien
preeklamsia. Dalam penelitian ini, ditemukan bahwa jumlah leukosit diferensial
secara signifikan berubah pada pasien preeklamsia karena pasien preeklamsia
memiliki nilai MLR dan NLR yang lebih tinggi secara signifikan daripada wanita
kontrol dengan kehamilan normal.13
Serin dkk (2016) melakukan penelitian tentang penggunaan Neutrofil
Limfosit Rasio (NLR) ibu untuk mengteahui tingkat keparahan preeklamsia,
eklamsia atau tingkat keparahan proteinuria. Berdasarkan hasil penelitian oleh
Serin dkk (2016), rasio neutrofil / limfosit yang sangat tinggi ditentukan pada
pasien dengan preeklamsia dibandingkan dengan mereka yang hamil sehat. Selain
itu, NLR ditemukan secara signifikan lebih tinggi pada kelompok preeklamsia
berat dibandingkan dengan kelompok preeklamsia ringan yang menunjukkan
bahwa NLR dapat mengetahui tingkat keparahan preeklamsia. 14,15
Namun, terdapat juga penelitian berbeda yang dilakukan oleh Toptas dkk
(2016) dimana ditemukan nilai NLR tidak terkait dengan keparahan PE. Tetapi
data tentang pentingnya NLR dalam PE tidak mencukupi dan penelitian lebih
lanjut diperlukan untuk menjelaskan pentingnya NLR dalam PE.15
Berdasarkan hasil penelitian diatas, maka peneliti tertarik untuk melakukan
penelitian tentang hubungan nilai neutrofil limfosit rasio (NLR) dengan kejadian
preeklamsia. Kejadian preeklamsia yang akan diteliti dalam penelitian ini akan
dibagi menjadi preeklamsia tanpa komplikasi, sindroma HELLP dan eklampsia
dan dinilai apakah terdapat perbedaan nilai neutrofil limfosit rasio (NLR) dari
masing-masingnya.

1.2. Rumusan Masalah

Dari uraian latar belakang diatas, dapat dirumuskan suatu
masalah :“Bagaimana korelasi nilai neutrofil limfosit rasio (NLR) dengan kejadian
preeklamsia?”

3
1.3. Tujuan Penelitian

1.3.1. Tujuan Umum

Tujuan dari penelitian ini adalah untuk mengetahui korelasi nilai neutrofil
limfosit rasio (NLR) dengan kejadian preeklamsia

1.3.2. Tujuan Khusus

1. Mengetahui korelasi nilai neutrofil limfosit rasio (NLR) pada preeklamsia

2. Mengetahui korelasi nilai neutrofil limfosit rasio (NLR) pada sindroma
HELLP
3. Mengetahui korelasi nilai neutrofil limfosit rasio (NLR) pada eklampsia
4. Mengetahui korelasi nilai neutrofil limfosit rasio (NLR) dengan kejadian
preeklamsia

1.4. Manfaat Penelitian

1. Bagi ilmu pengetahuan dapat dijadikan sebagai tambahan wawasan
mengenai neutrofil limfosit rasio (NLR) dan hubungannya dengan
kejadian preeklamsia serta dapat dijadikan sebagai bahan penelitian
selanjutnya.
2. Bagi peneliti dapat menambah pengetahuan dan wawasan dalam
melaksanakan penelitian mengenai hubungan nilai neutrofil limfosit rasio
(NLR) dengan kejadian preeklamsia.

4
 BAB II
TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Preeklamsia
Preeklamsia didefinisikan sebagai hipertensi selama kehamilan (menurut
International Society for the Study of Hypertension in Pregnancy (ISSHP) pada
tahun 2014), yang ditandai dengan tekanan darah sistolik / diastolik tinggi yang
persisten sebesar 140/90 mm Hg begitu juga wanita dengan tekanan darah normal
sebelumnya dan proteinuria 300 mg/24 jam setelah usia kehamilan 20 minggu
dalam pedoman oleh American Congress of Obstetricians and Gynecologists
(ACOG). Preeklamsia berhubungan dengan disfungsi organ ibu seperti
insufisiensi ginjal akut, komplikasi hati, neurologis, hematologi, disfungsi
uteroplasenta, hambatan pertumbuhan janin / hambatan pertumbuhan intrauterin,
dan kematian intrauterin. Ini terjadi akibat anomali invasi arteri spiralis uterus
oleh sel sitotrofoblas.16,17,18
Beberapa kriteria diagnostik untuk preeklamsia menurut ACOG (2020)
antara lain adalah: 19
1. Tekanan darah
a) Tekanan darah sistolik 140 mm Hg atau lebih atau tekanan darah
diastolik 90 mm Hg atau lebih pada dua kali pemeriksaan dengan
jarak minimal 4 jam setelah usia kehamilan 20 minggu pada wanita
dengan tekanan darah sebelumnya normal
b) Tekanan darah sistolik 160 mm Hg atau lebih atau tekanan darah
diastolik 110 mm Hg atau lebih. (Hipertensi berat dapat dikonfirmasi
dalam interval pendek (menit) untuk memfasilitasi terapi
antihipertensi tepat waktu) 19
2. Proteinuria
a) 300 mg atau lebih per 24 jam pengumpulan urin (atau jumlah ini
diekstrapolasi dari pengumpulan waktunya) atau
b) Rasio protein/kreatinin 0,3 mg/dL atau lebih atau pembacaan dipstick
2+ (digunakan hanya jika metode kuantitatif lain tidak tersedia)

5
 Atau tanpa adanya proteinuria, hipertensi awitan baru dengan salah satu
dari berikut ini:
a) Trombositopenia: Jumlah trombosit kurang dari 100.000x109 / L
b) Insufisiensi ginjal: Konsentrasi kreatinin serum lebih besar dari 1,1
mg/dL atau dua kali lipat konsentrasi kreatinin serum tanpa adanya
penyakit ginjal lainnya
c) Gangguan fungsi hati: Peningkatan konsentrasi transaminase hati
dalam darah menjadi dua kali konsentrasi normal
d) Edema paru
e) Sakit kepala awitan baru tidak responsif terhadap pengobatan dan
tidak dijelaskan oleh diagnosis alternatif atau gejala visual 19
Sedangkan diagnosa untuk preeklamsia berat antara lain adalah 19
1. Tekanan darah sistolik 160 mm Hg atau lebih, atau tekanan darah diastolik
110 mm Hg atau lebih pada dua kali pemeriksaan dengan jarak minimal 4
jam (kecuali terapi antihipertensi dimulai sebelum waktu ini)
2. Trombositopenia (jumlah trombosit kurang dari 100.000x109 / L)
3. Gangguan fungsi hati yang tidak disebabkan oleh diagnosis alternatif dan
seperti yang ditunjukkan oleh peningkatan konsentrasi enzim hati dalam
darah yang abnormal (lebih dari dua kali batas atas konsentrasi normal),
atau oleh nyeri kuadran kanan atas yang parah atau nyeri epigastrium yang
tidak responsif terhadap obat-obatan
4. Insufisiensi ginjal (konsentrasi kreatinin serum lebih dari 1,1 mg/dL atau
dua kali lipat konsentrasi kreatinin serum tanpa adanya penyakit ginjal
lainnya)
5. Edema paru
6. Sakit kepala onset baru tidak responsif terhadap pengobatan dan tidak
dijelaskan oleh diagnosis alternatif
7. Gangguan penglihatan 19

Preeklamsia (PE) merupakan penyebab utama morbiditas dan mortalitas

maternal dan neonatal. PE onset dini (yaitu, PE yang membutuhkan persalinan
sebelum 34 minggu kehamilan) dikaitkan dengan peningkatan risiko komplikasi
maternal jangka pendek dan jangka panjang serta mortalitas perinatal dan

6
morbiditas. Identifikasi awal wanita dengan peningkatan risiko PE sangat penting
untuk meminimalkan efek samping perinatal dengan pemantauan lebih dekat dan
intervensi farmakologis di awal kehamilan (yaitu, aspirin dosis rendah <= 16
minggu kehamilan). Preeklamsia ditandai dengan hipertensi dan gangguan aliran
darah plasenta yang menyebabkan hipoksia janin. Keadaan hipoksia ini
menyebabkan disfungsi vaskular dan sering menyebabkan peninggian protein pro
inflamasi di tali pusat. Disfungsi plasenta dan kesalahan interaksi ibu-janin
dianggap menyebabkan PE.20,21,22

2.1.1 Epidemiologi

Preeklamsia terjadi pada sekitar 3-5% kelahiran dan merupakan penyebab

utama morbiditas dan mortalitas janin dan ibu di seluruh dunia. Gangguan ini
ditandai dengan hipertensi dan proteinuria pada subjek normotensi sebelumnya,
yang juga dapat berkembang menjadi eklamsia yang ditandai dengan kejang.
Preeklamsia dalah komplikasi khusus kehamilan dan merupakan salah satu
penyebab utama kematian ibu dan bayi. 23,24
Diperkirakan bahwa di negara berkembang, preeklamsia menyumbang
15% dari kematian ibu setiap tahun. Ini adalah penyebab utama kematian ibu ke-3
di Amerika Serikat. Penelitian menunjukkan bahwa sekitar 10% kematian
perinatal disebabkan oleh kehamilan yang dipersulit oleh preeklamsia. PE
memengaruhi 2–10% dari semua kehamilan, menyebabkan kematian ibu hingga
18% atau 60.000–77.000 kematian per tahun di seluruh dunia.16,25
Preeklamsia (PE) berdampak pada 8 juta pasangan ibu-bayi di seluruh
dunia setiap tahun. Penyakit khusus kehamilan yang ditandai dengan hipertensi
dan proteinuria menyebabkan morbiditas dan mortalitas maternal dan neonatal
yang signifikan.Gangguan ini mempengaruhi 2% sampai 8% wanita hamil dan
merupakan salah satu penyebab utama morbiditas dan mortalitas ibu dan perinatal.
Di seluruh dunia, 76.000 wanita dan 500.000 bayi meninggal setiap tahun karena
kelainan ini. Preeklamsia menyebabkan efek samping ibu langsung, termasuk
kerusakan sistem hepatorenal dan koagulasi.26,27

7
2.1.2 Etiologi

Asal mula preeklamsia tetap menjadi teka-teki meskipun banyak

penelitian, namun plasenta tidak diragukan lagi berperan dalam patogenesisnya.
Meskipun etiologi PE tidak dipahami dengan baik, hal ini dianggap terutama
terkait dengan plasentasi yang buruk, inflamasi sistemik ibu yang berlebihan dan
disfungsi endotel. Plasentasi abnormal dianggap sebagai penyebab utama hipoksia
/ iskemia dan dapat menghasilkan stres oksidatif, respon inflamasi lokal dan
produksi faktor anti-angiogenik. Produk ini mengaktifkan beberapa jalur yang
berkontribusi pada manifestasi klinis dan perkembangan penyakit. Jadi, plasenta
memainkan peran mendasar dalam perkembangan PE.28
Kehamilan adalah keadaan peradangan yang terkontrol. Diyakini bahwa
respon inflamasi sistemik yang berlebihan adalah dasar dari manifestasi klinis PE,
tetapi penyebab respon inflamasi ini pada kehamilan normal dan PE tidak
diketahui. Etiologi PE belum sepenuhnya dijelaskan, dan tidak ada pengobatan
yang efektif secara klinis selain terminasi kehamilan. Sudah diketahui dengan baik
bahwa orang dengan risiko tinggi PE dapat mengkonsumsi aspirin dosis rendah
selama awal kehamilan untuk secara efektif mengurangi risiko PE. International
Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) merekomendasikan bahwa
faktor risiko ibu, seperti usia ibu, obesitas, dan riwayat PE sebelumnya atau
keluarga, dikombinasikan dengan biomarker dapat memprediksi risiko PE dengan
lebih baik dan dapat mendorong peningkatan pemantauan dan klinis lebih dini.
Oleh karena itu, biomarker yang divalidasi oleh penelitian klinis ekstensif dapat
secara resmi diterapkan pada prediksi risiko PE.24,29
Beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa semua komponen jaringan
inflamasi intravaskuler (leukosit, sel endotel, dan kaskade koagulasi)
berkontribusi pada eksaserasi respon inflamasi pada PE. Selain sitokin plasenta
dan faktor angiogenik, fragmen apoptosis yang dilepaskan ke dalam darah ibu
merupakan kandidat yang memicu proses inflamasi sistemik ini. Perawatan
definitif untuk preeklamsia adalah persalinan, membuat diagnosis preeklamsia
lebih dini menjadi keadaan yang sangat menantang.29,30

8
Terdapat beberapa teori yang diduga sebagai etiologi dari preeklamsia, meliputi :
1. Abnormalitas invasi trofoblas
Implantasi normal ditandai dengan remodeling ekstensif arteriol spiral

dalam desidua basalis. Trofoblas endovaskular menggantikan

lapisan
endotel dan otot untuk memperbesar diameter pembuluh darah ateri
spiralis. Invasi trofoblas yang tidak terjadi atau kurang sempurna, maka
akan terjadi kegagalan remodelling arteri spiralis. Pada preeklamsia invasi
trofoblast terjadi secara dangkal atau invasi trofoblastik yang tidak
lengkap yaitu pada pembuluh desidua dan tidak sampai pembuluh
miometrium. Arteri spiralis miometrium yang lebih dalam tidak
kehilangan lapisan endotel dan jaringan musculoelastik, dan diameter
eksternal rata-rata hanya setengah dari pembuluh yang sesuai dalam
plasenta normal.31,32
Perubahan preeklamptik dini yaitu kerusakan endotel, insudasi komponen

plasma ke dalam dinding pembuluh, proliferasi sel miointima, dan

nekrosis tunika media. Lipid awalnya terakumulasi dalam sel miointima

dan selanjutnya dalam makrofag. Sel yang dipenuhi lipid semacam ini
disebut sebagai aterosis. Karena itu, lumen arteriola spiralis yang terlalu
sempit (abnormal) kemungkinan mengganggu aliran darah plasenta. Hal
ini mengakibatkan darah menuju lakuna hemokorioendotel mengalir
kurang optimal dan dalam jangka waktu lama mengakibatkan
hipooksigenasi atau hipoksia plasenta. Hipoksia plasenta dalam jangka
lama menyebabkan kerusakan endotel pada plasenta yang menambah berat
hipoksia. Produk dari kerusakan vaskuler selanjutnya akan terlepas dan
memasuki darah ibu yang memicu gejala klinis preeklamsia.33,34
2. Maladaptasi imunologi
Sistem imun ibu memiliki toleransi terhadap antigen janin dan plasenta
yang berasal dari paternal. Hilangnya toieransi ini, atau mungkin
disregulasi proses toleransi, merupakan teori lain yang berusaha
menjelaskan sindrom preeklamsia. Peran maladaptasi imun dalam

