NLR SEBAGAI PREDIKTOR MORTALITAS PADA COVID-19

DENGAN KOMORBID HIPERTENSI

TUGAS AKHIR

Untuk Memenuhi Persyaratan

Memperoleh Gelar Sarjana Kedokteran

Oleh:
Muhammad ikhsanudin K
NIM: 185070100111085

PROGRAM STUDI S1 KEDOKTERAN

FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS BRAWIJAYA
MALANG
2022
 HALAMAN PERSETUJUAN

PROPOSAL TUGAS AKHIR

NLR SEBAGAI PREDIKTOR MORTALITAS PADA COVID-19

DENGAN KOMORBID HIPERTENSI

Untuk Memenuhi Persyaratan

Memperoleh Gelar Sarjana Kedokteran

Oleh:
MUHAMMAD IKHSANUDIN KUSUMAPUTRA
185070100111085

Menyetujui :
Pembimbing-I, Pembimbing-II,

DR. dr. Masruroh Rahayu, M.Kes dr. Agustin Iskandar, M.Kes, Sp.PK (K)
NIP. 195909261984032003 NIP. 197308171999032001

i
 DAFTAR ISI

................................................................................................................................Hal
HALAMAN PERSETUJUAN................................................................................................
DAFTAR ISI..........................................................................................................................
DAFTAR TABEL................................................................................................................
DAFTAR GAMBAR............................................................................................................
BAB 1 PENDAHULUAN......................................................................................................
1.1 Latar Belakang................................................................................................
1.2 Rumusan Masalah..........................................................................................
1.3 Tujuan Penelitian.............................................................................................
1.3.1 Tujuan Umum.........................................................................................
1.3.2 Tujuan Khusus.......................................................................................
1.4 Manfaat Penelitian...........................................................................................
1.4.1 Manfaat Akademis.................................................................................
1.4.2 Manfaat Praktis......................................................................................
BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA.............................................................................................
2.1 COVID-19........................................................................................................
2.1.1.Pengertian..............................................................................................
2.1.2.Epidemiologi...........................................................................................
2.1.3.Nomenklatur SARS-CoV-2....................................................................
2.1.4.Patogenesis...........................................................................................
2.1.5.Manifestasi Klinis.................................................................................
2.1.6.Diagnosis.............................................................................................
2.1.7.Komplikasi............................................................................................
2.2 Rasio Neutrofil Limfosit.................................................................................
2.2.1 Pengertian............................................................................................
2.2.2 NLR dan COVID-19.............................................................................
2.3 Hipertensi......................................................................................................
2.3.1 Definisi.................................................................................................
2.3.2 Klasifikasi.............................................................................................
2.3.3 Epidemiologi.........................................................................................
2.3.4 Patofisiologi..........................................................................................
2.3.5 Manifestasi Klinis.................................................................................
2.3.6 Diagnosis.............................................................................................

iii
 2.3.7 Komplikasi............................................................................................
BAB 3 KERANGKA KONSEP DAN HIPOTESIS PENELITIAN.......................................
3.1. Kerangka Konsep..........................................................................................
3.2. Hipotesis........................................................................................................
BAB 4 METODE PENELITIAN..........................................................................................
4.1. Rancangan Penelitian...................................................................................
4.2. Populasi dan Subjek Penelitian.....................................................................
4.2.1.Populasi Penelitian..............................................................................
4.2.2.Subjek Penelitian.................................................................................
4.2.3.Kriteria Inklusi.......................................................................................
4.2.4.Kriteria Eksklusi....................................................................................
4.2.5.Banyaknya Subjek...............................................................................
4.3. Variabel Penelitian........................................................................................
4.3.1.Variabel Terikat Penelitian...................................................................
4.3.2.Variabel Bebas Penelitian....................................................................
4.4. Definisi Operasional Variabel........................................................................
4.5. Lokasi dan Waktu Penelitian.........................................................................
4.6. Instrumen Penelitian......................................................................................
4.7. Prosedur Penelitian.......................................................................................
4.7.1.Perizinan dan pengumpulan subjek penelitian....................................
4.7.2.Penelitian NLR.....................................................................................
4.8. Analisis Data Penelitian.................................................................................
4.9. Alur Penelitian...............................................................................................
BAB 5 HASIL PENELITIAN DAN ANALISIS DATA.........................................................
5.1. Karakteristik Dasar Penelitian.........................................................................
5.3 Perbedaan Rerata Rasio Neutrofil-Limfosit (NLR) Terhadap
Mortalitas Pasien COVID-19 Dengan Komorbid Hipertensi...................................
5.4 Uji Korelasi Antara NLR Dengan Mortalitas Pada Pasien COVID-19
Dengan Komorbid HT.............................................................................................
5.5 Analisis Kurva ROC Rasio Neutrophil-Limfosit (NLR) Sebagai
Prediktor Mortalitas Pasien COVID-19 Dengan Komorbid HT...............................
BAB 6 PEMBAHASAN......................................................................................................
6.1 Pembahasan Hasil Penelitian.......................................................................
6.1.1.Perbedaan NLR berdasarkan komorbid HT.........................................
6.1.2.Perbedaan NLR berdasarkan pasien survivor dan non
survivor pasien COVID-19...................................................................
6.1.3.Korelasi antara rerata NLR dan mortalitas pasien COVID-19
dengan komorbid hipertensi.................................................................

iv
 6.2 Implikasi hasil penelitian................................................................................
6.2 Keterbatasan penelitian.................................................................................
BAB 7 PEMBAHASAN......................................................................................................
7.1 Kesimpulan....................................................................................................
7.2 Saran.............................................................................................................
DAFTAR PUSTAKA..........................................................................................................
LAMPIRAN........................................................................................................................

v
 DAFTAR TABEL

Halaman
Tabel 2.1. Kriteria gejala klinis dan manifestasi klinis

……………………………...12

Tabel 2.2. Nilai Normal Tekanan

Darah................................................................23

Tabel 4.1. Definisi Operasional Variabel..............................................................37

Tabel 5.1 Karak teristik Dasar Berdasarkan Komorbid HT

………………………...44

Tabel 5.2 Perbedaan Neutrofil, Limfosit, dan NLR ...

……………………………….45

Tabel 5.3 Uji Normalitas

……………………………………………………………… 46

Tabel 5.4 Uji Homogenitas ……………………………………………………………

47

Tabel 5.5 Uji Mann-Whitney U Kadar Neutrofil, Leukosit, dan NLR terhadap

kesintasan Covid 19 dengan komorbid HT

………………………………………… 48

Tabel 5.6 Uji Chi-square ...

…………………………………………………………… 50

Tabel 5.7 Uji Korelasi Spearman

……………………………………………………. 51

Tabel 5.8 Area Under the Curve

…………………………………………………….. 53

vii
Tabel 5.9 Analisis pengaruh Cut off kadar NLR terhadap kesintasan pasien Covid

19 dengan komorbid HT …………………………………………………………….. 54

viii
 DAFTAR GAMBAR

Halaman

Gambar 2.1. Gambaran Mikroskopis SARS-CoV-2 ………………………………...

Gambar 2.2. Skema Perjalanan Penyakit Covid-19 ……………………………….

15

Gambar 3.1. Kerangka Konsep Penelitian ………………………………………….

31

Gambar 4.1. Diagram Alur Penelitian ……………………………………………….

41

Gambar 5.1 Grafik perbedaan persentase neutrofil (a), limfosit (b), dan NLR (c)

antara kedua kelompok kesintasan pasien COVID-19 dengan komorbid HT

….. 49

Gambar 5.2 Hasil kurva ROC NLR terhadap kesintasan pasien COVID-19

dengan komorbid HT ………………………………………………………………… 53

ix
 BAB 1

PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Coronavirus disease 2019 (COVID-19) adalah penyakit yang menyebar

dari orang ke orang melalui kontak dan droplet. Penyakit ini telah menyebar

begitu cepat sehingga menjadi pandemi global, dan menurut data World Health

Organization (WHO) per 17 Januari 2023, pandemi telah menginfeksi

661.545.258 jiwa dan menewaskan 6.700.519 (WHO, 2023). Pandemi ini telah

menjadi kasus yang sangat serius secara global, di Indonesia pandemi

mempengaruhi berbagai sektor kehidupan. Sektor kesehatan menghadapi

banyak dampak negatif dari pandemi ini. Salah satunya adalah tingginya angka

kematian akibat COVID-19. Selain itu, pada 26 September 2020, IDI (Ikatan

Dokter Indonesia) mencatat 123 dokter meninggal karena COVID-19 (IDI, 2020).

Hal ini tentu saja membuat sektor kesehatan menjadi semakin kesulitan

menghadapi pandemi COVID-19.

Penanganan yang tepat sangat dibutuhkan untuk mengatasi pandemi ini

agar tidak menyebabkan terjadinya peningkatan angka mortalitas akibat pandemi

COVID-19, salah satu penanganannya adalah identifikasi menggunakan

biomarker yang memungkinkan mendapatkan diagnosis yang cepat. Respons

imun adaptif yang lemah merupakan salah satu faktor terjadinya respons

inflamasi yang parah, sehingga membuat keseimbangan respons imun

terganggu. Oleh sebab itu, biomarker yang bersirkulasi dapat mewakili status

inflamasi, serta status imun juga merupakan prediktor potensial untuk prognosis

pasien COVID-19 (Yang et al., 2020).

1
 2

Beberapa biomarker seperti, Jumlah White Blood Cell (WBC) perifer,

Neutrophil to Lymphocyte Ratio (NLR), turunan rasio NLR (d-NLR, jumlah

neutrofil dibagi hasil hitung WBC dikurangi jumlah neutrofil), Platelet to

Lymphocyte Ratio (PLR) dan Lymphocyte to Monocyte Ratio (LMR) adalah

indikator respon inflamasi sistematis yang diteliti secara luas sebagai prediktor

yang berguna untuk prognosis pasien dengan pneumonia virus (Yang et al.,

2020). Biomarker didapatkan dari pemeriksaan laboratorium khususnya

pemeriksaan darah lengkap, hal ini berperan penting dalam pemilahan pasien

COVID-19, mulai dari penapisan, diagnosis, pemberian terapi yang tepat,

penentuan prognosis hingga surveilans (Yusra dan Pangestu, 2020).

Peradangan terlibat dalam perkembangan COVID-19 dan mungkin

menjadi faktor penting dalam menentukan prognosisnya. Respon imun bawaan

terhadap infeksi pernapasan ditandai dengan invasi neutrofil ke paru-paru dan

menyebabkan terutama alveoli. Namun, tingkat infiltrasi neutrofil yang tinggi

dapat menyebabkan kerusakan jaringan kolateral, kongesti vaskular, dan

sitotoksisitas (Tatum et al., 2020). Studi sebelumnya telah menunjukkan bahwa

pelepasan sitokin yang berkelanjutan menyebabkan apoptosis limfosit yang luas,

yang mengarah ke limfopenia (Li et al., 2019).

Hipertensi merupakan salah satu penyakit yang menjadi komorbid dalam

penyakit COVID-19 (Satgas Covid-19, 2020). Hipertensi adalah peningkatan

tekanan darah sistolik lebih dari 140 mmHg dan tekanan darah diastolik lebih dari

90 mmHg pada dua kali pengukuran dengan selang waktu lima menit dalam

keadaan cukup istirahat/tenang (KEMENKES RI, 2016). Peningkatan tekanan

darah dipengaruhi oleh beberapa faktor risiko antara lain umur, jenis kelamin,

riwayat keluarga, genetik dan gaya hidup seperti kebiasaan merokok, konsumsi

garam, konsusmsi lemak jenuh, kebiasaan konsumsi minum-minuman

 3

beralkohol, obesitas, kurang aktifitas fisik, stres, penggunaan estrogen

(KEMENKES RI, 2018).

Hipertensi merupakan komorbid utama daripada penyakit lain pada pasien

COVID-19. Berdasarkan penelitian yang dilakukan Hikmawati & Setiyabudi

(2020) dalam penelitian didapatkan kejadian COVID-19 dengan penyakit

penyerta terbanyak adalah hipertensi (49,8%), dan diabetes millitus (35,1%). Hal

yang sama juga terdapat dalam penelitian Ali (2020) didapatkan jenis kelamin

laki-laki, usia lanjut dengan komorbid Diabetes Mellitus (14,62%), Hipertensi

(4,34%) merupakan faktor risiko kematian pada COVID-19 (Drew & Adisasmita,

2020). oleh karena itu, diperlukan perhatian khusus terhadap kelompok tersebut.

Hipertensi sebagai komorbid COVID-19 menyebabkan kematian lebih

besar dibandingkan pasien yang tidak menderita hipertensi, hal ini karena

ditemukan faktor risiko dari individu dengan hipertensi untuk meninggal adalah

sebesar 1,37 kali lebih tinggi daripada pasien tanpa hipertensi. Hal ini didasarkan

karena Individu dengan hipertensi cenderung memiliki jumlah reseptor ACE-2

yang lebih tinggi sehingga menyebabkan virus corona lebih mudah menyebar ke

dalam tubuh (Drew & Adisasmita, 2020). Reseptor ACE-2 diekspresikan oleh sel

endotelial, sehingga disfungsi sel endotel vaskular yang sering terjadi pada orang

dengan hipertensi dapat memicu peningkatan ekspresi reseptor ACE-2 (JIMKI,

2021).

Studi terbaru menunjukkan tingkat neutrofil yang bersirkulasi tinggi pada

pasien COVID-19, dengan beberapa meta-analisis dari total 660 pasien yang

menunjukkan limfopenia pada lebih dari 40% kasus COVID-19 telah dilaporkan

(Tatum et al., 2020). NLR yang tidak seimbang dapat mengindikasikan

perkembangan peradangan parah yang mengarah ke komplikasi serius seperti

sepsis, Multiple Organ Dysfunction Syndrome (MODS) dan Acute Respiratory

 4

Distress Sydrome (ARDS) pada pasien COVID-19 (Rodriguez-Morales et al.,

2020). Akan tetapi bagaimanakah NLR dalam memprediksi mortalitas pada

pasien COVID-19 dengan komorbid hipertensi belum banyak diketahui.

Oleh karena itu, diperlukan penelitian mengenai NLR yang digunakan

untuk memprediksi mortalitas pada pasien COVID-19, khususnya pasien COVID-

19 dengan komorbid Hipertensi.

1.1 Rumusan Masalah

Apakah Neutrofil-Lymphocyte Ratio (NLR) dapat menjadi prediktor

mortalitas pada pasien COVID-19 dengan komorbid Hipertensi?

1.2 Tujuan Penelitian

1.3.1 Tujuan Umum

Mengetahui performa NLR dalam memprediksi mortalitas pada

pasien COVID-19 dengan komorbid Hipertensi.

