UNIVERSITAS INDONESIA

PENGARUH PENINGKATAN ALIRAN DARAH GINJAL DAN

PENINGKATAN KADAR VASCULAR ENDOTHELIAL GROWTH
FACTOR (VEGF) URIN TERHADAP MEKANISME HIPERFILTRASI
ADAPTIF DAN MALADAPTIF GINJAL SISA PASCANEFREKTOMI
PADA DONOR TRANSPLANTASI GINJAL

PROPOSAL

Maruhum Bonar Hasiholan Marbun

1606958203

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS INDONESIA

PROGRAM PENDIDIKAN DOKTOR
PROGRAM STUDI ILMU PENYAKIT DALAM
JAKARTA
FEBRUARI 2019
 DAFTAR ISI

DAFTAR ISI ........................................................................................................... ii

DAFTAR SINGKATAN ....................................................................................... iv
DAFTAR TABEL .................................................................................................. vi
DAFTAR GAMBAR ............................................................................................ vii
BAB I PENDAHULUAN ....................................................................................... 1
1.1 Latar Belakang .............................................................................................. 1
1.2. Identifikasi Masalah dan Pertanyaan Penelitian ........................................... 5
1.4 Tujuan Penelitian ........................................................................................... 6
1.4.1. Tujuan Umum ....................................................................................6
1.3.2. Tujuan Khusus....................................................................................6
1.4 Manfaat Penelitian ......................................................................................... 6
1.4.1. Manfaat di Bidang Layanan Kesehatan .............................................6
1.4.2. Manfaat di Bidang Akademik ............................................................7
1.4.3. Manfaat di Bidang Penelitian .............................................................7
BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA ............................................................................. 8
2.1. Fisiologi Ginjal ............................................................................................. 8
2.2. Hiperfiltrasi Ginjal Pasca Nefrektomi ........................................................ 11
2.2.1. Definisi Hiperfiltrasi ........................................................................11
2.2.2. Patofisiologi Hiperfiltrasi Adaptif....................................................13
2.2.3. Hiperfiltrasi Ginjal Maladaptif Pasca Nefrektomi ...........................17
2.3 Faktor-faktor yang Memengaruhi Gangguan Fungsi Ginjal Donor Pasca
Nefrektomi......................................................................................................... 22
2.3.1. Cedera Iskemia Reperfusi ................................................................22
2.3.2 Usia....................................................................................................27
2.3.3 Indeks Massa Tubuh..........................................................................28
2.3.4. Riwayat Keluarga dengan Penyakit Ginjal Tahap Akhir .................30
2.3.5. Kekakuan Arteri ...............................................................................32
2.3.6. Sklerosis ...........................................................................................33
2.3.7. Hipotensi Intraoperatif .....................................................................34
2.3.9. Peningkatan Tekanan Intraabdomen Intraoperatif ...........................36
2.4 Kerangka Teori ............................................................................................ 37
2.5. Kerangka Konsep ....................................................................................... 40
BAB 3 METODE PENELITIAN.......................................................................... 41
3.1. Desain penelitian ........................................................................................ 41
3.2. Tempat dan waktu penelitian...................................................................... 41

ii
 3.3. Populasi dan sampel penelitian .................................................................. 41
3.4. Kriteria pemilihan subjek penelitian .......................................................... 41
3.4.1. Kriteria inklusi: ................................................................................41
3.4.2. Kriteria eksklusi: ..............................................................................41
3.4.3 Kriteria dropout: ................................................................................42
3.5. Perkiraan besar sampel ............................................................................... 42
3.6. Cara pengambilan sampel .......................................................................... 43
3.7. Alur Penelitian ............................................................................................ 43
3.8. Identifikasi Variabel ................................................................................... 44
3.9. Batasan, Cara Pengukuran dan Skala Variabel Penelitian ......................... 44
3.10. Cara Kerja................................................................................................. 47
3.10.1 Jenis data, borang, dan alat yang digunakan dalam penelitian ............... 47
3.11. Pengolahan Data dan Analisis Data ......................................................... 48
3.12. Etika Penelitian......................................................................................... 49
3.13. Jadwal Penelitian ...................................................................................... 49
3.14 Anggaran Penelitian .................................................................................. 50
3.15. Organisasi Penelitian ................................................................................ 50
DAFTAR PUSTAKA ........................................................................................... 51

iii
 DAFTAR SINGKATAN

ACR Albumin Creatinine Ratio

ANP Atrial Natriuretic Peptide
ATP Adenosine triphosphate
ASL MRI Arterial Spin Labelling Magnetic Resonance Imaging
CKD-EPI Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration
CT Computed Tomography
EDV End-Diastolic Velocity
EGF Epidermal Growth Factor
EGL Endothelial Glycocalyx Layer
eGFR Estimated Glomerular Filtration Rate
ERPF Effective Renal Plasma Flow
FSGS Focal Segmental Glomerulosclerosis
GGA Gangguan Ginjal Akut
HIF Hypoxia-Inducible Factor
HMGB-1 High Motility Box Group 1
HRP Horseradish peroxidase
IGF-1 Insulin-like Growth Factor 1
IL Interleukin
IMT Indeks Massa Tubuh
IRA Interlobar Renal Artery
Kf Koefisien filtrasi
KIM-1 Kidney Injury Molecule-1
LFG Laju Filtrasi Glomerulus
MAP Mean Arterial Pressure
MDRD Modification of Diet in Renal Disease
MRA Main Renal Artery
mRNA Messanger Ribonucleatic Acid
NADPH Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate
NF-κB Nuclear Factor Kappa-light-chain-enhancer of Activated B Cells
NGAL Neutrophil Gelatinase-associated Lipocalin
NO Nitrat Oksida
OR Odd Ratio
PAH Paraaminohippuric Acid
PGK Penyakit Ginjal Kronik
PGTA Penyakit Ginjal Tahap Akhir
PI Pulsatility Index
PMN Polimorfonuklear

iv
PPOK Penyakit Paru Obstruktif Kronik
PSV Peak Systolic Velocity
PWV Pulse Wave Velocity
RCC Renal Cell Carcinoma
RFR Renal Functional Reserve Capacity
RI Resistive Index
ROS Reactive Oxygen Species
RPF Renal Plasma Flow
RSUPN Rumah Sakit Umum Pusat Nasional
SnGFR Single-nephron Glomerular Filtration Rate
SRA Segmental Renal Artery
TGF-β Transforming Growth Factor β
TLR-4 Toll-like Receptor 4
TNF- α Tumor Necrosis Factor- α
UACR Urine Albumin-Creatinine Ratio
USG Ultrasonografi
VEGF Vascular Endothelial Growth Factor
Vsmax Peak Systolic Blood Flow Velocity

v
 DAFTAR TABEL

Tabel 2.1 Klasifikasi Banff 1997 ..................................................................... 28

Tabel 3.1 Perkiraan besar sampel ..................................................................... 34
Tabel 3.2 Batasan, cara pengukuran dan skala variabel penelitian .................. 36
Tabel 3.3 Jadwal penelitian .............................................................................. 44
Tabel 3.4 Anggaran penelitian ......................................................................... 44

vi
 DAFTAR GAMBAR

Gambar 2.1 Proses filtrasi glomerulus ........................................................... 7

Gambar 2.2 Filtrasi balik VEGF melalui glomerular filtration barrier........... 23
Gambar 2.3 Kerangka Teori ............................................................................. 31
Gambar 2.4 Kerangka konsep .......................................................................... 32
Gambar 4.1 Bagan alur penelitian .................................................................... 42

vii
 BAB I
PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Transplantasi ginjal merupakan salah satu modalitas terapi pengganti ginjal
paling ideal untuk pasien penyakit ginjal tahap akhir (PGTA). Pasien transplantasi
ginjal menunjukkan tingkat mortalitas lebih rendah serta kualitas hidup lebih tinggi
dibandingkan pasien dialisis sehingga prosedur transplantasi ginjal semakin banyak
dilakukan di seluruh dunia.1-3 Saat ini, transplantasi ginjal dengan menggunakan
donor hidup lebih diminati dibandingkan transplantasi ginjal dengan menggunakan
donor kadaver. Bukan hanya karena keterbatasan donor kadaver, transplantasi
ginjal dengan donor hidup memiliki beberapa keuntungan antara lain waktu tunggu
yang relatif lebih singkat, risiko infeksi yang lebih rendah dan kualitas hidup
resipien yang lebih tinggi.4-7 Di Indonesia pun, transplantasi ginjal sampai saat ini
hanya bisa dilaksanakan dengan menggunakan donor hidup sehingga kebutuhan
terhadap donor hidup di Indonesia juga semakin meningkat.
Sejauh ini proses nefrektomi pada donor ginjal merupakan prosedur yang
aman dan tidak menyebabkan efek yang merugikan terhadap donor di kemudian
hari. Sebagian besar penelitian menunjukkan tidak ada peningkatan risiko
terjadinya PGTA pada donor ginjal dibandingkan dengan populasi umum. Angka
ketahanan hidup donor pun tidak berbeda dengan populasi umum.1, 8, 9
Fungsi ginjal pasca donasi tidak menurun karena ginjal sisa pada donor akan
berusaha mengkompensasi kehilangan salah satu ginjal dan mengembalikan fungsi
ginjal. Setelah kehilangan 50% massa nefron, ginjal sisa pada donor akan
memfiltrasi darah lebih banyak dibandingkan sebelumnya. Proses ini disebut
sebagai hiperfiltrasi.5 Dengan adanya proses hiperfiltrasi adaptif, laju filtrasi
glomerulus (LFG) donor yang awalnya menurun selama beberapa hari pertama
pasca nefrektomi bisa kembali meningkat. LFG donor pasca nefrektomi dapat
mencapai 70% LFG pra operasi walaupun telah terjadi kehilangan 50% massa

1
 2

nefron akibat uninefrektomi.3, 5, 10, 11 Bahkan, penelitian oleh Tan12 menunjukkan

9,8% donor dapat mencapai 100% LFG pra operasi.
Meskipun begitu, proses hiperfiltrasi tidak selalu berhasil mengembalikan
fungsi ginjal pasca nefrektomi. Proses hiperfiltrasi yang tidak berhasil ini disebut
sebagai hiperfiltrasi maladaptif. Hiperfiltrasi maladaptif berisiko menyebabkan
gangguan ginjal akut pasca nefrektomi yang selanjutnya dapat berkembang menjadi
penyakit ginjal kronik. Penelitian retrospektif terhadap populasi donor pasca
nefrektomi oleh Choi3 pada tahun 2012 mendapatkan 40,38% donor mengalami
PGK setelah 6 bulan, sementara penelitian serupa oleh Kwon13 mendapatkan hasil
sebesar 55,8%. Pada kedua penelitian tersebut, kelompok yang mengalami PGK
menunjukkan nilai LFG yang lebih rendah secara signifikan pada beberapa hari
sampai 1 bulan pertama pasca operasi dibanding kelompok yang tidak mengalami
PGK. Hasil ini menunjukkan adanya kelainan hiperfiltrasi (hiperfiltrasi maladaptif)
kelompok tersebut pada fase awal pasca nefrektomi dan berisiko untuk menjadi
PGK di kemudian hari. Hingga saat ini masih belum diketahui secara pasti
mekanisme gangguan terhadap hiperfiltrasi ginjal donor. Berbagai studi
menunjukkan bahwa hiperfiltrasi ginjal donor ditandai dengan adanya peningkatan
aliran darah ke ginjal dan hipertrofi ginjal pasca nefrektomi. Adanya gangguan pada
kedua faktor ini diduga menyebabkan gagalnya mekanisme adaptasi ginjal sisa
pada donor.14, 15
Peningkatan aliran darah ke ginjal merupakan respons hemodinamik
fisiologis yang bertujuan untuk mempertahankan homeostasis dan berfungsi
mengembalikan fungsi ginjal. Namun, peningkatan aliran darah ginjal yang
berlebihan di sisi lain akan meningkatkan tekanan kapiler glomerulus yang
selanjutnya menyebabkan peregangan dinding kapiler. Tekanan pada dinding
kapiler akan ditransmisikan hingga podosit sehingga menyebabkan kerusakan
podosit. Adanya peningkatan ultrafiltrat juga menyebabkan shear stress yang juga
ditransmisikan ke podosit dan merusak podosit. Kerusakan struktural pada podosit
menyebabkan hilangnya muatan negatif pada prosessus kaki yang berfungsi
mencegah protein melewati celah filtrasi. Akibatnya, protein yang seharusnya
 3

berukuran terlalu besar untuk melewati celah filtrasi dapat lolos dan menyebabkan
proteinuria dan pada akhirnya menyebabkan gangguan fungsi ginjal.16, 17
Hipertrofi ginjal pasca nefrektomi dipicu oleh berbagai faktor pertumbuhan
(growth factor). Salah satu yang paling berperan adalah vascular endothelial
growth factor (VEGF). Secara umum, VEGF merupakan mediator penting pada
angiogenesis dan menjadi faktor survival untuk mempertahankan sel endotel.
Menurut Schrijvers et al18 VEGF berperan terhadap proses proliferasi sel endotel
glomerulus dan peritubulus pasca uninefrektomi. Pada kasus nefrektomi, ekspresi
VEGF di glomerulus diketahui meningkat pada fase awal pasa nefrektomi,
kemudian kembali turun pada saat mulai terjadi glomerulosklerosis pada fase lanjut.
Di dalam ginjal, VEGF dihasilkan oleh epitel viseral podosit dan epitel
tubulus sementara reseptornya terdapat di sel endotel kapiler glomerulus. Untuk
dapat bekerja di reseptornya, VEGF harus terlebih dahulu mengalami filtrasi balik
ke arah yang berlawanan dengan filtrat glomerulus. Filtrasi balik VEGF terjadi
melalui proses difusi dan model elektrokinetik. Proses perpindahan VEGF ke sel
endotel kapiler glomerulus dibantu oleh proteoglikan heparan sulfat sebagai bagian
dari Endothelial Glycocalyx Layer (EGL). VEGF manusia yang bermuatan negatif
tidak dapat menembus glomerular filtration barrier yang bersifat selektif terhadap
ukuran dan muatan listrik. Hal ini menyebabkan VEGF tertahan di lumen kapiler.
Peningkatan VEGF dalam lumen kapiler akan meningkatkan tekanan kapiler
sehingga meningkatkan single-nephron GFR dan selanjutnya menyebabkan
hiperfiltrasi dan mengembalikan fungsi ginjal.18 Pernyataan ini didukung oleh
penelitian Kuppe19 yang mendapatkan peningkatan ekspresi VEGF pada endotel
glomerulus mencit yang dilakukan nefrektomi terhadap 5/6 ginjal serta adanya
hubungan yang signifikan dengan peningkatan LFG.
Sayangnya, peningkatan kadar VEGF dan proliferasi di glomerulus sampai
melebihi batas tertentu juga menyebabkan celah podosit melebar sehingga terjadi
proteinuria dan diduga menjadi dasar gangguan fungsi ginjal di kemudian hari.18, 19
Di dalam sel endotel, VEGF menyebabkan terbukanya fenestrae dan meningkatkan
permeabilitas yang berujung pada proteinuria yang dalam jangka panjang akan
menyebabkan cedera pada tubulus sehingga akan menurunkan fungsi ginjal.18
 4

Dengan demikian hiperfiltrasi maladaptif diduga disebabkan oleh

peningkatan aliran darah ginjal dan peningkatan kadar VEGF melebihi batas
tertentu.
Terdapat beberapa metode untuk mengukur besarnya perfusi ke ginjal,
namun sebagian besar bersifat invasif dan sulit untuk dilakukan dalam praktik
klinis.15, 20 Penelitian terhadap populasi umum sebagian besar menggunakan nilai
Resistive Index (RI) pada pembuluh darah ginjal untuk menilai aliran darah ke ginjal
sehingga nilai RI dapat digunakan sebagai prediktor adanya gangguan ginjal akut.21
Walaupun beberapa penelitian terhadap donor ginjal telah menggunakan nilai RI
untuk mengetahui peningkatan aliran ginjal,14, 22 hingga saat ini belum diketahui
apakah nilai RI dapat menjadi prediktor gangguan fungsi ginjal akut pada donor
pasca nefrektomi.
Selain itu, sejauh ini penelitian untuk mengetahui efek peningkatan kadar
VEGF terhadap struktur dan fungsi ginjal pasca nefrektomi baru dilakukan terhadap
hewan coba. Hubungan antara kadar VEGF dan fungsi ginjal terhadap manusia
telah dilakukan oleh Avgustin23 pada tahun 2017 dan mendapatkan rasio VEGF
/kreatinin pada urin 24 jam dapat memprediksi perburukan penyakit ginjal kronik
pada pasien dengan penyakit glomerular. Namun apakah peningkatan kadar VEGF
pada level tertentu memengaruhi keberhasilan hiperfiltrasi pasca nefrektomi masih
belum diketahui.
Berbagai faktor seperti usia, obesitas, riwayat keluarga dengan PGK,
kekakuan arteri serta gangguan hemodinamik intraoperatif juga memengaruhi
11, 24-26
kembalinya fungsi ginjal sisa pasca nefrektomi pada donor ginjal. Pada
keadaan terjadinya gangguan hemodinamik intraoperatif, sel tubulus proksimal
ginjal akan mengalami cedera iskemia reperfusi. Cedera pada sel tubulus proksimal
ginjal menyebabkan meningkatnya ekskresi protein-protein yang seharusnya
mengalami reabsorpsi di tubulus proksimal melalui urin. Salah satu protein tersebut
adalah Neutrophil Gelatinase-associated Lipocalin (NGAL).27 Karena itu,
diperlukan juga pemeriksaan kadar NGAL urin untuk menyingkirkan kemungkinan
 5

cedera iskemia reperfusi sebagai penyebab penurunan fungsi ginjal donor pasca
nefrektomi.

1.2. Identifikasi Masalah dan Pertanyaan Penelitian

Walaupun berbagai penelitian menyatakan tidak ada peningkatan risiko
PGTA pada donor ginjal dibandingkan dengan populasi normal, sebagian donor
menunjukkan fungsi ginjal sisa jangka panjang yang lebih rendah dibandingkan
populasi normal. Fungsi ginjal sisa seharusnya dapat dipertahankan melalui
mekanisme hiperfiltrasi adaptif yang terjadi pada fase awal pasca nefrektomi
sehingga fungsi ginjal dapat kembali normal. Sayangnya, pada sebagian donor
mekanisme adaptif tidak berhasil dengan baik sehingga tidak dapat mengembalikan
fungsi ginjal.
Hiperfiltrasi adaptif dan maladaptif ginjal sisa pascanefrektomi pada donor
dipengaruhi oleh peningkatan aliran darah ke ginjal dan hipertrofi ginjal. Belum
diketahui apakah peningkatan nilai RI ginjal sebagai penanda perfusi darah ke
ginjal berperan dalam proses hiperfiltrasi adaptif dan maladaptif ginjal sisa pada
donor ginjal pascanefrektomi. Selain itu kadar VEGF urin sebagai faktor
pertumbuhan yang berperan pada proses hipertrofi ginjal sisa pada donor
pascanefrektomi belum pernah diteliti pada manusia dan belum diketahui apakah
peningkatan kadarnya memengaruhi proses hiperfiltrasi adaptif dan maladaptif
ginjal sisa pascanefrektomi pada donor transplantasi ginjal.
Berdasarkan rumusan masalah di atas, maka dibuat pertanyaan penelitian
sebagai berikut:
1. Apakah insidensi hiperfiltrasi maladaptif pada kelompok donor yang
mengalami peningkatan aliran darah ke ginjal lebih besar dari kelompok
yang tidak mengalami peningkatan aliran darah ke ginjal?
2. Apakah insidensi hiperfiltrasi maladaptif pada kelompok donor yang
mengalami peningkatan kadar VEGF urin lebih besar dari kelompok yang
tidak mengalami peningkatan kadar VEGF urin?
 6

1.3. Hipotesis Penelitian

1. Insidensi hiperfiltrasi maladaptif pada kelompok donor yang mengalami
peningkatan aliran darah ke ginjal lebih besar dari kelompok yang tidak
mengalami peningkatan aliran darah ke ginjal.
2. Insidensi hiperfiltrasi maladaptif pada kelompok donor yang mengalami
peningkatan kadar VEGF urin lebih besar dari kelompok yang tidak
mengalami peningkatan kadar VEGF urin.