9
 patofisiologi preeklamsia terjadi ketika trofoblas extravillous pada awal
kehamilan menunjukkan berkurangnya jumlah Human Leucosit Antigen
(HLA G). HLA G bersifat imunosupresif terhadap imunitas ibu. Selama
kehamilan normal, limfosit T-helper (Th) diproduksi sehingga aktivitas
tipe 2 meningkat dibandingkan dengan tipe 1 yang disebut bias tipe 2.
Sel-sel Th2 meningkatkan kekebalan humoral, sedangkan sel-sel Th1
merangsang sekresi sitokin inflamasi. Berawal pada awal trimester kedua
pada wanita yang kemungkinan akan terjadi preeklamsia, sel Th 1 akan
meningkat dan rasio Th1/Th2 berubah. Hal ini disebabkan karena reaksi
inflamasi yang distimulasi oleh mikropartikel plasenta dan adipositas. 33,34
3. Aktivasi sel endotel
Faktor metabolik dan anti angiogenik serta mediator inflamasi lainnya

diduga memicu cedera endotel. Disfungsi sel endorel disebabkan oleh

keadaan leukosit terhiperaktivasi dalam sirkulasi ibu. Secara singkat,

sitokin, seperti faktor nekrosis tumor α

-Tumor Necrosis Factor (TNF- α)
dan interleukin (IL) mungkin berperan dalam timbulnya stres oksidatif
terkait preeklamsia. Stres oksidatif ini ditandai dengan terdapatnya jenis
oksigen reaktif dan radikal bebas yang rnenyebabkan terbentuknya
peroksida lipid yang terpicu sendiri. Hal ini kemudian akan membentuk
radikal - radikal yang amat toksik yang akan mencederai sel endotel,
mengubah produksi nitrat oksida,dan mengganggu keseimbangan
prostaglandin. Akibat lain stres oksidatif mencakup produksi sel busa
makrofag yang penuh lipid yang tarnpak pada aterosis, aktivasi koagulasi
mikrovaskular yang bermanifestasi sebagai trombositopenia, dan
peningkatan permeabilitas kapiler, yang ditantlai dengan edema dan
proteinuria.31,35
4. Faktor genetik
Dari sudut pandang herediter, preeklamsia adalah penyakit multifaktorial
dan poligenik. Risiko insiden untuk preeklamsia 20 hingga 40 persen
untuk anak perempuan dengan ibu preeklamsia, 11 hingga 37 persen untuk

10
 saudara perempuan dari wanita preeklamsia dan 22 hingga 47 persen
untuk anak kembar. Predisposisi herediter untuk preeklamsia mungkin
merupakan hasil interaksi dari ratusan gen yang diwariskan baik secara
maternal ataupun paternal yang mengontrol fungsi enzimatik metabolisme
pada setiap sistem organ. Faktor plasma yang diturunkan dapat
menyebabkan preeklamsia. Ekspresi fenotipik akan berbeda di antara
genotipe yang sama tergantung pada interaksi dengan faktor lingkungan.
33,34

5. Faktor nutrisi
Pada populasi umum, diet tinggi buah-buahan dan sayuran dengan
aktivitas antioksidan dikaitkan dengan penurunan tekanan darah. Zhang
dkk (2002) melaporkan kejadian preeklamsia dua kali lipat pada wanita
yang asupan asam askorbat hariannya kurang dari 85 mg. Studi-studi ini
diikuti oleh uji acak untuk mempelajari suplementasi makanan. Dalam
beberapa penelitian, suplementasi dengan vitamin C atau E antioksidan
tidak menunjukkan manfaat. 33,34

2.1.3 Faktor Risiko

Pada tahun 2019, National Institute for Health AND Care Excellence
(NICE) mengklasifikasikan risiko untuk preeklamsia pada ibu hamil menjadi
tinggi, moderat dan rendah36
a. Risiko tinggi:
i. Terdapat penyakit hipertensi selama kehamilan sebelumnya
ii. Penyakit ibu meliputi: penyakit ginjal kronik, penyakit autoimun,
diabetes atau hipertensi kronik.
b. Risiko moderat:
i. nullipara
ii. usia ≥40 tahun
iii. memiliki IMT ≥35 kg/m
iv. Riwayat keluarga preeklamsia
v. Kehamilan kembar
vi. Jarak kehamilan lebih 10 tahun

11
 Adanya satu factor risiko tinggi atau dua/lebih factor risiko moderat
berguna untuk menjaga profilaksis aspirin yang efektif untuk menurunkan risiko
preeklamsia sebelum usia kehamilan 16 minggu. 36
Factor risiko klinis tambahan yang meningkatkan risiko preeklamsia
termasukan peningkatan Mean Arterial Blood Pressure sebelum kehamilan 15
minggu, polycystic ovarian syndrome, gangguan nafas saat tidur, infeksi seperti
penyakit periodontal, infeksi tractus urinarius dan helibacter pylori. Terkait
dengan Riwayat obstetric, perdarahan pervaginam setidaknya selama lima hari
selama hamil meningkatkan risiko preeklamsia. Selain itu donor oosit juga
memiliki risiko yang lebih tinggi mengenai preeklamsia dibandingkan dengan in
vitro fertilization tanpa donor oosit (konsepsi alami). 37
Faktor lainnya juga termasuk kebutuhan obat antihipertensi, kurang
asupan buah dan sayuran, dan tidak mengunjungi dokter selama kehamilan
(perawatan antenatal) ditemukan secara signifikan terkait dengan prevalensi
preeklamsia berdasarkan penelitian oleh Mou dkk.38

2.1.4 Patofisiologi

Faktor risiko maternal klinis untuk preeklamsia seperti usia ibu lanjut,
riwayat preeklamsia, nuliparitas, obesitas, kehamilan multifetal, diabetes mellitus,
dislipidemia, gangguan tidur, hipertensi kronis, dan gangguan ginjal kronis.
Deteksi dini sangat penting untuk mengidentifikasi wanita yang memerlukan
pemantauan klinis selama kehamilan dan untuk mengevaluasi terapi pencegahan
baru sebelum gejala klinis muncul. Pemahaman saat ini tentang patofisiologi
preeklamsia terbatas, dan telah diusulkan bahwa faktor perputaran yang dihasilkan
oleh plasenta yang kurang berkembang dan vaskularisasi menghasilkan stres
oksidatif, menyebabkan respon inflamasi sistemik yang berlebihan dan disfungsi
endotel ibu yang meluas, berkontribusi pada maternal karakteristik klinis akhir
dari preeklamsia. Proses ini melepaskan metabolit ke dalam sirkulasi ibu, memicu
respons inflamasi intravaskular, peningkatan radikal bebas. 2,39
Angiogenesis yang terjadi pada Preeklamsia berbeda dengan angiogenesis
yang terjadi pada kehamilan normal. Pada preeklamsia, terjadi remodelling arteri
spiralis yang abnormal yang akan mengurangi invasi dan proliferasi sitotrofoblas
sehingga plasenta menjadi hipoksia. Hal ini menyebabkan plasenta iskemiak dan

12
terjadi peningkatan stress oksidatif yang akan berujung terjadinya penurunan
aliran darah plasenta. Hal ini tergambar pada Gambar 2.1. 16

Gambar 2.1. Representasi skematis angiogenesis pada ibu hamil normal dan preeklamsia16

Preeklamsia onset dini terjadi sebelum 34 minggu kehamilan. Penyakit ini

sangat berbahaya bagi ibu dan janin perinatal apabila tidak di manajemen dengan
dengan tepat. Patogenesis preeklamsia terutama mencakup dua tahap: plasentasi
abnormal pada trimester pertama, dan disfungsi vaskular sistemik ibu berikutnya.
Penelitian tentang patogenesisnya telah mengungkapkan banyak faktor molekuler
utama, seperti faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGF), faktor pertumbuhan
plasenta (PlGF), tirosin kinase-1 seperti FMS (sFlt-1) dan endoglin larut (sEng)
yang dapat larut. 2,39
Patogenesis preeklamsia terdiri dari dua tahap yaitu tahap sirkulasi
plasenta yaitu tahap plasentasi abnormal pada trimester pertama dan tahap
sirkulasi maternal yaitu disfungsi vaskular sistemik ibu. Faktor maternal, janin
dan genetik dapat menyebabkan kegagalan remodelling arteri spiralis. Kegagalan
remodelling itu menyebabkan iskemia dari plasenta yang akan menyebabkan
disfungsi endotel secara sistemik yang akan mempengaruhi sirkulasi maternal ibu
yang tergambar dari Gambar 2.2 berikut. 40

13
 Gambar 2.2. Patofisiologi Preeklamsia 40

Dalam perkembangan plasenta normal, sitotrofoblas invasif yang berasal

dari janin menginvasi arteri spiralis ibu, mengubahnya dari pembuluh resisten
kaliber kecil menjadi pembuluh kapasitansi berkaliber tinggi yang mampu
memberikan perfusi plasenta yang memadai untuk menopang janin yang sedang
tumbuh. Selama proses invasi vaskular, sitotrofoblas berdiferensiasi dari fenotipe
epitel menjadi fenotipe endotel. Pada PE, sitotrofoblas gagal mengadopsi fenotipe
endotel invasive. Sebaliknya, invasi arteri spiralis dangkal dan tetap menjadi
pembuluh berdiameter kecil, mempunyai resisten tinggi yang menyebabkan
iskemia plasenta. Perbandingan diameter pembuluh darah kehamilan normal dan
preeklamsia dapat dilihat pada Gambar 2.3.1,39

14
 Gambar 2.3. Arteri spiral pada Preeklamsia1

Meskipun tidak sepenuhnya dipahami, patofisiologi dari preeklamsia

adalah kemungkinan kombinasi multifaktor faktor genetik, lingkungan dan
plasentasi abnormal. Komponen genetik dan lingkungan untuk penyakit ini
terbukti dari studi epidemiologi yang menunjukkan komponen keturunan untuk
preeklamsia, dan kontribusi yang jelas dari faktor risiko seperti status sosial
ekonomi yang rendah, obesitas ibu dan variasi geografis dalam risiko preeklamsia.
Meskipun patofisiologi yang mendasari preeklamsia belum dijelaskan dengan
baik, ketidakseimbangan antara faktor prodan antiangiogenik yang bersirkulasi,
yang tercermin dari peningkatan kadar tirosin kinase-1 (sFlt-1) seperti Fms yang
larut dan kadar faktor pertumbuhan plasenta (PlGF) yang rendah telah terbukti.
Keadaan antiangiogenik tinggi yang memicu keadaan pro-inflamasi dan disfungsi
endotel dianggap memainkan peran kunci dalam gangguan tersebut. 28,42
Bukti kontemporer menunjukkan bahwa preeklamsia adalah dua tahap
penyakit. Tahap pertama adalah tahap awal kehamilan tanpa gejala, akibat dari
plasentasi yang buruk akibat invasi trofoblas abnormal dan remodeling arteri
spiralis. Hal ini menyebabkan penyakit tahap kedua, yang ditandai dengan cedera
iskemia / reperfusi plasenta dan respons yang dimediasi oleh imun ibu.Akibatnya,
ada pelepasan faktor anti-angiogenik dan faktor plasenta ke dalam sirkulasi ibu

15
dan pelepasan faktor pro-angiogenik yang tidak adekuat. Hal ini menyebabkan
ketidakseimbangan angiogenik, respon inflamasi berlebihan yang dimediasi oleh
imun, dan disfungsi sel endotel yang mengakibatkan peningkatan agregasi
platelet, aktivasi abnormal dari sistem koagulasi, dan peningkatan resistensi
vaskular sistemik. Akibat keseluruhan dari kaskade ini adalah manifestasi klinis
seperti peningkatan tekanan darah, proteinuria dan cedera organ akhir lainnya.
Tahap-tahap proses terjadinya dapat dilihat pada Gambar 2.4 berikut. 35

Gambar 2.4. Tahap-tahap kejadian preeklamsia. 35

Kehadiran preeklamsia pada kehamilan mola membuktikan bahwa

plasenta, dan bukan janin, diperlukan untuk perkembangannya. Plasentasi
abnormal merupakan faktor utama perkembangan preeklamsia. Pada kehamilan
yang sehat, cabang terminal arteri uterina (arteri spiralis) kehilangan dinding otot
dan meluas ke miometrium. Ini membantu mereka berubah menjadi bejana
kapasitas besar dengan resistansi rendah. Kelahiran plasenta telah terbukti
mengatasi gejala klinis akut PE, menunjukkan bahwa plasenta memainkan peran
sentral dalam patogenesis PE.1,23