1.3.2 Tujuan Khusus

1. Mengetahui perbedaan NLR pada pasien COVID-19 dengan

komorbid hipertensi dan tanpa komorbid hipertensi

2. Mengetahui perbedaan NLR pada pasien survivor dan non survivor

COVID-19 dengan hipertensi

3. Menganalisis hubungan antara NLR dengan mortalitas pasien

4. Mengetahui odd ratio NLR sebagai prediktor mortalitas pasien

COVID-19 dengan hipertensi

 5

1.3 Manfaat Penelitian

1.4.1 Manfaat Akademis

Manfaat akademis yang diharapkan adalah bahwa hasil ini

penelitian dapat dijadikan suatu referensi bagi civitas akademik Fakultas

Kedokteran khususnya dalam mengetahui peranan NLR sebagai tanda

dalam mortalitas pasien COVID-19 dengan komorbid hipertensi

1.4.2 Manfaat Praktis

Hasil dari penelitian ini diharapkan mampu menjadi bahan

pertimbangan bagi tenaga Kesehatan dalam penatalaksanaan penyakit

COVID-19. Selain itu, diharapkan hasil penelitian ini dapat menambah

informasi ilmiah untuk masyarakat tentang bagaimana NLR sebagai

penanda biologis dalam memprediksi mortalitas pasien COVID-19

dengan komorbid hipertensi.

 BAB 2

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 COVID-19

1.1.1. Pengertian

Penyakit Coronavirus disease 2019 (COVID-19) adalah penyakit menular

yang disebabkan oleh severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-

CoV-2) pertama kali dilaporkan di Wuhan, Cina pada akhir Desember 2019

(Kemenkes RI, 2020). Penyakit ini mempengaruhi sistem pernapasan dan

menular dengan cepat dari orang ke orang melalui droplet dan kontak dengan

virus yang terkandung dalam droplet (Kemenkes RI, 2020).

1.1.2. Epidemiologi

Menurut data WHO per 8 November 2020, jumlah kasus terkonfirmasi

infeksi COVID-19 mencapai 49.106.931 kasus. Sejak kasus mulai muncul pada

Desember 2019, China menjadi negara dengan jumlah kasus terkonfirmasi

tertinggi, dengan kasus terkonfirmasi meningkat setiap hari hingga mencapai

puncaknya pada Februari 2020. Namun, pada 8 November 2020, Amerika

memiliki jumlah kasus terkonfirmasi tertinggi dengan 9.504.758, diikuti oleh India

dengan 8.462.080 dan Brasil dengan 5.590.025 (WHO, 2020).

Hingga 27 Oktober 2021, kasus COVID-19 telah mencapai 4.241.809

kasus positif dan 4.085.775 kasus telah sembuh (96,3%) dan Angka kematian

akibat COVID-19 mencapai 143.299 (3,4%) (SATGAS, 2019). Peningkatan kasus

di Indonesia disebabkan gelombang kedua yang terjadi tiga bulan setelah

lonjakan global. Rumah sakit penuh dan banyak orang diketahui meninggal

selama

7
 8

gelombang kedua COVID-19 pada Juni-Juli 2021 (Gugus Tugas

Percepatan Penanganan COVID-19 RI, 2021).

Berdasarkan data yang terdapat umur pasien yang terinfeksi COVID- 19

mulai dari usia 30 hari hingga 89 tahun. Menurut laporan 138 kasus di Kota

Wuhan, didapatkan rentang usia 37–78 tahun dengan rerata 56 tahun (42-68

tahun) tetapi pasien rawat ICU lebih tua (median 66 tahun (57-78 tahun)

dibandingkan rawat non-ICU (37-62 tahun) dan 54,3% laki-laki. Laporan 13

pasien terkonfirmasi COVID-19 di luar Kota Wuhan menunjukkan umur lebih

muda dengan median 34 tahun (34-48 tahun) dan 77% laki laki (Handayani et al.,

2020).

1.1.3. Nomenklatur SARS-CoV-2

SARS-CoV-2 merupakan Virus berkapsul, partikel simetris, berdiameter

sekitar 80–220 nm yang mengandung genom RNA rantai tunggal positif, dan

tidak tersegmentasi berukuran sekitar 26–32 kb (Helmy et al., 2020). Coronavirus

adalah salah satu kelompok virus terbesar yang termasuk dalam ordo Nidovirales

dan famili Coronaviridae. Corona dalam bahasa Latin berarti mahkota, nama ini

dikaitkan dengan virus karena adanya proyeksi lonjakan dari selubung virus yang

membuatnya berbentuk mahkota di bawah mikroskop elektron. Berikut ini

merupakan taksonomi SARSCoV-2 menurut ICTV:

Kingdom Othornavirae Subfamili Orthocoronavirinae

Filum Pisuviricota Genus Betacoronavirus

Kelas Pisoniviricetes Subgenus Sarbecovirus

Ordo Nidovirales Species SARS-CoV-2

Subordo Cornidovirineae

Famili Coronaviridae
 9

Gambar 2.1. Gambaran Mikroskopis SARS-CoV-2

Keterangan: Gambar mikroskop dari sel yang terinfeksi coronavirus, tumbuh dalam kultur di
Universitas Hong Kong (Chikara et al., 2010)

Coronavirus memiliki 4 genus, yaitu alphacoronavirus, betacoronavirus,

gammacoronavirus, dan deltacoronavirus. Coronavirus dapat menyebabkan

penyakit pada hewan dan manusia. Sebelum adanya COVID-19, ada 6 jenis

coronavirus yang dapat menginfeksi manusia, yaitu HCoV-229E

(alphacoronavirus), HCoV-OC43 (betacoronavirus), HCoVNL63

(alphacoronavirus) HCoV-HKU1 (betacoronavirus), SARS-CoV

(betacoronavirus), dan MERS-CoV (betacoronavirus). International Committee

on Taxonomy of Viruses (ICTV) memberikan nama dari etiologi COVID-19

sebagai SARS-CoV-2 karena hasil analisis filogenetik menunjukkan bahwa virus

ini termasuk dalam subgenus yang sama dengan etiologi virus dari wabah SARS

pada 2002-2004, yaitu Sarbecovirus (Helmy et al., 2020).

1.1.4. Patogenesis

Periode inkubasi COVID-19 antara 3-14 hari. Tanda awal berupa kadar

leukosit dan limfosit yang masih normal atau sedikit menurun, gejala belum

terdapat gejala yang jelas. Berikutnya, virus menyebar melalui aliran darah,

menuju organ yang mengekspresikan ACE2, gejala ringan mulai terasa. Pada
 10

hari keempat sampai ketujuh gejala awal, kondisi sudah tampak buruk, ditandai

dengan timbulnya sesak, penurunan limfosit, dan lesi di paru-paru yang

memburuk (Di Gennaro et al., 2020).

Bilamana fase tersebut tidak tertangani dengan adekuat akan

menimbulkan Acute Respiratory Disease Syndrome (ARDS), sepsis, serta

komplikasi berat lainnya hingga menyebabkan kematian. Akan tetapi terdapat

hubungan antara prognosis pasien dengan usia (>70 tahun), komorbiditas seperti

diabetes, penyakit paru obstruktif kronis, hipertensi dan obesitas (Di Gennaro et

al., 2020).

SARS-CoV-2 dapat masuk melalui membran mukosa, khususnya mukosa

nasal dan laring, selanjutnya masuk ke paru-paru melalui traktus respiratorius.

Berikutnya virus akan menyerang target organ terutama yang mengekspresikan

Angiotensin Converting Enzym 2 (ACE2). Gen reseptor ACE2 banyak terdapat

paru-paru, jantung sistem saraf pusat, sistem renal, dan traktus gastrointestinal

(Di Gennaro et al., 2020).

Virus memasuki sel target difasilitasi oleh protein S yang terdapat pada

virus. Protein S akan berikatan dengan reseptor inang dan menjadi jalan masuk

virus ke dalam sel. Setelah terjadi ikatan, protease pada inang akan memecah

protein S virus sehingga terjadi fusi peptida dan memfasilitasi virus untuk masuk

ke dalam sel inang. Masuknya virus ke sel inang menyebabkan efek sitopatik dan

kerusakan silia yang menyebabkan kematian sel (Handayani, D., 2020).

Kejadian awal respons imun disebabkan oleh aktivasi reseptor pengenal

pola yang diekspresikan sel inang. sensor tersebut tidak diaktivasi oleh materi

dari virus, namun diaktivasi oleh sel-sel yang rusak akibat infeksi virus. Aktifnya

sensor tersebut mengakibatkan mulainya sinyal lanjutan sehingga menstimulasi

 11

produksi interferon (IFN) dan memicu aktivasi sel CD8+, sel Natural Killer

(NK),dan makrofag, yang bertujuan sebagai proteksi (Hartati, J., 2020).

Infeksi virus dapat menghasilkan reaksi imun berlebih pada sel inang

sehingga menyebabkan “badai sitokin”. Badai sitokin adalah terjadinya reaksi

inflamasi berlebih yang mana produksi sitokin menjadi cepat dan menghasilkan

sitokin dalam jumlah yang besar sebagai respons dari suatu inflamasi. Pada

kasus COVID-19, terdapat penundaan sekresi sitokin dan kemokin oleh sel imun

innate dikarenakan blokade oleh protein non-struktural virus sehingga terjadi

aktivasi makrofag dan limfosit yang menyebabkan melonjaknya sitokin

proinflamasi dan kemokin (IL-6, TNFα, IL-8, MCP-1, IL-1 β, CCL2, CCL5, dan

interferon) yang cepat (Di Gennaro et al., 2020; Hartati, J., 2020).

Pelepasan sitokin ini memicu aktivasi sel imun adaptif seperti sel T,

neutrofil, dan sel NK, bersamaan dengan terus terproduksinya sitokin

proinflamasi. Oleh sebab itu, terjadi infiltrasi inflamasi oleh jaringan paru

sehingga terjadi kerusakan paru pada bagian epitel dan endotel. Kerusakan

tersebut mengakibatkan terjadinya ARDS dan kegagalan multi organ yang dapat

berujung pada kematian (Di Gennaro et al., 2020; Hartati, J., 2020).

1.1.5. Manifestasi Klinis

Gejala-gejala yang dialami oleh pasien COVID-19 biasanya bersifat

ringan serta muncul secara progresif. Beberapa orang yang terinfeksi tidak

menunjukkan adanya gejala atau biasa yang disebut asimtomatik. Gejala paling

umum pada pasien COVID-19 adalah demam, rasa lelah, dan batuk kering.

Sering pula didapati beberapa pasien mengalami rasa nyeri dan sakit, hidung

tersumbat, pilek, nyeri kepala, konjungtivitis, sakit tenggorokan, diare, hilang

penciuman atau ruam kulit (Kemenkes RI, 2020).

 12

Sebagian besar pasien yang terinfeksi SARS-CoV-2 menunjukkan gejala-

gejala pada sistem pernapasan seperti demam, batuk, bersin, dan sesak napas.

Berdasarkan data 55.924 kasus, gejala tersering adalah demam, batuk kering,

dan fatigue. Gejala lain yang dapat ditemukan adalah batuk produktif, sesak

napas, sakit tenggorokan, nyeri kepala, mialgia/artralgia, menggigil,

mual/muntah, kongesti nasal, diare, nyeri abdomen, hemoptisis, dan kongesti

konjungtiva. Lebih dari 40% demam pada pasien COVID-19 memiliki suhu

puncak antara 38,1-39°C, sementara 34% mengalami demam suhu lebih dari

39°C (Huang et al., 2020).

Manifestasi klinis pasien COVID-19 memiliki spektrum yang luas, mulai

dari tanpa gejala (asimtomatik), gejala ringan, gejala sedang, gejala

berat/pneumonia berat, kritis (Tabel 2.1). Gejala ringan didefinisikan sebagai

pasien dengan infeksi akut saluran napas atas tanpa komplikasi, bisa disertai

dengan demam, fatigue, batuk (dengan atau tanpa sputum), anoreksia, malaise,

nyeri tenggorokan, kongesti nasal, atau sakit kepala. Pasien tidak membutuhkan

suplementasi oksigen. Pada beberapa kasus pasien juga mengeluhkan diare dan

muntah (Huang et al., 2020).

Pasien COVID-19 dengan pneumonia berat ditandai dengan demam,

ditambah salah satu dari gejala: frekuensi pernapasan >30x/menit, distress

pernapasan berat, saturasi oksigen 93% tanpa bantuan oksigen. Gambar 2.2

menunjukkan perjalanan penyakit pada pasien COVID-19 yang berat dan onset

terjadinya gejala dari beberapa laporan (Huang et al., 2020; Susilo et al., 2020).

Tabel 2.1. Kriteria gejala klinis dan manifestasi klinis

yang berhubungan dengan infeksi COVID-19

Kriteria Gejala Manifestasi Klinis Penjelasan

Tanpa gejala Tidak ada gejala Kondisi ini merupakan kondisi paling
(Asimtomatik) klinis ringan. Pasien tidak ditemukan gejala.
 13

Gejala ringan Pasien dengan Gejala yang muncul seperti demam,

gejala tanpa ada batuk, fatigue, anoreksia, napas
bukti pneumonia pendek, mialgia. Gejala tidak spesifik
virus atau tanpa lainnya seperti sakit tenggorokan,
hipoksia. kongesti hidung, sakit kepala, diare,
mual dan muntah, penghidu (anosmia)
atau hilang pengecapan (ageusia) yang
muncul sebelum onset gejala
pernapasan juga sering dilaporkan.
Pasien usia tua dan imunosupresi
gejala atipikal seperti fatigue,
penurunan kesadaran, mobilitas
menurun, diare, hilang nafsu makan,
delirium, dan tidak ada demam.
Gejala sedang Tanda klinis Remaja dan dewasa: pasien dengan
pneumonia tanda klinis pneumonia (demam, batuk,
sesak, napas cepat) tetapi tidak ada
tanda pneumonia berat termasuk SpO2
> 93% dengan udara ruangan Anak-
anak: pasien dengan tanda klinis
pneumonia tidak berat (batuk atau sulit
bernapas + napas cepat dan/atau
tarikan dinding dada) dan tidak ada
tanda pneumonia berat).
Kriteria napas cepat: usia <2 bulan,
≥60x/menit; usia 2–11 bulan,
50x/menit ; usia 1–5 tahun,
≥40x/menit ; usia >5 tahun, ≥30x/menit.
Gejala berat Pneumonia Pasien remaja atau dewasa pasien
berat / ISPA berat dengan tanda klinis pneumonia
(demam, batuk, sesak, napas cepat)
ditambah satu dari: frekuensi napas >
30 x/menit, distres pernapasan berat,
atau SpO2 < 93% pada udara ruangan
Pasien anak: pasien dengan tanda
 14

klinis pneumonia (batuk atau kesulitan

bernapas), ditambah setidaknya satu
dari berikut ini:
-Sianosis sentral atau SpO2<93%
-Distres pernapasan berat (seperti
napas cepat, grunting, tarikan dinding
dada yang sangat berat)
-Tanda bahaya umum:
ketidakmampuan menyusu atau
minum, letargi atau penurunan
kesadaran, atau kejang.
-Napas cepat/ tarikan dinding
dada/takipnea: usia <2 bulan,
≥60x/menit; usia 2–11 bulan,
≥50x/menit; usia 1–5 tahun,
≥40x/menit; usia >5 tahun, ≥30x/menit
Kritis Acute Kriteria ARDS Pada Dewasa:
Respiratory -ARDS ringan: 200 mmHg <PaO2/FiO
Distress ≤ 300 mmHg (dengan PEEP atau
Syndrome continuous positive airway pressure
(ARDS), (CPAP) ≥5 cmH2O, atau yang tidak
sepsis, dan diventilasi)
syok sepsis -ARDS sedang: 100 mmHg <PaO2 /
FiO2 ≤200 mmHg dengan PEEP ≥5
cmH2O, atau yang tidak diventilasi)
-ARDS berat: PaO2 / FiO2 ≤ 100
mmHg dengan PEEP ≥5 cmH2O, atau
yang tidak diventilasi)
Ketika PaO2 tidak tersedia, SpO2/FiO2
≤315 mengindikasikan ARDS
(termasuk pasien yang tidak diventilasi)

Perjalanan penyakit diawali dengan masa inkubasi sekitar 3-14 hari

(median 5 hari). Pada masa ini leukosit dan limfosit masih normal atau sedikit
 15

menurun dan pasien tidak ditemukan gejala. Pada fase berikutnya (gejala awal),

virus menyebar melalui aliran darah, diduga terutama pada jaringan yang

mengekspresi ACE2 seperti paru-paru, saluran cerna dan jantung, gejala pada

fase ini umumnya ringan (Susilo et al., 2020).