1.4 Tujuan Penelitian

1.4.1. Tujuan Umum
Mengetahui mekanisme hiperfitrasi adaptif dan maladaptif ginjal sisa
pascanefrektomi pada donor transplantasi ginjal
1.3.2. Tujuan Khusus
1. Mengetahui insidensi hiperfiltrasi maladaptif donor ginjal dalam 30 hari
setelah nefrektomi
2. Membuktikan bahwa insidensi hiperfiltrasi maladaptif dalam 30 hari setelah
nefrektomi pada kelompok donor yang mengalami peningkatan aliran darah
ke ginjal lebih besar dari kelompok yang tidak mengalami peningkatan
aliran darah ke ginjal
3. Membuktikan bahwa insidensi hiperfiltrasi maladaptif dalam 30 hari setelah
nefrektomi pada kelompok donor yang mengalami peningkatan kadar
VEGF urin lebih besar dari kelompok yang tidak mengalami peningkatan
kadar VEGF urin.

1.4 Manfaat Penelitian

1.4.1. Manfaat di Bidang Layanan Kesehatan
Hasil penelitian ini dapat menjadi dasar untuk pengembangan pelayanan
dalam bidang transplantasi ginjal terutama dalam hal menurunkan komplikasi pada
donor hidup serta meningkatkan kualitas hidup donor pascatransplantasi ginjal.
Hasil penelitian ini dapat digunakan sebagai acuan dalam membuat prosedur
operasional standar terkait transplantasi ginjal dengan donor hidup.
 7

1.4.2. Manfaat di Bidang Akademik

Hasil penelitian ini dapat dimanfaatkan untuk pengembangan ilmu
pengetahuan kedokteran di Indonesia khususnya mengenai transplantasi ginjal
dengan donor hidup. Data yang didapat dari penelitian ini dapat dimanfaatkan pula
sebagai materi pengajaran baik di tingkat mahasiswa kedokteran maupun
pendidikan dokter spesialis dan pendidikan dokter subspesialis di berbagai bidang
terkait transplantasi ginjal.

1.4.3. Manfaat di Bidang Penelitian

Penelitian ini akan menghasilkan data dasar mengenai profil donor hidup
transplantasi ginjal. Profil donor ini sangat diperlukan mengingat program
transplantasi ginjal di Indonesia baru berkembang dan membutuhkan data untuk
pengembangan selanjutnya. Data-data yang dihasilkan dari penelitian ini dapat
menjadi acuan atau perbandingan bagi penelitian-penelitian selanjutnya di berbagai
bidang yang terkait transplantasi ginjal.
 BAB 2
TINJAUAN PUSTAKA

2.1. Fisiologi Ginjal

Ginjal merupakan organ yang berperan dalam mempertahankan homeostasis tubuh
melalui fungsinya mempertahankan keseimbangan cairan, asam basa dan elektrolit
melalui proses pembentukan urin. Secara umum pembentukan urin terjadi dalam
tiga tahap yaitu tahap filtrasi glomerulus, reabsorpsi serta sekresi tubulus.28
Filtrasi glomerulus merupakan tahap pertama pembentukan urin. Filtrasi
glomerulus diukur dengan menggunakan laju filtrasi glomerulus, yang
didefinisikan sebagai banyaknya plasma yang mengalami filtrasi di glomerulus
dalam 1 menit.28 LFG nefron tunggal merupakan banyaknya plasma yang
mengalami filtrasi di satu nefron dalam 1 menit. LFG merupakan gabungan dari
seluruh LFG nefron tunggal. Secara umum, LFG dipengaruhi oleh tiga aspek yaitu
tekanan ultrafiltrasi, aliran darah ke ginjal, dan koefisien filtrasi yang ditentukan
oleh luas permukaan filtrasi dan permeabilitas.10
Tekanan ultrafiltrasi (PUF) merupakan resultan dari tekanan-tekanan yang
bekerja pada dinding kapiler glomerulus. Tekanan hidrostatik transkapiler
glomerulus (ΔP) merupakan tekanan yang mendukung terbentuknya filtrat.10
Tekanan hidrostatik didefinisikan sebagai tekanan yang dihasilkan oleh cairan yang
stasioner terhadap suatu objek, dalam hal ini membran kapiler.29 Besarnya ΔP
merupakan besar perbedaan antara tekanan hidrostatik kapiler glomerulus (PGC)
dengan tekanan hidrostatik kapsula Bowman, serta tekanan onkotik glomerulus
(πGC).10

8
 9

Gambar 2.1 Proses filtrasi glomerulus10

GFR, Glomerular Filtration Rate; ΔP, tekanan hidrostatik transkapiler
glomerulus; πGC, tekanan onkotik glomerulus; PUF, tekanan ultrafiltrasi

Tekanan hidrostatik kapiler glomerulus (PGC) dalam kondisi normal adalah

sebesar 60 mmHg. PGC ditentukan oleh tiga faktor yaitu tekanan arteri, resistensi
arteriol aferen dan resistensi arteriol eferen. Peningkatan tekanan arteri cenderung
meningkatkan PGC meskipun terdapat mekanisme autoregulasi yang berfungsi
untuk mempertahankan PGC saat terjadi fluktuasi tekanan darah sistemik.
Peningkatan resistensi arterial aferen mengurangi PGC dan mengurangi LFG.
Sebaliknya, peningkatan resistensi arterial eferen meningkatkan PGC dan
meningkatkan LFG. Namun, jika resistensi arterial eferen meningkat terlalu tinggi,
aliran darah ke ginjal akan berkurang dan menyebabkan peningkatan konsentrasi
protein plasma pada pembuluh darah serta mengurangi LFG.10, 28
Tekanan hidrostatik kapsula Bowman menghalangi terbentuknya filtrat.
Pada keadaan tertentu seperti obstruksi traktus urinarius, tekanan hidrostatik
kapsula Bowman akan meningkat. Tekanan yang meningkat ini menyebabkan
penurunan LFG.28
Sementara itu, tekanan onkotik glomerulus (πGC) merupakan tekanan yang
menghalangi terbentuknya filtrat.10 Tekanan onkotik atau tekanan osmotik koloid
 10

didefinisikan sebagai tekanan yang dihasilkan dispersi koloid protein plasma.

Karena protein plasma tidak dapat terfiltrasi, protein plasma hanya terdapat di
kapiler glomerulus dan tidak dapat ditemukan di kapsula Bowman. Akibatnya,
konsentrasi air di kapsula Bowman lebih tinggi dibandingkan dengan di kapiler
glomerulus. Hal ini selanjutnya menyebabkan perpindahan air dari kapsula
Bowman ke kapiler glomerulus dan menghalangi pergerakan filtrat dari kapiler
glomerulus ke kapsula Bowman.29
Tekanan onkotik glomerulus (πGC) ditentukan oleh konsentrasi protein
plasma di kapiler glomerulus. Konsentrasi protein plasma meningkat di sepanjang
kapiler glomerulus karena adanya plasma yang terfiltrasi ke kapsula Bowman saat
melewati arteriol aferen sampai arteriol eferen. Hal ini menyebabkan πGC meningkat
seiring dengan panjangnya kapiler glomerulus. Dalam kondisi normal, umumnya
tekanan onkotik glomerulus sebesar 28 mmHg di arteriol aferen mengalami
peningkatan menjadi 36 mmHg di arteriol eferen.15, 28
Selain itu, laju filtrasi glomerulus juga dipengaruhi oleh aliran darah ke
ginjal. Normalnya, sebanyak 20% dari aliran plasma ke ginjal mengalami filtrasi.
Persentase banyaknya aliran plasma yang mengalami filtrasi disebut sebagai fraksi
filtrasi. Fraksi filtrasi dihitung dengan cara membagi laju filtrasi glomerulus dengan
aliran plasma ke ginjal.28
Koefisien filtrasi merupakan hasil perkalian luas permukaan filtrasi dan
permeabilitas glomerulus. Adapun permeabilitas glomerulus ditentukan oleh
endotel kapiler, membran basal glomerulus dan podosit. Podosit merupakan sel
epitel viseral yang menutupi dinding kapiler dengan prosesus kaki. Pertemuan dari
prosesus-prosesus kaki dari sel-sel podosit ini membentuk celah yang disebut
sebagai celah filtrasi. Hanya komponen yang berukuran lebih kecil dari celah
filtrasi yang dapat ikut tersaring.28
Gangguan pada masing-masing determinan laju filtrasi glomerulus dapat
menyebabkan kelainan filtrasi glomerulus. Pada dasarnya, terdapat dua jenis
kelainan filtrasi glomerulus yakni hipofiltrasi dan hiperfiltrasi. Hipofiltrasi
merupakan keadaan di mana filtrasi glomerulus terjadi dengan kurang adekuat,
ditandai dengan nilai LFG yang di bawah normal.28 Sebaliknya, hiperfiltrasi
 11

merupakan keadaan di mana filtrasi glomerulus terjadi melebihi keadaan normal

sehingga ginjal bekerja lebih keras dari seharusnya. Meskipun awalnya hiperfiltrasi
dapat memperbaiki fungsi ginjal, namun dikhawatirkan bahwa lama-kelamaan
beban kerja yang terlalu berat akan menimbulkan kerusakan pada ginjal sehingga
pada akhirnya ginjal tidak dapat berfungsi dengan baik.16, 30
Hipofiltrasi dapat terjadi akibat berbagai hal. Salah satu penyebab yang
paling sering terjadi adalah obstruksi traktus urinarius akibat urolithiasis. Adanya
obstruksi traktus urinarius menyebabkan peningkatan tekanan hidrostatik pada
kapsula Bowman, sehingga menyulitkan terjadinya filtrasi.28
Hiperfiltrasi umumnya terjadi sebagai mekanisme kompensasi dari kondisi
yang menuntut ginjal untuk bekerja lebih keras. Adapun kondisi-kondisi yang dapat
memicu mekanisme kompensasi ini diantaranya adalah kehamilan, diabetes,
obesitas, dan pengurangan massa nefron seperti pada glomerulosklerosis fokal
segmental dan nefrektomi. Kondisi-kondisi tersebut menyebabkan pertambahan
aliran darah ke ginjal dan bertambahnya fraksi filtrasi. Glomerulosklerosis fokal
segmental dan diabetes menyebabkan hipertensi glomerular sedangkan kehamilan
tidak menyebabkan hipertensi glomerular.31

2.2. Hiperfiltrasi Ginjal Pasca Nefrektomi

2.2.1. Definisi Hiperfiltrasi
Nefrektomi, baik parsial maupun radikal, menyebabkan berkurangnya
massa nefron. Untuk mempertahankan fungsinya, ginjal yang tersisa setelah
prosedur nefrektomi mengalami peningkatan laju filtrasi glomerulus. Peningkatan
laju filtrasi glomerulus dalam kondisi tersebut disebut sebagai hiperfiltrasi adaptif.
Berdasarkan penelitian-penelitian terdahulu, seseorang dikatakan mengalami
hiperfiltrasi adaptif jika LFG mencapai dua simpang baku lebih tinggi dari rerata
LFG individu yang sehat.31
Meskipun begitu, definisi tersebut memiliki beberapa keterbatasan.
Menurut Helal et al31 salah satu keterbatasannya adalah definisi tersebut kurang
cocok untuk diaplikasikan pada individu yang lebih tua karena pada individu yang
 12

lebih tua terjadi penurunan LFG yang terkait dengan usia. Selain itu, definisi
tersebut hanya berlaku untuk LFG seluruh ginjal, padahal hiperfiltrasi adaptif bisa
terjadi hanya pada sebuah nefron.
Akibat keterbatasan definisi di atas, beberapa studi menggunakan ketentuan
lain dalam mendefinisikan hiperfiltrasi adaptif. Salah satu definisi yang digunakan
pada penelitian-penelitian terdahulu adalah peningkatan fraksi filtrasi. Dengan kata
lain, hiperfiltrasi didefinisikan sebagai bertambahnya persentase plasma yang
mengalami filtrasi setelah dialirkan ke ginjal.31
Setelah nefrektomi, hiperfiltrasi adaptif berguna untuk mempertahankan
homeostasis tubuh. Melalui proses hiperfiltrasi adaptif, seseorang yang telah
menjalani nefrektomi unilateral, dapat menunjukkan LFG yang mencapai 60-70%
dari LFG awal meskipun telah kehilangan 50% massa nefron.3, 11 Penelitian oleh
Celebi menunjukkan bahwa LFG subjek sejak hari ke-15 pasca nefrektomi
cenderung stabil.32
Beberapa penelitian terdahulu menunjukkan bahwa proses hiperfiltrasi
adaptif mempertahankan fungsi ginjal setelah massa nefron berkurang, tanpa
menyebabkan efek sampingan yang tidak diinginkan.3, 15, 33 Pasca uninefrektomi,
proses hiperfiltrasi adaptif normalnya tidak menyebabkan penurunan fungsi ginjal
jangka panjang. Hal ini bertolak belakang dengan fungsi ginjal jangka panjang
setelah pengurangan massa nefron yang lebih ekstensif. Dari studi pada hewan
diketahui bahwa pada pengurangan massa nefron yang lebih besar, seperti pada
nefrektomi subtotal, terjadi proses hiperfiltrasi adaptif yang mempertahankan LFG
namun mengakibatkan peningkatan tekanan kapiler glomerulus secara signifikan
yang sering disebut sebagai hipertensi glomerular. Hipertensi glomerular diketahui
merupakan penyebab kerusakan ginjal setelah nefrektomi melalui proses sklerosis
glomerular yang terjadi akibat peningkatan tekanan kapiler glomerulus yang
menetap. Akibatnya, nefrektomi subtotal cenderung menyebabkan penurunan
fungsi ginjal jangka panjang.5
 13

2.2.2. Patofisiologi Hiperfiltrasi Adaptif

Setelah uninefrektomi, proses hiperfiltrasi adaptif terjadi terutama karena
adanya peningkatan aliran darah ke ginjal.5, 15 Peningkatan aliran darah ke ginjal ini
diduga disebabkan oleh penurunan resistensi arteriol aferen. Hal ini dibuktikan oleh
sebuah studi yang membandingkan renal functional reserve capacity (RFR) donor
sebelum dan setelah donasi. RFR didefinisikan sebagai persentase perubahan LFG
setelah pemberian dopamin dan asam amino dosis rendah. Asam amino
meningkatkan LFG melalui dilatasi arteriol aferen dan meningkatkan tekanan
kapiler glomerulus (PGC). Sementara itu, dopamin menyebabkan dilatasi baik
arteriol aferen maupun arteriol eferen, sehingga terjadi peningkatan aliran darah
ginjal. Dari studi tersebut diketahui bahwa setelah donasi, terjadi penurunan
persentase perubahan LFG setelah pemberian dopamine sedangkan persentase
perubahan setelah pemberian asam amino tetap sama. Hal ini menunjukkan bahwa
perubahan LFG setelah donasi lebih cenderung disebabkan oleh peningkatan aliran
darah dan bukan peningkatan tekanan kapiler glomerulus.5
Pernyataan yang sama juga didukung oleh penelitian oleh Lenihan15 yang
menggunakan model matematika untuk menghitung determinan hiperfiltrasi
adaptif. Pada penelitian ini, peningkatan LFG pasca donasi tidak disertai dengan
perubahan yang signifikan dari nilai rerata gradien tekanan hidrolik glomerular
setelah donasi. Hal ini menunjukkan bahwa kenaikan LFG pada subjek penelitian
ini tidak terkait dengan tekanan hidrolik glomerular. Sama halnya dengan penelitian
sebelumnya, penelitian oleh Lenihan juga menyebutkan aliran darah ginjal dan
koefisien filtrasi sebagai faktor yang memengaruhi peningkatan LFG setelah
donasi.
Pada penelitian terhadap hewan, diketahui bahwa aliran darah meningkat
sebesar 8% segera setelah nefrektomi, dan mencapai 49% pada hari kedua setelah
nefrektomi. Peningkatan aliran darah kemudian berkurang menjadi 25% dan 16%
pada hari ke-14 dan hari ke-28 setelah operasi. Perubahan hemodinamik yang
terjadi setelah uninefrektomi diperantarai oleh berbagai mediator dan aktivitas
sistem saraf. Regulasi aliran darah dilakukan melalui regulasi tekanan dan resistensi
pembuluh darah.34
 14

Salah satu mediator yang berperan dalam peningkatan aliran darah ke ginjal
adalah nitrat oksida (NO). NO dilepaskan oleh macula densa bekerja sebagai
modulator tubuloglomerular feedback yaitu dengan menyebabkan vasodilatasi
arteriol aferen. Vasodilatasi arterial aferen menyebabkan terjadinya peningkatan
aliran darah ke ginjal. Kerja NO dimulai segera setelah nefrektomi dan terus
meningkat dalam 7 hari pertama setelah nefrektomi. Selain memengaruhi aliran
darah ginjal, NO juga diduga berperan dalam menyebabkan hipertrofi ginjal setelah
nefrektomi.33, 34
Dari studi terhadap hewan diketahui bahwa terdapat mediator-mediator
yang jumlahnya meningkat secara signifikan setelah nefrektomi subtotal. Mediator-
mediator ini diduga berperan dalam perubahan hemodinamik pasca nefrektomi.
Peptida natriuretik dan prostaglandin vasodilator menyebabkan dilatasi pembuluh
darah aferen, meningkatkan aliran darah ke ginjal. Prostaglandin juga diketahui
menyebabkan peningkatan Kf yang juga berperan dalam menyebabkan hiperfiltrasi
pasca nefrektomi.34
Adanya peningkatan aliran darah ke ginjal meningkatkan suplai oksigen ke
ginjal sehingga sel ginjal tidak mengalami cedera iskemia reperfusi walaupun
terjadi interupsi aliran darah akibat nefrektomi. Jika terjadi cedera iskemia
reperfusi, penurunan suplai oksigen akan memaksa ginjal untuk melakukan
metabolisme anaerob. Adanya peningkatan aliran darah ke ginjal mencegah
terjadinya proses metabolisme anaerob yang akan menghasilkan asam laktat dan
menghasilkan adenosine triphosphate (ATP) intraselular yang tidak adekuat.
Akumulasi asam laktat dan kurangnya ATP akan menyebabkan destabilisasi
membran lisosom yang selanjutnya mengakibatkan kebocoran enzim hydrolase.
Enzim hydrolase selanjutnya menyebabkan kerusakan pada struktur sel. Selain itu,
akumulasi asam laktat dan rendahnya ATP yang dihasilkan akan menghambat
pompa Na/K ATPase. Hambatan pada pompa Na/K ATPase menyebabkan
masuknya natrium dalam jumlah yang masif ke dalam sel dan menyebabkan edema
dan menyebabkan hidrolisis sel.35
Selain itu, hiperfiltrasi adaptif juga dipertahankan melalui peningkatan Kf
yang disebabkan bertambahnya luas permukaan filtrasi akibat hipertrofi
 15

glomerulus. Hipertrofi glomerulus dimulai sejak empat hari setelah uninefrektomi.