16
2.1.5 Diagnosis

Identifikasi awal wanita dengan peningkatan risiko PE sangat penting

untuk meminimalkan efek samping perinatal dengan pemantauan lebih dekat dan
intervensi farmakologis pada awal kehamilan (yaitu, aspirin dosis rendah < 16
minggu kehamilan). Diagnosis Preeklamsia menurut ACOG adalah tekanan darah
sistolik > 140 mm Hg atau tekanan darah diastolik > 90 mm Hg pada setidaknya 2
kali setidaknya 4 jam setelah 20 minggu kehamilan pada pasien yang sebelumnya
mengalami normotensi dan onset baru 1 atau lebih gejala berikut.20,43
1. Proteinuria > 0,3 g dalam spesimen urin 24 jam atau rasio protein /
kreatinin > 0,3 (mg / mg) (30 mg / mmol) dalam spesimen urin acak atau
dipstick > 21 jika pengukuran kuantitatif tidak tersedia
2. Jumlah trombosit, 100.000 / mL, Kreatinin serum. 1,1 mg / dL (97,2
mikro-mol / L) atau penggandaan konsentrasi kreatinin tanpa adanya
penyakit ginjal lainnya
3. Transaminase hati setidaknya dua kali batas atas konsentrasi normal
4. Edema paru
5. Gejala serebral atau visual (penglihatan kabur, lampu atau percikan api
yang berkedip, scotomata)

2.1.6 Tatalaksana

Penatalaksanaan preeklamsia saat ini meliputi konseling prakonsepsi,

kontrol dan pemantauan tekanan darah perinatal, terapi aspirin prenatal pada
wanita berisiko tinggi, pemberian betametason untuk pasien <34 minggu, MgSO4
parenteral dan follow-up tekanan darah postpartum.44
a. Persalinan prematur
Oleh karena preeklamsia bertanggung jawab atas sekitar 20%-30% dari
semua kelahiran prematur, pilihan manajemen yang tersedia untuk
mengoptimalkan kondisi janin seperti pemberian kortikosteroid antenatal dan
infus magnesium sulfat terutama ditujukan untuk mencegah outcome yang
merugikan terkait dengan prematuritas. Selain itu, pencegahan buruknya outcome
janin melibatkan optimalisasi waktu persalinan. Akan tetapi, pemilihan waktu
persalinan bukanlah semata-mata intervensi untuk mengurangi komplikasi janin,

17
dan memerlukan pertimbangan yang cermat antara kondisi dan usia gestasi janin
serta kondisi ibu. 37
Kortikosteroid antenatal direkomendasikan jika seorang wanita dengan
preeklamsia diperkirakan melahirkan prematur dalam tujuh hari ke depan. Antara
usia kehamilan 24 dan 34 minggu, pematangan paru janin dapat dipercepat
dengan penggunaan betametason (dua dosis intramuskular 12 mg yang diberikan
dalam 24 jam) atau deksametason (empat dosis intramuskular 6 mg yang
diberikan dengan interval 12 jam). Setelah usia kehamilan 34 minggu, beberapa
percobaan tidak menunjukkan manfaat dari pemberian kortikosteroid.
Kortikosteroid tunggal (betametason atau deksametason) dapat mengurangi risiko
kematian perinatal dan komplikasi neonatal termasuk sindrom gangguan
pernapasan (RDS), enterokolitis nekrotikans, dan perawatan intensif pada
kehamilan dengan risiko kelahiran prematur. 37,45
b. Manajemen ibu
Mengelola preeklamsia juga melibatkan optimalisasi kondisi ibu dengan
antihipertensi, dan magnesium sulfat jika diperlukan, yang juga dapat
memberikan manfaat bagi janin. 37
Penatalaksanaan preeklamsia tanpa gejala berat meliputi pemantauan
tekanan darah dua kali seminggu, pemeriksaan laboratorium mingguan (hitung
darah lengkap dan pemantauan kadar kreatinin, alanin transaminase, dan/atau
kadar transaminase aspartat), uji nonstres janin dua kali seminggu, indeks cairan
ketuban mingguan, dan ultrasonografi pertumbuhan janin setiap tiga minggu.
Ultrasonografi Doppler arteri umbilikalis janin dianjurkan jika terdapat IUGR
(Intrauterine Growth Retardation). Profilaksis kejang dengan MgSO4 tidak
diperlukan kecuali gejala berat berkembang. Waktu persalinan dipertimbangkan
berdasarkan risiko prematuritas dan perburukan preeklamsia. 45
Untuk meningkatkan outcome ibu, persalinan umumnya diindikasikan
pada usia kehamilan 37 minggu untuk wanita yang memiliki preeklamsia tanpa
gejala berat. Persalinan segera antara 34 minggu dan 36 minggu, enam hari tidak
dianjurkan karena peningkatan risiko sindrom gangguan pernapasan neonatus.45

18
 i. MgSO4
MgSO4 membantu mencegah eklampsia dan solusio plasenta pada wanita
yang mengalami preeklamsia dengan gejala berat. MgSO4 lebih efektif untuk
mencegah kejang eklampsia berulang dan menurunkan kematian ibu
Dibandingkan penggunaan fenitoin (Dilantin), diazepam (Valium), atau
kombinasi klorpromazin, prometazin, dan meperidine (Demerol). Tekanan darah
hanya sedikit meningkat pada 30% sampai 60% wanita dengan eklampsia. Mereka
dengan preeklamsia tanpa gejala berat harus dipantau secara ketat, dan MgSO4
harus dimulai jika gejala berat berkembang.45
Wanita dengan fungsi ginjal normal tidak memerlukan pemeriksaan
magnesium serum rutin; namun, pengujian harus dilakukan setiap enam jam pada
Wanita dengan refleks patella menghilang, peningkatan kadar kreatinin, atau
penurunan produksi urin. Toksisitas magnesium dapat menyebabkan depresi
pernapasan, depresi sistem saraf pusat, dan henti jantung. 45
Infus MgSO4 harus dihentikan jika ditemukan tanda-tanda toksisitas
magnesium dan kadar magnesium serum segera diperiksa jika refleks tendon
hilang, laju pernapasan menurun hingga kurang dari 12 napas per menit, atau urin
output kurang dari 30 mL per jam. Overdosis dan kematian ibu disebabkan oleh
pemberian MgSO4 yang tidak tepat. Antidotum terhadap overdosis MgSO4
adalah kalsium glukonat 1 g yang diberikan secara intravena selama dua menit. 45
ii. Manajemen tekanan darah
Penurunan tekanan darah yang berlebihan pada pasien preeklamsia dapat
menyebabkan insufisiensi uteroplasenta. Pedoman NICE merekomendasikan
untuk memulai terapi ketika tekanan darah melebihi 150/100 mmHg, dengan
tujuan menjaga tekanan darah di bawah level ini dan pedoman SOGC setuju
dengan hal ini. Pedoman ACOG lebih konservatif karena mengkhawatirkan efek
samping terapi antihipertensi pada kehamilan selain itu ACOG menyampaikan
bahwa komplikasi jarang terjadi pada tekanan darah 150/100 mmHg, sehingga
merekomendasikan pengobatan hanya untuk tekanan darah di atas 160/110
mmHg.45,46
Penghambat Angiotensin-converting enzyme (ACE) dan alpha blocker
tidak diperbolehkan penggunaannya pada kehamilan. Pilihan antihipertensi harus

19
dipandu oleh penilaian individual pasien dan risiko efek samping. 46 Labetalol dan
hidralazin intravena biasanya digunakan untuk manajemen akut dan keduanya
memiliki efektivitas yang sama. Nifedipin oral direkomendasikan sebagai
alternatif, terutama ketika penurunan tekanan darah segera diperlukan dan akses
intravena belum dapat dilakukan.45
Tekanan darah harus diperiksa setidaknya setiap 5 menit dan jika refrakter,
pemantauan invasive harus dipertimbangkan. Semua wanita dengan hipertensi
berat harus ditangani minimal di Pusat layanan tingkat 2 sampai stabil.47
iii. Persalinan
Pada setiap kehamilan, persalinan diindikasikan ketika terdapat kondisi
yang mengancam jiwa, yang dapat berupa hipertensi refrakter berat, eklamsia,
solusio plasenta atau sindrom HELLP yang memburuk dengan cepat, atau
disfungsi ginjal. Setelah usia viabel, persalinan dapat diindikasikan pada
gangguan janin yang serius dengan perubahan Doppler atau CTG preterminal. 47
Upaya persalinan pervaginam direkomendasikan pada wanita yang
mengalami preeklamsia dengan gejala berat jika tidak dikontraindikasikan.
Indikasi untuk persalinan sesar meliputi kejang berulang yang refrakter terhadap
manajemen medis, peningkatan tekanan darah yang berat dan resisten terhadap
obat antihipertensi, dan perburukan ibu atau janin yang masih jauh dari prediksi
kelahiran. Beberapa ahli merekomendasikan persalinan sesar pada pasien
preeklamsia dengan gejala berat dengan belum adanya pematangan yang
memerlukan persalinan sebelum usia kehamilan 30 minggu. 47

2.2 Sindroma HELLP

Sindroma HELLP adalah gangguan multisistemik pada kehamilan dengan
adanya hemolisis, disfungsi hati dan trombositopenia pada pemeriksaan
laboratorium. Sindroma HELLP sering dikaitkan dengan preeklamsia berat atau
eklampsia, tetapi juga dapat didiagnosis yang tidak berhubungan dengan
keduanya. Pasien hamil dengan preeklamsia memiliki faktor utama sebagai
fenomena sekunder pada pasien dengan sepsis, Acute Respiratory Distress
Syndrome (ARDS), gagal ginjal, dan penyakit organ multipel dengan
Disseminated Intravascular Coagulation (DIC).48

20
 Sindroma HELLP diperkirakan terjadi pada 0,1% - 0,6% dari seluruh
kehamilan dan 4% -12% dari pasien dengan preeklamsia.. Sindroma HELLP
berdasarkan angka kejadian sampai saat ini masih belum diketahui secara pasti
disebabkan munculnya sindroma HELLP sulit diduga serta Sindroma HELLP
saat ini belum diketahui, meskipun teori seperti yang dijelaskan dalam
patofisiologi telah dipaparkan. Faktor yang berhubungan dengan timbulnya
sindroma HELLP meliputi sebagai berikut:49
 Kehamilan sebelumnya dengan HELLP syndrome (19-25% kemungkinan
kekambuhan pada setiap kehamilan)
 Preeklamsia atau hipertensi yang diinduksi kehamilan
 Wanita di atas usia 25 tahun
 Kaukasia
 Multipara (melahirkan dua kali atau lebih)

Diagnosis sindroma HELLP secara obyektif lebih berdasarkan hasil

laboratorium, sedangkan manifestasi klinis bersifat subyektif, kecuali jika keadaan
sindroma HELLP semakin berat. Berdasarkan hasil laboratorium dapat ditemukan
anemia hemolisis, disfungsi hepar, dan trombositopeni.50,51,52
Sindroma HELLP ditandai dengan: 52
1. Hemolisis
Tanda hemolisis dapat dilihat dari ptekie, ekimosis, hematuria, dan secara
laboratorik adanya Burr cells pada apusan darah tepi
2. Elevated liver enzymes
Dengan meningkatnya SGOT, SGPT (> 70 iu) dan LDH (> 600 iu) maka
merupakan tanda degenerasi hati akibat vasospasme luas. LDH > 1400 iu,
merupakan tanda spesifik akan kelainan klinik.
3. Low platelets
Jumlah trombosit < 100.000/mm3 merupakan tanda koagulasi
intravaskuler. Tiga kelainan utama pada sindrorn HELLP berupa
hemolisis, peningkatan kadar enzim hati dan jumlah trombosit yang
rendah. Banyak penulis mendukung nilai laktat dehidrogenase (LDH) dan
bilirubin agar diperhitungkan dalam mendiagnosis hemolisis.