Serangan kedua terjadi empat hingga tujuh hari setelah timbul gejala

awal. Pada saat ini pasien masih demam dan mulai sesak, lesi di paru-paru

memburuk, limfosit menurun. Penanda inflamasi mulai meningkat dan mulai

terjadi hiperkoagulasi. Jika tidak teratasi, fase selanjutnya inflamasi makin tak

terkontrol, terjadi badai sitokin yang mengakibatkan ARDS, sepsis, dan

komplikasi lainnya (Gambar 2.2) (Susilo et al., 2020).

Gambar 2.2. Skema Perjalanan Penyakit COVID-19

Keterangan: perjalanan penyakit COVID-19 beserta gejala-gejala klinis yang dialami pasien (Susilo
et al., 2020)

1.1.6. Diagnosis

Diagnosis klinis COVID-19 terutama didasarkan pada riwayat

epidemiologi, manifestasi klinis, dan beberapa tes tambahan, termasuk: POCT,

enzyme-linked imunosorbent assay (ELISA) dan kultur darah. Namun, tanda dan

gejala klinis pasien yang terinfeksi SARS-CoV-2 sangat spesifik, antara lain

gejala pernapasan, batuk, demam, sesak napas, dan pneumonia virus. Oleh

karena itu, diperlukan pengujian tambahan untuk mendiagnosis COVID-19 dan

riwayat epidemiologi (Xiaowei Li et al., 2020).

 16

Secara historis, tiga gejala utama telah terlihat: demam, batuk kering

(sputum dalam jumlah sedikit), dan kesulitan bernapas atau sesak napas.

Namun, perlu dicatat bahwa dalam keadaan tertentu, terutama orang tua dan

mereka yang memiliki sistem kekebalan yang lemah, demam mungkin tidak ada.

Gejala lain termasuk sakit kepala, nyeri otot, kelemahan, diare, dan hemoptisis.

Tanda dan gejala Infeksi Saluran Pernapasan Akut (ISPA) berat dapat terjadi

dalam kondisi tertentu. ISPA didefinisikan sebagai infeksi saluran pernapasan

akut yang memerlukan rawat inap dengan riwayat demam (suhu tubuh 38°C) dan

batuk dalam 10 hari terakhir. Tidak adanya demam tidak mengesampingkan

infeksi virus (Burhan et al., 2020).

Pemeriksaan fisik menunjukkan bahwa gejala klinis ringan atau berat

tergantung pada jenisnya. Selama tahap awal kesadaran pada pasien dengan

composmentis, penurunan kesadaran juga dapat terlihat pada pasien COVID-19

yang parah. Tes fungsi vital mengungkapkan peningkatan denyut nadi, laju

pernapasan, dan suhu, dan tekanan darah mungkin dalam batas normal atau

menurun. Pemeriksaan fisik dada mengungkapkan kontraksi otot-otot

pernapasan, peningkatan fremitus, mengi bronkovesika atau bronkial. Saturasi

oksigen mungkin normal atau rendah. Bisa juga disertai dengan kontraksi otot

pernafasan (Burhan et al., 2020; Morfi et al., 2020).

Pemeriksaan penunjang yang dapat dilakukan Perhimpunan Dokter Paru

Indonesia (PDPI) (Burhan et al., 2020):

1. Pemeriksaan spsesimen saluran napas atas dan bawah

 Saluran napas atas dengan swab tenggorok (nasofaring dan orofaring)

 Saluran napas bawah (sputum, bilasan bronkus, BAL, bila menggunakan

endotrakeal tube dapat berupa aspirat endotrakeal)

 17

RT-qPCR adalah metode yang paling umum, efektif dan lugas untuk

mendeteksi virus patogen dalam sekresi pernapasan dan darah (Xiaowei

Li et al., 2020). Bila tidak terdapat RT-PCR dilakukan pemeriksaan

serologi.

2. Pemeriksaan radiologi: foto toraks, CT-scan toraks, USG toraks pada

pencitraan dapat menunjukkan: opasitas bilateral, konsolidasi subsegmental,

lobar atau kolaps paru atau nodul, tampilan ground- glass. Pada stage awal,

terlihat bayangan multiple plak kecil dengan perubahan interstisial yang jelas

menunjukkan di perifer paru dan kemudian berkembang menjadi bayangan

multiple ground-glass dan infiltrate di kedua paru. Pada kasus berat, dapat

ditemukan konsolidasi paru bahkan “white-lung” dan efusi pleura (jarang).

3. Bronkoskopi

4. Pungsi pleura sesuai kondisi

5. Pemeriksaan kimia darah

 Darah perifer lengkap, leukosit dapat ditemukan normal atau menurun;

hitung jenis limfosit menurun. Pada kebanyakan pasien LED dan CRP

meningkat.

 Analisis gas darah

 Fungsi hepar (Pada beberapa pasien, enzim liver dan otot meningkat)

 Fungsi ginjal

 Gula darah sewaktu

 Elektrolit

 Faal hemostasis (PT/APTT, D-Dimer), pada kasus berat, D-dimer

meningkat

 Prokalsitonin (bila dicurigai bakterialis)

 Laktat (Untuk menunjang kecurigaan sepsis)

 18

6. Biakan mikroorganisme dan uji kepekaan dari bahan saluran napas (sputum,

bilasan bronkus, cairan pleura) dan darah. Kultur darah untuk bakteri

dilakukan, idealnya sebelum terapi antibiotik. Namun, jangan menunda terapi

antibiotik dengan menunggu hasil kultur darah)

7. Pemeriksaan feses dan urine (untuk investigasi kemungkinan penularan).

1.1.7. Komplikasi

Usia dan jenis kelamin telah terbukti mempengaruhi tingkat keparahan

komplikasi COVID-19. Rawat inap dan angka kematian kurang dari 0,1% pada

anak-anak tetapi meningkat menjadi lebih dari 10% pada pasien lanjut usia. Pria

lebih mungkin dibandingkan wanita untuk mengembangkan komplikasi serius

akibat infeksi SARS-CoV-2 (Promislow, 2020). Pasien kanker dan penerima

transplantasi organ berada pada peningkatan risiko komplikasi COVID-19 yang

parah karena keadaan imunosupresi mereka (Azer, 2020). Komplikasi utama

yang dilaporkan pada pasien COVID-19 adalah:

 Koagulopati, koagulasi intravaskular terutama diseminata, tromboemboli vena,

peningkatan D-dimer dan waktu protrombin yang berkepanjangan.

 Edema laring dan radang tenggorokan pada pasien sakit kritis dengan

COVID-19.

 Pneumonia nekrosis akibat superinfeksi yang disebabkan oleh infeksi

Staphylococcus aureus Panton-Valentine leukocidin-secreting. Superinfeksi ini

biasanya berakibat fatal (Duployez et al., 2020).

 Komplikasi kardiovaskular, termasuk perikarditis akut, disfungsi ventrikel kiri,

cedera miokard akut (terkait dengan peningkatan serum troponin), aritmia

baru atau yang memburuk, dan gagal jantung baru atau yang memburuk

 Gagal pernapasan akut. Sekitar 5% dari pasien COVID-19 memerlukan

perawatan di unit perawatan intensif karena mereka mengembangkan

 19

penyakit parah yang dipersulit oleh sindrom gangguan pernapasan akut

(Kluge and Marx, 2020).

 Sepsis, syok septik, dan kegagalan banyak organ.

 Risiko kematian yang lebih tinggi, terutama pada pasien pria dengan penyakit

parah, adanya cedera jantung dan komplikasi jantung, hiperglikemia dan

pasien yang menerima kortikosteroid dosis tinggi (Xiaochen Li et al., 2020).

 Pneumonia terkait ventilasi pada hingga 30% pasien yang membutuhkan

ventilasi mekanis intensif.

 Emboli paru masif yang dipersulit oleh gagal jantung sisi kanan akut (Ullah et

al., 2020).

2.2 Rasio Neutrofil Limfosit

2.2.1 Pengertian

Neutrophil-Lymphocyte Ratio (NLR) atau rasio neutrofil-limfosit adalah

salah satu parameter prognostik infeksi, peradangan, dan beberapa jenis kanker.

Neutrofil sendiri bertindak sebagai pertahanan terhadap invasi mikroba dan

fagositosis. Sel-sel ini memainkan peran penting dalam mendiagnosis

peradangan dan infeksi. Limfosit, di sisi lain, adalah sel kecil yang bermigrasi ke

tempat peradangan. Limfosit juga merupakan sumber penting imunoglobulin

dalam respon imun yang diperantarai sel tubuh dan berperan dalam melawan

infeksi yang disebabkan oleh virus dan bakteri (Widihastuti, 2020).

Studi jumlah sel darah putih adalah penanda klasik dari proses inflamasi.

Dalam beberapa tahun terakhir, rasio NLR telah muncul sebagai penanda

inflamasi baru yang potensial untuk menentukan adanya peradangan kronis.

Pada peradangan kronis, jumlah neutrofil meningkat dan jumlah limfosit

menurun. Berbagai penelitian menunjukkan bahwa NLR merupakan penanda

peradangan yang lebih baik daripada jumlah sel darah putih, jumlah neutrofil,
 20

atau jumlah limfosit karena kurang rentan terhadap berbagai kondisi fisiologis

seperti dehidrasi dan aktivitas fisik. Lebih lanjut, pengujian NLR memiliki

keunggulan dibandingkan penanda inflamasi lainnya seperti C-reactive protein

(CRP) dan interleukin, karena lebih mudah dan lebih murah untuk dilakukan

(Wibisana et al., 2019).

Dalam kondisi normal, jumlah neutrofil absolut adalah 1,4–6,5 × 109/L

dan jumlah limfosit absolut adalah 1,2–3,4 × 109/L (Liu et al., 2020). Oleh karena

itu, dalam kondisi normal, NLR adalah <5 dan dalam keadaan infeksi NLR > 6

(Nugroho et al., 2013). Sebuah studi oleh Jager et al. Mengenai hubungan antara

NLR dan bakteremia, pada tahun 2010, batas atas jumlah neutrofil absolut

adalah 7,5 × 109/L, batas bawah jumlah limfosit absolut adalah 1,0 × 109/L, dan

batas NLR untuk bakteremia adalah 10,00. ke (de Jäger et al., 2010). Sebuah

studi oleh Yoon et al. Pada tahun 2013, batas NLR untuk membedakan

diagnosis tuberkulosis dan pneumonia ditemukan > 7.0 (Yoon et al., 2013).

Rentang nilai normal leukosit menurut Nelson Textbook of Pediatrics

adalah 6.0-14.0×1,000 sel/ μL untuk anak usia 1-23 bulan dan 4.0-12.0×1,000

sel/ μL untuk anak usia 2-9 tahun. Rentang neutrofil bands adalah 150-400 sel/

μL, neutrofil segmen 3,000-5,800 sel/ μL, dan limfosit 1,500-3,000 sel/ μL

(Kliegman, 2016). Sedangkan di laboratorium patologi klinik RSSA, hasil tes

darah lengkap pasien anak masih menggunakan nilai rujukan yang sama dengan

pasien dewasa, yakni 11,70×103/μL untuk leukosit dengan 51-67% neutrofil dan

25-33% limfosit.

2.2.2 NLR dan COVID-19

Salah satu penyebab peradangan adalah infeksi. Respon inflamasi yang

parah berkontribusi pada respons imun adaptif yang lemah, sehingga

menyeimbangkan respons imun. Oleh karena itu, biomarker yang beredar dapat
 21

mewakili status inflamasi dan kekebalan dan dapat berfungsi sebagai prediktor

potensial prognosis pada pasien COVID-19 (Yang et al., 2020).

Rasio neutrofil terhadap limfosit merupakan indikator adanya respon

inflamasi sistemik yang telah banyak digunakan sebagai penentu prognosis pada

pasien pneumonia virus. Peningkatan rasio neutrofil terhadap limfosit dapat

mencerminkan peningkatan proses inflamasi dan dapat dikaitkan dengan

prognosis yang buruk (Lagunas-Rangel, 2020). Peningkatan rasio neutrofil-

limfosit dan usia secara signifikan terkait dengan keparahan penyakit.

Peningkatan usia dan rasio neutrofil-limfosit dapat dianggap sebagai biomarker

independen dari hasil yang buruk (Yang et al., 2020).

Neutrofil merupakan komponen utama sel darah putih yang aktif

bermigrasi ke sistem imun atau organ tubuh. Neutrofil mengeluarkan sejumlah

besar ROS (Reactive Oxygen Species), merusak DNA sel dan memungkinkan

virus keluar dari sel tanpa hambatan. ADCC (sel yang dimediasi sel yang

bergantung pada antibodi) kemudian dapat secara langsung membunuh virus

dan menginduksi kekebalan humoral (Yang et al., 2020).

Neutrofil dapat dipicu oleh faktor inflamasi terkait virus seperti interleukin-

6, interleukin-8, faktor nekrosis tumor, faktor perangsang koloni granulosit, dan

faktor gamma interferon yang diproduksi oleh limfosit dan sel endotel. Lebih

lanjut, meskipun respon imun manusia yang diinduksi virus terutama bergantung

pada limfosit, inflamasi sistemik secara signifikan menekan imunitas yang

diperantarai sel, secara signifikan menghabiskan limfosit T CD4+, dan

mengurangi limfosit T supresor CD8+. Dengan demikian, peradangan yang

diinduksi virus meningkatkan rasio neutrofil dan limfosit. Peningkatan rasio

neutrofil dan limfosit menyebabkan perkembangan COVID-19 (Yang et al., 2020).