Hipertrofi pasca uninefrektomi dipicu oleh kebutuhan ginjal yang tersisa untuk
mengekskresikan produk metabolik dalam jumlah yang lebih banyak dari
sebelumnya.34
Hasil penelitian-penelitian terdahulu menimbulkan dugaan bahwa hipertrofi
ginjal dipicu oleh suatu protein yang disebut sebagai renotropin. Identitas
renotropin saat ini belum diketahui dengan jelas, namun penelitian terdahulu
menunjukkan bahwa renotropin berukuran 12 hingga 25 kDa dan tidak berikatan
dengan albumin. Renotropin merupakan substansi yang bersirkulasi dan memicu
pertumbuhan ginjal. Untuk dapat bekerja, renotropin membutuhkan faktor yang
dihasilkan oleh ginjal. Pertumbuhan renal dihambat oleh suatu substansi yang
dihasilkan oleh ginjal normal. Berkurangnya substansi tersebut memicu enzim pada
korteks renal untuk mengubah prekurson renotropin menjadi bentuk aktif.34
Hipertrofi ginjal setelah uninefrektomi juga dipicu berbagai growth factor.
Beberapa growth factor telah terbukti berperan dalam proses hipertrofi
pascanefrektomi diantaranya adalah insulin-like growth factor (IGF-1), vascular
endothelial growth factor (VEGF) dan epidermal growth factor (EGF). IGF-1
memicu dikeluarkannya VEGF.14 Berbagai faktor pertumbuhan tersebut
merupakan faktor pertahanan podosit pada berbagai kondisi yang menyebabkan
cedera podosit.36
VEGF merupakan growth factor yang disekresikan oleh sel epitel viseral
podosit dan epitel tubulus ke urin primer, namun selanjutnya mengalami filtrasi
balik melewati dinding kapiler glomerulus untuk bekerja di sel endotel. Filtrasi
balik VEGF terjadi melalui proses difusi dan model elektrokinetik. VEGF yang
bermuatan negatif akan tertahan di lumen kapiler. Akibatnya, tekanan kapiler
meningkat. Tekanan kapiler yang meningkat akan memicu terjadinya hiperfiltrasi.
Dengan kata lain, selain menyebabkan hiperfiltrasi melalui proses hipertrofi
glomerulus, VEGF juga turut berperan melalui peningkatan tekanan kapiler
glomerulus.
Di berbagai penyakit glomerular, VEGF sangat berperan dalam proses
perbaikan glomerulus.36 Menurut penelitian oleh Kuppe et al19 nefrektomi pada
 16

mencit dapat menyebabkan peningkatan filtrasi balik VEGF. Namun, hal ini tidak
diperantarai oleh meningkatnya ekspresi mRNA VEGF. Sementara itu, menurut
Schrijvers et al18 ekspresi VEGF di glomerulus meningkat segera setelah
nefrektomi bersamaan dengan respon proliferasi di glomerulus, namun kembali
turun pada saat mulai terjadi glomerulosklerosis.
Peran VEGF dalam hipertrofi ginjal diperantarai oleh fungsi VEGF untuk
menstimulasi proliferasi sel endotel kapiler yang selanjutnya akan menyebabkan
peningkatan luas permukaan kapiler glomerulus. Selanjutnya, antibodi-VEGF
berperan dalam stabilisasi dan menjaga pertambahan volume ginjal agar tidak
melewati batas tertentu. Stabilisasi pertambahan volume umumnya terjadi dalam
waktu 1 hingga 6 bulan setelah nefrektomi.34 Smith et al37 melaporkan median
kadar VEGF urin pada populasi normal sebesar 25 pg/L.

Gambar 2.2 Filtrasi balik VEGF melalui glomerular filtration barrier.38

Selain itu, NO juga diduga berperan dalam menyebabkan hipertrofi ginjal.

Proses hipertrofi ginjal dimulai bersamaan dengan terjadinya vasodilatasi renal
yang dimediasi oleh NO, dan keduanya sama-sama mencapai puncak pada hari
ketujuh setelah nefrektomi. Hal ini memunculkan dugaan bahwa hipertrofi ginjal
dipicu oleh sinyal yang diaktifkan oleh respon hemodinamik dengan NO sebagai
perantaranya.39
 17

Penelitian oleh Lenihan15 melaporkan adanya pertambahan volume

renokortikal donor sebesar 27% pada fase akut pasca donasi dan 33% pada fase
kronis. Mekanisme yang mendasari pertambahan volume ini berbeda pada fase akut
dan kronis pasca donasi. Pada fase akut, pertambahan volume ginjal disebabkan
oleh peningkatan aliran darah ginjal yang mengakibatkan dilatasi vascular bed.
Perubahan hemodinamik ini diperantarai oleh berbagai faktor neural dan humoral
melalui regulasi tekanan dan resistensi vaskular. Sedangkan pada fase kronis,
pertambahan volume cenderung disebabkan karena hipertrofi dan hiperplasia pada
glomerulus dan tubulus.14

2.2.3. Hiperfiltrasi Ginjal Maladaptif Pasca Nefrektomi

Meskipun proses hiperfiltrasi seharusnya dapat mempertahankan fungsi
ginjal pasca nefrekomi, terdapat beberapa penelitian yang menunjukkan kegagalan
proses hiperfiltrasi pasca nefrektomi. Beberapa penelitian menunjukkan bahwa
pada beberapa subjek tidak terjadi proses hiperfiltrasi yang adekuat, sehingga
fungsi ginjal tidak dapat dipertahankan setelah donasi.12, 13, 25, 40
Di sisi lain, beberapa subjek justru terjadi hiperfiltrasi adaptif yang terlalu
hebat sehingga mengakibatkan kerusakan yang disebabkan oleh proses hiperfiltrasi
pasca nefrektomi. Beberapa kelainan yang dilaporkan di antaranya adalah
glomerulosklerosis, proteinuria, dan penurunan LFG secara progresif.16, 17, 30
Penelitian-penelitian terdahulu cenderung menyebutkan hipertensi
glomerular sebagai penyebab dari kerusakan ginjal yang terkait dengan
hiperfiltrasi.16, 17 Hal ini didukung oleh studi pada hewan yang melaporkan bahwa
pengurangan massa nefron yang ekstensif seperti pada nefrektomi subtotal,
menyebabkan adanya peningkatan tekanan intraglomerular. Peningkatan tekanan
intraglomerular yang signifikan dan terjadi terus-menerus mengakibatkan sklerosis
pada glomerulus yang menyebabkan penurunan fungsi ginjal jangka panjang.5
Menurut penelitian terdahulu, kerusakan ginjal yang terkait dengan
hiperfiltrasi cenderung diakibatkan oleh perubahan hemodinamik dan sruktural.
Peningkatan tekanan kapiler glomerulus menyebabkan adanya tekanan tensil yang
mengakibatkan peregangan dinding kapiler. Tekanan tensil pada dinding kapiler
 18

kemudian ditransmisikan hingga ke podosit. Paparan terhadap transmisi tekanan

tensil ini menyebabkan kerusakan pada podosit. Adanya hiperfiltrasi juga
menyebabkan bertambah banyaknya ultrafiltrat yang mengalir pada kapsula
Bowman. Aliran ultrafiltrat ini menyebabkan shear stress yang juga ditransmisikan
ke podosit.16, 17
Tekanan tensil dan shear stress dari ultrafiltrat akan merusak podosit.
Kerusakan struktural ini menyebabkan hilangnya muatan negatif pada prosesus
kaki. Padahal, muatan negatif ini berfungsi untuk mencegah protein untuk melewati
celah filtrasi. Selain itu, pertambahan volume glomerulus akibat hipertrofi yang
tidak diimbangi dengan kemampuan mitosis podosit mengakibatkan renggangnya
prosesus kaki podosit. Merenggangnya celah filtrasi menyebabkan kebocoran
filtrasi. Protein yang seharusnya berukuran terlalu besar untuk melewati celah
filtrasi dapat lolos dan menyebabkan proteinuria.16, 17
Kerusakan-kerusakan pada glomerulus ini akan memicu bertambahnya
proses hiperfiltrasi pada glomerulus lain yang masih sehat. Akibatnya, glomerulus
yang awalnya sehat juga mengalami kerusakan dan menyebabkan siklus kerusakan
yang progresif.17
Kerusakan barrier filtrasi glomerulus juga dapat disebabkan oleh
peningkatan kadar VEGF yang abnormal. Selain menyebabkan hipertrofi
glomerular yang bersifat adaptif, diketahui bahwa VEGF menyebabkan
pembentukan fenestra terbuka yang tidak memiliki diafragma. Maka, peningkatan
VEGF akan menyebabkan bertambahnya fenestra terbuka yang tidak memiliki
diafragma atau dengan kata lain, meningkatkan permeabilitas kapiler glomerulus.
Keadaan ini kemudian menyebabkan lolosnya albumin dari barrier filtrasi
glomerulus.19
Meningkatnya jumlah albumin yang lolos ke tubulus proksimal akan
menyebabkan kelainan sel tubulus proksimal akibat reabsorpsi protein yang
berlebihan dan infiltrasi makrofag dan sel limfosit T.41 Lolosnya albumin ke dalam
tubulus proksimal juga akan menyebabkan shear stress pada tubulus dan
menyebabkan cedera tubulus ginjal.42 Cedera pada tubulus ginjal ditandai oleh
beberapa protein yang seharusnya mengalami reabsorpsi di tubulus proksimal,
 19

salah satunya adalah Neutrophil-gelatinase Associated Lipoprotein (NGAL).27

Kadar NGAL urin pascanefrektomi berkaitan dengan kadar kreatinin donor
pascanefrektomi sehingga dapat menjadi penanda dini terhadap penurunan fungsi
ginjal pascanefrektomi pada donor.43

2.2.4. Parameter Proses Hiperfiltrasi Pasca Nefrektomi

Proses hiperfiltrasi pasca nefrektomi dapat dibuktikan melalui beberapa
parameter berdasarkan pemeriksaan-pemeriksaan sebagai berikut.

2.2.4.1 Laju Filtrasi Glomerulus

Hiperfiltrasi didefinisikan sebagai peningkatan laju filtrasi glomerulus yang
melebihi dua standar deviasi.31 Untuk membuktikan terjadinya hiperfiltrasi adaptif
pasca nefrektomi, pengukuran LFG atau estimasi LFG dilakukan sebelum dan
sesudah nefrektomi. Pada penelitian-penelitian terdahulu, pengukuran atau estimasi
LFG pasca nefrektomi dilakukan dalam jangka waktu yang berbeda-beda setelah
nefrektomi.
Kwon et al mendefinisikan adaptasi awal ginjal sebagai perubahan fungsi
ginjal dalam satu bulan setelah nefrektomi. Adaptasi awal ginjal berkaitan erat
dengan perbaikan fungsi ginjal jangka panjang. Diketahui bahwa 1 bulan setelah
nefrektomi, fungsi ginjal mengalami stabilisasi. Dengan kata lain, ginjal yang
mencapai fungsi yang cukup baik dalam masa 1 bulan setelah nefrektomi akan
cenderung tetap berfungsi dengan baik saat diukur berbulan-bulan kemudian.
Sebaliknya, donor dengan adaptasi fungsi ginjal yang buruk pada 1 bulan pertama
menunjukkan kecenderungan untuk terus berfungsi dengan kurang baik dan jatuh
ke penyakit ginjal kronik (PGK).13
Pengukuran LFG membutuhkan biaya yang besar, sehingga yang lebih
sering digunakan dalam penelitian adalah pengukuran eLFG. Pengukuran eLFG
dapat dilakukan dengan berbagai cara. Pada penelitian terdahulu, metode yang
sering digunakan adalah metode Modification of Diet in Renal Disease (MDRD)
dan CKD EPI. Penelitian oleh Issa menunjukkan bahwa estimasi LFG dengan
 20

MDRD lebih superior karena dapat mendeteksi donor dengan LFG kurang dari 60
ml/menit/1.73 m dengan lebih akurat.44

2.2.4.2 Albumin-Creatinine Ratio

Proses hiperfiltrasi pasca donasi cenderung menyebabkan
mikroalbuminuria. Mikroalbuminuria dapat terjadi karena adanya gangguan pada
membrane basal atau malfungsi dari podosit. Mikroalbuminuria umumnya diukur
melalui albumin-creatinine ratio (ACR). Yoon et al45 melakukan pemeriksaan
UACR sebelum donasi dan 1 hari setelah donasi, serta 1, 3 dan 6 bulan setelah
donasi. Dari studi tersebut diketahui bahwa UACR meningkat pada 1 hari setelah
donasi dan mengalami stabilisasi setelah 1 bulan. Menurut studi tersebut, perubahan
UACR ini berkorelasi dengan pemulihan fungsi ginjal setelah nefrektomi.
Menurut Kujal et al46 proses yang mendasari mikroalbuminuria pasca
donasi adalah hipertensi glomerular. Pernyataan serupa juga dilaporkan oleh Thiel
et al yang melaporkan bahwa hipertensi pasca donasi berkorelasi dengan
mikroalbuminuria pasca donasi.47

2.2.4.3 Aliran plasma ke ginjal

Lenihan et al15 melakukan pemeriksaan aliran plasma ke ginjal/renal
plasma flow (RPF). dengan menggunakan paraaminohippuric acid (PAH). Dalam
pemeriksaan ini, dilakukan infusi PAH selama 8 jam. Hasil dari studi tersebut
menunjukkan peningkatan RPF yang signifikan dari 235 ml/menit/1.73 m2 sebelum
donasi, menjadi 314 ml/menit/1.73 m2 segera setelah donasi. Selain dengan PAH,
aliran plasma ke ginjal juga dapat dinilai dengan menggunakan tomografi emisi
positron. Cutajar et al20 melakukan pemeriksaan dengan arterial spin labelling MRI
(ASL-MRI). Pemeriksaan dengan ASL-MRI memberikan hasil yang serupa dengan
pemeriksaan dengan menggunakan PAH.
Chen et al14 mengukur Effective Renal Plasma Flow (ERPF) dengan
menggunakan technetium Tc 99m pentetate. Dari pengukuran tersebut, diketahui
bahwa rerata ERPF donor mengalami peningkatan sebesar 23.4% satu bulan setelah
donasi. Peningkatan ERPF ini menguatkan hipotesis bahwa peningkatan aliran
 21

darah ke ginjal merupakan salah satu proses yang mendasari terjadinya hiperfiltrasi
pasca donasi. Baik penelitian oleh Lenihan et al15 dan Chen et al14 melaporkan
bahwa sama halnya dengan kenaikan LFG, nilai ERPF segera setelah donasi dan 1
tahun setelah donasi tidak menunjukkan perbedaan yang signifikan.

2.2.4.4 Pengukuran volume ginjal

Chen et al14 melakukan pemeriksaan CT scan dengan kontras untuk
mengukur volume ginjal sebelum nefrektomi. Volume ginjal yang tersisa setelah
nefrektomi diukur dengan menggunakan outline dengan software dan menghitung
ketebalan irisan CT scan. Selain dengan CT scan, pengukuran volume ginjal dapat
dilakukan dengan menggunakan USG Doppler. Keuntungan pengukuran volume
ginjal dengan cara ultrasonografi Doppler adalah selain bersifat non invasif, metode
ini juga tidak memerlukan persiapan khusus dan tidak menggunakan kontras
ataupun medikasi apapun.48
Egberongbe et al48 menggunakan rumus L x W x AP x 0.523 untuk
mengkalkulasi volume ginjal. L atau panjang ginjal merupakan jarak terjauh pole
atas dan pole bawah ginjal; AP atau diameter anteroposterior merupakan jarak
terjauh dinding anterior dan posterior ginjal pada sepertiga tengah ginjal, sedangkan
W adalah lebar ginjal yang diukur dengan transverse scan. Sementara itu, Konno
et al49 menggunakan rumus volume ellipsoid V=4/3π x L/2 x W/2 x diameter
pendek/2 untuk mengukur volume ginjal.

2.2.4.5 Indeks Resistif

Pemeriksaan indeks resistif/resistive index (RI) dengan USG Doppler
dilakukan untuk mengevaluasi perubahan hemodinamik yang terjadi pada donor
pasca donasi. Pemeriksaan ini diminati karena dapat menyediakan informasi
mengenai hemodinamika donor melalui cara yang noninvasif. RI arteri renalis
menunjukkan resistansi dan komplians arteri tersebut dan berbanding lurus dengan
perfusi renal. RI sendiri dapat dipengaruhi oleh berbagai faktor seperti usia, tekanan
darah dan status hidrasi dan berbagai kondisi patologis seperti obstruksi sistem
urinarius, gangguan parenkim ginjal dan stenosis arteri renalis.22
 22

Nekouei et al22 melakukan pemeriksaan RI pada arteri renalis, interlobaris

dan interlobularis sebelum dan 7 hari serta 90 hari setelah nefrektomi. Dari
pemeriksaan tersebut diketahui bahwa 90 hari setelah nefrektomi, terdapat
peningkatan RI yang signifikan walaupun masih dalam batas normal. Hasil yang
serupa juga dilaporkan oleh Chen et al14 yang melaporkan adanya peningkatan RI
yang signifikan pada donor setelah 1 bulan dan 12 bulan pasca donasi. Konno et
al49 melaporkan adanya peningkatan RI pada donor usia lanjut selama 1 tahun
setelah donasi.
Peningkatan RI pada donor diduga terkait dengan glomerulosklerosis yang
terjadi sebagai konsekuensi meningkatnya aliran darah ke ginjal pasca donasi.50
Menurut Konno et al49 meningkatnya aliran darah ke ginjal setelah nefrektomi
menyebabkan timbulnya stenosis relative pada arteri interlobaris. Berkaitan dengan
hal ini, menurut Shokeir et al50 pada seorang donor yang telah menjalani
nefrektomi, RI sebesar 0,7 tidak dapat diartikan sebagai dasar diagnosis kondisi
patologis seperti obstruksi dan stenosis karena nefrektomi sendiri sudah
menyebabkan kenaikan nilai RI.

2.3 Faktor-faktor yang Memengaruhi Gangguan Fungsi Ginjal Donor Pasca

Nefrektomi

2.3.1. Cedera Iskemia Reperfusi

Prosedur nefrektomi donasi dapat menyebabkan terjadinya cedera iskemia reperfusi
pada ginjal. Cedera iskemia reperfusi terjadi ketika suplai darah ke suatu organ
mengalami gangguan atau berkurang secara drastis.35 Faktor yang diketahui
berperan dalam cedera iskemia reperfusi ginjal adalah Toll-like Receptor 4
(TLR4).51-53 Toll-like receptor merupakan bagian dari imunitas innate yang
merespon ligan baik yang bersifat eksogen maupun endogen. Ligan eksogen berasal
dari pathogen yang menyebabkan infeksi, sementara ligan endogen merupakan
molekul yang dilepaskan saat terjadi cedera atau kematian sel.54
Ketika terjadi cedera iskemia reperfusi pada ginjal, sel epitel tubular
mengeluarkan ligan TLR yang disebut sebagai High Motility Group Box 1 (HMGB-
 23

1). Setelah berikatan dengan ligan HMGB-1, TLR 4 akan menginduksi faktor
transkripsi Nuclear Factor Kappa-light-chain-enhancer of Activated B cells (NF-
κB) yang berfungsi untuk meregulasi gen inflamasi. Induksi NF-κB mengakibatkan
rekrutmen sel inflamasi dan dikeluarkannya sitokin dan kemokin proinflamasi,
termasuk diantaranya adalah Tumor Necrosis Factor- α (TNF-α).52
Salah satu fungsi TNF-α adalah untuk mengaktivasi E-selectin yang
merupakan suatu glikoprotein yang diekspresikan di permukaan sel endotel.
Diketahui bahwa NF-κB juga berperan dalam proses ini.55 E-selectin berfungsi
untuk memediasi perekrutan sel polimorfonuklear (PMN) dari sirkulasi ke sel
endotel. Apabila terdapat stimulus proinflamasi, PMN dapat mengeluarkan reactive
oxygen species (ROS) melalui suatu proses yang disebut sebagai respiratory burst.
Proses ini dimediasi oleh enzim NADPH oxidase.56
ROS diketahui dapat menyebabkan kerusakan pada barrier filtrasi
glomerulus yang selanjutnya dapat menyebabkan albuminuria.57 Barrier filtrasi
glomerulus terdiri dari tiga komponen yaitu podosit, membran basal dan sel endotel.
ROS menyebabkan kerusakan podosit berupa gangguan slit diafragma dan
effacement prosesus kaki podosit. Perubahan struktur podosit ini memungkinkan
protein untuk lolos dari barrier filtrasi glomerulus dan menyebabkan proteinuria.58,
59
ROS juga diketahui menyebabkan kerusakan pada komponen barrier filtrasi
glomerulus yang lain yaitu sel endotel glomerular. Sel endotel glomerular dilapisi
oleh struktur glikoprotein yang disebut sebagai glikokaliks. Menurut Satchell et al,
ROS dapat menyebabkan luruhnya glikokaliks dari permukaan sel-sel endotel.60
Padahal, glikokaliks pada kapiler glomerulus berfungsi untuk melindungi sel-sel
endotel dari kerusakan mekanik dan kerusakan akibat ROS sendiri.61
Selain mengeluarkan ROS, E-selectin juga memicu sel PMN mengalami
degranulasi yaitu proses dikeluarkannya komponen-komponen yang terdapat di
dalam granul sel PMN. Pada sel PMN, terdapat empat jenis granul yaitu granul
azurofilik (primer), spesifik (sekunder), gelatinase (tersier) dan sekretorik.
Komponen utama yang dilepaskan PMN melalui proses degranulasi diantaranya
adalah lisozim dan Neutrophil Gelatinease-associated Lipocalin (NGAL).56
 24