21
Kriteria diagnosis sindroma HELLP (University of Tennessee, Memphis) 52
1. Hemolisis
a. Kelainan apusan darah tepi
b. Total bilirubin > 1,2 mg/dl
c. Laktat dehidrogenase (LDH) > 600 U/L
2. Peningkatan fungsi hati
a. Serum asparte aminotransferase (AST) > 70 U/L
b. Laktat dehidrogenase (LDH) > 600 U/L
3. Jumlah trombosit yang rendah
a. Hitung trombosit < 100.000/mm3

Terdapat dua klasifikasi yang digunakan untuk mengklasifikasikan stadium

Sindrom HELLP yakni Klasifikasi Mississippi dan Klasifikasi Tennesse.
Klasifikasi Mississippi membagi Sindrom HELLP menjadi 3 kelas berdasarkan
jumlah trombosit, level AST atau ALT, dan level LDH: 52
 Kelas 1 : trombosit <50.000/μL, level AST/ALT >70 IU/L, dan level LDH
>600 IU/L (13% insidens perdarahan)
 Kelas 2 : trombosit 50.000-100.000/μL, level AST/ALT >70 IU/L, dan
level LDH >600 IU/L (8% insidens perdarahan)
 Kelas 3 : trombosit 100.000-150.000/μL, level AST/ALT >40 IU/L, dan
level LDH >600 IU/L (tidak ada risiko perdarahan)

Sementara Klasifikasi Tennessee membagi Sindrom HELLP menjadi dua

yakni komplit dan parsial: 52
1. Sindrom HELPP Komplit :
a. Trombosit ≤100.000/Μl
b. Level AST/ALT ≥70 IU/L
c. Level LDH ≥600 IU/L atau Kadar Bilirubin ≥2mg/dL
2. Sindrom HELLP Parsial :
a. ELLP : Peningkatan level enzim hati, trombositopenia,
tanpa hemolisis

b. EL : Peningkatan level enzim hati yang ringan,

22
 tanpa trombositopenia, tanpa hemolisis
c. LP : Trombositopenia, tanpa hemolisis, level enzim hati
normal
d. HEL : Hemolisis, disfungsi liver, tanpa trombositopenia52

2.3 Eklampsia
Eklampsia merupakan keadaan dimana ditemukan serangan kejang tiba-
tiba yang dapat disusul dengan koma pada wanita hamil, persalinan atau masa
nifas yang menunjukan gejala preeklamsia sebelumnya. Kejang tersebut bersifat
grand mal dan bukan diakibatkan oleh kelainan neurologis.46
Pada umumnya serangan kejang didahului dengan memburuknya
preeklamsia dan terjadinya gejala-gejala nyeri kepala di daerah frontal, gangguan
penglihatan, mual keras, nyeri di daerah epigastrium, dan hiperrefleksia. Menurut
Sibai terdapat beberapa perubahan klinis yang memberikan peringatan gejala
sebelum timbulnya kejang, adalah sakit kepala yang berat dan menetap,
perubahan mental sementara, pandangan kabur, fotofobia, iritabilitas, nyeri
epigastrik, mual, muntah. Namun, hanya sekitar 50% penderita yang mengalami
gejala ini.12,46
Patofisiologi kejang eklamptik belum diketahui secara pasti. Kejang eklamptik
dapat disebabkan oleh hipoksia karena vasokonstriksi lokal otak, dan fokus
perdarahan di korteks otak. Kejang juga sebagai manifestasi tekanan pada pusat
motorik di daerah lobus frontalis. Beberapa mekanisme yang diduga sebagai
etiologi kejang adalah sebagai berikut :53
a) Edema serebral
b) Perdarahan serebral
c) Infark serebral
d) Vasospasme serebral
e) Pertukaran ion antara intra dan ekstra seluler
f) Koagulopati intravaskuler serebral
g) Ensefalopati hipertensi

23
2.4 Sel Darah Putih (Leukosit)
Sel darah putih (White Blood Cell, Leukosit) adalah sekelompok sel
berinti heterogen yang dapat ditemukan dalam sirkulasi setidaknya selama satu
periode hidupnya. Konsentrasi normalnya dalam darah bervariasi antara 4000 dan
10.000 per mikroliter. Meskipun leukosit jauh lebih sedikit daripada sel darah
merah, sel darah putih penting untuk pertahanan tubuh melawan penyakit. Rata-
rata, ada 4000 sampai 11.000 leukosit / mm 3, dan jumlahnya kurang dari 1 persen
dari total volume darah.54,55
Leukosit memainkan peran paling penting dalam fagositosis dan
kekebalan dan karena itu dalam pertahanan melawan infeksi. Sel darah putih
adalah satu-satunya sel lengkap dalam darah, dimana mengandung inti dan
organel biasa. Leukosit membentuk pasukan pelindung dan bergerak yang
membantu mempertahankan tubuh terhadap kerusakan oleh bakteri, virus, parasit,
dan sel tumor. Karena itu, leukosit memiliki beberapa karakteristik yang sangat
khusus. Sel darah merah terbatas pada aliran darah dan berfungsi di dalam darah.
Sel darah putih, sebaliknya, dapat masuk dan keluar dari pembuluh darah (dengan
proses yang disebut diapedesis). Sistem peredaran darah hanyalah alat transportasi
ke area tubuh yang dibutuhkan untuk respons peradangan atau kekebalan. 54,55
Sel darah putih yang merupakan sekelompok sel berinti heterogen dapat
menemukan area kerusakan jaringan dan infeksi tubuh dengan menanggapi bahan
kimia tertentu yang berdifusi dari sel-sel yang rusak. Kemampuan ini disebut
kemotaksis positif. Sel darah putih bergerak melalui ruang jaringan dengan
gerakan ameboid (membentuk ekstensi sitoplasma yang membantu bergerak)
untuk menunjukkan area kerusakan jaringan dan berkumpul dalam jumlah besar
untuk menghancurkan mikroorganisme atau sel mati. Setiap sel darah merah
bergerak untuk bertindak, tubuh mempercepat produksi leukosit, dan sebanyak
dua kali jumlah normal leukosit dapat muncul dalam darah dalam beberapa jam.
54,55

2.4.1 Tipe-Tipe Leukosit

Leukosit diklasifikasikan menjadi dua kelompok besar, tergantung pada

kandungan butiran yang terlihat di sitoplasma, yaitu granulosit dan agranulosit.

24
Granulosit adalah sel darah putih yang mengandung granul. Granulosit termasuk
neutrofil, eosinofil dan basofil. Sedangkan agranulosit tanpa adanya granul di
sitoplasmanya. Inti agranulosit berbentuk oval bulat atau berbentuk ginjal.
Agranulosit termasuk limfosit dan monosit. Sel darah putih dan jenis-jenisnya
dapat dilihat pada Gambar 2.5.9,46

Gambar 2.5. Sel Darah Putih dan Jenis-jenisnya46

Ada tiga jenis utama sel darah putih yang mengandung mitokondria, yaitu
neutrofil, limfosit, dan monosit. Neutrofil adalah jenis sel darah putih yang paling
banyak, terhitung 50% -70%; jenis terbanyak kedua adalah limfosit, terhitung
20% -40%; dan yang paling sedikit adalah monosit, sekitar 3% -8%. Neutrofil
mengandung jumlah salinan asam deoksiribonukleat mitokondria yang sangat
rendah dan metabolisme di mitokondria terjadi melalui glikolisis anaerob dengan
produksi sedikit adenosin trifosfat.55,56

2.4.1.1 Neutrofil
Neutrofil memiliki nukleus multilobed (3-5 lobus) dan memiliki butiran
granul yang halus. Sitoplasma pada neutrofil secara keseluruhan berwarna merah
muda. Neutrofil adalah fagosit di lokasi infeksi akut.55,57

25
 Gambar 2.6. Neutrofil55,57

2.4.1.2 Eosinofil
Eosinofil memiliki inti bilobed biru-merah dan butiran sitoplasma merah
besar. Jumlahnya meningkat dengan cepat selama alergi dan infeksi oleh cacing
parasit (cacing pipih, cacing pita, dll.).31,53

Gambar 2.7. Eosinofil55,57

2.4.1.3 Basofil
Basofil, sel darah putih yang paling langka, memiliki inti berbentuk S
yang mengandung butiran besar yang mengandung histamin berwarna biru tua.
Histamin adalah bahan kimia peradangan yang membuat ekstravasasi cairan dari
pembuluh darah dan menarik sel darah merah lain ke tempat peradangan.55,57

Gambar 2.8. Basofil 55,57

26
2.4.1.4 Limfosit
Limfosit memiliki inti ungu tua yang besar yang menempati sebagian
besar volume sel. Hanya sedikit lebih besar dari sel darah merah, limfosit berada
di jaringan limfatik, di mana mereka memainkan peran penting dalam respon
imun. 55,57
Terdapat dua jenis limfosit:
 Limfosit T: memberikan imunitas yang dimediasi sel.
 Limfosit B: memberikan kekebalan humoral.
Limfosit berfungsi terutama dalam kaitannya dengan sistem kekebalan.
Namun, fungsi limfosit tertentu adalah untuk menempelkan diri pada organisme
penyerang tertentu dan menghancurkannya.53,57

Gambar 2.9. Limfosit53,57

2.4.1.5 Monosit
Monosit adalah sel darah putih terbesar. Monosit memiliki inti yang
berlekuk (seperti ginjal)menyerupai limfosit besar. Ketika mereka bermigrasi ke
jaringan, mereka berubah menjadi makrofag. Makrofag sangat penting dalam
melawan infeksi kronis, seperti tuberkulosis.53,57

Gambar 2.10. Monosit53,57

27
Granulosit dan monosit melindungi tubuh dari organisme yang menyerang dengan
menelannya melalui proses fagositosis. 53,57

2.4.2 Fungsi Leukosit

Beberapa fungsi dari leukosit antara lain adalah : 58

1. Fagositosis
a. Neutrofil dan monosit menelan partikel asing dan bakteri melalui
aksi fagositik.
2. Pertahanan tubuh
a. Leukosit memproduksi antibodi dan meningkatkan kekuatan daya
tahan terhadap infeksi apa pun.
3. Pembentukan fibroblas
a. Limfosit dapat diubah menjadi fibroblas di daerah peradangan dan
membantu proses perbaikan dan regenerasi jaringan.
4. Sekresi heparin
a. Leukosit basofil mengeluarkan heparin (zat hati), yang mencegah
pembekuan intravaskular.
5. Fungsi anti histamin
a. Eosinofil melindungi tubuh dari kondisi alergi di mana histamin
diproduksi secara berlebihan.
6. Produksi zat tromboplastik
a. Membantu proses koagulasi dan penyimpanan zat bekuan darah.
7. Menghancurkan Sel Kanker
a. Selain mengenali dan membunuh sel yang terinfeksi virus, limfosit
T juga dapat menargetkan dan membunuh sel tumor atau sel
abnormal.
8. Pembuatan trephones
a. Leukosit memproduksi zat tertentu yang disebut trephones dari
protein plasma, yang memberikan pengaruh besar pada nutrisi,
pertumbuhan dan perbaikan jaringan.

28
2.4.3 Pembentukan Leukosit

Pembentukan sel darah putih berasal dari 2 jalur pembentukan yaitu

mielositik dan limfositik. Garis limfositik dimulai dengan limfoblas; yang
menghasilkan limfosit, dan garis keturunan mielositik yang dimulai dengan
mieloblas; yang menghasilkan sel darah putih lainnya. Granulosit dan monosit
hanya terbentuk di sumsum tulang.55
Limfosit diproduksi terutama di berbagai organ limfogen, termasuk
kelenjar getah bening, limpa, timus, amandeldan berbagai limfoid yang terletak di
sumsum tulang, ususdan tempat lain. Seperti produksi eritrosit, pembentukan
leukosit dan trombosit dirangsang oleh hormon. Faktor perangsang koloni (CSF)
dan interleukin ini tidak hanya mendorong sumsum tulang merah untuk
mengeluarkan leukosit, tetapi juga meningkatkan kemampuan leukosit yang
matang untuk melindungi tubuh dengan dilepaskan sebagai respons terhadap
sinyal kimia tertentu seperti bahan kimia inflamasi dan bakteri tertentu atau
toksinnya. Sel darah putih yang terbentuk di sumsum tulang, terutama granulosit,
disimpan di dalam sumsum hingga dibutuhkan dalam sistem peredaran darah. 55

2.4.4 Hitung Jenis Leukosit

Parameter hitung sel darah lengkap (CBC) termasuk rasio neutrofil-

limfosit (NLR), rasio limfosit-monosit (LMR), dan rasio platelet-limfosit (PLR)
telah digunakan untuk mendeteksi penyakit ganas atau prediksi prognosis pada
berbagai penyakit. Meskipun CBC bukan alat skrining yang baik untuk penyakit
yang berhubungan dengan kehamilan, CBC dapat memberikan informasi
fisiologis yang bagi kehamilan.59,60
Persalinan merupakan respon peradangan. Oleh karena itu, parameter CBC
dapat digunakan untuk memprediksi kelahiran prematur. Baru-baru ini, beberapa
penelitian telah melaporkan hubungan antara parameter CBC dengan penyakit
dalam kehamilan seperti GDM, gangguan hipertensi, dan kelahiran
prematur. 54Hitung darah lengkap (CBC) adalah cara yang hemat biaya dan mudah
untuk menentukan toksisitasdan variasi dalam proporsi berbagai jenis leukosit
seperti rasio neutrofil-ke-limfosit (NLR) dan rasio limfosit-ke-monosit (LMR).
59,60

29
 Sel darah putih dapat dihitung secara manual di ruang yang dirancang
khusus (Neubauer) atau dengan penghitung otomatis. Yang terakhir banyak
digunakan, menawarkan keunggulan akurasi dan kecepatan yang lebih tinggi
dibandingkan teknik manual. Untuk menentukan perbedaannya, setetes darah
dioleskan tipis-tipis pada kaca objek, dikeringkan dengan udara, dan diwarnai
dengan pewarnaan Romanofsky, paling umum adalah teknik Wright atau May-
Grunewald-Giemsa. Dua ratus sel kemudian dihitung dan diklasifikasikan. Putzu,
dkk (2013) mengembangkan metode untuk mengidentifikasi semua jenis sel darah
putih yang ada dalam gambar mikroskopis, dimana identifikasi leukosit dilakukan
pada langkah pertama, mencakup identifikasi dan pemisahan leukosit yang
dikelompokkan dan diakhiri dengan pembersihan citra, di mana semua komponen
abnormal dikeluarkan dari citra. Langkah kedua berhubungan dengan pemilihan
nukleus dan sitoplasma setiap leukosit. Langkah ketiga berhubungan dengan
ekstraksi ciri, dan tahap terakhir berlanjut ke klasifikasi leukosit. Seluruh proses
dapat dibuat skema seperti yang ditunjukkan pada Gambar 2.11. 56,58,61

Gambar 2.11. Metode Perhitungan Jenis dengan Skala Makroskopik56

Konsentrasi sel darah putih yang berada di dalam darah memiliki sekitar
11000 sel darah putih / mm3 darah. Persentase normal dari berbagai jenis sel darah
putih kira-kira sebagai berikut:55
a. Neutrofil 62,0%
b. Eosinofil 2,3%
c. Basofil 0,4%
d. Monosit 5,3%