 22

2.3 Hipertensi

2.3.1 Definisi

Hipertensi adalah suatu kondisi atau keadaan di mana seseorang

mengalami kenaikan tekanan darah sistolik lebih dari atau sama dengan 140

mmHg dan/atau tekanan darah diastolik lebih dari atau sama dengan 90 mmHg

secara terus menerus dalam beberapa kali pemeriksaan. Tekanan darah naik

apabila terjadinya peningkatan sistole, yang tingginya tergantung dari masing-

masing individu, di mana tekanan darah berfluaksi dalam batas-batas tertentu,

tergantung posisi tubuh, umur, dan tingkat stress yang dialami (Tambunan dkk.,

2021).

Menurut American Heart Association atau AHA dalam Kemenkes (2018),

hipertensi merupakan silent killer dimana gejalanya sangat bermacam-macam

pada setiap individu dan hampir sama dengan penyakit lain. Gejala-gejala

tersebut adalah sakit kepala atau rasa berat ditengkuk, vertigo, jantung berdebar-

debar, mudah lelah, penglihatan kabur, telinga berdenging atau tinnitus dan

mimisan. Dengan demikian, dapat disimpukan bahwa hipertensi merupakan

suatu keadaan dimana terjadi peningkatan tekanan darah persisten dengan

tekanan darah sistolik di atas 140 mmHg dan tekanan diastolik di atas 90 mmHg

yang diukur paling sedikit dalam dua kali kunjungan.

2.3.2 Klasifikasi

Berdasarkan tingginya tekanan darah, hipertensi diklasifikasikan sebagai

berikut (Tambunan dkk., 2021).

1. Hipertensi borderline: tekanan darah antara 140/90 mmHg dan 160/95

mmHg

2. Hipertensi ringan: tekanan darah antara 160/95 mmHg dan 200/110 mmHg
 23

3. Hipertensi moderate: tekanan darah antara 200/110 mmHg dan 230/120

mmHg

4. Hipertensi berat: tekanan darah antara 230/120 mmHg dan 280/140 mmHg

Tabel 2.2. Nilai Normal Tekanan Darah

Sumber: Lukito, Harmeiwaty dan Hustrini, 2019

2.3.3 Epidemiologi

Prevalensi hipertensi meningkat tajam sejak beberapa tahun lalu dan

akan terus meningkat. Menurut data WHO, dua pertiga penderita hipertensi

berada di negara-negara yang ekonominya sedang berkembang. Di negara-

negara ini, penyakit jantung dan stroke sebagai akibat hipertensi terjadi pada

penderita dengan usia yang lebih muda. Sebagian besar penderita tidak

menyadari bahwa dirinya mengidap hipertensi. Yang tahu bahwa dirinya

mengidap hipertensi tidak berobat secara tuntas bahkan tidak berobat sama

sekali, biasanya negara-negara ini belum mempunyai program secara nasional

untuk mengobati atau mencegah hipertensi (WHO, 2017).

 24

Secara epidemiologi penyakit tidak menular termasuk didalamnya

hipertensi mengakibatkan Kematian 40 juta orang petahun. Setiap tahun 15 juta

orang berumur antara 30-69 tahun meninggal karena penyakit tidak menular, ini

terjadi pada negara berpendapatan rendah dan sedang. Penyakit kardiovaskuler

penyumbang terbesar kematian penyakit tidak menular yaitu sekitar 17,7 juta

orang pertahun yang kita ketahui bahwa hipertensi adalah salah satu faktor

risikonya, diikuti oleh kanker 8,8 juta, penyakit pernafasan 3,9 juta (WHO, 2017).

Diperkirakan 4 diantara 10 orang dewasa berusia >25 tahun menderita

hipertensi. Satu diantara 5 orang menderita pra hipertensi. Pada penduduk

berusia >80 tahun diperkirakan 9 dari 10 penduduknya menderita hipertensi.

Hipertensi juga merupakan beban bagi biaya kesehatan. Di Eropa dan Asia

tengah, hipertensi dan berbagai komplikasinya menghabiskan sekitar 25% dari

seluruh biaya kesehatan negara (Campbell dkk., 2014).

Prevalensi hipertensi di China dilaporkan pada penduduk berusia >20

tahun adalah 26.6%. Perbedaan gender adalah 29,2% pada pria dan 24,1%

pada wanita. Penderita hipertensi lebih banyak secara signifikan pada daerah

rural dibanding urban. Pada daerah Tiongkok Utara yang relative

sosioekonominya lebih maju, perbedaan prevalensi hipertensi relative (Suling,

2018).

2.3.4 Patofisiologi

Masih banyak ketidakpastian tentang patofisiologi hipertensi. Sejumlah

kecil pasien (antara 2% dan 5%) memiliki penyakit ginjal atau adrenal yang

mendasari sebagai penyebab tekanan darah mengangkat mereka. Namun

demikian, tidak ada satu pun penyebab jelas yang dapat diidentifikasi dan kondisi

mereka diberi label "hipertensi esensial". Sejumlah mekanisme fisiologis yang

terlibat dalam pemeliharaan tekanan darah normal, dan gangguan mereka

 25

mungkin memainkan bagian dalam pengembangan hipertensi esensial (Suling,

2018).

Sangat mungkin bahwa banyak faktor saling terkait berkontribusi terhadap

tekanan darah tinggi pada pasien hipertensi, dan peran relatif mereka mungkin

berbeda antara individu. Di antara faktor yang telah dipelajari secara intensif

adalah asupan garam, obesitas dan resistensi insulin, sistem renin-angiotensin,

dan sistem saraf simpatik. Dalam beberapa tahun terakhir, faktor lain telah

dievaluasi, termasuk genetika, disfungsi endotel (seperti yang dinyatakan oleh

perubahan dalam endotelin dan oksida nitrat), berat lahir rendah dan nutrisi

intrauterin, dan anomali neurovaskular (Suling, 2018).

Regulasi tekanan darah normal merupakan proses kompleks. Tekanan

darah arterial merupakan produk dari curah jantung dan resistensi vaskular

perifer. Curah jantung dipengaruhi oleh asupan garam, fungsi ginjal dan hormon

mineralokortikoid, sedangkan efek inotropik timbul dari peningkatan volume

cairan ekstraselular dan peningkatan denyut jantung serta kontraktilitas

(Hariawan and Tatisina 2020).

Resistensi vaskular perifer bergantung pada sistem saraf simpatis, faktor

humoral dan autoregulasi lokal. Sistem saraf simpatis bekerja melalui efek

vasokonstriktor alfa atau vasodilator beta. Faktor humoral dipengaruhi oleh

berbagai mediator vasokonstriktor (seperti angiotensin dan katekolamin) atau

mediator vasodilator (seperti prostaglandin dan kinin) (Hariawan and Tatisina

2020).

Viskositas darah, kecepatan dan tegangan geser (shear stress) dinding

vaskular, kecepatan aliran darah (komponen rerata dan pulsasi) memiliki

hubungan dengan regulasi tekanan darah pada vaskular dan fungsi endotel.

Volume darah sirkulasi diatur dengan pengendalian air dan garam di dalam
 26

ginjal, suatu fenomena yang berperan penting pada individu sensitif-garam

(Suling, 2018).

Autoregulasi tekanan darah terjadi melalui pengaturan kontraksi dan

ekspansi volume intravascular oleh ginjal, juga melalui kiriman dari cairan

transkapiler. Melalui mekanisma tekanan natriuresis, keseimbangan garam dan

air tercapai dengan tekanan sistemik tinggi. Interaksi antara curah jantung dan

resistensi periferterautoregulasi untuk mempertahankan suatu tingkat tekanan

darah seseorang (Suling, 2018).

Vasoreaktivitas pembuluh darah merupakan fenomena penting dalam

mediasi perubahan tekanan darah, dapat dipengaruhi oleh aktivitas faktor

vasoaktif, reaktivitas sel otot polos dan perubahan struktur dan kaliber dinding

pembuluh darah, terekspresi sebagai rasio lumen-dinding. Endotel vaskular

merupakan organ vital, tempat sintesis berbagai vasodilator dan vasokonstriktor,

mengakibatkan pertumbuhan dan remodeling dinding pembuluh darah dan

regulasi hemodinamik tekanan darah. Berbagai hormon, vasoaktif humoral dan

peptida pengatur dan pertumbuhan dihasilkan di dalam endotel vaskular.

Mediator-mediator termasuk angiotensin II, bradikinin, endotelin, nitric-oxide, dan

beberapa faktor pertumbuhan (Suling, 2018).

Endotelin merupakan vasokonstriktor kuat dan faktor pertumbuhan yang

berperan penting pada patogenesis hipertensi. Angiotensin II merupakan

vasokonstriktor hasil sintesis dari angiotensin I dengan bantuan angiotensin-

converting enzyme (ACE). Nitric-oxide merupakan vasodilator kuat yang

memengaruhi autoregulasi lokal dan fungsi organ penting lain (Beevers dkk.,

2001).
 27

2.3.5 Manifestasi Klinis

Menurut Tambayong (dalam Nurafif dan Kusuma, 2016), tanda dan gejala

pada hipertensi dibedakan menjadi:

1. Tidak ada gejala

Tidak ada gejala yang spesifik dapat dihubungkan dengan peningkatan

tekanan darah, selain penentuan tekanan arteri oleh dokter yang

memeriksa. Hal ini berarti hipertensi arterial tidak akan pernah

terdiagnosa jika tekanan darah tidak teratur.

2. Gejala yang lazim

Sering dikatakan bahwa gejala terlazim yang menyertai hipertensi meliputi

nyeri kepala dan kelelahan. Dalam kenyataanya ini merupakan gejala

terlazim yang mengenai kebanyakan pasien yang mencari pertolongan

medis. Beberapa pasien yang menderita hipertensi:

 Mengeluh sakit kepala, pusing

 Lemas, kelelahan
 Sesak nafas
 Gelisah
 Mual
 Muntah
 Epistaksis
 Kesadaran menurun

2.3.6 Diagnosis

Konfirmasi diagnosis hipertensi tak dapat hanya mengandalkan pada satu

kali pemeriksaan, kecuali pada pasien dengan tekanan darah yang sangat tinggi,

misalnya hipertensi derajat 3 atau terdapat bukti kerusakan target organ akibat

hipertensi. Misalnya retinopati hipertensif dengan eksudat dan perdarahan,

hipertrofi ventrikel kiri, atau kerusakan ginjal (Lukito, A. dkk. (2019)

 28

Sebagian besar pasien, pengukuran berulang di klinik bisa menjadi

strategi untuk konfirmasi peningkatan tekanan darah persisten, juga untuk

klasifikasi dan derajat hipertensi. Jumlah kunjungan dan jarak pengukuran

tekanan darah antar kunjungan sangat bervariasi tergantung beratnya hipertensi.

Pada hipertensi derajat 1 tanpa tanda kerusakan organ target, pengukuran

tekanan darah dapat diulang dalam beberapa bulan. Selama periode ini, dapat

dilakukan penilaian tekanan darah berulang berdasarkan beratnya risiko

kardiovaskular (Adrian, S.J., & Tommy. 2019).

2.3.7 Komplikasi

Menurut Ardiansyah (2012) komplikasi dari hipertensi adalah:

1. Stroke
Stroke akibat dari pecahnya pembuluh yang ada di dalam otak atau akibat

embolus yang terlepas dari pembuluh nonotak. Stroke bisa terjadi pada

hipertensi kronis apabila arteri-arteri yang memperdarahi otak mengalami

hipertrofi dan penebalan pembuluh darah sehingga aliran darah pada

area tersebut berkurang. Arteri yang mengalami aterosklerosis dapat

melemah dan meningkatkan terbentuknya aneurisma.

2. Infark Miokardium
Infark miokardium terjadi saat arteri koroner mengalami arterosklerotik

tidak pada menyuplai cukup oksigen ke miokardium apabila terbentuk

thrombus yang dapat menghambat aliran darah melalui pembuluh

tersebut. Karena terjadi hipertensi kronik dan hipertrofi ventrikel maka

kebutuhan okigen miokardioum tidak dapat terpenuhi dan dapat terjadi

iskemia jantung yang menyebabkan infark.

3. Gagal Ginjal
Kerusakan pada ginjal disebabkan oleh tingginya tekanan pada kapiler-

kapiler glomerulus. Rusaknya glomerulus membuat darah mengalir ke

 29

unti fungsionla ginjal, neuron terganggu, dan berlanjut menjadi hipoksik

dan kematian. Rusaknya glomerulus menyebabkan protein keluar melalui

urine dan terjadilah tekanan osmotic koloid plasma berkurang sehingga

terjadi edema pada penderita hipertensi kronik.

4. Ensefalopati
Ensefalopati (kerusakan otak) terjadi pada hipertensi maligna (hipertensi

yang mengalami kenaikan darah dengan cepat). Tekanan yang tinggi

disebabkan oleh kelainan yang membuat peningkatan tekanan kapiler

dan mendorong cairan ke dalam ruang intertisium diseluruh susunan

saraf pusat. Akibatnya neuro-neuro disekitarnya terjadi koma dan

kematian.

2.4 COVID-19 dan hipertensi

Angiotensin Converting Enzyme type 2 (ACE-2) teridentifikasi sebagai

reseptor target terhadap SARS-CoV-2. Coronavirus terdiri dari 4 protein

struktural : Spike (S), Membrane (M), Envelope (E), dan Nukleokapsid (N)

(JIMKI, 2020). Spike pada SARS-CoV-2 dapat berikatan dengan reseptor ACE-2

yang selanjutnya akan terjadi aktivasi fusi membrane virus dengan sel pejamu.

(JIMKI, 2020). Reseptor ACE-2 tersebar di jaringan terutama jantung, paru-paru,

ginjal, dan kandung kemih. Pada pasien COVID-19 dengan hipertensi terjadi

peningkatan ekspresi ACE-2 yang menyebabkan tingginya kerentanan terhadap

infeksi SARS-CoV-2.
 BAB 2

KERANGKA KONSEP DAN HIPOTESIS PENELITIAN

2.1. Kerangka Konsep

Gambar 3.3. Kerangka Konsep Penelitian

Keterangan

SARS-CoV-2 yang merupakan etiologi dari Covid-19 masuk ke tubuh

manusia melalui membran mukosa terutama pada mukosa nasal dan laring, lalu

virus akan mencapai paru-paru melalui traktus respiratorius. Selanjutnya virus

 32

akan menyerang target organ terutama yang mengekspresikan Angiotensin

Converting Enzym 2 (ACE2) (Di Gennaro et al., 2020).

Virus memasuki sel target difasilitasi oleh protein S yang terdapat pada

virus. Protein S akan berikatan dengan reseptor ACE2 dan menjadi jalan masuk

virus ke dalam sel. Setelah terjadi ikatan, protease pada inang akan memecah

protein S virus sehingga terjadi fusi peptida dan memfasilitasi virus untuk masuk

ke dalam sel inang. Masuknya virus ke sel inang menyebabkan efek sitopatik dan

kerusakan silia yang menyebabkan kematian sel (Handayani et al., 2020).