Kondisi iskemia yang berlangsung terus-menerus menyebabkan hipoksia

jaringan. Pada keadaan tertentu seperti setelah nefrektomi, proses hiperfiltrasi ginjal
juga dapat menyebabkan hipoksia relatif. Hal ini dikarenakan proses hiperfiltrasi
meningkatkan kebutuhan oksigen ginjal dibandingkan dalam keadaan normal.
Keadaan hipoksia pada ginjal diketahui menyebabkan peningkatan ekspresi VEGF.
Peningkatan ekspresi VEGF terjadi melalui dua mekanisme yaitu aktivasi
transkripsi gen VEGF dan stabilisasi mRNA gen VEGF.62, 63
Kondisi hipoksia akan mengaktifkan hypoxia-inducible factor 1 (HIF-1)
melalui subunit HIF-1α yang sensitif terhadap pO2. HIF-1 selanjutnya akan
berikatan dengan hypoxia response element (HRE) yang terdapat pada situs inisiasi
transkripsi di gen VEGF. Ikatan ini selanjutnya memicu aktivasi transkripsi yang
menyebabkan upregulation VEGF.64
Selain aktivasi transkripsi, upregulation VEGF juga terjadi akibat adanya
stabilisasi mRNA VEGF yang terjadi pada keadaan hipoksia. Menurut penelitian
oleh Levy65 waktu paruh mRNA VEGF meningkat hingga mencapai 2,5 kali lipat
dalam keadaan hipoksia.
Pada keadaan hipoksia, baik VEGF yang dihasilkan oleh sel epitel
glomerulus maupun sel epitel tubulus proksimal mengalami peningkatan. Menurut
Kim66 produksi VEGF oleh sel epitel tubulus proksimal meningkat dengan lebih
signifikan dibandingkan produksi oleh sel epitel glomerulus.
Studi lain oleh Kanellis67 menunjukkan bahwa meningkatnya VEGF
sebagai respon terhadap kondisi hipoksia cenderung disebabkan oleh perubahan
distribusi VEGF dan bukan peningkatan produksi VEGF. Menurut, pada saat terjadi
hipoksia, VEGF sitoplasmik mengalami redistribusi akut ke bagian basolateral sel
epitel tubulus.
VEGF yang diproduksi oleh sel epitel glomerulus disimpan di dalam
membran basal kemudian dilepaskan ke sel endotel. Proses perpindahanVEGF dari
membran basal diduga melibatkan ikatan dengan proteoglikan heparan sulfat yang
termasuk dalam endothelial glycocalyx layer (EGL). EGL terdiri dari syndecan-1,
asam hyaluronat, chondroitin sulfat dan heparan sulfat.68, 69
 25

Dari uraian di atas dapat terlihat bahwa cedera iskemia reperfusi dan
hipoksia sel ginjal akan menyebabkan peningkatan kadar biomarker ginjal
diantaranya NGAL dan heparan sulfat.

2.3.1.1 Neutrophil Gelatinase-associated Lipocalin

NGAL merupakan protein lipokalin yang diproduksi oleh sel nefron dan
berfungsi sebagai biomarker untuk gangguan ginjal akut. Selain oleh sel ginjal,
NGAL juga diproduksi oleh beberapa jenis sel lain seperti sel liver. Dalam keadaan
normal, NGAL dalam kadar yang rendah dapat dideteksi pada sirkulasi sistemik
individu yang sehat. Pada ginjal, NGAL mengalami filtrasi di glomerulus dan
reabsorpsi di tubulus proksimal.27
NGAL diproduksi oleh sel epitel nefron sebagai respon dari berbagai
keadaan patologis seperti inflamasi, infeksi, intoksikasi, iskemi, gangguan ginjal
akut dan neoplasma. Pada kondisi-kondisi tersebut, epitel apikal dan basolateral
nefron akan memproduksi NGAL lebih banyak. Ditambah lagi, kerusakan pada
tubulus proksimal akan mengganggu proses reabsorpsi NGAL sehingga terjadi
kenaikan kadar NGAL pada urin.27
Adanya kenaikan kadar NGAL pada plasma menunjukkan adanya
kerusakan struktural pada ginjal. Kenaikan kadar NGAL terjadi dalam waktu yang
singkat setelah terjadi kerusakan. Menurut Devarajan70, puncak peningkatan kadar
NGAL urin pada GGA pasca operasi kardiak terjadi pada 1-3 jam setelah operasi.
Pada GGA akibat kontras, puncak peningkatan kadar NGAL urin terjadi 4 jam
setelah operasi. Sementara itu, kreatinin serum baru mengalami peningkatan sekitar
2 hari setelah peningkatan NGAL. Karena itu, NGAL dapat digunakan untuk
deteksi gangguan ginjal akut lebih dini sebelum terjadi akumulasi kreatinin.27
Pada donor ginjal, kenaikan kadar NGAL terjadi segera setelah nefrektomi
dan mencapai puncaknya dalam satu minggu. Berdasarkan penelitian oleh Yoon et
al, kadar NGAL pada satu minggu setelah nefrektomi berkorelasi kuat dengan PGK
pada 6 bulan setelah nefrektomi.71
Selain pada plasma, kadar NGAL urin pasca nefrektomi donasi diketahui
berkaitan dengan kreatinin serum donor pasca donasi. Menurut Yoon et al43 , hal
 26

ini menunjukkan peran NGAL sebagai penanda terjadinya hipertrofi kompensasi

ginjal. Puncak kenaikan kadar NGAL urin terjadi pada hari ke-1 pasca donasi dan
mengalami stabilisasi 1 minggu pasca donasi. Pada penelitian ini, rerata kadar
NGAL urin donor sebelum nefrektomi adalah 4.57 ± 9.64 µg/g dan mencapai 51.85
± 98.94 pasca operasi. Adapun penelitian oleh Cullen et al72 menunjukkan kadar
NGAL urin pada populasi normal sebesar 13 µg/mmol.

2.3.1.2 Heparan Sulfat

Heparan sulfat merupakan rantai polisakarida linear yang terdiri dari
ulangan disakarida yang berikatan dengan sulfat.73 Heparan sulfat dapat berikatan
dengan protein maupun berdiri sendiri. Heparan sulfat yang berikatan dengan
protein inti melalui ikatan kovalen membentuk struktur yang disebut sebagai
proteoglikan heparan sulfat. Proteoglikan heparan sulfat dapat ditemukan di
permukaan sel atau di matriks ekstraselular. Proteoglikan heparan sulfat yang
ditemukan di permukaan sel diantaranya adalah syndecan dan glypican, sedangkan
proteoglikan heparan sulfat yang ditemukan di membran basalis diantaranya
perlecan dan agrin.
Proteoglikan heparan sulfat merupakan komponen penting membrane
basalis glomerulus dan turut berperan dalam proses fisiologi glomerulus. Sebagai
molekul bermuatan negatif, heparan sulfat diperlukan untuk mempertahankan
permeabilitas selektif membrane basalis glomerulus.Heparan sulfat di glomerulus
juga diketahui berperan dalam regulasi sistem komplemen.74
Selain itu, proteoglikan heparan sulfat juga diketahui berperan dalam
perpindahan VEGF dari sel epitel viseral podosit menuju sel endotel kapiler
glomerulus. Setelah diproduksi di podosit, VEGF akan disimpan di membrane
basalis sebelum dilepaskan ke sel endotel. Perpindahan VEGF dari membran
basalis ke sel endotel dibantu oleh proteoglikan heparan sulfat yaitu glypican-1.75
Pada keadaan iskemia, reactive oxygen species (ROS) menyebabkan
kerusakan pada membran basalis glomerulus. Kerusakan membran basalis
menyebabkan meningkatnya ekskresi proteoglikan heparan sulfat melalui urin.
Meningkatnya ekskresi proteoglikan heparan sulfat ini menyebabkan berkurangnya
 27

situs anionik pada membran basalis glomerulus. Hal ini selanjutnya menyebabkan
gangguan pada permeabilitas selektif glomerulus. Protein yang seharusnya tidak
bisa terfiltrasi menjadi bebas melewati glomerulus dan terekskresi di urin.76

2.3.2 Usia
Selama ini hubungan antara usia dengan penurunan fungsi ginjal telah
banyak diteliti. Selain karena banyaknya proses patologis yang timbul seiring
bertambahnya usia, penurunan fungsi ginjal juga disebabkan oleh proses penuaan
yang fisiologis. Nitta et al77 menyatakan bahwa penurunan LFG seorang individu
mulai terjadi pada usia 30-40 tahun. Selama proses penuaan, terjadi penurunan
aliran darah ke ginjal. Hal ini diduga disebabkan oleh berkurangnya respon ginjal
terhadap vasodilator dan vasokonstriktor.
Pada populasi donor ginjal, penelitian-penelitian terdahulu telah
menunjukkan adanya hubungan antara usia dengan fungsi ginjal pasca donasi.
Donor ginjal yang berusia lebih tua lebih berisiko mengalami gangguan pemulihan
fungsi ginjal setelah nefrektomi.25, 78
Donor ginjal yang lebih tua cenderung mengalami hipertrofi kompensasi
ginjal yang kurang signifikan dibanding donor yang lebih muda, padahal proses
hipertrofi ginjal pasca donasi akan meningkatkan luas permukaan filtrasi yang
selanjutnya akan meningkatkan kapasitas filtrasi glomerulus. Oleh karena itu,
adanya gangguan pada proses hipertrofi kompensasi pasca nefrektomi akan
menyebabkan gangguan pada proses filtrasi ginjal. Gangguan proses hipertrofi pada
donor yang lebih tua diduga disebabkan karena adanya penurunan komplians
pembuluh darah seiring dengan bertambahnya usia.25, 49
Selain itu, selama proses penuaan terjadi penurunan massa nefron yang
fungsional akibat glomerulosklerosis.79 Sebagian penelitian menunjukkan bahwa
hubungan antara glomerulosklerosis dengan gangguan pemulihan fungsi ginjal
pasca donasi. Namun penelitian lain menunjukkan bahwa perbedaan durasi
pemulihan fungsi ginjal pada donor dengan usia muda dan tua tidak dapat dijelaskan
oleh nefrosklerosis. Penelitian oleh Tan80 bahkan menunjukkan tidak ada perbedaan
prevalensi nefrosklerosis pada donor dengan usia muda dan tua. Meskipun begitu,
 28

terdapat penelitian lain yang melaporkan bahwa penurunan fungsi ginjal pada donor
yang lebih tua tidak bisa dijelaskan oleh adanya nefrosklerosis.
Tidak seluruh penelitian terdahulu melaporkan luaran yang lebih buruk pada
donor dengan usia lebih tua. Terdapat penelitian yang melaporkan bahwa walaupun
fungsi ginjal pra donasi donor yang lebih tua cenderung lebih buruk, namun tidak
ada perbedaan fungsi ginjal pasca donasi pada dua kelompok usia donor.81, 82

Menurut Toyoda81 hal tersebut dapat terjadi karena donor menjalani pemantauan
yang ketat sehingga gangguan yang dapat menyebabkan penurunan fungsi ginjal
dapat ditangani sebelum berdampak lebih lanjut.

2.3.3 Indeks Massa Tubuh

Indeks massa tubuh (IMT) diketahui memengaruhi struktur dan fungsi
ginjal seseorang. Selain karena IMT yang tinggi terkait dengan komorbiditas seperti
diabetes mellitus dan hipertensi, IMT juga secara langsung memengaruhi
perubahan pada ginjal. Pada individu dengan obesitas dikenal istilah obesity-related
glomerulopathy. Perubahan yang terjadi akibat obesitas diantaranya adalah laju
filtrasi glomerulus (LFG) dan aliran darah ginjal yang lebih tinggi, serta
glomerulomegali baik dengan sklerosis maupun tanpa sklerosis.83 Perubahan-
perubahan ini merupakan proses adaptasi yang bertujuan untuk memenuhi tuntutan
metabolik yang lebih tinggi.24
Berkaitan dengan perubahan-perubahan tersebut, subjek dengan obesitas
diketahui mengalami proses hiperfiltrasi. Selain karena meningkatnya aliran darah
ginjal, proses hiperfiltrasi pada subjek dengan obesitas juga didasari oleh proses
vasokonstriksi arteriol eferen. Vasokonstriksi ini selanjutnya meningkatkan
tekanan intraglomerular dan mengakibatkan peningkatan filtrasi glomerulus.84
Selain itu, aktivasi sistem renin-angiotensin-aldosteron yang meningkatkan tekanan
darah sistemik juga dapat meningkatkan tekanan intraglomerular. Berkaitan dengan
hal ini, donor ginjal dengan obesitas yang telah menjalani nefrektomi donor akan
mengalami hiperfiltrasi yang berlebihan yang selanjutnya dapat merusak ginjal
lebih lanjut.24
 29

Suneja et al83 dalam penelitiannya menyebutkan keterkaitan antara

adipokin, stres oksidatif, hemodinamika renal serta nefrotoksisitas dengan
perubahan pada ginjal akibat obesitas. Pada seorang individu dengan obesitas
terjadi proses inflamasi kronik dalam skala kecil yang ditandai oleh dikeluarkannya
molekul proinflamasi seperti leptin, adiponektin dan sebagainya. Berdasarkan studi
pada hewan, inflamasi kronik inilah yang membuat subjek yang obese lebih rentan
terhadap kerusakan ginjal. Selain itu, menurut Sachdeva et al85 perubahan fungsi
ginjal akibat obesitas terutama dipengaruhi oleh aktivitas hormonal yang
menyebabkan adanya aktivasi sitokin proinflamasi.
Pasien dengan IMT tinggi yang menjalani operasi memiliki risiko
mengalami gangguan ginjal akut (GGA) yang lebih tinggi dibandingkan pasien
dengan IMT yang normal. Menurut Suneja et al83 mekanisme yang mendasari hal
ini adalah hipoperfusi renal dan nekrosis tubular akut. Schmid et al86 melaporkan
bahwa subjek obese yang menjalani nefrektomi radikal lebih berisiko untuk
mengalami GGA dalam 30 hari setelah operasi (OR=2.24, p=0.04). Argalious et
al87 menunjukkan bahwa risiko GGA pasca operasi nonkardiak laparoskopik
meningkat sebanyak 7% untuk setiap kenaikan IMT sebesar 5 satuan. Namun,
setelah disesuaikan dengan diabetes mellitus, hipertensi, penyakit jantung koroner
dan PPOK, odd ratio pada penelitian tersebut justru menurun menjadi 1.03. Hal ini
menunjukkan bahwa peningkatan risiko GGA pada subjek tersebut tidak murni
hanya disebabkan oleh kenaikan IMT saja.
Gangguan hiperfiltrasi pada donor obes dibuktikan dengan adanya
peningkatan ekskresi albumin pada urin. Proses hiperfiltrasi umumnya disertai
dengan deposisi matriks ekstraselular dan hiperplasia sel mesangial yang
menyebabkan peningkatan volume glomerular. Peningkatan volume glomerular ini
tidak disertai oleh peningkatan volume podosit. Akibatnya, terbentuk celah antara
prosesus podosit yang selanjutnya menyebabkan albuminuria. Meskipun begitu,
pada penelitian oleh Nogueira24 yang dilakukan terhadap donor obese, tidak ada
seorang pun yang mengalami makroalbuminuria, dan hanya 19.4% donor yang
mengalami mikroalbuminuria. Padahal, hampir 50% dari donor pada penelitian
tersebut mengalami penurunan LFG pasca donasi yang signifikan. Penelitian oleh
 30

Heimbach et al88 juga menunjukkan bahwa pada subjek yang telah menjalani
nefrektomi unilateral, tidak ada perbedaan frekuensi mikroalbuminuria pada subjek
dengan IMT yang normal maupun tinggi.

2.3.4. Riwayat Keluarga dengan Penyakit Ginjal Tahap Akhir

Meskipun tidak mempelajari kaitan antara riwayat keluarga PGTA dengan
hiperfiltrasi, penelitian oleh Elsherbiny et al89 melaporkan bahwa donor yang
memiliki riwayat keluarga dengan PGTA cenderung menunjukkan volume ginjal
yang lebih besar yang menandakan adanya hipertrofi nefron. Patofisiologi yang
mendasari hipertrofi nefron ini adalah endowment nefron yang rendah pada saat
lahir. Endowment nefron yang rendah merupakan faktor risiko terhadap gagal
ginjal. Namun, Elsherbiny et al juga menyatakan bahwa hiperfiltrasi adaptif pasca
nefrektomi tidak banyak dipengaruhi oleh ukuran nefron, melainkan oleh
banyaknya nefron yang mengalami sklerosis.
Pada populasi umum, diketahui bahwa seseorang dengan anggota keluarga
yang menderita PGTA memiliki risiko yang lebih tinggi untuk mengalami PGTA
di kemudian hari. Hasil studi populasi oleh Skrunes et al90 menunjukkan bahwa
seseorang dengan anggota keluarga yang menderita PGTA memiliki risiko 7 kali
lebih tinggi untuk mengalami PGTA daripada individu yang tidak memiliki anggota
keluarga dengan PGTA. Dalam hal ini, risiko yang paling tinggi adalah risiko
terhadap PGTA yang disebabkan oleh kelainan herediter. Jika PGTA yang
disebabkan kelainan herediter tidak diikutsertakan dalam penghitungan, relative
risk menjadi 3.7.
Diketahui bahwa seseorang bisa memiliki predisposisi genetik untuk
PGTA. Saat ini diketahui bahwa FSGS, nefropati IgA dan nefropati diabetik
dipengaruhi oleh faktor genetik. Selain faktor genetik, faktor lingkungan juga perlu
diperhitungkan dalam menjelaskan kaitan hubungan keluarga dengan risiko PGTA.
Hal ini dikarenakan anggota keluarga umumnya tinggal di lingkungan yang sama.
Karena itu, paparan terhadap hal-hal yang menyebabkan PGTA umumnya
mengenai seluruh anggota keluarga yang tinggal di lingkungan tersebut.90
 31

Pada populasi donor, Mjøen et al91 melaporkan bahwa pada penelitiannya,

semua donor yang mengalami PGTA pasca donasi merupakan donor yang memiliki
hubungan biologis dengan resipiennya. Namun, perlu diperhatikan bahwa sebagian
besar donor yang berpartisipasi dalam penelitian tersebut merupakan donor yang
memiliki hubungan biologis dengan resipiennya. Selain itu, penyebab terbanyak
PGTA pada donor-donor tersebut adalah kelainan imunologis.
Fallahzadeh et al92 juga melaporkan bahwa donor dengan hubungan biologis
dengan resipiennya menunjukkan eGFR yang lebih rendah dibandingkan dengan
donor yang tidak memiliki hubungan biologis dengan resipiennya. Meskipun
begitu, perlu diperhatikan bahwa kelompok donor yang tidak memiliki hubugan
biologis dengan resipien memiliki rerata usia yang lebih muda. Meskipun
menunjukkan eGFR yang lebih tinggi, donor yang tidak memiliki hubungan
biologis dengan resipiennya cenderung menunjukkan kualitas hidup yang lebih
rendah. Menurut Fallahzadeh et al, hal ini dipengaruhi juga oleh status
sosioekonomi yang lebih rendah pada kelompok donor yang tidak memiliki riwayat
keluarga dengan PGTA.
Studi oleh Muzaale et al26 melaporkan adanya perbedaan insidensi PGTA
15 tahun pasca donasi antara donor dengan dan tanpa hubungan biologis dengan
resipiennya. Insidensi PGTA pada donor dengan hubungan biologis dengan
resipien mencapai 34,1 sedangkan insidensi PGTA pada donor tanpa hubungan
biologis dengan resipien adalah sebesar 15,1 per 10.000 kasus. Namun, perbedaan
insidensi ini tidak signifikan secara statistik. Penelitian oleh Matas et al93
melaporkan bahwa donor dengan riwayat anggota keluarga dengan PGTA
mengalami peningkatan LFG yang lebih besar daripada donor yang tidak memiliki
anggota keluarga dengan PGTA.
Sebaliknya, penelitian oleh Lentine et al94 menunjukkan bahwa tidak ada
perbedaan fungsi ginjal pasca donasi antara kelompok donor yang memiliki dan
yang tidak memiliki hubugan biologis dengan resipien. Studi oleh Ibrahim et al95
bahkan melaporkan bahwa hubungan biologis dengan resipien justru terkait dengan
eGFR yang lebih tinggi dan risiko proteinuria yang lebih rendah. Studi lain oleh
Matas et al93 menunjukkan bahwa hanya sebagian kecil donor yang mengalami
 32

PGTA pasca donasi memiliki etiologi PGTA yang sama dengan resipiennya. Dalam
hal ini, donor memiliki hubungan biologis dengan resipien. Padahal, jika faktor
familial berperan penting dalam terjadinya PGTA, seharusnya donor dan resipien
memiliki etiologi PGTA yang sama.