30
 e. Limfosit 30,3%

Gambar 2.12. Tipe Hitung Jenis Leukosit55

2.4.5 Rasio Neutrofil – Limfosit (NLR)

Neutrophil-to-lymphocyte ratio (NLR), dihitung sebagai rasio jumlah sel

neutrofil dan limfosit dalam darah tepi yang muncul sebagai indikator prognostik
yang obyektif, mudah didapat, berbiaya rendah, dan dapat direproduksi pada
beberapa gangguan neurologis seperti stroke, multiple sclerosis dan TBI. Rasio
jumlah limfosit neutrofil (NLR) adalah pemeriksaan sederhana dan baik dalam
mendiagnosis sepsis akibat infeksi bakteri dibandingkan dengan parameter rutin,
seperti total leukosit.62
Rasio neutrofil terhadap limfosit (NLR) adalah parameter sederhana untuk
menilai status inflamasi dengan mudah.NLR dapat diperoleh dari data hitung jenis
darah, yang biayanya lebih rendah dibanding biomarker lain.Rasio neutrofil-
limfosit, yang diwakili oleh jumlah neutrofil dibagi jumlah limfosit, dapat dengan
mudah dikumpulkan dari data pemeriksaan darah rutin. Karena kenyamanan dan
biayanya yang rendah, ini dapat berfungsi sebagai indikator pengamatan penyakit-
penyakit tertentu. Rasio neutrofil-ke-limfosit darah perifer (NLR) adalah indikator
peradangan sistemik dan infeksi bakteri yang mudah didapat, dan memiliki nilai
prediksi yang lebih tinggi.63,64

2.4.5.1 NLR untuk Identifikasi Penyakit

Selama dekade terakhir, efektivitas NLR telah diakui dalam berbagai
patologi. Tingkat neutrofil meningkat sebagai bagian dari kaskade inflamasi,

31
sedangkan limfosit berkurang selama sepsis, membuat biomarker subklinis baru
dengan nilai prognostik dalam penyakit onkologis, kardiovaskular dan
infeksi. 59Hal ini juga terlihat dalam stratifikasi kematian pada kejadian jantung
utama, dan sebagai faktor prognostik yang kuat dalam beberapa jenis kanker, atau
sebagai prediktor dan penanda patologi inflamasi atau infeksi (seperti adalah
apendisitis pediatrik) dan komplikasi pasca operasi. 63, 64
Penelitian lain menunjukkan bahwa nilai NLR yang tinggi dikaitkan
dengan infeksi perut yang parah dan hasil yang lebih buruk, alasan mengapa NLR
mulai diterapkan sebagai prediktor untuk mengevaluasi hasil pada pasien bedah.
Sebagai contoh, bukti yang terkumpul menunjukkan bahwa NLR merupakan
faktor prognostik untuk gagal jantung (1), perdarahan subarachnoid dewasa (2)
dan kanker lambung (3). Salah satu mekanisme yang mungkin mendasari berbagai
aplikasi NLR adalah respon inflamasi, yang meningkatkan neutrofil yang
bersirkulasi dan penurunan limfosit.64,65
NLR juga dapat digunakanuntuk studi kohort prospektif skala besar untuk
membantu menentukan apakah penurunan adenosin trifosfat setelah persalinan
caesar terkait dengan penundaan laktasi. Baru-baru ini, nilai NLR yang tinggi
telah terbukti menjadi faktor prognostik penting pada kanker kolorektal, kanker
payudara, karsinoma sel ginjal, dan kanker ovarium.Bukti terbaru menunjukkan
bahwa mengukur rasio subtipe sel darah, seperti rasio neutrofil-ke-limfosit (NLR),
mungkin memiliki signifikansi prognostik untuk penyakit yang berhubungan
dengan peradangan derajat rendah kronis.66,67
NLR secara sintetis dapat mengekspresikan keseimbangan antara status
inflamasi pro-tumor dan respon imun antitumor, dengan nilai rasio yang tinggi
mewakili perubahan sistem imun yang diinduksi oleh tumor ke arah pola pro-
tumor. Selain beberapa penyakit sistematis, dalam beberapa tahun terakhir,
beberapa penelitian juga melaporkan hubungan NLR dan PLR dengan fenotipe
dan prognosis penyakit ginjal, termasuk penyakit ginjal kronis (CKD), cedera
ginjal akut (AKI) dan glomerulonefritis progresif cepat (RPGN). 65 Rasio neutrofil
terhadap limfosit juga telah dilaporkan sebagai alat sederhana dan dapat
direproduksi untuk mendeteksi ketidakseimbangan antara respon proinflamasi dan

32
anti inflamasi. Pada stres dan inflamasi sistemik, jumlah neutrofil meningkat dan
jumlah limfosit menurun, mencerminkan besarnya stres dan peradangan.68–70

Neutrophil-to-lymphocyte ratio (NLR), dihitung sebagai rasio jumlah sel

neutrofil dan limfosit dalam darah tepi yang muncul dengan cepat sebagai
indikator prognostik yang obyektif, mudah didapat, berbiaya rendah, dan dapat
direproduksi pada beberapa gangguan neurologis seperti stroke, multiple sclerosis
dan TBI. Menariknya, para peneliti telah mempelajari hubungan antara berbagai
kondisi medis dan proporsi berbagai jenis leukosit, yaitu rasio neutrofil-ke-
limfosit (NLR) dan rasio limfosit-ke-monosit (LMR). Peningkatan rasio NLR
perifer diakui sebagai indikator prognostik yang buruk pada berbagai penyakit.71
Rasio neutrofil terhadap limfosit (NLR) yang dapat dihitung langsung dari
hitung darah lengkap merupakan parameter yang dapat diterima sebagai indikator
inflamasi sistemik.Rasio neutrofil terhadap limfosit (NLR) juga merupakan
indikator yang berguna peradangan sistemik untuk skrining gangguan kognitif.
Pasien dengan gangguan kognitif atau penyakit alzheimer telah dilaporkan
mengalami peningkatan NLR dibandingkan dengan kontrol yang sehat.67,72
Dalam beberapa tahun terakhir, beberapa penelitian telah melaporkan
bahwa beberapa indikator inflamasi yang bersirkulasi, terutama rasio neutrofil-ke-
limfosit (NLR), dapat berfungsi sebagai biomarker yang berharga untuk
memprediksi keterlibatan sistemik dan keparahan perjalanan penyakit IgAV. NLR
telah dipelajari dalam berbagai penyakit imunologi dan infeksi serta gangguan
kardiologis. NLR hanya diperoleh dengan menggunakan hitung darah lengkap
(CBC), yang merupakan tes yang paling sering dilakukan di rumah sakit. NLR
telah dievaluasi pada berbagai gangguan jantung, termasuk penyakit jantung
aterosklerotik. Studi telah mengungkapkan nilai prognostik yang cukup besar
selain korelasi positif yang signifikan. Nilai prediksi NLR untuk penyakit arteri
perifer, stenosis aorta kalsifikasi, keberadaan, keparahan dan luasnya penyakit
arteri koroner, dan banyak gangguan kardiovaskular lainnya telah ditunjukkan.69,73

Rasio neutrofil terhadap limfosit (NLR) dasar telah dikonfirmasi sebagai

indikator prognostik jangka pendek potensial untuk pasien dengan gagal hati
hepatitis B akut-kronis. Rasio jumlah limfosit neutrofil (NLR) merupakan
pemeriksaan yang sederhana dan baik dalam mendiagnosis sepsis akibat infeksi

33
bakteri dibandingkan dengan parameter rutin, seperti leukosit total dan CRP.
Demikian pula, Holub dkk menjelaskan bahwa uji diagnostik NLR pada sepsis
memiliki sensitivitas. dari 91% dan spesifisitas 96% karena infeksi bakteri. 62, 75, 76

2.5 NLR pada Preeklamsia

Kehamilan merupakan keadaan peradangan ringan yang menahun dapat
mempengaruhi, baik secara langsung atau tidak langsung, parameter hematologi
tertentu. Secara khusus, Rasio Neutrofil-Limfosit (NLR) dan Distribusi sel darah
Merah (RDW) telah ditemukan meningkat pada preeklamsia dan berbagai
komplikasi yang mempengaruhi hasil kehamilan. Nilai NLR pada kehamilan
normal berkisar antara 2,6-3,6, sedangkan pada preeklamsia bervariasi antara 3,5-
5.6.74
Parameter hitung sel darah lengkap (CBC) termasuk rasio neutrofil-
limfosit (NLR), rasio limfosit-monosit (LMR), dan rasio platelet-limfosit (PLR)
telah digunakan untuk mendeteksi penyakit ganas atau prediksi prognosis pada
berbagai penyakit.60
Preeklamsia adalah gangguan multisistem yang dapat terjadi pada
kehamilan. Preeklamsia menyebabkan pengaktifan dari faktor imunologi seperti
stimulasi peradangan sistemik yang menyebabkan peningkatan kadar neutrofil,
aktivasi trombosit dan disfungsi endotel . Etiologi preeklamsia belum jelas,
terdapat beberapa faktor yang dapat mempengaruhi preeklamsia seperti disposisi
genetik, invasi plasenta abnormal, dan imunologis atau respon inflamasi
berlebihan. Preeklamsia meningkatkan aktivasi leukosit seperti neutrofil sebagai
akibat dari peningkatan pelepasan syncytiotrophoblast microparticles (STBM)
dari plasenta vili. Aktivasi neutrofil menghasilkan produksi ROS dan pelepasan
sitokin pro-inflamasi yang akan menyebabkan kerusakan endotel. Selain itu,
aktivasi leukosit yang juga meningkatkan migrasi leukosit trans-plasenta.75
Pada preeklamsia terjadi peningkatan kadar DNA bebas sel ibu dan
berkorelasi dengan tingkat keparahan penyakit. Gupta et al. melakukan analisis ex
vivo untuk menentukan pengaruh STBM pada aktivasi neutrofil dan Neutrophil
Extracellular Traps (NET) dalam kaitannya dengan PE. Hasil penelitiannya
mengungkapkan STBM dan IL-8 plasenta mengaktifkan neutrofil yang
selanjutnya mengarah ke produksi NET dalam jalur yang dimediasi ROS.

34
Meskipun NET bersifat umum terhadap mikro-organisme, NET juga dapat
menjebak mikropartikel lebih kecil dari diameter 200 nm seperti STBM. Pada
plasenta preeklamsia menunjukkan adanya peningkatan NET di ruang antar-vili di
dekat STB yang berasal dari STBM dan plasenta IL-8. 75
Sel trofoblas yang melapisi vili korionik berinteraksi dengan NET dengan
cara yaitu, NET menghalangi migrasi trofoblas dan faktor yang dilepaskan dari
neutrofil trofoblas bersifat pro-angiogenik untuk melepaskan peningkatan faktor
pertumbuhan endotel untuk pembentukan pembuluh darah. Rasio neutrofil-
limfosit (NLR) meningkat pada kehamilan dengan PE dibandingkan dengan
normotensi. Moodley dkk. Dalam penelitiannya menemukan peningkatan NET di
ruang antar vili plasenta pada kehamilan PE. Ditemukan juga peningkatan aktivasi
dan produksi neutrofil NET dalam sirkulasi wanita yang mengalami PE. Pengaruh
preeklamsia terhadap neutrofil tersebut dapat dilihat pada gambar 2.13 berikut.75

Gambar 2.13. Pengaruh Preeklamsia terhadap Neutrofil 75

Beberapa penelitian menunjukkan bahwa aktivasi leukosit memainkan

peran yang signifikan selama proses preeklamsia. Ditemukan aktivasi leukosit
berupa peningkatan pembentukan superoksida dan integrin CD11b yang
ditingkatkan dan ekspresi CD64 dalam monosit dan neutrofil pada wanita dengan
preeklamsia. Leukosit yang teraktivasi juga melepaskan berbagai zat seperti
sitokin interleukin-8 dan tumor necrosis factor-α, yang mampu memediasi fungsi
endotel. Interaksi antara leukosit yang diaktifkan, trombosit dan endotel vaskular
dapat menyebabkan cedera vaskular selama kehamilan. Aktivasi neutrofil tersebut

35
sebagai komponen utama dari respon inflamasi yang berlebihan pada sistem
vaskular ibu selama preeklamsia.76,77
Respon inflamasi sistemik yang berlebihan adalah dasar dari manifestasi
klinis preeklamsia, tetapi penyebab respon inflamasi ini pada kehamilan normal
dan preeklamsia belum sepenuhnya dipahami. Leukosit yang bersirkulasi pada ibu
diaktifkan dalam kehamilan dan selanjutnya diaktifkan pada preeklamsia. Semua
jenis leukosit utama, seperti neutrofil, limfosit, dan monosit diaktifkan. Lipid
disekresikan oleh plasenta yang bertanggung jawab untuk aktivasi leukosit dan
bersirkulasi melalui ruang intervillous. Karena leukosit yang diaktifkan ini masuk
kembali ke sirkulasi sistemik ibu, mereka bertanggung jawab atas disfungsi
vaskular yang terkait dengan PE.78
Neutrofil biasanya dianggap sebagai garis pertahanan pertama melawan
infeksi di lokasi luka. Studi terbaru melaporkan bahwa neutrofil juga menyusup
ke jaringan pembuluh darah sistemik pada wanita dengan preeklamsia, sehingga
menyebabkan peradangan vaskular.Pada wanita dengan preeklamsia, neutrofil
diaktifkan saat bersirkulasi melalui ruang intervillous dan terkena lipid teroksidasi
yang disekresikan oleh plasenta. Neutrofil yang diperoleh dari wanita preeklamsia
mengekspresikan siklooksigenase-2 secara signifikan lebih banyak daripada
neutrofil yang diperoleh dari wanita hamil yang sehat atau wanita tidak hamil
yang sehat.Perubahan nilai parameter hematologi seperti rasio neutrofil-limfosit
(NLR), rasio platelet-limfosit (PLR), lebar distribusi sel darah merah (RDW),
volume trombosit rata-rata (MPV), dan plateletcrit (PCT) dikenal sebagai Penanda
respon inflamasi sistemik (SIR). Penanda ini telah diteliti secara terpisah pada
pasien dengan PE pada penelitian sebelumnya, sedangkan beberapa peneliti
menemukan penanda ini untuk membantu dalam memprediksi keberadaan atau
tingkat keparahan penyakit.78
Rasio Neutrofil-Limfosit (NLR) merupakan salah satu penanda
terjadinyainflamasi sistemik. Ini telah menjadi hotspot penelitian dalam beberapa
tahun terakhir, berpartisipasi dalam perkembangan berbagai penyakit dan terkait
dengan prognosis tumor. Dalam beberapa tahun terakhir, beberapa penelitian
tentang hubungan antara NLR dan PE telah dilaporkan, tetapi kesimpulannya
berbeda karena desain penelitian yang berbeda, ukuran sampel dan karakteristik