Kematian sel mengakibatkan aktivasi dari sitokin seperti IL 6, IL 8, TNFa,

IFNg. Stitokin akan memicu aktivasi dari neutrofil yang mengakibatkan terjadinya

peristiwa neutrofilia (tingginya kadar neutrofil pada darah). Pada lain sisi,

pelepasan sitokin yang berkelanjutan dapat menyebabkan apoptosis limfosit

yang meluas, mengakibatkan terjadinya peristiwa limfopenia (rendahnya kadar

limfosit dalam darah) (Wang et al., 2021).

Selain itu, ACE2 telah dianggap sebagai reseptor utama untuk SARS-

CoV-2, yang dapat diekspresikan dalam limfosit, menyebabkan SARS-CoV-2

dapat langsung menginfeksi sel-sel ini, dan pada akhirnya menyebabkan

limfopenia, membuat tubuh rentan terhadap invasi bakteri dan mendorong

peningkatan neutrofil (neutrofilia). neutrofilia yang paralel dengan limfopenia

menjadi ciri Covid-19 (Wang et al., 2021).

Neutrofil merupakan komponen utama dari leukosit yang secara aktif

bermigrasi menuju sistem atau organ imunitas. Neutrofil mengeluarkan ROS

(Reactive Oxygen Species) dalam jumlah besar yang menginduksi kerusakan

dari DNA sel dan menyebabkan virus bebas keluar dari sel. Kemudian ADCC

(Antibody-Dependent Cell-Mediated Cell) dapat langsung membunuh virus

secara langsung dan memicu imunitas humoral. Neutrofil dapat dipicu oleh
 33

faktor-faktor inflamasi yang berkaitan dengan virus, seperti interleukin-6,

interleukin-8, factor nekrosis tumor, granulocyte colony stimulating factor, dan

interferon-gamma factors, yang dihasilkan oleh limfosit dan sel endotel (Yang et

al., 2020).

Di samping itu, respon imun manusia yang diakibatkan oleh virus

terutama bergantung pada limfosit, dimana inflamasi yang sistemik secara

signifikan menekan imunitas seluler, dimana secara signifikan menurunkan kadar

CD4+ limfosit T dan meningkatkan CD8+ supresor limfosit T. Oleh karena itu,

inflamasi yang dipicu oleh karena virus meningkatkan rasio neutrofil-limfosit.

Peningkatan rasio neutrophil-limfosit memicu progresivitas Covid-19 (Yang et al.,

2020).

Oleh sebab itu, inflamasi yang dipicu oleh karena virus meningkatkan

rasio neutrofil-limfosit (NLR). NLR meningkat secara signifikan pada pasien yang

sakit parah (Lagunas-Rangel et al., 2020). Pada penelitian Liu et al., 2020 telah

menunjukkan bahwa NLR bisa menjadi prediktor independen kematian (Liu et al.,

2020).

2.2. Hipotesis

Hipotesis penelitian ini adalah Neutrophil-Lymphocyte Ratio (NLR) dapat

dijadikan prediktor tanda mortalitas pasien Covid-19 dengan komorbid hipertensi

di RSUD dr. Saiful Anwar Kota Malang.

 BAB 3

METODE PENELITIAN

3.1. Rancangan Penelitian

Pada penelitian ini digunakan desain penelitian observasional analitik

dengan pendekatan cross sectional untuk melihat apakah Neutrophil-

Lymphocyrte Ratio (NLR) dapat digunakan sebaga tanda mortalitas pada pasien

Covid-19 di RSUD dr. Saiful Anwar Kota Malang pada bulan Januari 2021 hingga

Agustus 2022. Data yang disampling merupakan data sekunder yang diambil dari

rekam medis pasien Covid-19 di RSUD dr. Saiful Anwar Kota Malang.

3.2. Populasi dan Subjek Penelitian

3.2.1. Populasi Penelitian

Populasi dalam penelitian ini adalah semua pasien penderita Covid-19

yang menjalani perawatan di RSUD dr. Saiful Anwar Kota Malang pada bulan

Januari 2021 hingga bulan Agustus 2022.

3.2.2. Subjek Penelitian

Subjek dalam penelitian ini adalah semua pasien penderita Covid-19 di

RSUD dr. Saiful Anwar Kota Malang yang telah memenuhi kriteria inklusi.

3.2.3. Kriteria Inklusi

1. Pasien terkonfirmasi Covid-19 dengan gejala (simtomatik) dan

dinyatakan positif terinveksi virus SARS-CoV2 yang dibuktikan dengan

pemeriksaan laboratorium RT-PCR.

2. Adanya hasil uji laboratorium darah secara lengkap pada data rekam

medis pasien.
 36

3.2.4. Kriteria Eksklusi

Pasien dengan komorbid selain hipertensi yang mempengaruhi nilai

Neutrophil-Lymphocyrte Ratio (NLR) contohnya akibat infeksi bakteri Clostridium

sp., E. Coli dan Pseudomonas aeruginosa yang menyebabkan neutropenia,

AIDS, campak, TB, pasien pengguna steroid sistemik jangka panjang, obstruksi

sirkulasi limfatik, penyakit sistemik berat, scarcidosis, imunosupresi atau terapi

sitotoksik, SLE, pertussis yang menyebabkan limfositosis, gagal jantung

kongestif kanan berat yang menyebabkan limfositopenia.

3.2.5. Banyaknya Subjek

Banyak subjek yang diperlukan dihitung menggunakan perhitungan uji

korelasi, dengan rumus sebagai berikut.

( Z α √ 2 P ( 1−P )+ Z β √ P1 ( 1−P1 ) + P2 ( 1−P2 ) )

2

n =n =
1 2 2
( P1−P2 )
Keterangan

- n1 : Besar sampel pasien survive dari Covid-19 dengan NLR tinggi.

- n2 : Besar sampel pasien tidak survive dari Covid-19 dengan NLR tinggi.

- N : Banyaknya total subjek (n1 +n 2)

- Z α: Nilai Z untuk tingkat kepercayaan 95% (1,96)

- Z β : Nilai Z untuk kekuatan uji (power of test) 80% (0,84)

- P1: Perkiraan peluang pasien Covid-19 di dunia (18,4%  0,184) (Li dkk.,

2019)

- P2: Perkiraan peluang pasien Covid-19 berdasarkan pendugaan (digunakan

0,5 jika tidak diketahui  0,5)

- P : Proporsi total ((P1 + P2)/2  0,342)

 37

2
( 1 , 96 √ 2 ( 0,342 ) ( 1−0,342 )+ 0 ,84 √ 0,184 ( 1−0,184 ) +0 , 5 (1−0 , 5 ) )
n1=n2=
( 0,184−0 , 5 )2

¿ 34 , 14 ≈ 35 orang

Berdasarkan perhitungan yang telah dilakukan diperoleh jumlah subjek

minimum sebanyak 35 orang subjek pada masing-masing kelompok kasus dan

control, dengan demikian banyaknya subjek yang diperlukan secara keseluruhan

adalah sebanyak 70 orang.

3.3. Variabel Penelitian

3.3.1. Variabel Terikat Penelitian

Variabel dependen (variabel terikat) adalah variabel yang nilainya

dipengaruhi oleh variabel bebas. Variabel dependen pada penelitian ini adalah

mortalitas dari pasien Covid-19 dengan komorbid hipertensi.

3.3.2. Variabel Bebas Penelitian

Variable independen (variabel bebas) adalah variabel yang dapat

mengakibatkan perubahan terhadap variabel dependen (variabel terikat).

Variabel independen pada penelitian ini adalah Neutrophil-Lymphocyte Ratio

(NLR) yang dihitung dengan prosedur membagi jumlah neurophil absolut dengan

jumlah Lymphocyte absolut.

3.4. Definisi Operasional Variabel

Tabel 4.3. Definisi Operasional Variabel

No. Variabel Definisi Operasional

1. Neutrofil Jumlah neutrofil absolut didapatkan dari hitung jenis

neutrofil dalam (103 / μL) dengan jumlah leukosit

dalam (103 / μL).

2. Limfosit Jumlah limfosit absokut didapatkan dari hidung jenis

 38

limfosit dalam (103 / μL) dengan jumlah leukosit

dalam (103 / μL).

3. NLR Rasio neutrofil-limfosit dalam penelitian ini

didapatkan dari pembagian jumlah neutrophil absolut

dalam (103 / μL) dengan jumlah limfosit absolut

dalam (103 / μL).

4. Mortalitas pasien Kondisi pasien Covid-19 akibat terinfeksi virus

Covid-19 SARS-CoV2, dalam hal ini apakah meninggal atau

sembuh.

3.5. Lokasi dan Waktu Penelitian

Penelitian ini akan dilakukan di RSUD dr. Saiful Anwar Kota Malang pada

bulan Agustus 2022 – Desember 2022.

3.6. Instrumen Penelitian

1. Rekam medis pasien penderita Covid-19 di RSSA Kota Malang.

2. Program perangkat lunak IBM SPSS Statistics 25.

3.7. Prosedur Penelitian

Tahapan dalam penelitian ini dibagi dalam 2 tahap, yakni tahap perizinan

dan pengumpulan subjek kemudian tahap penelitian NLR yang meliputi

pemeriksaan darah lengkap dan penghitungan NLR. Metode pengambilan

sampel consecutive sampling digunakan dalam penelitian ini dalam memilih dan

mengumpulkan subjek penelitian. Pada consecutive sampling, semua subjek

yang dating dan memenuhi kriteria dimasukkan dalam penelitian sampai jumlah

subjek yang dibutuhkan terpenuhi.

 39

3.7.1. Perizinan dan pengumpulan subjek penelitian

1. Peneliti memohon izin untuk melaksanakan penelitian dan melihat

rekam medik pasien di RSSA.

2. Pengumpulan subjek penelitian yakni pasien terkonfirmasi Covid-19

sekaligus meminta informed consent kepada pasien untuk

keikutsertaan dalam penelitian.

3.7.2. Penelitian NLR

a. Pengambilan Darah

1) Membersihkan area kulit di lokasi pengambilan darah, menggunakan

larutan antiseptik

2) Mengikatkan tali elastis (tourniquet) pada bagian atas lokasi

pengambilan darah, agar aliran darah terbendung di area tersebut.

3) Memasukkan jarum ke dalam pembuluh darah vena dan menyedot

darah sejumlah yang dibutuhkan, lalu ditampung di dalam tabung kecil

4) Menutup luka bekas tusukan jarum dengan perban.

5) Menempelkan label berisi nama dan waktu pengambilan darah pada

tabung penampung darah, lalu mengirimkannya ke laboratorium untuk

diperiksa.

b. Penghitungan NLR

1) Membagi jumlah neutrophil absolut dengan jumlah limfosit absolut.

3.8. Analisis Data Penelitian

Tahapan analisis data pada penelitian ini berkaitan dengan analisis

Neutrophil-Lyymphocyte Ratio (NLR) pada setiap outcome dari pasien

menggunakan perangkat lunak IBM SPSS Statistics 25 dengan menggunakan

taraf kepercayaan 95% (α =0 , 05 ). Hasil pemeriksaan pasien dikategorikan

menjadi pasien yang sembuh dan (survivor) dan meninggal (non-survivor). Untuk
 40

mengetahui ada tidaknya perbedaan antara kedua kategori tersebut digunakan

statistik uji independent T-test.

Namun terdapat asumsi yang melandasi uji ini yakni data yang digunakan

harus mengikuti distribusi normal, sehingga terlebih dahulu dilakukan

pemeriksaan asumsi normalitas data menggunakan statistik uji Kolmogotov-

Smirnov. Apabila data tidak berdistribusi normal, maka dapat digunakan analisis

nonparametrik dengan statistik uji Mann-Whitney. Langkah selanjutnya,

dilakukan pemeriksaan korelasi untuk melihat hubungan antara neutrofil, limfosit

dan NLR pada pasien Covid-19 yang sembuh dan meninggal.

Apabila data yang diperoleh mengikuti distribusi normal maka digunakan

nilai korelasi Pearson, namun apabila data tidak berdistribusi normal maka dapat

digunakan korelasi Spearman. Kemudian dapat dilakukan analisis terhadap

kurva Receiver Operating Characteristic (ROC) untuk menentukan cut off.

Berdasarkan cut off yang telah ditentukan, dapat dilakukan uji Chi-Square untuk

memperoleh besarnya Relative Risk (RR). Seluruh penghitungan dilakukan

dengan menggunakan perangkat lunak IBM SPSS Statistics 25.

 41

3.9. Alur Penelitian

Mulai

Permohonan izin untuk melakukan

penelitian dan melihat rekam
medis pasien di RSSA

Pengumpulan subjek penelitian,

yakni pasien Covid-19 di RSSA
Kota Malang

Pencatatan data dari rekam medis

meliputi nomor RM, Nama, Umur,
Jenis Kelamin

Pengambilan sampel sesuai

dengan kriteria

Mengategorikan pasien sesuai

dengan outcome pasien tersebut
(survivor atau non-survivor)

Melakukan analisis berdasarkan

data yang diperoleh

Menarik Kesimpulan

Selesai

Gambar 4.4. Diagram Alur Penelitian

 BAB 4

HASIL PENELITIAN DAN ANALISIS DATA

5.1. Karakteristik Dasar Penelitian

Penelitian ini melibatkan pasien COVID-19 yang dirawat di RSUD Saiful

Anwar Kota Malang pada bulan Januari 2021 hingga Desember 2021.

Didapatkan 64 subjek yang memenuhi kriteria inklusi dengan perincian subjek

laki-laki sebanyak 31 orang sedangkan subjek perempuan sebanyak 33 orang.

Tidak ada perbedaan signifikan antara jenis kelamin dan status komorbid pasien

(OR 0.79 (95%CI 0.27-2.24); P=0.659). Tidak ada perbedaan signifikan pada

karakteristik dasar seperti rerata parameter usia, BMI, maupun kadar NLR antara

kelompok pasien dengan komorbid hipertensi dan tanpa komorbid hipertensi

(nilai P secara berurutan 0.118; 0.353; 0.497). Derajat keparahan penyakit juga

tidak menunjukkan adanya perbedaan yang bermakna antara pasien COVID-19

dengan komorbid hipertensi dan tanpa hipertensi, baik pada derajat ringan,

sedang, berat, maupun kritis (Tabel 5.1). Begitu pula pada parameter gejala

klinis, tidak didapatkan adanya perbedaan bermakna antara kedua kelompok

pasien.