2.3.5. Kekakuan Arteri

Hubungan antara kekakuan arteri dengan laju filtrasi glomerulus telah
banyak dilaporkan oleh penelitian terdahulu. Kekakuan arteri diukur melalui pulse
wave velocity (PWV) yaitu laju pergerakan gelombang yang dihasilkan oleh ejeksi
ventrikel kiri di sepanjang suatu segmen arteri. Pengukuran PWV yang
direkomendasikan adalah pengukuran PWV karotid-femoral yang menilai sifat
elastis aorta abdominal dan segmen iliofemoral.96 Nilai PWV yang lebih tinggi
menunjukkan arteri yang lebih kaku. Penelitian oleh Fesler11 menunjukkan bahwa
pada donor ginjal hidup, kelompok dengan PWV yang tinggi menunjukkan
hiperfiltrasi adaptif glomerular pasca donasi yang lebih rendah.
Sistem arteri sendiri memiliki dua fungsi utama yaitu menyampaikan aliran
darah yang adekuat ke jaringan dan organ, serta menyangga tekanan dan osilasi
aliran yang pulsatil. Pembuluh arteri memiliki kemampuan untuk mengubah aliran
darah yang pulsatil sebagai hasil ejeksi intermiten ventrikel kiri, menjadi aliran
yang kontinyu pada pembuluh kapiler. Fungsi ini disebut sebagai fungsi cushioning
arteri. Fungsi ini dicapai dengan kemampuan dinding arteri yang elastik dan
memiliki kemampuan berdistensi.96
Gelombang insidental, yaitu gelombang yang bergerak dari sentral ke
perifer akan dipantulkan kembali ke sentral. Pada individu dengan elastisitas arteri
yang baik, pergerakan gelombang berlangsung lambat sehingga pertemuan antara
gelombang insidental dan gelombang yang dipantulkan di aorta akan terjadi pada
saat diastol. Sebaliknya, pada individu dengan elastisitas arteri yang kurang baik,
gelombang akan berjalan lebih cepat. Akibatnya, pertemuan gelombang insidental
dan gelombang yang dipantulkan akan terjadi pada saat sistol. Hal ini menyebabkan
augmentasi tekanan sistolik pada aorta dan mengganggu gradien kekakuan serta
transmisi energi pulsatil yang normal. Kedua hal ini menyebabkan mikrovaskular
 33

terpapar energi pulsatil yang lebih tinggi sehingga terjadi kerusakan

97
mikrovaskular.
Gangguan akibat paparan tekanan pulsatil pada mikrovaskulatur ini
memiliki dampak yang lebih buruk pada ginjal dibandingkan organ lain. Hal ini
disebabkan oleh karakteristik pembuluh darah ginjal yang tidak memiliki
kemampuan untuk memantulkan gelombang kembali ke aorta. Akibatnya,
pembuluh darah ginjal akan lebih banyak terpapar oleh tekanan yang pulsatil dan
menyebabkan kerusakan pada ginjal.97

2.3.6. Sklerosis
Secara umum, nefrosklerosis didefinisikan sebagai keadaan patologis renal
yang ditandai oleh sklerosis pada arteriol renal dan arteri kecil. Patofisiologi
nefrosklerosis umumnya melibatkan penebalan lapisan media dan intima pada
pembuluh darah, deposisi matriks membran basal serta hyalinisasi dinding arteriol.
Hyalinisasi dinding arteriol disebabkan adanya ekstravasasi protein plasma melalui
endothelium yang mengalami kerusakan. Adanya penebalan dinding pembuluh
darah dan penyempitan lumen menyebabkan iskemia fokal pada parenkim. Iskemia
selanjutnya mengakibatkan berkurangnya massa renal yang fungsional.89
Pada penelitian-penelitian terdahulu, keberadaan nefrosklerosis
didefinsikan sebagai adanya dua dari empat komponen berikut: glomerulosklerosis,
atrofi tubular, fibrosis interstisial dan arteriosklerosis pada biopsi renal. Penelitian-
penelitian terdahulu umumnya menggunakan klasifikasi Banff 1997 (Tabel 2.1)
untuk menggambarkan kelainan histologis pada biopsi.89
Penelitian terdahulu menunjukkan donor dengan nefrosklerosis cenderung
mengalami pemulihan fungsi ginjal pasca donasi yang lebih lambat dibanding
donor yang tidak menunjukkan nefrosklerosis pada biopsi. Pemulihan fungsi ginjal
ditandai dengan meningkatnya LFG yang melebihi setengah dari LFG pra donasi.
Diketahui bahwa LFG merupakan hasil penjumlahan dari LFG tunggal dari seluruh
nefron yang berfungsi. Maka, semakin banyak nefron yang tidak berfungsi akibat
sklerosis, LFG akan semakin kecil.89
 34

Tabel 2.1. Klasifikasi Banff 1997

Karakteristik Skor
Interstitial Fibrosis
5% korteks 0
6-25% korteks 1
26 – 50% korteks 2
Atrofi tubular
Tidak ada tubular atrofi 0
25% atrofi 1
26-50% atrofi 2
Arteriosklerosis
Tidak ada penyempitan lumen 0
25% penyempitan lumen 1
26 – 50% penyempitan lumen 2
>50% penyempitan lumen 3
Glomerulosklerosis global
0% 0
< 25% 1
26 – 50% 2

2.3.7. Hipotensi Intraoperatif

Terdapat berbagai definisi hipotensi intraoperatif yang digunakan dalam
penelitian sebelumnya. Beberapa penelitian menggunakan angka yang pasti, seperti
tekanan darah sistolik intraoperasi kurang dari 80 mmHg dan mean arterial
pressure (MAP) kurang dari 55 sampai 60 mmHg. Namun, beberapa penelitian lain
menggunakan definisi yang dependen terhadap nilai awal pasien, yakni penurunan
tekanan sistolik atau MAP sebesar 25 - 50% dari nilai awal pasien.98
Hipotensi intraoperatif telah banyak dikaitkan dengan gangguan ginjal akut
(GGA) pasca operasi. Selain oleh besarnya penurunan tekanan darah, GGA juga
dipengaruhi oleh durasi terjadinya hipotensi selama operasi berlangsung. Penelitian
oleh Sun98 membuktikan semakin rendah MAP dan semakin lama durasi hipotensi
selama operasi, maka akan semakin tinggi risiko seseorang untuk mengalami GGA
pasca operasi. Pasien dengan MAP kurang dari 55 mmHg selama 6 sampai 10 menit
serta pasien dengan MAP kurang dari 65 mmHg selama lebih dari 20 menit
memiliki risiko GGA pasca operasi lebih tinggi.
 35

Berbeda dengan penelitian oleh Sun et al, Walsh et al99 melaporkan

peningkatan risiko GGA pada seluruh subjek yang mengalami penurunan MAP
hingga di bawah 55 mmHg tanpa dipengaruhi oleh durasi.
Sejalan dengan penelitian Sun et al, Hallqvist et al100 juga menunjukkan
peningkatan risiko GGA pada pasien yang mengalami hipotensi selama operasi.
Penelitian oleh Hallqvist menunjukkan OR sebesar 1,48 untuk pasien dengan
penurunan tekanan darah sebesar 40-50% dan 2.02 untuk pasien dengan penurunan
tekanan darah lebih dari 50%. Hal ini disebabkan autoregulasi aliran darah renal
tidak terjadi pada MAP di bawah 60 mmHg. Aliran darah ginjal dipertahankan
dalam keadaan konstan jika MAP berada dalam rentang 75 hingga 170 mmHg
melalui kerja sistem simpatetik, hormon antidiuretik dan sistem renin-angiotensin-
aldosteron. Di luar rentang tersebut, aliran darah ginjal dipengaruhi oleh perubahan
tekanan darah sistemik. Vasokonstriksi arteriol yang terjadi apabila hipoperfusi
tidak diperbaiki menyebabkan aliran darah ke ginjal tidak adekuat. Aliran darah ke
ginjal yang tidak adekuat selanjutnya akan menyebabkan kerusakan pada ginjal.

2.3.8. Volume perdarahan intraoperatif

Volume perdarahan intraoperatif diketahui memengaruhi fungsi ginjal
seseorang yang telah menjalani nefrektomi. Jeldres et al101 melaporkan kehilangan
darah sebanyak 250 ml selama nefrektomi akan meningkatkan risiko penurunan
LFG pasca nefrektomi. Hal ini didukung oleh penelitian Nativ et al102 yang
menyatakan volume perdarahan intraoperatif merupakan salah satu prediktor
terjadinya GGA pasca nefrektomi.
Sebaliknya, penelitian oleh Clark103 melaporkan volume perdarahan selama
nefrektomi tidak secara signifikan memengaruhi penurunan LFG pasca nefrektomi.
Penelitian oleh Shin et al104 juga menunjukkan tidak ada perbedaan volume
perdarahan intraoperatif pada kelompok yang mengalami GGA dan kelompok yang
tidak mengalami GGA pasca nefrektomi radikal akibat karsinoma sel renal.
 36

2.3.9. Peningkatan Tekanan Intraabdomen Intraoperatif

Salah satu teknik operasi nefrektomi adalah dengan menggunakan teknik
laparoskopik. Teknik laparoskopi banyak diminati karena menghasilkan luka
operasi yang minimal, derajat nyeri pasca operasi yang lebih rendah dan masa
pemulihan yang lebih singkat. Namun di sisi lain, pneumoperitoneum yang terjadi
pada laparoskopi menyebabkan tekanan intraabdomen meningkat.
Dalam keadaan normal, tekanan intraabdomen yang dianggap normal
adalah kurang dari 4 mmHg. Peningkatan tekanan intraabdomen sampai melebih
12 mmHg disebut sebagai hipertensi intraabdomen. Tekanan intraabdomen yang
melebihi 20 mmHg dapat menyebabkan gangguan sirkulasi ke organ-organ tubuh.
Kondisi tekanan intraabdomen >20 mmHg yang menetap dan disertai disfungsi
organ disebut sebagai sindroma kompartemen abdomen.105-107
Salah satu organ yang sensitif terhadap perubahan tekanan intraabdomen
adalah ginjal.107 Menurut beberapa penelitian sebelumnya, oliguria terjadi pada
tekanan intraabdomen 15 mmHg sementara anuria terjadi pada 30 mmHg.105 Studi
lain menyebutkan dalam kondisi tekanan intraabdomen melebihi 20 mmHg, terjadi
penurunan aliran darah ginjal sebesar 24.4% dan penurunan LFG sebesar 27.5%.
Adapun penurunan jumlah urin mencapai 57%.108 Studi oleh Habli109 menunjukkan
58.5% pasien ruang rawat intensif yang mengalami hipertensi intraabdomen
mengalami gangguan ginjal akut.
Menurut Cheatham105, peningkatan tekanan intraabdomen menyebabkan
penurunan aliran darah ke ginjal. Penurunan darah ke ginjal selanjutnya
menyebabkan penurunan laju filtrasi glomerulus dan peningkatan kreatinin serum.
GGA diduga terjadi melalui beberapa mekanisme, termasuk kompresi langsung
pada parenkim ginjal yang menyebabkan kondisi iskemik dan selanjutnya
menyebabkan GGA. Studi lainnya menyebutkan kompresi ureter dan kompresi
vena renalis sebagai mekanisme GGA pada peningkatan tekanan intraabdomen.
Selain itu, peningkatan tekanan intraabdomen menyebabkan elevasi diafragma ke
arah kranial. Hal ini menyebabkan kompresi pada jantung dan menurunkan curah
jantung. Penurunan curah jantung selanjutnya menyebabkan penurunan aliran darah
ke ginjal.110
 37

2.4 Kerangka Teori

Nefrektomi Donor Hidup Transplantasi Ginjal
Usia
Intraoperatif Pascaoperatif
Sklerosis Hipertensi
Variabel bebas
Riwayat
Peningkatan tekanan Gangguan Penurunan jumlah nefron LFG ↓
Variabel tergantung Glomerulonefritis
intraabdomen Hemodinamik
Menyebabkan Related
Macula densa Sel otot jantung
donor
Faktor Faktor perancu
yang memengaruhi
Iskemia ANP 
Aliran darah  NO 
ginjal
Kekakuan pembuluh
Vasodilatasi aferen darah sistemik
Obesitas
Ligan HMGB-1
Tekanan
berikatan dengan TLR-4 Aliran darah Oksigenasi meningkat
Sel lemak intraglomerular
(sel epitel tubulus)
sentral meningkat
ROS Hiperfiltrasi Metabolisme aerob
Menghambat IκB Merusak glikoprotein
meningkat podosit
Endothelial Hipoksia relatif ATP meningkat
NF-κB meningkat glycocalyx
layer (EGL): HIF-1 Pompa Natrium meningkat
Merusak slit
heparan sulfat
Sitokin proinflamasi: diafragma Transkripsi gen VEGF Edema intrasel menurun
IL-1, IL-6, TNF-
Hilangnya muatan
Fenestrae terbuka Kadar VEGF Onkosis menurun
e-selektin negatif podosit
Permeabilitas endotel
Kerusakan nefron ↓
PMN meningkat
Angiogenesis

Lisosim Albuminuria
Nekrosis podosit
Hipertrofi glomerular

Cedera tubulus proksimal Fungsi ginjal menurun Fungsi ginjal reversibel

ginjal: NGAL, KIM-1

Gambar 2.3 Kerangka Teori

 38

Daftar Singkatan Kerangka Teori

ANP Atrial Natiruretic Peptide

ATP Adenosine Triphosphate
EGL Endothelial glycocalyx layer
HIF Hypoxia-inducible factor-1
HMGB-1 High Motility Group Box 1 (HMGB-1)
IL-1 Interleukin
LFG Laju filtrasi glomerulus
NF- Nuclear Factor Kappa-light-chain-enhancer of Activated B cells
NGAL Neutrophil-gelatinase Associated Lipoprotein
NO Nitric oxyde
PMN Polimorphonuclear
ROS reactive oxygen species
TLR Toll-like Receptor
TNF- Tumour Necrosis Factor-
VEGF Vascular Endothelial Growth Factor

Keterangan Kerangka Teori

Nefrektomi pada donor hidup transplantasi ginjal menyebabkan penurunan

jumlah nefron yang selanjutnya menyebabkan penurunan laju filtrasi glomerulus
(LFG). Penurunan LFG memicu dikeluarkannya nitric oxide (NO) dan atrial
natriuretic peptide (ANP) yang menyebabkan vasodilatasi aferen dan selanjutnya
meningkatkan aliran darah.33, 34 Peningkatan aliran darah ke ginjal menyebabkan
peningkatan filtrasi pada glomerulus. Hiperfiltrasi dapat mencegah kerusakan
nefron lebih lanjut karena adanya metabolisme aerob yang mengurangi edema
intrasel.36 Hiperfiltrasi juga meningkatkan konsumsi oksigen di dalam nefron yang
tersisa sehingga menyebabkan hipoksia relatif. Kondisi ini akan mengaktivasi
Hypoxia-inducible factor 1 (HIF-1) dan meningkatkan transkripsi gen Vascular
Endothelial Growth Factor (VEGF).64 Selanjutnya VEGF yang diproduksi di sel
epitel viseral (podosit) mengalami filtrasi-balik dan dapat bekerja di sel endotel
kapiler glomerulus dengan bantuan proteoglikan heparan sulfat. VEGF berfungsi
dalam memicu angiogenesis dan selanjutnya menyebabkan hipertrofi glomerulus.
Ini merupakan mekanisme adaptif yang akan mengembalikan fungsi ginjal
(Hiperfiltrasi adaptif).18, 19
 39

Hipertrofi sel glomerulus secara siklik akan kembali meningkatkan filtrasi

glomerulus dan kadar VEGF di dalam endotel kapiler. Pada kadar tertentu, VEGF
di endotel kapiler dapat menyebabkan bertambahnya fenestrae yang terbuka dan
meningkatkan permeabilitas glomerulus sehingga terjadi albuminuria.18, 19 Di sisi
lain, aliran darah ginjal yang meningkat juga dapat menyebabkan peningkatan
tekanan intraglomerular. Tekanan intraglomerular menyebabkan terbukanya
fenestrae dan selanjutnya albuminuria.16, 17 Beban albumin yang meningkat pada
tubulus proksimal akan menyebabkan cedera tubulointerstitial dan pada waktu
tertentu akan menyebabkan penurunan fungsi ginjal (Hiperfiltrasi maladaptif)42

Selain itu, terdapat beberapa faktor karakteristik donor yang diketahui

mempengaruhi keberhasilan proses hiperfiltrasi. Faktor usia dan related donor
mempengaruhi sklerosis dan jumlah nefron donor. Obesitas diketahui
mempengaruhi sitokin proinflamasi pada donor. Selain itu, gangguan hemodinamik
yang terjadi intraoperasi juga dapat mempengaruhi hiperfiltrasi melalui mekanisme
iskemia ginjal. Iskemia ginjal menyebabkan peningkatan ROS dan memicu
inflamasi sehingga terjadi cedera tubulus proksimal ginjal. Cedera tubulus
proksimal ginjal ditandai dengan meningkatnya biomarker ginjal yaitu NGAL.
Peningkatan ROS dan inflamasi juga diketahui menyebabkan kerusakan podosit
dan selanjutnya albuminuria.
 40

2.5. Kerangka Konsep

Proses hiperfiltrasi donor pasca Hiperfiltrasi

nefrektomi Adaptif/Maladaptif
 Hipertrofi sel ginjal (Kadar  eGFR
VEGF urin)  ACR
 Aliran darah ginjal (nilai RI)

Karakteristik donor:
1. Usia
2. Indeks massa tubuh
3. Hubungan donor-resipien
4. Kekakuan arteri
Periode intraoperatif:
1. Periode hipotensi/gangguan hemodinamik
2. Cedera iskemia tubulus: Kadar NGAL
urin

Memengaruhi
Variabel bebas

Variabel tergantung
Variabel perancu

Gambar 2.3. Kerangka Konsep

 41

BAB 3
METODE PENELITIAN

3.1. Desain penelitian

Penelitian ini merupakan penelitian kohort prospektif berbasis penelitian
prognostik terhadap donor hidup pada transplantasi ginjal.

3.2. Tempat dan waktu penelitian

Penelitian ini dilakukan di RSUPN dr. Cipto Mangunkusumo Jakarta
selama periode waktu November 2018 – Oktober 2019. Pengambilan sampel akan
dilaksanakan selama 6 bulan.

3.3. Populasi dan sampel penelitian

Populasi target adalah donor hidup pada transplantasi ginjal di Indonesia.
Populasi terjangkau adalah donor hidup pada transplantasi ginjal di RSUPN dr.
Cipto Mangunkusumo Jakarta. Subjek penelitian adalah populasi terjangkau yang
memenuhi kriteria penelitian.