36
dasar dari subjek penelitian. Meta-analisis merupakan metode analisis yang efektif
untuk mengatasi kekurangan di atas.Identifikasi awal PE bermanfaat untuk
pemantauan klinis pasien secara ketat dan dapat memperpanjang kehamilan
dengan aman melalui perawatan yang efektif. Leukosit yang bersirkulasi pada ibu
diaktifkan selama kehamilan dan selanjutnya diaktifkan pada PE. Leukosit yang
diaktifkan ini dapat bertanggung jawab atas disfungsi vaskular yang terkait
dengan PE. NLR dianggap sebagai penanda untuk memprediksi keberadaan dan
keparahan PE. Yavuzcan et al. menemukan bahwa NLR lebih tinggi pada wanita
preeklamsia dibandingkan dengan kontrol.79
Terdapat beberapa penelitian yang dilakukan, baik itu menggunakan data
primer (mengukur langsung NLR dan analisis terhadap Preeklamsia) dan
menggunakan metode meta analisis. Beberapa penelitian menyetujui dan
menyimpulkan bahwa NLR secara langsung berkaitan dengan preeklamsia,
namun penelitian lain tidak setuju terhadap hal tersebut.
Toptas dkk (2016) melakukan penelitian untuk menilai rasio neutrofil /
limfosit (NLR) dan rasio platelet / limfosit (PLR) pada pasien dengan preeklamsia
(PE) dibandingkan dengan wanita hamil normal yang cocok dan mengevaluasi
apakah ada hubungan keparahan PE dengan parameter hematologi. Sampel
menggunakan 93 wanita dengan PE direkrut dan 94 wanita hamil normal yang
cocok untuk usia ibu dan usia kehamilan disajikan sebagai kontrol. Di antara
wanita preeklamsia, 39 didiagnosis dengan PE parah dan 54 ringan. Dalam
penelitian ini, PLR ditemukan terkait dengan keparahan PE, sedangkan NLR
tidak. Temuan ini mungkin terkait dengan aktivitas imun ibu yang bergantung
pada sitokin pada patogenesis PE. Selain itu, PLR juga mungkin tersedia secara
tidak langsung dan reflektor sederhana untuk derajat aktivasi imun pada PE.
Tetapi data tentang pentingnya PLR dan NLR dalam PE tidak mencukupi dan
penelitian lebih lanjut diperlukan untuk menjelaskan pentingnya PRL dan NLR
dalam PE.15
Di sisi lain, terdapat penelitian yang menyatakan bahwa NLR dapat
berpengaruh terhadap Preeklamsia. Salah satunya adalahWang dkk (2019) telah
menginvestigasi nilai indeks inflamasi imun sistemik, yaitu rasio neutrofil-
limfosit (NLR) dan rasio monosit-limfosit (MLR) untuk mengidentifikasi dan

37
mengevaluasi prognosis pasien PE. Dalam penelitian ini, ditemukan bahwa
jumlah leukosit diferensial secara signifikan berubah pada pasien PE, karena
pasien PE memiliki nilai MLR dan NLR yang lebih tinggi secara signifikan
daripada wanita kontrol dengan kehamilan normal. Selanjutnya, nilai NLR yang
lebih tinggi memiliki kinerja diagnostik yang lebih baik dalam membedakan
keparahan PE. Pasien dengan nilai NLR yang lebih tinggi berada pada risiko yang
lebih tinggi pada populasi penelitian. Nilai NLR dan MLR yang lebih tinggi
secara signifikan dikaitkan dengan morbiditas ibu yang parah, hasil neonatal yang
merugikan, dan persalinan prematur. NLR dan MLR menawarkan indikator
penilaian klinis, evaluasi keparahan penyakit, dan evaluasi prognosis PE yang
lebih efektif.13
Aslan dkk (2019) juga meneliti secara retrospektif mengenai data
demografi dan uji laboratorium untuk menentukan NLR dan indeks inflamasi
hematologi 175 wanita hamil dengan PE parah yang dirawat di klinik kami antara
Januari 2015 dan Desember 2018. Sampel darah untuk hitung darah lengkap
diambil saat pasien masuk ke unit gawat darurat. Temuan utama dari penelitian
Aslan dkk (2019) adalah bahwa NLR trimester ketiga sebagai indeks peradangan
sistemik memprediksi kematian janin di antara pasien dengan PE berat. 9
Penelitian juga menyimpulkan bahwa nilai NLR pada trimester ketiga dikaitkan
dengan kematian janin pada pasien dengan PE berat. Oleh karena itu, perlu diingat
bahwa kadar NLR dari parameter hematologis mungkin berhubungan dengan
keguguran terutama pada wanita hamil dengan preeklamsia berat.12
Penelitian selanjutnya adalah terkait studi kasus-kontrol prospektif yang
telah dilakukan oleh Sachan dkk (2018) selama periode 1 tahun dengan total 500
wanita hamil ditindaklanjuti hingga 6 minggu setelah melahirkan. Dari 51 wanita
tersebut mengalami hipertensi pada kehamilan. Studi terdiri dari total 50 kasus
Grup 1 (PE tidak berat) -34 kasus dan Grup 2 (PE berat) -16 kasus] dan 51 wanita
hamil sehat yang merupakan kontrol. 5 ml sampel darah vena diperoleh dari
semua kasus dan kontrol. Sampel dikumpulkan 2 kali; pertama selama
pendaftaran dan sampel kedua dikumpulkan setelah perkembangan penyakit.
Tingkat neutrofil, dan limfosit diukur dengan Medonic M 20, penghitung sel
otomatis yang memberikan pembacaan jumlah sel, ketika mikroliter darah

38
melewatinya, rasio NL diperoleh setelah pembacaan. Hasil penelitian
menunjukkan bahwa wanita yang mengembangkan PE selama masa tindak lanjut
(Grup 1 dan 2) memiliki rasio neutrofil terhadap limfosit (NLR) yang lebih tinggi
dibandingkan wanita hamil yang sehat bahkan pada awal kehamilan. Sehingga
penelitian dari Sachan dkk (2018) menunjukkan bahwa NLR adalah penanda yang
menjanjikan untuk prediksi PE dan juga deteksi keparahan PE.78
Serin dkk (2016) melakukan penelitian tentang penggunaan rasio
neutrofil/limfosit (NLR) ibu untuk memprediksi keparahan preeklamsia, eklamsia
atau tingkat keparahan proteinuria, dimana evaluasi hipotesis ini pada kelompok
kasus preeklamsia berat, preeklamsia ringan dan kasus hamil sehat. Berdasarkan
hasil penelitian oleh Serin dkk (2016), rasio neutrofil / limfosit yang sangat tinggi
ditentukan pada pasien dengan preeklamsia dibandingkan dengan mereka yang
hamil sehat. Selain itu, NLR ditemukan secara signifikan lebih tinggi pada
kelompok preeklamsia berat dibandingkan dengan kelompok preeklamsia ringan
yang menunjukkan bahwa NLR dapat memprediksi keparahan preeklamsia. Kadar
NLR ibu dapat dipertimbangkan untuk digunakan sebagai penanda alternatif
dalam evaluasi keparahan preeklamsia. Penemuan dari penelitian saat ini yang
digabungkan dengan penelitian sebelumnya memiliki nilai tambah pada
penggunaan tingkat NLR ibu dalam menentukan tingkat keparahan preeklamsia.
Kesimpulannya, NLR cukup menjanjikan sebagai penanda untuk deteksi
preeklamsia berat dan diperlukan uji coba pendukung lebih lanjut.14
Kadar NLR dapat bervariasi sesuai usia, usia kehamilan atau jumlah
pasien dan faktor lainnya, maka selain penelitian secara langsung, perlu dilakukan
meta-analisis terkait pengaruh NLR terhadap Preeklamsia. Salah satunya adalah
penelitian dari Zheng dkk (2019) yang menunjukkan bahwa NLR memiliki nilai
diagnostik untuk diagnosis PE. Melalui uji perhitungan probabilitas posttest,
ternyata NLR dapat meningkatkan nilai diagnostik preeklamsia sehingga
berdasarkan penelitian tersebut, NLR memiliki sensitivitas yang dapat diterima
sebagai penanda diagnostik untuk PE, tetapi bukan spesifisitas yang lebih baik.
Studi prospektif dengan sampel yang lebih besar akan dibutuhkan di masa depan
untuk memverifikasi kemungkinan penerapan NLR sendiri atau kombinasi dengan
penanda lain untuk PE.80

39
 Penelitian NLR terhadap preeklamsia menggunakan meta analisis juga
dilakukan oleh Kang dkk (2019), dimana penelitian dilakukan sesuai dengan
PRISMA 2009 dengan menggunakan database PubMed, Embase, Web of Science,
dan Cochrane untuk literatur yang relevan hingga Maret 2019.Pada penelitian ini,
1871 pasien ditetapkan sebagai ibu hamil yang sehat. Sedangkan 1620 sisanya
didiagnosis PE termasuk 872 PE berat dan 748 PE ringan. Dari penelitian,
ditemukan NLR secara signifikan lebih tinggi pada pasien preeklamsia
dibandingkan pada pasien wanita biasa. Sehingga berdasarkan penelitian dari
Kang dkk (2019), temuan meta-analisis menunjukkan bahwa NLR mungkin
berguna penanda laboratorium untuk prediksi klinis dan evaluasi keparahan
penyakit PE. 81

40
2.6 Kerangka Teori

Gambar 2.14. Kerangka Teori

41
 Terdapat beberapa faktor yang dapat mempengaruhi preeklamsia seperti
disposisi genetik, invasi plasenta abnormal, dan imunologis atau respon inflamasi
berlebihan. Preeklamsia meningkatkan aktivasi leukosit seperti neutrofil sebagai
akibat dari peningkatan pelepasan syncytiotrophoblast microparticles (STBM)
dari plasenta vili. Aktivasi neutrofil menghasilkan produksi ROS dan pelepasan
sitokin pro-inflamasi yang akan menyebabkan kerusakan endotel. Selain itu,
aktivasi leukosit yang juga meningkatkan migrasi leukosit trans-plasenta.74,76,77
Pada preeklamsia terjadi peningkatan kadar DNA bebas sel ibu dan
berkorelasi dengan tingkat keparahan penyakit. Gupta et al. melakukan analisis ex
vivo untuk menentukan pengaruh STBM pada aktivasi neutrofil dan Neutrophil
Extracellular Traps (NET) dalam kaitannya dengan PE. Hasil penelitiannya
mengungkapkan STBM dan IL-8 plasenta mengaktifkan neutrofil yang
selanjutnya mengarah ke produksi NET dalam jalur yang dimediasi ROS.
Meskipun NET bersifat umum terhadap mikro-organisme, NET juga dapat
menjebak mikropartikel lebih kecil dari diameter 200 nm seperti STBM. Pada
plasenta preeklamsia menunjukkan adanya peningkatan NET di ruang antar-vili di
dekat STB yang berasal dari STBM dan plasenta IL-8.74
Sel trofoblas yang melapisi vili korionik berinteraksi dengan NET dengan
cara yaitu, NET menghalangi migrasi trofoblas dan faktor yang dilepaskan dari
neutrofil trofoblas bersifat pro-angiogenik untuk melepaskan peningkatan faktor
pertumbuhan endotel untuk pembentukan pembuluh darah. Rasio neutrofil-
limfosit (NLR) meningkat pada kehamilan dengan PE dibandingkan dengan
normotensi. Dalam penelitiannya menemukan peningkatan NET di ruang antar
vili plasenta pada kehamilan PE. Ditemukan juga peningkatan aktivasi dan
produksi neutrofil NET dalam sirkulasi wanita yang mengalami PE.74

42
 BAB III
KERANGKA KONSEP DAN HIPOTESIS PENELITIAN

3.1 Kerangka Konsep

Gambar 3.15. Bagan Kerangka Konsep

3.2 Hipotesis Penelitian

Terdapat korelasi nilai neutrofil limfosit rasio (NLR) dengan
kejadian preeklamsia.

43
 BAB IV
METODE PENELITIAN

4.1 Jenis Penelitian

Jenis penelitian ini adalah observasional analitik dengan metode

potong-lintang (cross-sectional) untuk mengetahui korelasi nilai neutrofil
limfosit rasio (NLR) dengan kejadian preeklamsia.

4.2 Tempat dan Waktu Penelitian

4.2.1. Waktu dan Tempat penelitian

Penelitian ini dilakukan mulai bulan Juni 2022 sampai jumlah

sampel terpenuhi, diperkirakan berlangsung sekitar 4-5 bulan sesuai besar
sampel yang akan diambil pada sample yang memenuhi kriteria inklusi
dan eksklusi. Penelitian ini dilakukan di Departemen Obstetri dan
Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Andalas – RSUP Dr. M.
Djamil Padang.