43
 44

Tabel 5.1 Karakteristik Dasar Berdasarkan Komorbid HT

Dengan Tanpa
Odds Ratio
Komorbid HT (N Komorbid HT P Value
(95% CI)
43) (N 21)

Jenis Laki-Laki 46.5% (N 20) 52.4% (N 11) 0.79

0.659
Kelamin Perempuan 53.5% (N 23) 47.6% (N 10) (0.27-2.24)

Usia 59.1 ± 12.86 53.6 ± 13.05 0.118

BMI 23.3 ± 7.88 24.5 ± 6.64 0.353

3.24
Ringan 14.0% 4.8% 0.269
(0.36-28.85)

1.46
Sedang 25.6% 19.0% 0.562
(0.40-5.29)
Keparahan
1.88
Berat 20.9% 19.0% 0.860
(0.61-5.83)

0.49
Kritis 39.5% 57.1% 0.184
(0.17-1.41)

Gejala 0.71
Demam 48.8% 57.1% 0.532
Klinis (0.25-2.04)

1.51
Batuk 79.1% 71.4% 0.498
(0.45-5.09)

0.21
Sesak 67.4% 90.5% 0.046*
(0.04-1.07)

2.05
Sputum 32.6% 19.0% 0.259
(0.58-7.24)

Hemoptoe 4.7% 4.8% 0.97 0.984

(0.08-
 45

Dengan Tanpa
Odds Ratio
Komorbid HT (N Komorbid HT P Value
(95% CI)
43) (N 21)

11.41)

Nyeri 0.22
2.3% 9.5% 0.201
Tenggorokan (0.19-2.65)

0.45
Diare 7.0% 14.3% 0.346
(0.83-2.44)

0.86
Mual/muntah 30.2% 33.3% 0.802
(0.28-2.64)

0.46
Nyeri perut 4.7% 9.5% 0.450
(0.06-3.54)

Manifestasi 1.52
7.0% 0.0% 0.215
neurologis (1.27-1.82)

5.2 Perbedaan Neutrofil, Limfosit dan NLR bersadarkan komorbid

hipertensi

Tabel 5.2 Perbedaan Neutrofil, Limfosit dan NLR

Komorbid HT Tanpa Komorbid HT

P value
(N 43) (N 21)

Neutrofil 76.4 ± 16.25 82.4 ± 9.68 0.147

Limfosit 18.8 ± 39.35 11.5 ± 7.26 0.673

NLR 11.1 ± 13.54 12.5 ± 12.01 0.497

 46

Setelah melihat sebaran rerata pada karakeristik dasar, dilakukan analisis

terhadap perbedaan rerata hitung neutrofil, limfosit, dan NLR berdasarkan

penggolongan komorbid hipertensi pada pasien COVID-19. Terdapat 43 pasien

dengan komorbid hipertensi, dan 21 pasien tanpa komorbid hipertensi. Tidak

didapatkan adanya perbedaan bermakna pada rerata hitung neutrofi, limfosit,

dan NLR antara pasien COVID-19 dengan komorbid hipertensi dan tanpa

komorbid hipertensi (Tabel 5.2).

5.3 Perbedaan Rerata Rasio Neutrofil-Limfosit (NLR) Terhadap

Mortalitas Pasien COVID-19 Dengan Komorbid Hipertensi

Sebelum dilakukan analisis perbedaan rerata kadar NLR pada pasien

COVID-19 dengan komorbid hipertensi yang tergolong sebagai non-survivor dan

survivor, dilakukan uji homogenitas dan normalitas terlebih dahulu untuk

menentukan metode analysis data yang tepat. Terdapat 44 pasien degan

komorbid hipertensi yang akan dilakukan analisis. Dari uji normalitas

menggunakan uji Shapiro-Wilk (jumlah subjek N<50) menunjukkan sebaran data

tidak normal (α < 0,05). Sedangkan uji homogenitas Levene menunjukkan

sebaran data yang homogen (α > 0,05). Oleh karena syarat uji parametrik tidak

terpenuhi, maka uji non-parametrik Mann-Whitney U dipilih sebagai uji beda

antara kedua variabel.

Tabel 5.3 Uji Normalitas

Kolmogorov-Smirnova Shapiro-Wilk

Statisti df Sig. Statisti df Sig.

c c

.170 43 .001 .849 43 .003

 47

*Keterangan : Hasil uji normalitas dengan metode Shapiro-Wilk (subjek penelitian <50)

menunjukkan angka signifikansi α=0.003 menunjukkan sebaran data tidak normal

Tabel 5.4 Uji Homogenitas

Levene df1 df2 Sig.

Statistic

Based on Mean .769 1 41 .383

Based on Median .016 1 41 .900

NL Based on Median
.016 1 67.920 .900
R and with adjusted df

Based on trimmed
.267 1 41 .607
mean

*Keterangan : Hasil uji homogenitas dengan metode Levene menunjukkan angka signifikansi

α=0.769 menunjukkan sebaran data bersifat homogen.

Pada uji non parameterik Mann-Whitney U (Tabel 5.5) tidak didapatkan

adanya perbedaan rerata persentase neutrophil, limfosit, maupun NLR yang

signifikan antara kelompok yang mengalami mortalitas dan yang tidak (P>0.05).

Grafik perbandingan rerata persentase neutrophil, limfosit, dan rasio neutrophil-

limfosit antara kedua kelompok disajikan pada gambar 5.1.

 48

Tabel 5.5 Uji Mann-Whitney U Kadar Neutrofil, Leukosit, dan NLR terhadap
kesintasan pasien Covid 19 dengan komorbid HT

Variabel Non-survivor Survivor 95% CI P

(Mean) Value

Neutrofi 75.73 ± 0.139

77.93 ± 22.54 64.31 - 91.56
l 22.54

22.82 ±
Limfosit 9.55 ± 6.39 5.2 - 40.22 0.138
46.59

NLR 14.15 ± 12.28 9.89 ± 14.06 4.64 - 15.14 0.072

*Keterangan : Hasil uji non-parametrik untuk membandingkan rasio Neutrofil-Limfosit antara

dua kelompok kesintasan pasien COVID-19 dengan komorbid HT.

 49

a b

Gambar 5.1 Grafik perbedaan persentase neutrofil (a), limfosit (b), dan NLR

(c) antara kedua kelompok kesintasan pasien COVID-19 dengan komorbid

HT
 50

5.4 Uji Korelasi Antara NLR Dengan Mortalitas Pada Pasien COVID-19

Dengan Komorbid HT

Sebelum dilakukan uji korelasi antara NLR dan mortalitas pada pasien

COVID-19, terlebih dahulu dilakukan perhitungan silang antara status hipertensi

pasien COVID-19 dan mortaltas. Didapatkan jumlah pasien yang mengalami HT

dan meninggal sebanyak 19 orang, dan jumlah pasien yang tidak mengalami HT

dan hidup sebanyak 22 orang. Sedangkan jumlah pasien yang mengalami HT

dan hidup sebesar 4 orang, dan jumlah pasien yang tidak mengalami HT dan

meninggal sebanyak 19 orang. Dari hasil analisis Chi-square didapatkan Odds

Ratio untuk komorbid hipertensi dan mortalitas pada pasien COVID-19 sebesar

4.102 dengan nilai siginfikansi dengan uji Chi-square sebesar P=0.03 (P<0.05),

hasil ini menunjukkan bahwa pasien COVID-19 dengan komorbid hipertensi

memiliki resiko kematian 2,1 kali lebih tinggi secara signifikan dibandingkan

dengan pasien COVID-19 tanpa komorbid hipertensi.

Tabel 5.6 Uji Chi-square

Mortalitas Odds Ratio

Meninggal Hidup (95% CI) P value

4.102
19 22
Status Ya (1.186 – 0.03

Hiperten 29.7% 34.4% 14.186)

si Tida 4 19

k 6.2% 29.7%

Total 21 41
 51

100.0
100.0%
%

Kemudian dilakukan uji korelasi untuk melihat keterkaitan antara NLR dan

mortalitas pasien COVID-19. Hasil uji korelasi dengan uji korelasi non

parameterik Spearman antara rerata NLR dan mortalitas pada pasien COVID-19

menunjukkan hubungan korelasi positif yang sedang secara signifikan dengan

koefisien korelasi sebesar 0.422 (P=0.001). Tabel perhitungan uji korelasi

ditunjukkan pada tabel 5.7.

Tabel 5.7 Uji Korelasi Spearman

Luara NLR

Correlation
1.000 .422**
Luar Coefficient

an Sig. (2-tailed) . .001

Spearman's N 64 64

rho Correlation
.422** 1.000
Coefficient
NLR
Sig. (2-tailed) .001 .

N 64 64

*Keterangan : Hasil uji korelasi menunjukkan hubungan korelasi yang

moderat.
 52

5.5 Analisis Kurva ROC Rasio Neutrophil-Limfosit (NLR) Sebagai

Prediktor Mortalitas Pasien COVID-19 Dengan Komorbid HT

Analisis kurva Receiver Operating Characteristic (ROC) dilakukan untuk

mengetahui besaran akurasi NLR sebagai prediktor kesintasan pada pasien

COVID-19 dengan komorbid hipertensi (Gambar 5.2). Dari analisis kurva ROC

didapatkan hasil Area Under the Curve (AUC) sebesar 0.674 atau 67.4%, maka

disimpulkan NLR memiliki akurasi yang cukup baik dalam memprediksi kejadian

mortalitas/kematian pada pasien covid dengan komorbid hipertensi (Tabel 5.8).

Kemudian dilakukan analisis koordinat kurva ROC untuk menentukan nilai

Cut-off NLR dengan angka sensitivitas dan spesifisitas tertinggi dalam

memprediksi kesintasan pasien COVID-19 dengan komorbid HT melalui

perhitungan Youden Index. Dari hasil perhitungan Youden Index didapatkan

bahwa nilai Cut-off NLR dengan nilai sensitifitas dan spesifisitas tertinggi dalam

memprediksi insiden mortalitas pasien COVID-19 dengan komorbid HT adalah

6.08, tabel hasil perhitungan dapat dilihat dalam Lampiran.

 53

Gambar 5.2 Hasil kurva ROC NLR terhadap kesintasan pasien COVID-19
dengan komorbid HT

Tabel 5.8 Area Under the Curve

Test Result Area Std. Asymptotic Asymptotic 95%

Variable(s) Errora Sig.b Confidence Interval

Lower Upper

Bound Bound

NLR .674 .090 .072 .499 .850

a. Under the nonparametric assumption

b. Null hypothesis: true area = 0.5

 54

Selajutnya dilakukan analisis Chi-square untuk menghitung prediksi

resiko kematian pasien COVID-19 dengan komorbid hipertensi berdasarkan nilai

Cut-off NLR. Dari hasil perhitungan silang didapatkan bahwa pasien COVID-19

dengan komorbid HT yang memiliki NLR ≥6.08 memilik nilai Odds Ratio 1.5 (OR

= 0.15 (95%CI 0.30 – 0.844)), yang berarti, pasien dengan NLR ≥6.08 memiliki

resiko kematian 1.5 kali lebih tinggi secara signifikan dibandingkan dengan

pasien yang memiliki kadar NLR <6.08 (P=0.021). Akan tetapi nilai Cut-off ini

memiliki angka sensitivitas yang baik yaitu 86.9% dan spesifisitas yang cukup

sebesar 69.23%. Hasil positive predictive value dan negative predictive value

NLR ≥6.08 terhadap insiden mortalitas menunjukkan hasil yang baik yaitu

sebesar 75.6% dan 82.35% (Tabel 5.9).

Tabel 5.9 Analisis pengaruh Cut off kadar NLR terhadap kesintasan pasien
Covid 19 dengan komorbid HT

Survival Odds
Positive Negative P
Ratio Sensitivit Specificit
Meningg Predictiv Predictiv valu
Hidup (95% y y
al e Value e Value e
CI)

≥6.0 11 9 1.5 86.9% 69.23% 75.06% 82.35%

Kada
8 84.6% 28.1% (0.30
r
<6.0 2 23 -
NLR 0.02
8 15.4% 71.9% 0.844
1
Total 23 13 )

100.0% 100.0

%
 55

BAB 5

PEMBAHASAN

6.1 Pembahasan Hasil Penelitian

Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui apakah NLR dapat digunakan

sebagai predictor mortalitas pasien COVID-19 dengan komorbid hipertensi.

Penelitian ini menggunakan desain observasional analitik dengan pendekatan

cohort retroprospective. Penelitian ini melibatkan 43 pasien COVID-19 dengan

komorbid hipertensi, dan 21 pasien tanpa komorbid hipertensi. Pada penelitian ini

tidak terdapat perbedaan signifikan terhadap karakteristik dasar seperti usia,

BMI, derajat keparahan, maupun pada gejala klinis pada kedua kelompok

komorbid (Tabel 5.1). Hasil ini berbeda jika dibandingkan dengan beberapa studi

meta-analisis lainnya yang menunjukkan adanya perbedaan signifikan pada

karakteristik dasar yakni

a. usia

b. BMI

c. derajat keparahan

derajat kategori dengan kategori :

 ringan

 sedang

 berat kritis

d. gejala klinis

gejala klinis diantaranya adalah

 demam,

 batuk,

 sesak napas
 56

 sputum

 Nyeri tenggorokan

 Diare

 mual dan Muntah

 Nyeri Perut

 Manifestasi

Berdasarkan karakteristik fisik antara pasien COVID-19 dengan komorbid

hipertensi dan tanpa komorbid hipertensi (Khairy et al.,2022; Pranata et al.,

2020). Perbedaan temuan ini dapat disebabkan oleh perbedaan jumlah subjek

penelitian, dimana pada studi-studi tersebut melibatkan jumlah subjek yang lebih

besar.

Penelitian ini melibatkan pasien COVID-19 yang dirawat di RSUD Saiful

Anwar Kota Malang pada bulan Januari 2021 hingga Desember 2021.

Didapatkan 64 subjek yang memenuhi kriteria inklusi dengan perincian subjek

laki-laki sebanyak 31 orang sedangkan subjek perempuan sebanyak 33 orang.

Tidak ada perbedaan signifikan antara jenis kelamin dan status komorbid pasien

(OR 0.79 (95%CI 0.27-2.24); P=0.659). Tidak ada perbedaan signifikan pada

karakteristik dasar seperti rerata parameter usia, BMI, maupun kadar NLR antara

kelompok pasien dengan komorbid hipertensi dan tanpa komorbid hipertensi

(nilai P secara berurutan 0.118; 0.353; 0.497). Derajat keparahan penyakit juga

tidak menunjukkan adanya perbedaan yang bermakna antara pasien COVID-19

dengan komorbid hipertensi dan tanpa hipertensi, baik pada derajat ringan,

sedang, berat, maupun kritis (Tabel 5.1). Begitu pula pada parameter gejala

klinis, tidak didapatkan adanya perbedaan bermakna antara kedua kelompok

pasien.
 57

5.1.1. Perbedaan NLR berdasarkan komorbid HT

Peningkatan total hitung leukosit dan neutrophil seringkali terjadi pada

pasien COVID-19 dengan gejala berat (Anuraga et al., 2020). Sedangkan

keberadaan penyakit komorbid seperti hipertensi juga terkait dengan luaran

pasien yang buruk (Zhou et al., 2020). Penelitian ini, yang melibatkan 64 pasien

COVID-19 di RSUD Saiful Anwar Kota Malang selama Januari-Desember 2021,

menunjukkan distribusi jenis kelamin dan status komorbid yang seimbang. Tidak

terdapat perbedaan signifikan dalam karakteristik dasar dan gejala klinis antara

pasien dengan dan tanpa komorbid hipertensi. Meskipun analisis hematologi

tidak menunjukkan perbedaan dalam neutrofil, limfosit, dan NLR, risiko kematian

2.1 kali lebih tinggi teridentifikasi pada pasien COVID-19 dengan komorbid

hipertensi. Korelasi positif antara NLR dan mortalitas, serta kurva ROC dengan

AUC 67.4%, menegaskan potensi NLR sebagai prediktor potensial. Dengan cut-

off NLR 6.08, pasien dengan komorbid hipertensi dan NLR ≥6.08 memiliki risiko

kematian 1.5 kali lebih tinggi, dengan sensitivitas 86.9% dan spesifisitas 69.23%.