3.4. Kriteria pemilihan subjek penelitian

3.4.1. Kriteria inklusi:
Donor laki-laki dan perempuan berusia 18 – 60 tahun yang menjalani
nefrektomi di RSUPN dr. Cipto Mangunkusumo Jakarta dan bersedia untuk
menjalani penelitian dengan menandatangani informed consent.
3.4.2. Kriteria eksklusi:
Kriteria eksklusi penelitian sesuai dengan kontraindikasi donasi ginjal
berdasarkan Konsensus Transplantasi Ginjal Pernefri 2013111 yaitu:
1. Laju filtrasi glomerulus kurang dari 75 ml/menit/1,73 m2
2. Proteinuria lebih dari 300 mg/24 jam
3. Hematuria mikroskopik patologis
4. Batu ginjal multipel atau berulang
5. Kista ginjal multipel
 42

6. Riwayat penyakit ginjal polikistik dalam keluarga

7. Hipertensi tidak terkontrol atau dengan kerusakan target organ
8. Diabetes melitus
9. Penyakit kardiovaskular
10. Insufisiensi paru
11. Penyalahgunaan alkohol serta narkotika, psikotropik dan zat adiktif
(NAPZA)
12. HIV positif
13. HbsAg positif kepada resipien yang negtaif atau tidak terproteksi
(anti HBs negatif)
14. Hepatitis C positif kepada resipien negatif
15. Keganasan
16. Psikosis
17. Retardasi mental
18. Hamil
19. Kelainan neurologis berat
20. Penyakit lain yang jarang
3.4.3 Kriteria dropout:
Donor dengan data yang tidak lengkap

3.5. Perkiraan besar sampel

Untuk mengetahui besar sampel minimal yang dibutuhkan dalam penelitian
ini, masing-masing faktor pajanan dikategorikan menjadi dua kategori yaitu
berisiko dan tidak berisiko. Selain itu, luaran dikategorikan menjadi dua kategori
yaitu luaran baik dan buruk. Selanjutnya, penghitungan dilakukan dengan
menggunakan rumus perbandingan dua proporsi sebagai berikut.
2
𝑍𝛼√2𝑃𝑄 + 𝑍𝛽 √𝑃0𝑄0 + 𝑃1𝑄1
𝑛1 = 𝑛2 = ( )
𝑃0 − 𝑃1
n1 = n 2 : besar sampel untuk setiap kelompok
α : kesalahan tipe I = 5%; Zα = 1,96
β : power penelitian = 80%; kesalahan tipe II = 20%; Zβ = 0,84
P : perbedaan proporsi minimal yang dianggap bermakna
 43

Q :1–P
P0 : proporsi efek pada kelompok berisiko
Q 0 : 1 – P0
P1 : proporsi efek pada populasi tidak berisiko
Q 1 : 1 – P1
P0 – P1 : selisih P0 dan P1 yang dianggap bermakna, ditetapkan 0,25

Hingga saat ini belum ada penelitian yang melaporkan proporsi insidensi
hiperfiltrasi adaptif dan maladaptif pada donor di hari ke-30 pasca nefrektomi. Oleh
karena itu, pada penelitian ini terlebih dahulu dilakukan studi awal dengan 40 orang
subjek. Data yang diperoleh dari studi awal tersebut selanjutnya akan digunakan
sebagai dasar untuk penghitungan besar sampel.

3.6. Cara pengambilan sampel

Metode pengambilan sampel berdasarkan consecutive sampling. Seluruh
donor hidup yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi diikutsertakan dalam
penelitian.
3.7. Alur Penelitian

Calon donor hidup

Kriteria inklusi dan eksklusi

penelitian

Anamnesis
Pemeriksaan fisik
Praoperasi Laboratorium dan Penunjang: eGFR,
ACR, NGAL, USG Doppler, PWV,
VEGF, heparan sulfat, urin lengkap

Intraoperasi Pemantauan Hemodinamik

(Tekanan darah intraoperatif)

Pemeriksaan NGAL (4-6 jam pascaoperasi)

Pemeriksaan Heparan Sulfat (hari ke-2 dan 30 pascaoperasi)
Pascaoperasi Pemeriksaan VEGF (hari ke-2 dan 30 pascaoperasi)
Pemeriksaan eGFR (hari ke-1, 2, 3, dan 30 pascaoperasi)
Pemeriksaan ACR (hari 1, 2, 3, dan 30 pascaoperasi)
Pemeriksaan USG Doppler (hari ke-1, 7 dan 30 pascaoperasi)
 44

Gambar 3.1. Bagan Alur Penelitian

3.8. Identifikasi Variabel
Variabel bebas : peningkatan nilai RI dan Kadar VEGF urin
Variabel tergantung : eGFR dan ACR pada hari ke-30 pascaoperasi

3.9. Batasan, Cara Pengukuran dan Skala Variabel Penelitian

Tabel 3.2. di bawah ini menjelaskan Batasan, Cara Pengukuran, dan Skala
Variabel Penelitian.

Tabel 3.2. Batasan, Cara Pengukuran dan Skala Variabel Penelitian

Variabel Definisi Cara pengukuran Skala Satuan
Operasional
Proses Peningkatan Pemeriksaan kadar Numerik
hiperfiltrasi filtrasi ginjal VEGF urin dan
donor donor Indeks Resistif donor
pascanefrekto pascanefrektomi pra dan
mi pascanefrektomi

Kadar VEGF Kadar VEGF Pemeriksaan ELISA Numerik pg/ml

urin dalam urin donor dengan
praoperasi dan menggunakan
pada hari ke-2 dan sampel urin sewaktu
ke-30 pasca
operasi
Aliran darah Laju kecepatan Pemeriksaan indeks Numerik mL/min
ginjal aliran dalam resistif ginjal
pembuluh darah
ginjal

Indeks resistif Indeks yang Pemeriksaan Numerik

menghubungkan menggunakan USG
kecepatan aliran Doppler.
darah pada arteri Penilaian
arkuata, arteri Indeks Resistif
interlobaris, arteri dihitung dengan
segmentalis, dan rumus:
arteri renalis pada 𝑃𝑆𝑉 − 𝐸𝐷𝑉
saat sistolik dan 𝑅𝐼 =
𝑃𝑆𝑉
diastolik PSV = peak systolic
velocity
EDV = end diastolic
velocity
 45

Variabel Definisi Cara pengukuran Skala Satuan

Operasional
Batas atas nilai RI
normal : ≤0,722, 50,
112, 113

Hiperfiltrasi Fungsi ginjal pada Pemeriksaan eGFR Kategori

adaptif/malada hari ke-30 pasca dan ACR k
ptif nefrektomi.
Hiperfiltrasi
adaptif adalah
eGFR donor pasca
donasi >60
ml/min/1.73 m2
dan/atau ACR
pasca donasi <30
mg/g.
Hiperfiltrasi
maladaptif adalah
eGFR donor pasca
donasi ≤60
ml/min/1.73 m2
dan/atau ACR
pasca donasi >30
mg/g

Estimated Estimasi LFG Menggunakan Kategori ml/min/

glomerular donor dengan formula CKD-EPI k 1.73 m2
filtration rate metode CKD-
(eGFR) EPI114 𝑒𝐺𝐹𝑅
= 141 × 𝑆𝑐𝑟 /𝜅 𝛼
𝑆𝐶𝑟
× 𝑚𝑎𝑥( , 1)−1.209
𝜅
× 0.993𝑢𝑠𝑖𝑎
× 1.018 (𝑤𝑎𝑛𝑖𝑡𝑎)

Albumin- Perbandingan Pemeriksaan urin Kategori mg/g

creatinine ratio konsentrasi sewaktu k
(ACR) albumin (mg) dan
kreatinin (g)
dalam urin

Karakteristik
donor
1. Usia Usia donor pada Sesuai data rekam Numerik Tahun
saat penelitian medik
dimulai
 46

Variabel Definisi Cara pengukuran Skala Satuan

Operasional
2. Indeks Indeks yang 𝐼𝑀𝑇 Numerik Kg/m2
Massa menghubungkan 𝑏𝑒𝑟𝑎𝑡 𝑏𝑎𝑑𝑎𝑛 (𝑘𝑔)
Tubuh berat badan =
(𝑡𝑖𝑛𝑔𝑔𝑖 𝑏𝑎𝑑𝑎𝑛 (𝑚))2
dengan tinggi
badan donor pada
saat penelitian
dimulai.
3. Riwayat Memiliki Sesuai data rekam Kategori
keluarga hubungan medik k
dengan keluarga dengan
PGK resipien transplan
ginjal
4. Pulse Laju pergerakan Pemeriksaan dengan Numerik m/s
wave gelombang yang menggunakan
velocity dihasilkan oleh Sphygmocor
(PWV) ejeksi ventrikel
kiri di sepanjang
arteri karotid
hingga femoral
5. Hipotens Ditemukannya Pencatatan tekanan Kategori
i tekanan darah darah intraoperasi k
Intraoper sistolik
atif intraoperasi
kurang dari 80
mmHg
Mean arterial
pressure (MAP)
kurang dari 55
sampai 60 mmHg
Penurunan
tekanan sistolik
atau MAP sebesar
25-50% dari nilai
awal pasien
6. NGAL Kadar NGAL Pemeriksaan ELISA Numerik ng/ml
dalam urin donor menggunakan
praoperasi dan 4- sampel urin sewaktu.
6 jam pasca
operasi.

Nilai cutoff kadar

NGAL urin untuk
memprediksi
 47

Variabel Definisi Cara pengukuran Skala Satuan

Operasional
GGA: >11.3
ng/ml115
7. Heparan Kadar heparan Pemeriksaan ELISA Numerik ng/ml
sulfat sulfat dalam urin dengan
donor praoperasi, menggunakan
dan pada hari ke-2 sampel urin sewaktu.
dan hari ke-30
pasca operasi

3.10. Cara Kerja

3.10.1 Jenis data, borang, dan alat yang digunakan dalam penelitian
Data yang dikumpulkan dalam penelitian ini meliputi:
a. Data sosio-demografik
b. Data pemeriksaan fisik praoperasi, intraoperasi, dan pascaoperasi
c. Data laboratorium: Laboratorium dasar, ureum, kreatinin, eGFR, ACR,
kadar NGAL urin, kadar heparan sulfat urin, kadar VEGF urin
d. Hasil pemeriksaan kekakuan arteri
e. Hasil pemeriksaan USG Doppler Arteri Renalis

Alat yang digunakan pada penelitian ini:

a. Alat pemeriksaan fisik rutin
b. Alat pengukuran antropometri
c. Sphygmocor
d. USG Doppler

3.10.2 Seleksi subjek, pengambilan data klinis dan pemeriksaan penunjang

1. Pasien yang dimasukkan dalam penelitian ini adalah donor hidup yang akan
menjalani nefrektomi di RSUPN Cipto Mangunkusumo. Seluruh pasien
yang masuk dalam kriteria inklusi akan diberikan penjelasan dan diminta
persetujuan untuk mengikuti penelitian.
 48

2. Pemeriksaan awal dilakukan kepada seluruh pasien yang telah

menandatangani surat persetujuan. Peneliti akan melakukan anamnesis dan
pemeriksaan fisik untuk menilai usia, hubungan donor dengan resipien dan
IMT. Peneliti akan melakukan pengkajian dengan formulir yang sesuai.
3. Pasien kemudian menjalani serangkaian pemeriksaan yang dilakukan
sebelum operasi nefrektomi. Adapun rangkaian pemeriksaan yang
dimaksud meliputi pemeriksaan USG Doppler dan pulse wave velocity.
Pasien juga menjalani pengambilan sampel darah dan urin untuk
pemeriksaan eGFR, ACR, NGAL, heparan sulfat dan VEGF. Untuk
kenyamanan pasien, pengambilan sampel sedapat mungkin dilakukan
bersamaan dan sesuai dengan prosedur tindakan standar persiapan
nefrektomi.
4. Selama operasi, peneliti memantau kondisi hemodinamik yaitu tekanan
darah intraoperasi.
5. Setelah pasien selesai menjalani operasi nefrektomi, pasien kembali
menjalani pemeriksaan USG Doppler dan pengambilan sampel eGFR,
ACR, NGAL, heparan sulfat, dan VEGF sesuai dengan waktu yang telah
ditentukan untuk masing-masing sampel. Pemeriksaan USG Doppler
sebelum dan sesudah nefrektomi dilakukan oleh pengukur yang sama.
6. Pasien kemudian kembali menjalani pemeriksaan USG Doppler dan
pengambilan sampel untuk pemeriksaan heparan sulfat, VEGF, eGFR dan
albumin urin 30 hari setelah nefrektomi, bersamaan dengan jadwal kontrol
pasien di RSUPN Cipto Mangunkusumo.
7. Setiap kejadian penting seperti perawatan rumah sakit dan kematian
dilaporkan kepada peneliti melalui telepon maupun secara langsung.

3.11. Pengolahan Data dan Analisis Data

Data yang dikumpulkan dicatat pada borang penelitian (terlampir) untuk
selanjutnya dipindahkan ke cakram/media penyimpanan elektronik agar dapat
dilakukan pembersihan dan kodifikasi data.
 49

Penyajian data deskriptif dan analisis dituliskan dalam bentuk teks/narasi,

tabel, atau gambar sesuai dengan kebutuhan. Data yang akan dianalisis terlebih
dahulu diuji normalitasnya dengan uji Kolmogorov Smirnov atau uji Shapiro Wilk.
Data numerik ditampilkan dalam bentuk rerata dengan simpang baku bila data
terdistribusi normal atau median dengan kisaran nilai minimal dan maksimal bila
data tidak terdistribusi normal. Data kategorik ditampilkan dalam bentuk frekuensi
dan persentase.
Analisis data dilakukan dengan menggunakan program SPSS 20. Nilai
cutoff peningkatan indeks resistif dan peningkatan kadar VEGF urin dihitung
dengan menggunakan ROC dari nilai sensitivitas dan spesifisitas. Setelah
didapatkan nilai cutoff dilakukan penghitungan risiko relatif berdasarkan tabel 2x2.
Teknik analisis yang digunakan adalah regresi logistik. Analisis interim dilakukan
setelah enam bulan pengumpulan data.

3.12. Etika Penelitian

Penelitian ini dilakukan sesuai prinsip-prinsip dalam deklarasi Helsinki,
Guideline for Good Clinical Practice dari ICH Tripartite Guideline (ICH-GCP),
dan diajukan ethical clearance kepada Panitia Tetap Etik Penelitian Kedokteran
FKUI/RSUPN dr. Cipto Mangunkusumo Jakarta.
Seluruh subjek akan dimintakan persetujuan untuk ikut dalam penelitian
setelah diberikan penjelasan secara lisan dan tertulis kepada subjek penelitian dan
keluarga mengenai tujuan dan prosedur penelitian yang akan diikuti. Keikutsertaan
pasien sebagai subjek penelitian didasarkan pada kesukarelaan dan tidak
memengaruhi perlakuan tata laksana standar oleh DPJP dan pihak rumah sakit.
Subjek dan/atau keluarga juga diberikan kebebasan untuk menolak meneruskan
penelitian saat pelaksanaan penelitian masih berlangsung. Semua data yang didapat
dan dipergunakan akan dijaga kerahasiaannya.

3.13. Jadwal Penelitian

Tabel 3.3 Jadwal penelitian
No Kegiatan Nov Des Jan Feb Mar Apr Agu Sep Okt
 50

1 Proposal x x x x
2 Pengajuan etik x x
3 Pengumpulan x x x x
data
4 Pengolahan x
data
5 Pelaporan x

3.14 Anggaran Penelitian

Tabel 3.4 Anggaran penelitian
Uraian Kegiatan Biaya
Pengadaan kepustakaan, ATK, fotokopi Rp 2.000.000

Biaya pemeriksaan laboratorium

Darah perifer lengkap, ureum, kreatinin, Rp 128.000.000
ACR
VEGF Rp 90.420.000
NGAL Rp 105.490.000
Heparan Sulfat Rp 77.400.000
Biaya pemeriksaan USG Doppler Rp 140.000.000
Biaya penyusunan laporan Rp 2.000.000
Jumlah Rp 545.310.000

3.15. Organisasi Penelitian

Peneliti utama: dr. Maruhum Bonar Hasiholan Marbun, SpPD-KGH
Promotor: Prof. Dr. dr. Endang Susalit, SpPD-KGH
Co-Promotor: Dr. dr. Diana Aulia SpPK (K)
Pembimbing metode penelitian: Prof. Dr. dr. Saptawati Bardosono, M. Sc
 51

DAFTAR PUSTAKA

1. Tonelli M, Wiebe N, Knoll G, Bello A, Browne S, Jadhav D, et al. Systematic

review: kidney transplantation compared with dialysis in clinically relevant
outcomes. American journal of transplantation. 2011;11(10):2093-109.
2. Mouelhi Y, Jouve E, Alessandrini M, Pedinielli N, Moal V, Meurette A, et al.
Factors associated with Health-Related Quality of Life in Kidney Transplant
Recipients in France. BMC Nephrology. 2018;19(1):99.
3. Choi KH, Yang SC, Joo DJ, Kim MS, Kim YS, Kim SI, et al. Clinical
Assessment of Renal Function Stabilization After Living Donor Nephrectomy.
Transplantation Proceedings. 2012;44(10):2906-9.
4. Taminato M, Fram D, Grothe C, Pereira RRF, Belasco A, Barbosa D.
Prevalence of infection in kidney transplantation from living versus deceased
donor: systematic review and meta-analysis. Revista da Escola de Enfermagem
da USP. 2015;49:502-7.
5. Mueller TF, Luyckx VA. The Natural History of Residual Renal Function in
Transplant Donors. Journal of the American Society of Nephrology.
2012;23(9):1462-6.
6. Gill JS, Tonelli M. Understanding rare adverse outcomes following living
kidney donation. Jama. 2014;311(6):577-9.
7. de Groot IB, Veen JIE, van der Boog PJ, van Dijk S, Stiggelbout AM, Marang‐
van de Mheen PJ, et al. Difference in quality of life, fatigue and societal
participation between living and deceased donor kidney transplant recipients.
Clinical transplantation. 2013;27(4):E415-E23.
8. Lentine KL, Patel A. Risks and outcomes of living donation. Advances in
chronic kidney disease. 2012;19(4):220-8.
9. Fehrman-Ekholm I, Nordén G, Lennerling A, Rizell M, Mjörnstedt L,
Wramner L, et al. Incidence of End-Stage Renal Disease Among Live Kidney
Donors. Transplantation. 2006;82(12):1646-8.
10. Lenihan CR, Myers BD, Tan JC. Glomerular Function and Structure in Living
Donors: Lessons from Single Nephron Studies. Current Transplantation
Reports. 2016;3(1):24-32.
11. Fesler P, Mourad G, Cailar Gd, Ribstein J, Mimran A. Arterial stiffness: an
independent determinant of adaptive glomerular hyperfiltration after kidney
donation. American Journal of Physiology-Renal Physiology.
2015;308(6):F567-F71.
12. Tan RY, Allen JC, Kee T, Jafar TH. Predictors of low estimated glomerular
filtration rate after living kidney donation in a Southeast Asian population from
Singapore. Nephrology. 2017;22(10):761-8.
13. Kwon HJ, Kim DH, Jang HR, Jung SH, Han DH, Sung HH, et al. Predictive
Factors of Renal Adaptation After Nephrectomy in Kidney Donors.
Transplantation Proceedings. 2017;49(9):1999-2006.
14. Chen Z, Fang J, Li G, Zhang L, Xu L, Pan G, et al. Compensatory Changes in
the Retained Kidney After Nephrectomy in a Living Related Donor.
Transplantation Proceedings. 2012;44(10):2901-5.
 52