4.3 Populasi dan sampel Penelitian

4.3.1. Populasi Penelitian

Populasi pada penelitian ini adalah seluruh wanita hamil yang

datang ke bagian obstetri di RSUP M. Djamil Padang.

4.3.2. Sampel Penelitian

Sampel penelitian adalah bagian dari populasi yang memenuhi

kriteria inklusi dan eksklusi, sebagai berikut :
a. Kriteria Inklusi
1. Wanita hamil yang mengalami preeklamsia di RSUP M Djamil
2. Kehamilan dengan janin tunggal
3. Bersedia mengikuti penelitian
b. Kriteria Eksklusi
1. Wanita hamil dengan riwayat penyakit keganasan

44
 2. Wanita hamil dengan riwayat penyakit infeksi
3. Wanita hamil dengan riwayat ketuban pecah dini
4. Wanita hamil dengan riwayat penyakit kardiovaskular

4.4 Besar Sampel

Penentuan besar sampel pada penelitian cross sectional ini dihitung
secara statistik dengan menggunakan rumus Lemeshow (1997) :

z2p(1-p)
n=
d2
(1,96)2(0,5)(1- 0,5)
n=
(0,1)2
n = 96

Keterangan :
n = jumlah sampel
z = nilai derajat kemaknaan 95% sehingga diperoleh nilai Z = 1.96
p = proporsi populasi atau maksimal estimasi 50% = 0.5
d = alpha (0,10) atau sampling error = 10%
Untuk menghindari adanya drop out, maka jumlah sampel
ditambah 10% sehingga didapatkan hasil sebesar 106 sampel minimal
yang dibutuhkan dalam penelitian ini agar dicapai tingkat kepercayaan
sebesar 95%.

4.4.1 Teknik Pengambilan Sampel

Penelitian ini menggunakan teknik sampling probability sampling

berupa disproportionate stratified random sampling, hal ini dikarenakan

populasi penelitian terbagi atas beberapa sub kelompok dan dari masing-

masing sub kelompok diambil sampel terpisah.

4.5 Variabel Penelitian

1. Variabel Bebas (independen) : Kejadian preeklamsia
2. Variabel Tergantung (dependen) : Rasio neutrofil limfosit (NLR)

45
4.6 Definisi Operasional
1. Kejadian Preeklamsia
a. Definisi :
Tekanan darah sistolik / diastolik tinggi yang persisten ≥ 140/90 mm
Hg yang terjadi setelah usia kehamilan 20 minggu yang disertai adanya
gangguan organ target
b. Cara Ukur : Pemeriksaan tekanan darah dan labor
c. Alat Ukur : Tensimeter dan Hematology analyzer
d. Hasil Ukur :
1) Preeklamsia/Preeklamsia berat : TD ≥ 140/90 mm Hg dan
didapatkan satu atau lebih kondisi yaitu proteinuria (protein urin ≥
+1 dipstik urin sewaktu (≥ 300 mg/24 jam)), insufisiensi renal dan
kelainan hematologi
2) Sindrom HELLP : TD ≥ 140/90 mm Hg yang diserati dengan,
a. Trombosit ≤100.000/Μl
b. Level AST/ALT ≥70 IU/L ( ≥ 2x nilai normal)
c. Level LDH ≥600 IU/L atau Kadar Bilirubin ≥2mg/dL
3) Eklampsia : TD ≥ 140/90 mm Hg yang diserati dengan serangan
kejang atau penurunan kesadaran
e. Skala Ukur : Ordinal
2. Rasio neutrofil-limfosit (NLR)
a. Definisi : Rasio jumlah sel neutrofil dan limfosit dalam darah tepi
b. Cara Ukur : Pemeriksaan darah (hitung jenis)
c. Alat Ukur : Hematology analyzer
d. Hasil Ukur : Hasil ukur dalam (% )
e. Skala Ukur : Rasio

46
4.7 Instrumen Penilaian
Peneliti melakukan penelitian terhadap wanita hamil yang
didiagnosis dengan Preeklamsia di RSUP Dr. M. Djamil. Sebelumnya
dilakukan informed consent dengan mengisi lembaran persetujuan
kemudian dilakukan pengambilan darah untuk mengetahui rasio neutrofil
dan limfosit. Instrumen yang digunakan berupa :
1. Lembar Persetujuan
2. Spuit 3 cc
3. Tabung EDTA

4.8 Pengolahan dan Analisis Data

4.8.1 Pengolahan Data

Teknik pengolahan data dalam penelitian ini menggunakan

penghitungan komputerisasi program SPSS (Statistical Package of Social
Science ) versi 20.
Pengolahan data dilakukan dengan langkah-langkah sebagai berikut:
a. Pemeriksaan Data (Editing)
Data yang dibutuhkan diperiksa kelengkapannya, kejelasan tulisannya,
kejelasan maknanya, dan keseragaman kesatuan data tersebut
b. Membuat Kode (Coding)
Data yang telah didapat dibuat dalam bentuk kode agar analisis dan
penyimpanan data lebih mudah.
c. Penyajian Data (Entering)
Data dimasukkan ke dalam program SPSS (Statistical Package of Social
Science) secara single entry
d. Pembersihan Data (Cleaning)
Memastikan kembali data yang telah didapat tidak terdapat kesalahan dalam
pengkodean ataupun pembacaan kode dengan memeriksa kembali.

4.8.2 Analisis Data

1. Analisis Univariat

47
 Analisis univariat digunakan untuk melihat distribusi data masing-
masing variabel dan kemudian disajikan dalam bentuk tabel. Data terdiri
dari karakteristik sampel disajikan dalam tabel distribusi frekuensi dan
nilai neutrofil limfosit rasio (NLR) pada preeklamsia dalam bentuk mean
dan standar deviasi/ rentang minimal-maksimal.

2. Analisis Bivariat
Normalitas distribusi sampel penelitian diuji dengan Kolmogorov-
Smirnov. Untuk mengetahui korelasi nilai NLR terhadap kejadian
preeklamsia dilakukan analisa statistik bivariat dengan menggunakan uji
korelasi Spearman. Data dianalisis pada interval kepercayaan 95%,
apabila diperoleh nilai p<0,05 maka terdapat korelasi yang bermakna.
Data dianalisis dengan program komputer SPSS versi 20.

48
4.9 Kerangka Kerja Penelitian

Gambar 4.16. Kerangka Kerja Penelitian

4.9.1 Keterangan Kerangka Kerja Penelitian

1. Setelah mendapat persetujuan dari komisi etik untuk melakukan penelitian,

penelitian dimulai dengan mengumpulkan subyek penelitian sesuai kriteria
inklusi dan eksklusi.
2. Peneliti kemudian mengumpulkan data sampel penelitian, pengambilan
darah vena dan kemudian dikirim ke laboratorium RSUP M.Djamil
3. Dilakukan pencatatan data karakteristik, pemeriksaan fisik, dan
laboratorium pasien.
4. Dilakukan pencatatan nilai NLR dari sampel penelitian

49
 5. Data dikumpulkan kemudian dianalisis secara statistik

4.10 Aspek Etik Penelitian

Penelitian dilakukan setelah subjek penelitian diberikan informasi

dan pernyataan persetujuan yang menyatakan dengan sukarela untuk
menandatangani persetujuan mengikuti penelitian. Setelah penelitian ini
mendapatkan persetujuan penelitian (ethical clrearance) dari Komite Etik
Penelitian Kesehatan FK UNAND/RSUP M. Djamil Padang.
Penelitian ini menggunakan sampel darah dari subjek manusia
untuk menentukan nilai rasio neutrofil limfosit, oleh karena itu terdapat
kemungkinan timbul masalah etik dan cara mengatasinya, seperti :

 Ketidaknyamanan saat pengambilan darah untuk menilai rasio neutrofil

limfosit dapat diatasi dengan meyakinkan pasien bahwa akan dilakukan
oleh petugas yang terlatih
 Setiap informasi dan data penelitian ini akan diperlakukan secara rahasia
sehingga tidak akan diketahui oleh orang lain

50
 DAFTAR PUSTAKA

1. Rana, S., Burke, S. D. & Karumanchi, S. A. Imbalances in Circulating

Angiogenic Factors in the Pathophysiology of Preeclampsia and Related
Disorders. Am. J. Obstet. Gynecol. 1, 1–16 (2020).
2. Rodríguez, K. B. M. et al. Application of the electronic nose in predicting
preeclampsia in high-risk pregnancies. Pilot study. Arch. Med. Res. 8–15
(2021) doi:10.1016/j.arcmed.2021.01.012.
3. Karrar, S. A. & Hong, P. L. Preeclampsia. StatPearls (2022).
4. Wang, W. et al. Epidemiological trends of maternal hypertensive disorders
of pregnancy at the global, regional, and national levels: a population-based
study. BMC Pregnancy Childbirth 21, (2021).
5. Martadiansyah, A., Qalbi, A. & Santoso, B. Prevalensi Kejadian
Preeklampsia dengan Komplikasi dan Faktor Risiko yang
Mempengaruhinya di RSUP Dr. Mohammad Hoesin Palembang (Studi
Prevalensi Tahun 2015, 2016, 2017). Sriwij. J. Med. 2, 231–241 (2019).
6. Nursal, D. G. A., Tamela, P. & Fitrayeni, F. Faktor Risiko Kejadian
Preeklampsia Pada Ibu Hamil Di Rsup Dr. M. Djamil Padang Tahun 2014.
J. Kesehat. Masy. Andalas 10, 38 (2017).
7. Sitotaw, C., Asrie, F. & Melku, M. Evaluation of platelet and white cell
parameters among pregnant women with Preeclampsia in Gondar,
Northwest Ethiopia: A comparative cross-sectional study. Pregnancy
Hypertens. 13, 242–247 (2018).
8. Jadli, A. et al. Prediction of preeclampsia using combination of biomarkers
at 18–23 weeks of gestation: A nested case-control study. Pregnancy
Hypertens. 17, 20–27 (2019).
9. Sisti, G., Faraci, A., Silva, J. & Upadhyay, R. Neutrophil-to-lymphocyte
ratio, platelet-to-lymphocyte ratio and complete blood count components in
the first trimester do not predict hellp syndrome. Med. 55, 8–12 (2019).
10. Liu, L. et al. Increased neuronal seizure activity correlates with excessive
systemic inflammation in a rat model of severe preeclampsia. Hypertens.
Res. 39, 701–708 (2016).

51
11. Widihastuti, Y. NLR DAN ALC UNTUK DIAGNOSIS COVID-19.
BKKPM http://www.bbkpm-bandung.org/blog/2020/05/rnacovid (2020).
12. Aslan, M. M. et al. Can the neutrophil-to-lymphocyte ratio (NLR) predicts
fetal loss in preeclampsia with severe features? Pregnancy Hypertens. 22,
14–16 (2020).
13. Wang, J. et al. Assessment efficacy of neutrophil-lymphocyte ratio and
monocyte-lymphocyte ratio in preeclampsia. J. Reprod. Immunol. 132, 29–
34 (2019).
14. Serin, S. et al. Is neutrophil/lymphocyte ratio a useful marker to predict the
severity of pre-eclampsia? Pregnancy Hypertens. 6, 22–25 (2016).
15. Toptas, M., Asik, H., Kalyoncuoglu, M., Can, E. & Can, M. M. Are
Neutrophil/Lymphocyte Ratio and Platelet/Lymphocyte Ratio Predictors
for Severity of Preeclampsia? J. Clin. Gynecol. Obstet. 5, 27–31 (2016).
16. Nirupama, R., Divyashree, S., Janhavi, P., Muthukumar, S. P. & Ravindra,
P. V. Preeclampsia: Pathophysiology and management. J. Gynecol. Obstet.
Hum. Reprod. 50, 101975 (2021).
17. Merviel, P. et al. Pathophysiology of preeclampsia: Links with
implantation disorders. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 115, 134–
147 (2004).
18. Staff, A. C., Johnsen, G. M., Dechend, R. & Redman, C. W. G.
Preeclampsia and uteroplacental acute atherosis: Immune and inflammatory
factors. J. Reprod. Immunol. 101–102, 120–126 (2014).
19. ACOG Practice Bulletins. Clinical Management Guidelines for
Obstetrician – Gynecologists. Obstet. Gynecol. 133, 168–186 (2020).
20. Serra, B. et al. A new model for screening for early-onset preeclampsia.
Am. J. Obstet. Gynecol. 222, 608.e1-608.e18 (2020).
21. Sarzosa, A., Rodríguez, J., Quizhpe, E., Espinosa, C. & Teran, E.
Appendicitis in a baby born to a woman with preeclampsia. J. Pediatr.
Surg. Case Reports 51, 101320 (2019).
22. Vishnyakova, P. et al. Preeclampsia: inflammatory signature of decidual
cells in early manifestation of disease. Placenta 104, 277–283 (2021).
23. Saito, S., Shiozaki, A., Nakashima, A., Sakai, M. & Sasaki, Y. The role of