Penting untuk mencatat bahwa hasil ini tidak sesuai dengan harapan, mengingat

peningkatan total hitung leukosit dan neutrofil umumnya terkait dengan gejala

berat COVID-19 dan adanya komorbiditas seperti hipertensi sering kali

berhubungan dengan luaran yang buruk. Potensi faktor-faktor lain, seperti

variabilitas individu dalam respons imun, perlu diperhatikan dalam interpretasi

hasil, terutama dengan jumlah subjek penelitian yang terbatas.

Tidak terjadinya peningkatan neutrofil pada pasien COVID-19 dengan

komorbiditas hipertensi (HT) dapat disebabkan oleh sejumlah faktor yang

kompleks. Pertama, respons imun terhadap infeksi virus SARS-CoV-2

 58

melibatkan interaksi antara berbagai elemen sistem kekebalan tubuh, dan peran

neutrofil mungkin dipengaruhi oleh sejumlah variabel, termasuk faktor genetik,

lingkungan, dan keberadaan komorbiditas. Kedua, adanya hipertensi sebagai

komorbiditas dapat memodul respons inflamasi, sehingga neutrofil tidak

mengalami peningkatan yang signifikan seperti yang mungkin terjadi pada kasus

tanpa komorbiditas. Selain itu, adanya variasi individual dalam respons

kekebalan tubuh terhadap infeksi virus dapat menyebabkan perbedaan dalam

pola perubahan neutrofil antarindividu. Oleh karena itu, tidak terjadinya

peningkatan neutrofil pada pasien COVID-19 dengan komorbiditas hipertensi

memerlukan pemahaman lebih lanjut tentang interaksi kompleks antara virus,

sistem kekebalan tubuh, dan faktor komorbiditas.

Penurunan limfosit pada pasien COVID-19 dapat dijelaskan melalui

beberapa mekanisme patofisiologis terkait dengan respons imun terhadap infeksi

virus. Pertama, virus SARS-CoV-2 dapat langsung menyebabkan apoptosis atau

kematian sel limfosit, terutama sel T, melalui mekanisme yang belum

sepenuhnya dipahami. Selain itu, pelepasan sitokin proinflamasi, terutama

interleukin-6 (IL-6), yang merespon infeksi, dapat memicu apoptosis sel limfosit

dan memperkuat peradangan yang berlebihan, yang kemudian berkontribusi

pada penurunan jumlah limfosit. Aktivasi dan migrasi limfosit ke situs infeksi juga

dapat menyebabkan redistribusi sel limfosit dari darah ke jaringan, menghasilkan

penurunan jumlah limfosit sirkulasi yang terdeteksi dalam hitungan darah rutin.

Proses ini dapat diperparah oleh respons sistem kekebalan tubuh yang terlalu

aktif atau disfungsi, yang dapat terjadi pada beberapa pasien COVID-19. Virus

SARS-CoV-2 juga dapat secara langsung memanipulasi sistem kekebalan tubuh

dengan menghambat produksi dan fungsi limfosit, mengganggu mekanisme

pertahanan alami tubuh terhadap infeksi. Variabilitas dalam tingkat penurunan

 59

limfosit antarindividu dapat dipengaruhi oleh faktor-faktor seperti umur, kondisi

kesehatan umum, dan faktor genetik. Oleh karena itu, penurunan jumlah limfosit

pada pasien COVID-19 tidak hanya mencerminkan dampak langsung virus pada

sel-sel limfosit tetapi juga melibatkan kompleksitas interaksi antara virus dan

sistem kekebalan tubuh pasien. Terkait dengan penjelasan tambahan,

perubahan nilai Neutrophil-to-Lymphocyte Ratio (NLR) pada pasien COVID-19

dengan hipertensi dapat dipengaruhi oleh berbagai faktor, termasuk terapi

pengobatan seperti obat-obatan kardiovaskular atau antihipertensi. Selain itu,

peningkatan ekspresi ACE-2 akibat obat antihipertensi atau polimorfisme gen

ACE-2 juga mungkin memainkan peran dalam perubahan hematologi pada

pasien COVID-19 dengan hipertensi.

Penelitian ini mengamati 64 pasien COVID-19 di RSUD Saiful Anwar Kota

Malang, Januari-Desember 2021, menunjukkan distribusi jenis kelamin dan

komorbid yang seimbang. Meskipun tidak ada perbedaan dalam karakteristik

dasar dan gejala klinis antara kelompok dengan dan tanpa komorbid hipertensi,

analisis hematologi mengungkapkan risiko kematian 2.1 kali lebih tinggi pada

pasien COVID-19 dengan komorbid hipertensi. Korelasi positif antara Neutrophil-

to-Lymphocyte Ratio (NLR) dan mortalitas, bersama dengan kurva ROC yang

memiliki AUC 67.4%, menyoroti potensi NLR sebagai prediktor potensial.

Dengan cut-off NLR 6.08, pasien dengan komorbid hipertensi dan NLR ≥6.08

memiliki risiko kematian 1.5 kali lebih tinggi, dengan sensitivitas 86.9% dan

spesifisitas 69.23%. Meskipun hasil ini tidak sesuai dengan ekspektasi umum

mengenai perubahan hematologi pada COVID-19, penemuan ini menunjukkan

kompleksitas interaksi antara virus, respons imun, dan faktor komorbiditas.

Variabilitas individual dalam respons kekebalan dan pengaruh obat antihipertensi

juga perlu diperhitungkan dalam penafsiran hasil.

 60

5.1.2. Perbedaan NLR berdasarkan pasien survivor dan non survivor

pasien komorbid HT COVID-19

Derajat keparahan COVID-19 sangat dipengaruhi oleh respon imun

innate yang terjadi akibat adanya cytokine storm yang menandakan suatu kondisi

respon inflamasi yang berlebihan (Coperchini et al., 2020). NLR telah lama

digunakan sebagai indikator inflamasi sistemik pada beberapa kondisi kritis

lainnya, seperti untuk memprediksi mortalitas intra hospital pada pasien sepsis,

luaran pada penyakit kardiovaskuler, ataupun prediksi prognostik dan tingkat

admisi ICU pada kasus pankreatitis akut (Sari et al., 2019; Bhat et al., 2013;

Azab et al., 2011). Namun, pada studi ini tidak terdapat perbedaan signifikan

dalam rerata hitung neutrofil, limfosit, dan NLR antara kedua kelompok, analisis

lebih lanjut mengungkapkan bahwa NLR memiliki hubungan positif yang moderat

dengan mortalitas. Hal ini menandakan bahwa meskipun parameter hematologi

individual tidak menunjukkan perbedaan yang jelas antara pasien yang selamat

dan tidak selamat, hubungan korelasi yang moderat antara NLR dan mortalitas

memberikan petunjuk bahwa perbandingan relatif antara neutrofil dan limfosit

dapat memberikan informasi prognostik yang lebih mendalam. Hal ini dapat

dijelaskan karena hasil rerata hitung neutrofil dan leukosit antara kedua

kelompok memiliki rentang interkuartil yang besar (table 5.4).

Analisis survival nilai NLR terhadap luaran mortalitas menunjukkan bahwa

terdapat perbedaan ketahanan hidup yang signifikan antar kelompok NLR. Pada

pasien yang memiliki kadar NLR 7,62 memiliki mean time survival selama 18

hari. Pada penelitian Citu et al (2022) ditemukan hal serupa bahwa pasien

COVID yang memiliki nilai NLR lebih rendah memiliki survival time lebih lama.

Pasien dengan nilai survival dibawah cut-off memiliki survival time selama 28,3

hari sedangkan pada pasein dengan nilai NLR diatas cutoff memiliki survival time
 61

selama 18,2 hari. Hal ini menunjukan bahwa nilai NLR yang tinggi

menggambarkan ketahanan hidup pasien COVID-19 yang lebih buruk. Meskipun

tidak terdapat perbedaan signifikan dalam rerata hitung neutrofil, limfosit, dan

NLR antara kelompok pasien yang selamat dan tidak selamat pada COVID-19

dengan komorbid hipertensi, analisis lebih lanjut mengungkapkan bahwa NLR

memiliki hubungan positif yang moderat dengan mortalitas. Kemungkinan

penyebab ketidakberbedaan rerata tersebut bisa terletak pada kompleksitas

respons imun dan peradangan yang melibatkan berbagai faktor, sehingga

perbedaan individual pada hitung neutrofil dan limfosit tidak mencerminkan

secara langsung risiko mortalitas. Meskipun demikian, hubungan korelasi yang

moderat antara NLR dan mortalitas menunjukkan bahwa perbandingan relatif

antara neutrofil dan limfosit mungkin lebih informatif dalam konteks prognostik.

Dengan demikian, meskipun tidak ada perbedaan rata-rata yang jelas, nilai cut-

off NLR yang ditetapkan menunjukkan kemampuan NLR untuk membedakan

antara pasien yang selamat dan tidak selamat, menunjukkan potensi nilai

klinisnya sebagai indikator prognostik yang lebih sensitif.

Dalam analisis perbedaan rerata NLR antara kelompok survivor dan non-

survivor menggunakan uji Mann-Whitney U menunjukkan bahwa tidak terdapat

perbedaan signifikan pada rerata persentase neutrofil, limfosit, dan NLR antara

kedua kelompok. Namun, uji korelasi Spearman menunjukkan hubungan korelasi

positif yang sedang secara signifikan antara rerata NLR dan mortalitas pada

pasien COVID-19 dengan komorbid hipertensi. Dalam analisis kurva ROC, NLR

memiliki akurasi sebesar 67.4% sebagai prediktor mortalitas, dengan nilai cut-off

NLR sebesar 6.08 memberikan sensitivitas 86.9% dan spesifisitas 69.23%. Hasil

analisis Chi-square dengan nilai cut-off tersebut menunjukkan bahwa pasien

dengan NLR ≥6.08 memiliki risiko kematian 1.5 kali lebih tinggi secara signifikan,
 62

dengan sensitivitas yang baik (86.9%) dan spesifisitas yang cukup (69.23%).

Namun, penurunan limfosit pada pasien COVID-19 dengan komorbid hipertensi,

baik yang selamat maupun tidak, tidak secara eksplisit dibahas dalam dokumen

yang disediakan. Oleh karena itu, informasi terkait sebab penurunan limfosit

pada pasien tersebut tidak dapat disimpulkan dari hasil penelitian yang disajikan.

Sebaiknya, penelitian lanjutan atau dokumen yang lebih rinci mungkin

menyediakan wawasan tambahan terkait mekanisme atau faktor-faktor yang

dapat mempengaruhi penurunan limfosit pada pasien dengan karakteristik

tersebut.

Dapat disimpulkan bahwa respon imun innate, terutama melalui

mekanisme seperti cytokine storm, memainkan peran krusial dalam menentukan

keparahan COVID-19. Meskipun tidak terdapat perbedaan yang signifikan dalam

rerata hitung neutrofil, limfosit, dan NLR antara kelompok pasien yang selamat

dan tidak selamat, NLR menunjukkan hubungan positif yang moderat dengan

mortalitas. Penelitian ini menyoroti bahwa perbandingan relatif antara neutrofil

dan limfosit, seperti yang tercermin dalam NLR, mungkin lebih informatif dalam

konteks prognostik daripada parameter hematologi individual. Analisis survival

menunjukkan perbedaan ketahanan hidup yang signifikan antar kelompok NLR,

dengan nilai cut-off NLR 6.08 memiliki potensi sebagai indikator prognostik yang

sensitif. Meskipun penelitian ini memberikan wawasan penting, informasi lebih

lanjut terkait penurunan limfosit pada pasien dengan COVID-19 dan komorbid

hipertensi perlu dipelajari lebih lanjut untuk memahami mekanisme dan faktor-

faktor yang mungkin mempengaruhinya secara lebih mendalam.

 63

5.1.3. Korelasi antara rerata NLR dan mortalitas pasien COVID-19 tanpa

komorbid hipertensi

Secara teoritis, mekanisme patofisiologis yang mendasari peningkatan

rasio neutrofil dan leukosit adalah ketidakseimbangan respon inflamasi yang

menyebabkan peningkatan hitung neutrofil dan penurunan hitung leukosit.

Beberapa mediator inflamasi yang berperan pada infeksi virus yaitu interleukin-6,

interleukin-8, serta Granulocyte Colony Stimulatic Factor (G-CSF) dapat

menstimulasi produksi neutrofil di sumsum tulang (Yang et al., 2020). Sebaliknya,

inflamasi sistemik juga mempercepat apoptosis limfosit dan menurunkan respon

imunitas selular dengan menurunkan jumlah sel CD4+ dan meningkatkan sel

limfosit T supresor CD8+. Hal ini dapat melatarbelakangi temuan dalam studi ini

yang menunjukkan bahwa terdapat hubungan korelasi yang moderat antara

peningkatan rerata NLR dan kejadian mortalitas pada pasien COVID-19 dengan

komorbid hipertensi (tabel 5.7).

Penelitian yang dilakukan oleh Sarkar (2021) menunjukkan bahwa

Kemampuan NLR dalam memprediksi mortalitas pasien COVID-19 pada meta

analisis dengan peningkatan NLR saat admisi pada pasien COVID-19

berhubungan dengan outcome yang buruk. NLR dapat dijadikan acuan dokter

dalam mengidentifikasi resiko tinggi pada pasien COVID-19 sejak dini sehingga

dapat diterapkan modifikasi perawatan untuk menekan mortalitas pasien di

rumah sakit. NLR yang tinggi menunjukkan ketidakseimbangan respon imun

bawaan (neutrophil) dan respon imun adaptif (limfosit) yang dapat

merepresentasi kepayarh penyakit dan prognosis yang buruk dari pasien COVID-

19 (Fuad et al, 2021). Respon inflamasi akiba infeksi virus COVID-19 memacu

produksi neutrophil dan mempercepat apoptosis limfosit, Ketika peristiwa

 64

tersebut berkelanjutan, inflamasi menjadi tidak terkendali dan berakibat pada

kematian (Y, Liu et al.,2020).