15. Lenihan CR, Busque S, Derby G, Blouch K, Myers BD, Tan JC. Longitudinal
study of living kidney donor glomerular dynamics after nephrectomy. The
Journal of clinical investigation. 2015;125(3):1311-8.
16. Srivastava T, Celsi GE, Sharma M, Dai H, McCarthy ET, Ruiz M, et al. Fluid
flow shear stress over podocytes is increased in the solitary kidney. Nephrology
Dialysis Transplantation. 2013;29(1):65-72.
17. Srivastava T, Hariharan S, Alon US, McCarthy ET, Sharma R, El-Meanawy
A, et al. Hyperfiltration-mediated injury in the remaining kidney of a transplant
donor. Transplantation. 2018;Online First.
18. Schrijvers BF, Flyvbjerg A, Tilton RG, Rasch R, Lameire NH, De Vriese AS.
Pathophysiological role of vascular endothelial growth factor in the remnant
kidney. Nephron Experimental nephrology. 2005;101(1):e9-e15.
19. Kuppe C, Rohlfs W, Grepl M, Schulte K, Veron D, Elger M, et al. Inverse
correlation between vascular endothelial growth factor back-filtration and
capillary filtration pressures. Nephrology Dialysis Transplantation. 2018.
20. Cutajar M, Hilton R, Olsburgh J, Marks SD, Thomas DL, Banks T, et al. Renal
blood flow using arterial spin labelling MRI and calculated filtration fraction
in healthy adult kidney donors Pre-nephrectomy and post-nephrectomy.
European Radiology. 2015;25(8):2390-6.
21. Mulier JLH, Rozemeijer S, Röttgering JG, Spoelstra-de Man AM, Elbers PW,
Tuinman PR, et al. Renal resistive index as an early predictor and discriminator
of acute kidney injury in critically ill patients; A prospective observational
cohort study. PloS one. 2018;13(6):e0197967.
22. Nekouei S, Ahmadnia H, Abedi M, Alamolhodaee MH, Abedi MS. Resistive
index of the remaining kidney in allograft kidney donors. Exp Clin Transplant.
2012;10(5):454-7.
23. Avguštin N, Rotar Ž, Pajek J, Kovač D, Osredkar J, Lindič J. The predictive
value of urinary vascular endothelial growth factor (VEGF) on worsening
kidney function in proteinuric chronic kidney disease. Clinical nephrology.
2017;88(13):10-3.
24. Nogueira JM, Weir MR, Jacobs S, Breault D, Klassen D, Evans DA, et al. A
study of renal outcomes in obese living kidney donors. Transplantation.
2010;90(9):993-9.
25. Jeon HG, Lee SR, Joo DJ, Oh YT, Kim MS, Kim YS, et al. Predictors of kidney
volume change and delayed kidney function recovery after donor nephrectomy.
The Journal of urology. 2010;184(3):1057-63.
26. Muzaale AD, Massie AB, Wang M-C, Montgomery RA, McBride MA,
Wainright JL, et al. Risk of End-Stage Renal Disease Following Live Kidney
Donation. JAMA. 2014;311(6):579-86.
27. Singer E, Markó L, Paragas N, Barasch J, Dragun D, Müller DN, et al.
Neutrophil gelatinase-associated lipocalin: pathophysiology and clinical
applications. Acta physiologica (Oxford, England). 2013;207(4):663-72.
28. Hall JE. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology. 13 ed: Elsevier
Health Sciences; 2015.
29. Sherwood L. Human physiology: from cells to systems: Cengage learning;
2015.
 53

30. Blantz RC, Steiner RW. Benign hyperfiltration after living kidney donation.
The Journal of clinical investigation. 2015;125(3):972-4.
31. Helal I, Fick-Brosnahan GM, Reed-Gitomer B, Schrier RW. Glomerular
hyperfiltration: definitions, mechanisms and clinical implications. Nature
Reviews Nephrology. 2012;8:293.
32. Kendi Celebi Z, Peker A, Kutlay S, Kocak S, Tuzuner A, Erturk S, et al. Effect
of unilateral nephrectomy on urinary angiotensinogen levels in living kidney
donors: 1 year follow-up study. Journal of the Renin-Angiotensin-Aldosterone
System. 2017;18(4):1470320317734082.
33. Fong D, Denton KM, Moritz KM, Evans R, Singh RR. Compensatory
responses to nephron deficiency: adaptive or maladaptive? Nephrology.
2014;19(3):119-28.
34. Taal MW, Brenner BM, Rector F. The Consequences of Advanced Kidney
Disease. Brenner & Rector's The Kidney. 1. 9 ed. Philadelphia: Elsevier; 2012.
p. 1918.
35. Chatauret N, Badet L, Barrou B, Hauet T. Ischemia-reperfusion: From cell
biology to acute kidney injury. Progrès en urologie. 2014;24:S4-S12.
36. Moreno JA, Sanchez-Nino MD, Sanz AB, Lassila M, Holthofer H, Blanco-
Colio LM, et al. A slit in podocyte death. Current medicinal chemistry.
2008;15(16):1645-54.
37. Smith ER, Zurakowski D, Saad A, Scott RM, Moses MA. Urinary biomarkers
predict brain tumor presence and response to therapy. Clinical cancer research.
2008;14(8):2378-86.
38. Satchell SC. The glomerular endothelium emerges as a key player in diabetic
nephropathy. Kidney international. 2012;82(9):949-51.
39. Sigmon DH, Gonzalez-Feldman E, Cavasin MA, Potter DAL, Beierwaltes
WH. Role of Nitric Oxide in the Renal Hemodynamic Response to Unilateral
Nephrectomy. Journal of the American Society of Nephrology.
2004;15(6):1413-20.
40. Na J, Park J, Yoon M-G, Lee H, Yoon Y, Huh K, et al., editors. Delayed
Recovery of Renal Function After Donor Nephrectomy. Transplantation
proceedings; 2018: Elsevier.
41. Zoja C, Morigi M, Figliuzzi M, Bruzzi I, Oldroyd S, Benigni A, et al. Proximal
tubular cell synthesis and secretion of endothelin-1 on challenge with albumin
and other proteins. American journal of kidney diseases. 1995;26(6):934-41.
42. Gómez-Garre D, Largo R, Tejera N, Fortes J, Manzarbeitia F, Egido J.
Activation of NF-κB in tubular epithelial cells of rats with intense proteinuria:
role of angiotensin II and endothelin-1. Hypertension. 2001;37(4):1171-8.
43. Yoon Y, Lee H, Na J, Han W. Prospective assessment of urinary NGAL in
living kidney donors: toward understanding differences between chronic
kidney diseases of surgical and medical origin. BJU international. 2018.
44. Issa N, Kukla A, Jackson S, Riad SM, Foster MC, Matas AJ, et al. Comparison
of cystatin C and creatinine-based equations for GFR estimation after living
kidney donation. Transplantation. 2014;98(8):871-7.
45. Yoon YE, Lee KS, Choi KH, Kim KH, Yang SC, Han WK. Prospective
measurement of urinary microalbumin in living kidney donor nephrectomy:
 54

toward understanding the renal functional recovery period. The Journal of

urology. 2014;192(4):1172-7.
46. Kujal P, Vernerova Z. 5/6 nephrectomy as an experimental model of chronic
renal failure and adaptation to reduced nephron number. Ceskoslovenska
fysiologie. 2008;57(4):104-9.
47. Thiel GT, Nolte C, Tsinalis D, Steiger J, Bachmann LM. Investigating kidney
donation as a risk factor for hypertension and microalbuminuria: findings from
the Swiss prospective follow-up of living kidney donors. BMJ open.
2016;6(3):e010869.
48. Egberongbe A, Adetiloye V, Adeyinka A, Afolabi O, Akintomide A, Ayoola
O. Evaluation of renal volume by ultrasonography in patients with essential
hypertension in Ile-Ife, south western Nigeria. Libyan Journal of Medicine.
2010;5(1):4848.
49. Konno O, Nakamura Y, Yokoyama T, Kihara Y, Iwamoto H, Kawachi S,
editors. Postoperative compensatory changes and blood flow parameter of the
preserved kidney in elderly living related donors evaluated by Doppler
ultrasonography. Transplantation proceedings; 2016: Elsevier.
50. Shokeir AA, Abubieh EA, Dawaba M, El-Azab M. Resistive index of the
solitary kidney: a clinical study of normal values. The Journal of urology.
2003;170(2):377-9.
51. Wu H, Chen G, Wyburn KR, Yin J, Bertolino P, Eris JM, et al. TLR4 activation
mediates kidney ischemia/reperfusion injury. The Journal of Clinical
Investigation. 2007;117(10):2847-59.
52. Wu H, Ma J, Wang P, Corpuz TM, Panchapakesan U, Wyburn KR, et al.
HMGB1 contributes to kidney ischemia reperfusion injury. Journal of the
American Society of Nephrology. 2010:ASN. 2009101048.
53. Pulskens WP, Teske GJ, Butter LM, Roelofs JJ, van der Poll T, Florquin S, et
al. Toll-Like Receptor-4 Coordinates the Innate Immune Response of the
Kidney to Renal Ischemia/Reperfusion Injury. PLoS ONE. 2008;3(10):e3596.
54. Goulopoulou S, McCarthy CG, Webb RC. Toll-like Receptors in the Vascular
System: Sensing the Dangers Within. Pharmacological Reviews.
2016;68(1):142-67.
55. Read MA, Whitley MZ, Gupta S, Pierce JW, Best J, Davis RJ, et al. Tumor
necrosis factor α-induced E-selectin expression is activated by the nuclear
factor-κB and c-JUN N-terminal kinase/p38 mitogen-activated protein kinase
pathways. Journal of Biological Chemistry. 1997;272(5):2753-61.
56. Ma Y, Yabluchanskiy A, Lindsey ML. Neutrophil roles in left ventricular
remodeling following myocardial infarction. Fibrogenesis & Tissue Repair.
2013;6(1):11.
57. Singh A, Ramnath RD, Foster RR, Wylie EC, Fridén V, Dasgupta I, et al.
Reactive oxygen species modulate the barrier function of the human
glomerular endothelial glycocalyx. PloS one. 2013;8(2):e55852.
58. Chen S, Meng X-F, Zhang C. Role of NADPH oxidase-mediated reactive
oxygen species in podocyte injury. BioMed research international. 2013;2013.
59. Shankland S. The podocyte's response to injury: role in proteinuria and
glomerulosclerosis. Kidney international. 2006;69(12):2131-47.
 55

60. Satchell S. The role of the glomerular endothelium in albumin handling. Nature
Reviews Nephrology. 2013;9(12):717.
61. Reitsma S, Slaaf DW, Vink H, van Zandvoort MAMJ, oude Egbrink MGA.
The endothelial glycocalyx: composition, functions, and visualization.
Pflügers Archiv - European Journal of Physiology. 2007;454(3):345-59.
62. Kim B-S, Goligorsky MS. Role of VEGF in kidney development,
microvascular maintenance and pathophysiology of renal disease. The Korean
journal of internal medicine. 2003;18(2):65.
63. Mayer G. Capillary rarefaction, hypoxia, VEGF and angiogenesis in chronic
renal disease. Oxford University Press; 2011.
64. Ow CP, Ngo JP, Ullah MM, Hilliard LM, Evans RG. Renal hypoxia in kidney
disease: cause or consequence? Acta Physiologica. 2018;222(4):e12999.
65. Levy AP, Levy NS, Goldberg MA. Post-transcriptional regulation of vascular
endothelial growth factor by hypoxia. Journal of Biological Chemistry.
1996;271(5):2746-53.
66. Kim B-S, Chen J, Weinstein T, Noiri E, Goligorsky MS. VEGF expression in
hypoxia and hyperglycemia: reciprocal effect on branching angiogenesis in
epithelial-endothelial co-cultures. Journal of the American Society of
Nephrology. 2002;13(8):2027-36.
67. Kanellis J, Mudge SJ, Fraser S, Katerelos M, Power DA. Redistribution of
cytoplasmic VEGF to the basolateral aspect of renal tubular cells in ischemia-
reperfusion injury. Kidney international. 2000;57(6):2445-56.
68. Rahbar E, Cardenas JC, Baimukanova G, Usadi B, Bruhn R, Pati S, et al.
Endothelial glycocalyx shedding and vascular permeability in severely injured
trauma patients. Journal of translational medicine. 2015;13(1):117.
69. Neufeld G, Cohen T, Gengrinovitch S, Poltorak Z. Vascular endothelial growth
factor (VEGF) and its receptors. The FASEB journal. 1999;13(1):9-22.
70. Devarajan P. Neutrophil gelatinase-associated lipocalin: a promising
biomarker for human acute kidney injury. Biomarkers in medicine.
2010;4(2):265-80.
71. Yoon YE, Cho YI, Kim SY, Lee HH, Huh KH, Kim YS, et al. Plasma
Neutrophil Gelatinase-associated Lipoprotein in Living Kidney&#xa0;Donors.
Transplantation Proceedings. 2016;48(3):738-41.
72. Cullen MR, Murray PT, Fitzgibbon MC. Establishment of a reference interval
for urinary neutrophil gelatinase-associated lipocalin. Annals of Clinical
Biochemistry. 2012;49(2):190-3.
73. Fuster MM, Wang L. Endothelial heparan sulfate in angiogenesis. Progress in
molecular biology and translational science. 93: Elsevier; 2010. p. 179-212.
74. Borza D-B. Glomerular basement membrane heparan sulfate in health and
disease: a regulator of local complement activation. Matrix Biology.
2017;57:299-310.
75. Gengrinovitch S, Berman B, David G, Witte L, Neufeld G, Ron D. Glypican-
1 is a VEGF165 binding proteoglycan that acts as an extracellular chaperone
for VEGF165. Journal of Biological Chemistry. 1999;274(16):10816-22.
76. Stefanidis I, Heintz B, Stöcker G, Mrowka C, Sieberth H-G, Haubeck H-D.
Association between heparan sulfate proteoglycan excretion and proteinuria
 56

after renal transplantation. Journal of the American Society of Nephrology.

1996;7(12):2670-6.
77. Nitta K, Okada K, Yanai M, Takahashi S. Aging and chronic kidney disease.
Kidney and Blood Pressure Research. 2013;38(1):109-20.
78. Saito T, Uchida K, Ishida H, Tanabe K, Nitta K. Changes in glomerular
filtration rate after donation in living kidney donors: a single-center cohort
study. International urology and nephrology. 2015;47(2):397-403.
79. Denic A, Mathew J, Lerman LO, Lieske JC, Larson JJ, Alexander MP, et al.
Single-nephron glomerular filtration rate in healthy adults. New England
Journal of Medicine. 2017;376(24):2349-57.
80. Rule AD, Cornell LD, Poggio ED. Senile nephrosclerosis–does it explain the
decline in glomerular filtration rate with aging. Nephron Physiology.
2011;119(Suppl. 1):p6-p11.
81. Toyoda M, Yamanaga S, Kawabata C, Hidaka Y, Inadome A, Arakane F, et
al., editors. Long-term safety of living kidney donors aged 60 and older.
Transplantation proceedings; 2014: Elsevier.
82. Balachandran VP, Aull MJ, Charlton M, Afaneh C, Serur D, Leeser DB, et al.
Kidneys from older living donors provide excellent intermediate-term
outcomes after transplantation. Transplantation. 2012;94(5):499-505.
83. Suneja M, Kumar AB. Obesity and perioperative acute kidney injury: A
focused review. Journal of Critical Care. 2014;29(4):694.e1-.e6.
84. Mascali A, Franzese O, Nisticò S, Campia U, Lauro D, Cardillo C, et al.
Obesity and kidney disease: Beyond the hyperfiltration. International Journal
of Immunopathology and Pharmacology. 2016;29(3):354-63.
85. Sachdeva M. Should obesity affect suitability for kidney donation?2018.
86. Schmid M, Abd-El-Barr A-E-R, Gandaglia G, Sood A, Olugbade K, Jr.,
Ruhotina N, et al. Predictors of 30-day acute kidney injury following radical
and partial nephrectomy for renal cell carcinoma. Urologic Oncology:
Seminars and Original Investigations. 2014;32(8):1259-66.
87. Argalious MY, Makarova N, Leone A, Cywinski J, Farag E. Association of
Body Mass Index and Postoperative Acute Kidney Injury in Patients
Undergoing Laparoscopic Surgery. The Ochsner Journal. 2017;17(3):224-32.
88. Heimbach JK, Taler SJ, Prieto M, Cosio FG, Textor SC, Kudva YC, et al.
Obesity in living kidney donors: clinical characteristics and outcomes in the
era of laparoscopic donor nephrectomy. American Journal of Transplantation.
2005;5(5):1057-64.
89. Elsherbiny HE, Alexander MP, Kremers WK, Park WD, Poggio ED, Prieto M,
et al. Nephron Hypertrophy and Glomerulosclerosis and Their Association
with Kidney Function and Risk Factors among Living Kidney Donors. Clin J
Am Soc Nephrol. 2014;9(11):1892-902.
90. Skrunes R, Svarstad E, Reisæter AV, Vikse BE. Familial Clustering of ESRD
in the Norwegian Population. Clinical Journal of the American Society of
Nephrology. 2014;9(10):1692-700.
91. Mjøen G, Hallan S, Hartmann A, Foss A, Midtvedt K, Øyen O, et al. Long-
term risks for kidney donors. Kidney International. 2014;86(1):162-7.
 57

92. Fallahzadeh MK, Jafari L, Roozbeh J, Singh N, Shokouh-Amiri H, Behzadi S,

et al. Comparison of Health Status and Quality of Life of Related Versus Paid
Unrelated Living Kidney Donors. American Journal of Transplantation.
2013;13(12):3210-4.
93. Matas AJ, Hays RE, Ibrahim HN. A Case-Based Analysis of Whether Living
Related Donors Listed for Transplant Share ESRD Causes with Their
Recipients. Clinical Journal of the American Society of Nephrology.
2017;12(4):663-8.
94. Lentine KL, Schnitzler MA, Garg AX, Xiao H, Axelrod D, Tuttle-Newhall JE,
et al. Race, Relationship and Renal Diagnoses after Living Kidney Donation.
Transplantation. 2015;99(8):1723-9.
95. Ibrahim HN, Foley RN, Reule SA, Spong R, Kukla A, Issa N, et al. Renal
Function Profile in White Kidney Donors: The First 4 Decades. Journal of the
American Society of Nephrology. 2016;27(9):2885-93.
96. Garnier AS, Briet M. Arterial Stiffness and Chronic Kidney Disease. Pulse.
2015;3(3-4):229-41.
97. Georgianos PI, Sarafidis PA, Liakopoulos V. Arterial Stiffness: A Novel Risk
Factor for Kidney Injury Progression? American Journal of Hypertension.
2015;28(8):958-65.
98. Sun LY, Wijeysundera DN, Tait GA, Beattie WS. Association of intraoperative
hypotension with acute kidney injury after elective noncardiac surgery.
Anesthesiology: The Journal of the American Society of Anesthesiologists.
2015;123(3):515-23.
99. Walsh M, Devereaux PJ, Garg AX, Kurz A, Turan A, Rodseth RN, et al.
Relationship between Intraoperative Mean Arterial Pressure and Clinical
Outcomes after Noncardiac SurgeryToward an Empirical Definition of
Hypotension. Anesthesiology. 2013;119(3):507-15.
100.Hallqvist L, Mårtensson J, Granath F, Sahlén A, Bell M. Intraoperative
hypotension is associated with myocardial damage in noncardiac surgery: an
observational study. European Journal of Anaesthesiology (EJA).
2016;33(6):450-6.
101.Jeldres C, Bensalah K, Capitanio U, Zini L, Perrotte P, Suardi N, et al. Baseline
renal function, ischaemia time and blood loss predict the rate of renal failure
after partial nephrectomy. BJU International. 2009;103(12):1632-5.
102.Nativ O, Bahouth Z, Sabo E, Halachmi S, Moskovitz B, Hellou EG, et al.
Method Used for Tumor Bed Closure (Suture vs. Sealant), Ischemia Time and
Duration of Surgery are Independent Predictors of Post-Nephron Sparing
Surgery Acute Kidney Injury. Urologia Internationalis. 2018;101(2):184-9.
103.Clark MA, Shikanov S, Raman JD, Smith B, Kaag M, Russo P, et al. Chronic
Kidney Disease Before and After Partial Nephrectomy. The Journal of
Urology. 2011;185(1):43-8.
104.Shin S, Han Y, Park H, Chung YS, Ahn H, Kim C-S, et al. Risk factors for
acute kidney injury after radical nephrectomy and inferior vena cava
thrombectomy for renal cell carcinoma. Journal of Vascular Surgery.
2013;58(4):1021-7.
 58

105.Cheatham ML. Abdominal compartment syndrome: pathophysiology and

definitions. Scandinavian journal of trauma, resuscitation and emergency
medicine. 2009;17(1):10.
106.Mohmand H, Goldfarb S. Renal dysfunction associated with intra-abdominal
hypertension and the abdominal compartment syndrome. Journal of the
American Society of Nephrology. 2011;22(4):615-21.
107.Armaly Z, Abassi Z. Deleterious Effects of Increased Intra-Abdominal
Pressure on Kidney Function. Advances in Nephrology. 2014;2014:15.
108.Patel DM, Connor Jr MJ. Intra-abdominal hypertension and abdominal
compartment syndrome: an underappreciated cause of acute kidney injury.
Advances in chronic kidney disease. 2016;23(3):160-6.
109.Habli MM, Ahmad SO, Karam SY, Rabah HN, Joubran-Fares NI. Intra-
abdominal hypertension and abdominal compartment syndrome in critical
medical patients: Incidence, prognosis and association with renal dysfunction.
Edorium Journal of Medicine. 2016;3:1-11.
110.Lee JE. Increased intra-abdominal pressure in acute kidney injury: a cause or
an effect? Kidney research and clinical practice. 2015;34(2):67.
111.Indonesia PN. Konsensus Transplantasi Ginjal Perhimpunan Nefrologi
Indonesia (Pernefri) 2013. Panduan 2 Persiapan Transplantasi Ginjal. Jakarta:
PERNEFRI; 2013.
112.Kaya M. The evaluation of renal hemodynamics with Doppler
ultrasonography. Hemodynamics-New Diagnostic and Therapeutic
Approaches: InTech; 2012.
113.Platt JF. Duplex Doppler evaluation of native kidney dysfunction: obstructive
and nonobstructive disease. AJR American journal of roentgenology.
1992;158(5):1035-42.
114.Teo BW, Xu H, Wang D, Li J, Sinha AK, Shuter B, et al. GFR estimating
equations in a multiethnic Asian population. American Journal of Kidney
Diseases. 2011;58(1):56-63.
115.Thanakitcharu P, Jirajan B. Determination of urinary neutrophil gelatinase-
associated lipocalin (NGAL) cut-off level for early detection of acute kidney
injury in Thai adult patients undergoing open cardiac surgery. J Med Assoc
Thai. 2014;97(Suppl 11):S48-55.
 59

Lampiran 1. Lembar data penelitian

Nama Subjek :

Tanggal Lahir :

No. RM :

Kode Penelitian :

Tanggal operasi :
60
 61

Lampiran 1. (Lanjutan)

LEMBAR DATA PENELITIAN

Kriteria Penelitian

A. Kriteria Inklusi
Donor berusia lebih dari 18 tahun yang menjalani nefrektomi di RSUPN dr. Cipto
Mangunkusumo Jakarta

B. Kriteria Eksklusi
1. Donor dengan data yang tidak lengkap
2. Menolak ikut penelitian

Identitas Pasien

Nama

Jenis Kelamin

Tempat/tanggal lahir

Suku

Pendidikan terakhir

Alamat

No Telepon

No rekam medik

Hubungan dengan resipien Unrelated/ Related (jika Related:………….)