52
 the immune system in preeclampsia. Mol. Aspects Med. 28, 192–209
(2007).
24. Liu, N., Guo, Y. N., Gong, L. K. & Wang, B. S. Advances in biomarker
development and potential application for preeclampsia based on
pathogenesis. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. X 9, 100119 (2021).
25. Tussupkaliyev, A. et al. Urinary placental growth factor determined in the
first trimester of pregnancy as a predictor of preeclampsia. Pregnancy
Hypertens. 21, 63–67 (2020).
26. Winn, V. D., Gormley, M. & Fisher, S. J. The impact of preeclampsia on
gene expression at the maternal-fetal interface. Pregnancy Hypertens. 1,
100–108 (2011).
27. Chaemsaithong, P., Sahota, D. S. & Poon, L. C. First trimester
preeclampsia screening and prediction. Am. J. Obstet. Gynecol. (2020)
doi:10.1016/j.ajog.2020.07.020.
28. Ma’ayeh, M. & Costantine, M. M. Prevention of preeclampsia. Semin.
Fetal Neonatal Med. 25, 101123 (2020).
29. Marques, F. K. et al. Circulating microparticles in severe preeclampsia.
Clin. Chim. Acta 414, 253–258 (2012).
30. Peterson, J. A., Sandgren, K. & Levine, L. D. Severe preterm preeclampsia:
an examination of outcomes by race. Am. J. Obstet. Gynecol. MFM 2,
100181 (2020).
31. F. Gary Cunningham, Kenneth J. Leveno, Steven L. Bloom, Jodi S. Dashe,
Barbara L. Hoffman, Brian M. Casey, C. Y. S. Williams Obstetrics, 25th
edition. Mc Graw Hill (2014).
32. Landon, M. et al. Gabbe’s Obstetrics: Normal and Problem Pregnancies -
8th Edition. https://www.elsevier.com/books/gabbes-obstetrics-normal-
and-problem-pregnancies/landon/978-0-323-60870-1 (2020).
33. Williams, B. et al. 2018 ESC/ESH Guidelines for themanagement of
arterial hypertension. European Heart Journal vol. 39 3021–3104 (2018).
34. Kanasaki, K. & Kalluri, R. The biology of preeclampsia. Kidney
International vol. 76 831–837 (2009).
35. Raghupathy, R. Cytokines as key players in the pathophysiology of

53
 preeclampsia. Medical Principles and Practice vol. 22 8–19 (2013).
36. Belay, A. S. & Wudad, T. Prevalence and associated factors of pre-
eclampsia among pregnant women attending anti-natal care at Mettu Karl
referal hospital, Ethiopia: cross-sectional study. Clin. Hypertens. 25, 1–8
(2019).
37. Fox, R., Kitt, J., Leeson, P., Aye, C. Y. L. & Lewandowski, A. J.
Preeclampsia: Risk Factors, Diagnosis, Management, and the
Cardiovascular Impact on the Offspring. J. Clin. Med. 8, 1625 (2019).
38. Mou, A. D. et al. Prevalence of preeclampsia and the associated risk factors
among pregnant women in Bangladesh. Sci. Rep. 11, 1–10 (2021).
39. Yin, Y., Liu, M., Yu, H., Zhang, J. & Zhou, R. Circulating microRNAs as
biomarkers for diagnosis and prediction of preeclampsia: A systematic
review and meta-analysis. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 253, 121–
132 (2020).
40. Ramlakhan, K. P., Johnson, M. R. & Roos-Hesselink, J. W. Pregnancy and
cardiovascular disease. Nature Reviews Cardiology vol. 17 718–731
(2020).
41. Zhao, D. et al. Subambient Cooling of Water: Toward Real-World
Applications of Daytime Radiative Cooling. Joule 3, 111–123 (2019).
42. Neuman, R. I. et al. Angiogenic markers during preeclampsia: Are they
associated with hypertension 1 year postpartum? Pregnancy Hypertens. 23,
116–122 (2021).
43. Bajpai, D. Preeclampsia for the Nephrologist: Current Understanding in
Diagnosis, Management, and Long-term Outcomes. Adv. Chronic Kidney
Dis. 27, 540–550 (2020).
44. Rana, S., Lemoine, E., Granger, J. & Karumanchi, S. A. Preeclampsia:
Pathophysiology, Challenges, and Perspectives. Circ. Res. 124, 1094–1112
(2019).
45. Leeman, L. & Fontaine, P. Hypertensive disorders of pregnancy. Am. Fam.
Physician 78, 93–100 (2008).
46. Michael G Ross, R. M. R. Eclampsia: Overview, Etiologic and Risk
Factors for Preeclampsia/Eclampsia, Multiorgan System Effects. 2022

54
 https://emedicine.medscape.com/article/253960-overview.
47. Townsend, R., O’Brien, P. & Khalil, A. Current best practice in the
management of hypertensive disorders in pregnancy. Integr. Blood Press.
Control 9, 79 (2016).
48. Shakya, P. HELLP Syndrome - a pregnancy disorder with poor prognosis.
(2013).
49. Sibai, B. M. A Practical plan to detect and manage HELLP Syndrome.OBG
Management. OBG Manag. 52–69 (2005).
50. Muh Dikman Angsar & Prawirohardjo. Hipertensi Pada Kehamilan. Bina
pustaka (2010).
51. Cunningham, G. et all. William Obstetrics. (2014).
52. Wilson, S. G., White, A. D., Young, A. L., Davies, M. H. & Pollard, S. G.
The management of the surgical complications of HELLP syndrome. Ann.
R. Coll. Surg. Engl. 96, 512–516 (2014).
53. KP Williams & Galerneau, F. Pathophysiology of Eclampsia. Clin. Mother
Child Heal. 12, 1–2 (2015).
54. Blumenreich, M. S. The White Blood Cell and Differential Count. Clinical
Methods: The History, Physical, and Laboratory Examinations
(Butterworths, 1990).
55. Al-Zubaydi, Z. H. White Blood Cells or Leukocytes. Med. Physiol. 1–5
(2011).
56. He, S. & Xia, H. The relationship between neutrophil-lymphocyte ratio and
onset of lactation among postpartum women: A prospective observational
cohort study. Int. J. Nurs. Stud. 97, 55–62 (2019).
57. Medical gallery of Blausen Medical 2014. WikiJournal Med. 1, (2014).
58. Barger, A. White Blood Cells. Clin. Vet. Advis. Horse 972 (2011)
doi:10.5005/jp/books/12960_18.
59. Meng, Y. et al. Early occupational exposure to lead on neutrophil-to-
lymphocyte ratio and genotoxicity. Environ. Int. 151, 106448 (2021).
60. Cha, H.-H. et al. Association between gestational age at delivery and
lymphocyte-monocyte ratio in the routine second trimester complete blood
cell count. Yeungnam Univ. J. Med. 38, 34–38 (2021).

55
61. Putzu, L. & Ruberto, C. Di. White Blood Cells Identification and
Classification from Leukemic Blood Image. Proc. IWBBIO Int. Work … 7,
18–20 (2013).
62. B. Mulyadi, P. Clinical Pathology and Majalah Patologi Klinik Indonesia
dan Laboratorium Medik. J. Indones. 21, 261–265 (2006).
63. Forget, P. et al. What is the normal value of the neutrophil-to-lymphocyte
ratio? BMC Res. Notes 10, 1–4 (2017).
64. Palacios Huatuco, R. M. et al. Neutrophil-to-lymphocyte ratio as a
predictor of complicated acute diverticulitis: A retrospective cohort study.
Ann. Med. Surg. 63, 102128 (2021).
65. Hai, L. & Hu, Z.-D. The clinical utility of neutrophil to lymphocyte ratio in
pregnancy related complications: a mini-review. J. Lab. Precis. Med. 5, 1–
1 (2020).
66. Zhao, Y., Qin, J., Qiu, Z., Guo, J. & Chang, W. Prognostic role of
neutrophil-to-lymphocyte ratio to laryngeal squamous cell carcinoma: a
meta-analysis. Braz. J. Otorhinolaryngol. (2020)
doi:10.1016/j.bjorl.2020.09.015.
67. Kirbas, A. et al. Neutrophil-to-lymphocyte ratio as a diagnostic marker of
intrahepatic cholestasis of pregnancy. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod.
Biol. 180, 12–15 (2014).
68. Franz, L. et al. Prognostic impact of neutrophils-to-lymphocytes ratio
(NLR), PD-L1 expression, and tumor immune microenvironment in
laryngeal cancer. Ann. Diagn. Pathol. 50, 151657 (2021).
69. Li, Q. et al. Neutrophil-to-lymphocyte ratio as an independent
inflammatory indicator of poor prognosis in IgA nephropathy. Int.
Immunopharmacol. 87, 106811 (2020).
70. Chae, Y. J. et al. Late Mortality Prediction of Neutrophil-to-lymphocyte
and Platelet Ratio in Patients With Trauma Who Underwent Emergency
Surgery: A Retrospective Study. J. Surg. Res. 1, 1–7 (2021).
71. Menon, G. et al. Neutrophil to lymphocyte ratio – A novel prognostic
marker following spontaneous intracerebral haemorrhage. Clin. Neurol.
Neurosurg. 200, 106339 (2021).

56
72. Morkavuk, G., Koc, G. & Leventoglu, A. Is the differential diagnosis of
epilepsy and psychogenic nonepileptic seizures possible by assessing the
neutrophil/lymphocyte ratio? Epilepsy Behav. 116, 107736 (2021).
73. Meshaal, M. S. et al. Neutrophil-to-lymphocyte ratio (NLR) and platelet-
to-lymphocyte ratio (PLR) as independent predictors of outcome in
infective endocarditis (IE). Egypt. Hear. J. 71, (2019).
74. Oğlak, S. C., Tunç, Ş. & Ölmez, F. First Trimester Mean Platelet Volume,
Neutrophil to Lymphocyte Ratio, and Platelet to Lymphocyte Ratio Values
Are Useful Markers for Predicting Preeclampsia. Ochsner J. 21, 364–370
(2021).
75. Moodley, M., Moodley, J. & Naicker, T. The Role of Neutrophils and
Their Extracellular Traps in the Synergy of Pre-eclampsia and HIV
Infection. Curr. Hypertens. Rep. 22, (2020).
76. Singgih, R. & Firmansyah, Y. Assessment of the Neutrophil Lymphocyte
Ratio and Mean Platelet Volume in Pregnancy. Biosci. Med. J. Biomed.
Transl. Res. 5, 85–93 (2020).
77. Canzoneri, B. J., Lewis, D. F., Groome, L. & Wang, Y. Increased
neutrophil numbers account for leukocytosis in women with preeclampsia.
Am. J. Perinatol. 26, 729–732 (2009).
78. Sachan, R., Patel, M., Vandana, Sachan, P. & Shyam, R. Diagnostic
accuracy of neutrophil to lymphocyte ratio in prediction of nonsevere
preeclampsia and severe preeclampsia. J. Curr. Res. Sci. Med. 3, 79 (2017).
79. Yavuzcan, A. et al. Mean platelet volume, neutrophil-lymphocyte ratio and
platelet-lymphocyte ratio in severe preeclampsia. Ginekol. Pol. 85, 197–
203 (2014).
80. Zheng, W. F. et al. Diagnostic value of neutrophil-lymphocyte ratio in
preeclampsia: A PRISMA-compliant systematic review and meta-analysis.
Med. (United States) 98, (2019).
81. Kang, Q. et al. Predictive role of neutrophil-to-lymphocyte ratio in
preeclampsia: A meta-analysis including 3982 patients. Pregnancy
Hypertens. 20, 111–118 (2020).

57
58
 LAMPIRAN

Lampiran 1

SURAT PERNYATAAN PERSETUJUAN MENGIKUTI PENELITIAN

Saya yang bertanda tangan di bawah ini :

Nama :................................................................................
Umur :................................................................................
Setelah mendapatkan keterangan sepenuhnya dan memahami penelitian yang
berjudul :

HUBUNGAN NILAI NETROFIL LIMFOSIT RASIO (NLR) DENGAN

KEJADIAN PREEKLAMSIA
Dengan sukarela menyetujui diikutsertakan dan bersedia berperan serta dalam
penelitian tersebut diatas dan bila suatu waktu saya merasa dirugikan dalam
bentuk apapun, saya akan mengundurkan diri dan membatalkan persetujuan ini.
Demikian surat persetujuan ini saya buat dengan penuh kesadaran tampa unsur
paksaan atau tekanan apapun.
Padang, ............................... 2022
Peneliti Yang menyatakan

(dr.Indah Lisfi) ( )

Lampiran 2. Kerangka Master Tabel

Usia Tekanan Neutrofi
No Nama Umur MR Paritas Limfosit NLR
Kehamilan Darah l

59
60
Lampiran 3. Dummy Table

Tabel 1 Karakteristik Umum Responden

Karakteristik n, Mean, min-max, SD %
Usia
Paritas
Nulipara
Multipara
Usia kehamilan
NLR
Preeklamsia/ Preeklamsia
berat
Sindrom HELLP
Eklampsia

Tabel 2.Nilai NLR Pada Kejadian Preeklamsia

Standar
Kejadian Mean Min-Max
deviasi
Preeklamsia
Preeklamsia/Preeklamsia berat
Sindroma HELLP
Eklampsia

Tabel 3. Hubungan Nilai Neutrofil Limfosit Rasio (NLR) dengan Kejadian

Preeklamsia

NLR
Kelompok *p-value
n mean Standar deviasi
Preeklamsia/Preeklamsia
berat
Sindroma HELLP

Eklampsia

*One way ANOVA test

61
Lampiran 4

MATRIKS WAKTU PENELITIAN

KEGIATAN JAN- FEB-APR MEI-NOV 22 DES- JAN-

22 22 22 22

Proposal 
Persiapan 
Pengumpulan Data
Pengumpulan Data 
Pengolahan Data  
Presentasi Akhir 
Tesis

Lampiran 5

ANGGARAN DAN BIAYA PENELITIAN

NO. Jenis Anggaran Total Biaya Keterangan

1 Perbanyakan makalah 6 x @ 30.000 Rp. 180.000
proposal
2 Perbanyakan lembar 100.000 Rp. 100.000
persetujuan
3 Perbanyakan makalah 6 x @ 30.000 Rp. 180.000
tesis
4 Konsumsi dan 300.000 Rp. 300.000
transportasi
Total Rp. 760.000

62