Tanggal operasi

Tanggal masuk RS

Tanggal keluar RS
 62

Pemeriksaan Fisik Praoperasi Tanggal:

TB

BB

IMT

Tekanan darah Sistolik

Tekanan darah Diastolik

Pemantauan Intra Operasi Jam ke-1 Jam ke-2 Jam ke-3 Jam ke-4

Perdarahan

Tekanan darah sistolik

Tekanan darah diastolik

Total durasi operasi

 63

Lampiran 1. (Lanjutan)

Pemeriksaan Laboratorium

Pemeriksaan Praoperasi Pascaoperasi

I II III IV

VEGF

Creatinin

eGFR

ACR

NGAL

VEGF : praoperasi, I (H+2 pascaoperasi), II (H+30

pascaoperasi)
Creatinin, eGFR dan ACR : praoperasi, I (H+1 pascaoperasi), II (H+2
pascaoperasi), III (H+3 pascaoperasi), IV (H+30
pascaoperasi)
NGAL : praoperasi, I (4-6 jam pascaoperasi)
 64

Lampiran 1 (Lanjutan)

Pemeriksaan USG Doppler

Indeks Resistif (Resistive indexes, RI)

Pemeriksaan ke: (praoperasi/H+1/H+7/H+30)*

Arteri Pool Atas Pool tengah Pool Bawah

A Arkuata 1. 1. 1.

2. 2. 2.

3. 3. 3.

Rerata

A Interlobaris 1. 1. 1.

2. 2. 2.

3. 3. 3.

Rerata

A Segmentalis 1. 1. 1.

2. 2. 2.

3. 3. 3.

Rerata

A Renalis 1.

2.

3.

Rerata

*Lingkari yang sesuai

65
 66

Lampiran 2. Dummy Table

Tabel 1 Karakteristik Awal Sosiodemografis Subjek

Karakteristik Hiperfiltrasi Hiperfiltrasi

Adaptif (n=) Maladaptif (n=)
Jenis Kelamin, n(%)
Laki-laki
Perempuan
Usia (tahun), median (min-maks)
Pendidikan, n (%)
SD
SMP
SMA
Perguruan Tinggi
Hubungan dengan resipien, n(%)
Related
Unrelated
Indeks Massa Tubuh (kg/m2),
median (min-maks)
Tekanan Darah Sistolik (mmHg),
rerata + (SB)
Pulse wave velocity (m/s), median
(min-maks)
Hipotensi intraoperatif, n(%)
Ya
Tidak
Kadar NGAL urin praoperas
(mg/g)i, median (min-maks)
Kadar NGAL urin pascaoperasi
(mg/g), median (min-maks)

Tabel 2. Perubahan kadar VEGF urin

Kadar VEGF Hiperfiltrasi Hiperfiltrasi

Adaptif (n=) Maladaptif (n=)
Praoperasi
VEGF2
VEGF30
ΔVEGF2
ΔVEGF30
VEGF2, Kadar VEGF urin pada hari kedua setelah operasi; VEGF30, kadarVEGF
urin pada hari ketiga puluh setelah operasi; ∆ VEGF2, perubahan VEGF hari kedua
dan praoperasi; ∆VEGF30, perubahan VEGF hari ketiga puluh dan praoperasi
 67

Tabel 3. Perubahan Resistive Index

Indeks Resistif Hiperfiltrasi Hiperfiltrasi

Adaptif (n=) Maladaptif (n=)
Praoperasi
A. Arkuata
A. Interlobaris
A. Segmentalis
A. Renalis
RI1
A. Arkuata
A. Interlobaris
A. Segmentalis
A. Renalis
RI7
A. Arkuata
A. Interlobaris
A. Segmentalis
A. Renalis
RI 30
A. Arkuata
A. Interlobaris
A. Segmentalis
A. Renalis
RI1
A. Arkuata
A. Interlobaris
A. Segmentalis
A. Renalis
∆RI7
A. Arkuata
A. Interlobaris
A. Segmentalis
A. Renalis
∆IR30
A. Arkuata
A. Interlobaris
A. Segmentalis
A. Renalis
RI1, RI hari pertama setelah operasi; RI7, RI hari ketujuh setelah operasi; RI30, RI
hari ketiga puluh setelah operasi; ∆ RI1, perubahan RI hari pertama dan praoperasi;
 68

∆ RI7, perubahan RI hari ketujuh dan praoperasi; ∆ RI30, perubahan RI hari ketiga
puluh dan praoperasi

Tabel 4. Luaran Penelitian

Hiperfiltrasi Hiperfiltrasi
Maladaptif Adaptif
∆ VEGF ∆ VEGF1 +
-
∆ VEGF2 +
-
∆ RI ∆ RI1 ∆ RI1-ARK +
-
∆ RI1-IL +
-
∆ RI1-S +
-
∆ RI1-R +
-
∆ RI7 ∆ RI7-ARK +
-
∆ RI7-IL +
-
∆ RI7-S +
-
∆ RI7-R +
-
∆ ∆ RI30- +
RI30 ARK -
∆ RI30-IL +
-
∆ RI30-S +
-
∆ RI30-R +
-
∆ RI1, perubahan RI hari pertama dan praoperasi; ∆ RI7, perubahan RI hari ketujuh
dan praoperasi; ∆ RI30, perubahan RI hari ketiga puluh dan praoperasi; ARK, arteri
arkuata; IL, arteri interlobaris; S, arteri segmental; R, arteri renalis.
69
 70

Lampiran 3. Penjelasan mengikuti penelitian

INFORMED-CONSENT
Penjelasan Mengenai Penelitian
PENGARUH PENINGKATAN ALIRAN DARAH GINJAL DAN
PENINGKATAN KADAR VASCULAR ENDOTHELIAL GROWTH
FACTOR (VEGF) URIN TERHADAP MEKANISME HIPERFILTRASI
ADAPTIF DAN MALADAPTIF GINJAL DONOR PASCA NEFREKTOMI

Peneliti utama dr. Maruhum Bonar Hasiholan Marbun, Sp.PD-KGH dari

Divisi Ginjal Hipertensi Departemen Ilmu Penyakit Dalam FKUI-RSCM akan
melakukan penelitian dengan topik “Pengaruh Peningkatan Aliran Darah Ginjal dan
Peningkatan Kadar Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) Urin terhadap
Mekanisme Hiperfiltrasi Adaptif dan Maladaptif Ginjal Donor Pasca Nefrektomi”.
Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui berbagai faktor yang memengaruhi
proses adaptasi setelah operasi pengangkatan ginjal pada donor ginjal. Perubahan
pada aliran darah dan zat yang diteliti pada penelitian ini secara teori akan
memengaruhi fungsi ginjal di kemudian hari. Hingga saat ini belum ada penelitian
yang meneliti tentang faktor-faktor yang memengaruhi proses adaptasi setelah
operasi pengangkatan ginjal pada donor ginjal di Indonesia, padahal hal ini penting
untuk diketahui untuk mencegah terjadinya penurunan fungsi ginjal donor setelah
operasi pengangkatan ginjal. Oleh sebab itu, sekitar 140 donor ginjal yang
menjalani operasi pengangkatan ginjal akan diikutsertakan dalam penelitian ini.
Apabila Bapak/Ibu berkenan untuk mengikuti penelitian ini, dokter akan
menanyakan hal-hal yang berkaitan dengan operasi pengangkatan ginjal yang
dijalani. Dokter akan melakukan pemeriksaan ultrasonografi (USG) untuk
mengetahui aliran darah ginjal Bapak/Ibu. Pemeriksaan USG tidak menyakitkan
dan tidak melibatkan prosedur yang invasif. Pemeriksaan USG akan dilaksanakan Commented [v1]: PEMERIKSAAN LAIN SEPERTI
SPHYGMOCOR PERLU DIJELASKAN JUGA
sebanyak empat kali yang terdiri dari satu kali pemeriksaan sebelum operasi dan
tiga kali pemeriksaan setelah operasi.
 71

Lampiran 3 (Lanjutan)
Selain itu, akan dilakukan pemeriksaan laboratorium berupa sampel darah
dan urin sebanyak 10 ml. Pemeriksaan sampel darah akan dilaksanakan sebanyak Commented [v2]: DARAH ATAU URIN?

empat kali yaitu sekali sebelum operasi dan tiga kali setelah operasi. Sementara
pemeriksaan urin dilaksanakan sebanyak satu kali sebelum operasi dan tiga kali
setelah operasi. Kemungkinan risiko yang diakibatkan pengambilan darah seperti
rasa nyeri, perdarahan, infeksi bersifat minimal. Hal ini juga akan dicegah dengan
prosedur yang benar dan steril. Seluruh biaya pemeriksaan laboratorium maupun
pemeriksaan lainnya ditanggung oleh peneliti.
Bapak/Ibu bebas untuk ikut maupun menolak terlibat dalam penelitian ini.
Bila Bapak/Ibu telah memutuskan untuk ikut, kerahasiaan data dan hasil
pemeriksaan akan terjaga hanya untuk penelitian ini. Apabila bila Bapak/Ibu
menolak untuk ikut penelitian ini, kualitas pelayanan dokter tidak akan berubah dan
tetap sesuai dengan standar operasional RSCM.
Apabila ada hal yang kurang jelas sehubungan dengan keikutsertaan
Bapak/Ibu pada penelitian ini, dapat menghubungi peneliti:

dr. Maruhum Bonar Hasiholan Marbun, SpPD-KGH

Divisi Ginjal Hipertensi, Departemen Ilmu Penyakit Dalam
RSUPN Dr. Cipto Mangunkusumo
Jl. Diponegoro 71, Jakarta Pusat.
Hp. 08128819565
 72

Lampiran 4. Formulir persetujuan mengikuti penelitian

FORMULIR PERSETUJUAN

Semua penjelasan diatas telah disampaikan kepada saya dan semua

pertanyaan saya telah dijawab oleh dokter. Saya mengerti bahwa bila masih
memerlukan penjelasan, saya akan mendapat jawaban dari dr. Maruhum Bonar
Hasiholan Marbun, SpPD-KGH.

Dengan menandatangani formulir ini, saya setuju untuk ikut dalam

penelitian ini.

Tandatangan pasien: tanggal:

(______________________)

Tandatangan saksi: tanggal:

(______________________)
 73

Lampiran 5. Cara Kerja

Pemeriksaan Kadar VEGF Urin

Pemeriksaan menggunakan sampel urin sewaktu dengan metode ELISA

Prosedur pemeriksaan:
1. Dilakukan persiapan sejumlah well sesuai kebutuhan.
2. Dilakukan penambahan 100 µl assay diluent RD1W ke dalam masing-masing
well menggunakan multichannel pipet.
3. Dilakukan penambahan 100 µl standard atau sampel ke dalam masing-masing
well. Dilakukan penutupan plate dengan plastic sealer dan inkubasi selama 2
jam pada suhu ruang.
4. Dilakukan pencucian dengan 400 µl enceran wash buffer dan dilakukan
pengulangan sampai 3x.
5. Dilakukan penambahan 200 µl larutan VEGF konjugat ke dalam masing-masing
well menggunakan multichannel pipet. Dilaukan penutupan plate dengan
plastic sealer dan inkubasi selama 2 jam pada suhu ruang.
6. Dilakukan pencucian dengan 400 µl enceran wash buffer dan dilakukan
pengulangan sampai 3x.
7. Dilakukan penambahan 200 µl larutan substrat ke dalam masing-masing well
menggunakan multichannel pipet. Dilakukan penutupan plate dengan plastic
sealer dan inkubasi selama 25 menit pada suhu ruang.
8. Dilakukan penambahan 500 µl larutan stop untuk menghentikan reaksi.
9. Dilakukan pembacaan plate memakai microplate reader dengan panjang
gelombang 450 nm dan panjang gelombang koreksi 540 nm.
 74

10. Dilakukan plotting kurva standard dan estimasi konsentrasi sampel terhadap
kurva.

Pemeriksaan USG Doppler

Pemeriksaan menggunakan USG Doppler dengan cara sebagai berikut:

Lampiran 5 (Lanjutan)
1. USG Doppler ginjal dimulai dengan memperoleh gambar ginjal kanan. Pasien
diposisikan supine. Hepar digunakan sebagai penanda sehingga ginjal dapat
dengan mudah diperlihatkan.
2. Lakukan pengukuran ginjal.
3. Doppler digunakan untuk memperlihatkan aliran darah.
4. Pasien lalu diposisikan pada sisi kanannya (dekubitus kiri lateral) untuk
memperoleh gambar ginjal kiri. Posisi ini menjadikan usus berpindah ke kanan
sehingga ginjal lebih jelas terlihat. Limpa dapat digunakan sebagai penanda,
namun tidak selalu dapat dikerjakan.

Penilaian
Indeks Resistif dihitung dengan rumus:
𝑃𝑆𝑉 − 𝐸𝐷𝑉
𝑅𝐼 =
𝑃𝑆𝑉
PSV = peak systolic velocity
EDV = end diastolic velocity

Pemeriksaan Sphygmocor
Pemeriksaan untuk menilai pulse wave velocity arteri karotis-femoral dengan
menggunakan Sphygmocor
1. Melakukan pengaturan di komputer.
2. Palpasi denyut arteri karotis kanan. Pasien diminta menoleh ke arah kiri.
3. Ukur jarak antara denyut arteri karotis kanan ke titik tengah lekuk suprasternal.
Jarak ini merupakan jarak proksimal.
 75

4. Palpasi denyut arteri femoralis kanan.

5. Ukur jarak antara lokasi denyut arteri femoralis kanan ke umbilicus, kemudian
lanjutkan hingga ke titik tengah lekuk suprasternal. Jarak ini merupakan jarak
distal.
6. Masukkan data jarak yang sudah diperoleh ke dalam komputer, kemudian tekan
tombol “capture data”
Lampiran 5 (Lanjutan)
7. Palpasi denyut arteri karotis kanan kemudian letakkan tonometer di atas denyut
dengan perlahan, tegak lurus dengan kulit subjek. Tahan selama 10 detik.
8. Palpasi denyut arteri femoralis kanan kemudian letakkan tonometer di atas
lokasi denyut secara perlahan, tegak lurus dengan kulit subjek. Tahan selama
10 detik.
9. Data yang diperoleh akan terkalkulasi dan terekam di komputer.

Pemeriksaan Heparan Sulfat

Pemeriksaan dengan menggunakan sampel urin sewaktu.

1. Semua reagen dan sampel disiapkan.

2. Dilakukan setting Blank well tanpa larutan apapun.
3. Dimasukkan 50 µl standar atau sampel per well.
4. Dilakukan penambahan 50µl HRP-conjugate ke masing-masing well
(kecuali Blank). Dilakukan pencampuran lalu diinkubasi selama 1 jam
dalam suhu 37oC.
5. Dilakukan aspirasi dan pencucian masing-masing well. Dilakukan
pengulangan proses tersebut sebanyak dua kali (total tiga kali pencucian).
Pencucian dilakukan dengan mengisi masing-maisng well dengan wash
buffer sebanyak 200 µl lalu didiamkan selama 10 detik. Setelah pencucian
terakhir, dilakukan pengambilan wash buffer yang tersisa dengan aspirasi
atau dekantasi. Plate dibalik lalu dikeringkan diatas tisu bersih.
6. Dilakukan penambahan 50 µl substrat A dan 50 µ substrat B ke masing-
masing well. Inkbasi selama 15 menit dalam 370C.
 76

7. Dilakukan penambahan 50 µl larutan stop ke masing-masing well, ketuk

plate perlahan agar dapat tercampur lebih baik.
8. Ditentukan optical density masing-masing well selama 10 menit dengan
menggunakan microplate reader dengan panjang gelombang 450 nm.

Lampiran 5 (Lanjutan)

Pemeriksaan kadar NGAL urin

Pemeriksaan kadar NGAL urin dengan metode ELISA menggunakan sampel urin
sewaktu.
1. Semua reagen, sampel dan standar disiapkan.
2. Dilakukan penambahan 100 µl Assay Diluent RD1-52 ke dalam well.
3. Dilakukan penambahan 50 µl standar, kontrol dan sampel ke dalam masing-
masing well, dicampur dengan baik.
4. Dilakukan penutupan plate dengan plate sealer yang tersedia dan dilakukan
inkubasi pada suhu 2-8oC selama 2 jam.
5. Dilakukan pembuangan isi dari tiap well dan dilakukan pencucian dengan
menambahkan 400 µl wash buffer ke dalam masing-masing well. Dilakukan
pengulangan proses tersebut sebanyak 3 kali (total pencucian sebanyak 4 kali).
Setelah pencucian terakhir, dilakukan pembuangan isi dari well dan sisa wash
buffer dengan mengetuk-ngetukkan plate secara terbalik pada lap kertas yang
bersih.
6. Dilakukan penambahan 200 µl conjugate-lipocalin 2 ke dalam masing-masing
well. Dilakukan penutupan plate dengan plate sealer baru dan inkubasi pada
suhu 2-8o C selama 2 jam.
7. Dilakukan pembuangan isi dari tiap well dan dilakukan pencucian dengan
menambahkan 400 µl wash buffer ke dalam masing-masing well. Dilakukan
pengulangan proses tersebut sebanyak 3 kali (total pencucian sebanyak 4 kali).
Setelah pencucian terakhir, dilakukan pembuangan isi dari well dan sisa wash
 77

buffer dengan mengetuk-ngetukkan plate secara terbalik pada lap kertas yang
bersih.
8. Dilakukan penambahan 200 µl substrate solution ke dalam masing-masing
well. Dilakukan penutupan plate dengan plate sealer baru, diinkubasi pada
suhu kamar selama 30 menit terlindung dari cahaya.
9. Dilakukan penambahan 50 µl stop solution ke dalam masing-masing well.

Lampiran 5 (Lanjutan)
10. Ditentukan optical density dari tiap well dalam waktu 30 menit menggunakan
microplate reader pada panjang gelombang 450 nm dan panjang gelombang
koreksi pada 540 nm atau 570 nm.