Penelitian yang dilakukan oleh (Maulidiyanti., et al, 2023) Nilai NLR menunjukkan

26 pasien (52%) memiliki nilai NLR normal atau 3,13 atau mengalami

peningkatan. Nilai NLR tertinggi pada penelitian ini ditemukan pada pasien

dengan nilai tekanan darah hipertensi derajat I yaitu 15,37 dari nilai normal. Pada

nilai tekanan darah hipertensi derajat I juga ditemukan nilai NLR terendah yaitu

0,84 dari nilai normal < 3,13. Hasil tersebut sejalan dengan peneltiian Dewanti et

al., 2019 yang menyatakan tidak terdapat adanya hubungan antara derajat

hipertensi dengan kejadian peningkatan nilai NLR pada pasien hipertensi serta

tidak memperlihatkan peningkatkan nilai NLR yang sama pada setiap pasien.

Tidak terdapatnya hubungan tersebut dapat terjadi karena peningkatan dan

penurunan yang tidak stabil dari jumlah neutrophil ataupun limfosit yang

dipengaruhi oleh factor infeksi, autoimun, dan riwayat pemakaian obat

antihipertensi pasien. Limfosit T yang dikenal sebagai subset limfosit,

berpengaruh terhadap kejadian hipertensi. Selain itu, limfosit T juga menginfiltrasi

organ termasuk pembuluh darah, jantung, dan ginjal sehingga dapat

menyebabkan kekakuan aorta dan disfungsi endotel dan selanjutnya

meningkatkan hipertensi. Namun, hubungan antara limfosit T dan hipertensi pada

manusia memerlukan penyelidikan lebih lanjut (Kao et al., 2019).

Peningkatan rasio neutrofil dan limfosit (NLR) pada pasien COVID-19

dengan komorbid hipertensi dapat disebabkan oleh ketidakseimbangan respon

inflamasi, yang melibatkan mediator seperti interleukin-6, interleukin-8, dan

Granulocyte Colony Stimulating Factor (G-CSF). Mekanisme ini dapat

menginduksi produksi neutrofil di sumsum tulang dan meningkatkan apoptosis

limfosit, menurunkan respon imunitas selular. Temuan korelasi moderat antara

 65

peningkatan rerata NLR dan mortalitas pada pasien ini menguatkan gagasan

bahwa NLR dapat menjadi indikator potensial untuk memprediksi risiko kematian

pada individu dengan COVID-19 dan komorbid hipertensi. Studi lain juga

mendukung peran NLR sebagai prediktor outcome buruk pada pasien COVID-19.

Meskipun demikian, fluktuasi nilai NLR pada pasien dengan hipertensi

menunjukkan kompleksitas faktor-faktor penyebab yang perlu diteliti lebih lanjut

untuk pemahaman yang lebih mendalam dan penerapan klinis yang lebih baik.

6.2 Implikasi hasil penelitian

Dibandingkan dengan parameter laboratoris lain yang dapat digunakan

sebagai parameter prognostic dari COVID-19 seperti interleukin-6, D-Dimer,

CRP, dan ESR, NLR merupakan parameter yang lebih praktis yang dapat

langsung diperoleh dari pemeriksaan darah lengkap rutin (Ponti et al., 2020).

Oleh karena membutuhkan biaya yang rendah dan tidak membutuhkan peralatan

yang spesifik, NLR masih merupakan biomarker yang murah dan mudah sebagai

parameter prognostik terutama pada fasilitas kesehatan dengan sumber daya

yang terbatas (Simadibrata et al., 2021). Dari hasil analisis kurva ROC dalam

studi ini, didapatkan hasil AUC sebesar 0.674 yang menandakan bahwa hitung

NLR merupakan model yang cukup baik dalam memprediksi kejadian mortalitas

pada pasien COVID-19 dengan komorbid hipertensi, dengan nilai Cut-off NLR

sebesar 6.08. Hasil ini tidak jauh berbeda dengan studi meta analisis oleh Regolo

dkk yang mengulas besaran Cut-off NLR dan AUC dari beberapa studi kohort

retrospektif pada pasien COVID-19 (Regolo et al., 2022).

Keuntungan dari penggunaan NLR ini juga ditunjukkan pada penelitian ini

yang menunjukkan bahwa nilai cut-off NLR ≥ 6.08 memiliki sensitivitas dan

spesifisitas yang baik sebesar 86.9% dan 69.2% (tabel 5.6). Studi ini juga
 66

menunjukkan peningkatan resiko kematian sebanyak 50% pada pasien COVID-

19 dengan komorbid hipertensi secara signifikan. Hasil ini selaras dengan

beberapa studi kohort retrospektif lainnya yang menunjukkan nilai Cut-off yang

bervariasi antara 5.9 hingga 11.8 (Ma et al., 2020; Yan et al., 2020; Zhou J et al.,

2020). Variasi dari hasil NLR ini disebabkan karena nilai NLR sangat dipengaruhi

oleh usia, jenis kelamin, suku dan ras, sehingga studi yang dilakukan pada

populasi yang berbeda akan menunjukkan hasil yang berbeda pula (Wu et al.,

2019). Sehingga sangat penting untuk melakukan penelitian dengan populasi

sampel studi yang homogen agar hasilnya dapat menjadi nilai rujukan yang valid

pada suatu populasi tertentu.

6.2 Keterbatasan penelitian

Meskipun penelitian ini memiliki jumlah sampel yang terbatas, kelebihan

dari penelitian ini adalah populasi sampel yang terlibat berasal dari populasi

geografis yang homogen, sehingga hasil analisis yang diperoleh merupakan hasil

yang representatif untuk populasi pasien di Indonesia, secara terkhusus suku

jawa. Maka diharapkan penelitian ini dapat menjadi salah satu studi dengan

populasi spesifik, yang dapat melengkapi studi lain yang sudah dilakukan pada

populasi lainnya untuk bisa digunakan sebagai salah satu sumber untuk studi

meta-analisis mengenai COVID-19 dengan komorbid hipertensi yang lebih

lengkap.

Keterbatasan informasi yang didapatkan di antaranya lama waktu pasien

menjalani pengobatan di rumah sakit, lama waktu pasien mengonsumsi obat,

dan hasil pemeriksaan pasien setelah menjalani pengobatan. Meski adanya

kelemahan dalam penelitian ini, diharapkan dapat memberikan tambahan

informasi bagi peneliti selanjutnya untuk melihat adanya pengaruh nilai NLR

terhadap derajat inflamasi pada pasien Covid-19 dengan komorbid hipertensi.

 67

Pemeriksaan ini juga dapat dilakukan dengan waktu yang cepat dan biaya yang

murah, serta dapat dilakukan dengan segera di laboratorium yang sederhana.

 BAB 6

KESIMPULAN DAN SARAN

7.1 Kesimpulan

Berdasarkan penelitian yang telah dilakukan maka dapat disimpulkan

bahwa :

1. Dari uji normalitas menggunakan uji Shapiro-Wilk (jumlah subjek

N<50) menunjukkan sebaran data tidak normal (α < 0,05). Sedangkan

uji homogenitas Levene menunjukkan sebaran data yang homogen (α >

0,05

2. Pada uji non parameterik Mann-Whitney U (Tabel 5.5) tidak

didapatkan adanya perbedaan rerata persentase neutrophil, limfosit,

maupun NLR yang signifikan antara kelompok yang mengalami

mortalitas dan yang tidak (P>0.05)

3. Dari hasil analisis Chi-square didapatkan Odds Ratio untuk

komorbid hipertensi dan mortalitas pada pasien COVID-19 sebesar

4.102 dengan nilai siginfikansi dengan uji Chi-square sebesar P=0.03

(P<0.05), hasil ini menunjukkan bahwa pasien COVID-19 dengan

komorbid hipertensi memiliki resiko kematian 2,1 kali lebih tinggi secara

signifikan dibandingkan dengan pasien COVID-19 tanpa komorbid

hipertensi

4. Hasil uji korelasi dengan uji korelasi non parameterik Spearman

antara rerata NLR dan mortalitas pada pasien COVID-19 menunjukkan

hubungan korelasi positif yang sedang secara signifikan dengan

koefisien korelasi sebesar 0.422 (P=0.001)

 69

5. Hasil perhitungan silang didapatkan bahwa pasien COVID-19

dengan komorbid HT yang memiliki NLR ≥6.08 memilik nilai Odds Ratio

1.5 (OR = 0.15 (95%CI 0.30 – 0.844)), yang berarti, pasien dengan NLR

≥6.08 memiliki resiko kematian 1.5 kali lebih tinggi secara signifikan

dibandingkan dengan pasien yang memiliki kadar NLR <6.08 (P=0.021).

Akan tetapi nilai Cut-off ini memiliki angka sensitivitas yang baik yaitu

86.9% dan spesifisitas yang cukup sebesar 69.23%. Hasil positive

predictive value dan negative predictive value NLR ≥6.08 terhadap

insiden mortalitas menunjukkan hasil yang baik yaitu sebesar 75.6% dan

82.35%

7.2 Saran

Pada penelitian ini peneliti menyarankan beberapa hal diantaranya

adalah sebagai berikut :

1. Untuk penelitinan selanjutnya disarankan agar mempertimbangkan

dari derajat pasien COVID-19

2. Pada penelitian lebih lanjut mengenai topik ini pemeriksaan NLR

hanya 1 kali di awal tanpa pemeriksaan severitas gejala karena

beberapa kondisi, seperti electronic medical record yang belum kerap

digunakan dan skoring severitas COVID-19 yang masih sering

berubah seiring dengan penelitian. Selain itu, onset subjek penelitian

yang merupakan pasien Rumah Sakit Saiful Anwar yang beragam

dapat mempengaruhi proses lama rawat inap

 DAFTAR PUSTAKA

Adrian, S.J., & Tommy. 2019. Hipertensi Esensial : Diagnosis dan Tatalaksana
Terbaru pada Dewasa. CDK-274. 46(3):172-178.

Anurag, A., Jha, P.K. and Kumar, A., 2020. Differential white blood cell count in
the COVID-19: A cross-sectional study of 148 patients. Diabetes &
Metabolic Syndrome: Clinical Research & Reviews, 14(6), pp.2099-2102.

Ardiansyah, M., (2012). Medikel Bedah Untuk Mahasiswa. Jogjakarta: DIVA

Press.

Azab, B., Jaglall, N., Atallah, J.P., Lamet, A., Raja-Surya, V., Farah, B., Lesser,
M. and Widmann, W.D., 2011. Neutrophil-lymphocyte ratio as a predictor of
adverse outcomes of acute pancreatitis. Pancreatology, 11(4), pp.445-452.

Azer, S.A., 2020. Covid-19 : pathophysiology , diagnosis , complications and

investigational therapeutics. New Microbes New Infect. 37, 100738.
https://doi.org/10.1016/j.nmni.2020.100738

Bhat, T., Teli, S., Rijal, J., Bhat, H., Raza, M., Khoueiry, G., Meghani, M., Akhtar,
M. and Costantino, T., 2013. Neutrophil to lymphocyte ratio and
cardiovascular diseases: a review. Expert review of cardiovascular
therapy, 11(1), pp.55-59.

Beevers, G., Lip, G. Y., dan O'Brien, E. (2001). The pathophysiology of

hypertension. Bmj, 322(7291), 912-916.

Burhan, E., Isbaniah, F., Dwi Susanto, A., Aditama, T. Y., et al., 2020.
PNEUMONIA Covid-19, Diagnosis dan Penatalaksanaan di Indonesia,
Perhimpunan Dokter Paru Indonesia. Perhimpunan Dokter Paru Indonesia,
Jakarta.

Campbell N. R. C., Lackland D. T. dan Niebylski M.L. (2014). High Blood

Pressure: Why Prevention and Control Are Urgent and Important—A 2014
Fact Sheet From the World Hypertension League And the International
Society of Hypertension. J. Clin. Hypertens. 16: 551-3

Chikara, B.S., Rathi, B., Singh, J. and Poonam, F.N.U., 2020. Corona virus
SARS-CoV-2 disease Covid-19: Infection, prevention and clinical advances
of the prospective chemical drug therapeutics. Chemical Biology Letters,
7(1), pp.63-72.

Coperchini, F., Chiovato, L., Croce, L., Magri, F. and Rotondi, M., 2020. The
cytokine storm in COVID-19: An overview of the involvement of the
chemokine/chemokine-receptor system. Cytokine & growth factor
reviews, 53, pp.25-32.

De Jager, C.P.C., van Wijk, P.T.L., Mathoera, R.B., de Jongh-Leuvenink, J., van
der Poll, T., Wever, P.C., 2010. Lymphocytopenia and
neutrophillymphocyte count ratio predict bacteremia better than
conventional infection markers in an emergency care unit. Crit. Care 14.
https://doi.org/10.1186/cc9309
 71

Di Gennaro, F., Pizzol, D., Marotta, C., Antunes, M., Racalbuto, V., Veronese, N.,
Smith, L., 2020. Coronavirus diseases (Covid-19) current status and future
perspectives: A narrative review. Int. J. Environ. Res. Public Health 17.
https://doi.org/10.3390/ijerph17082690

Duployez, C., Guern, R. Le, Tinez, C., Lejeune, A., Robriquet, L., Six, S., Loïez,
C., Wallet, F., 2020. Panton-Valentine Leukocidin–Secreting 26, 1939–
1941.

Gugus Tugas Percepatan Penanganan Covid-19 RI. 2021. Data Covid-1. In

Beranda – covid19.go.id.

Handayani, D., et al., 2020. Penyakit Virus Corona 2019. J. Respirologi Indones.
40, 119–127.

Hartati, J., et al., 2020. Covid-19 dan karakteristik patogenesis. Kopidpedia 203–
215.

Helmy, Y.A., Fawzy, M., Elaswad, A., Sobieh, A., Kenney, S.P., Shehata, A.A.,
2020. The Covid-19 Pandemic: A Comprehensive Review of Taxonomy,
Genetics, Epidemiology, Diagnosis, Treatment, and Control. J. Clin. Med.
9, 1225. https://doi.org/10.3390/jcm9041225

Huang, C., Wang, Y., Li, X., Ren, L., Zhao, J., Hu, Y., Zhang, L., Fan, G., Xu, J.,
Gu, X., Cheng, Z., Yu, T., Xia, J., Wei, Y., Wu, W., Xie, X., Yin, W., Li, H.,
Liu, M., Xiao, Y., Gao, H., Guo, L., Xie, J., Wang, G., Jiang, R., Gao, Z.,
Jin, Q., Wang, J., Cao, B., 2020. Clinical features of patients infected with
2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet 395, 497–506.
https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30183-5

Kemenkes RI, 2020. Pedoman Pencegahan dan Pengendalian Corona Virus

deases (Covid-19). Kementrian Kesehat. 5, 178.

Kemenkes. (2018). Hipertensi Membunuh Diam-Diam Ketahui Tekanan Darah

Anda. (Online). (http://www.kemkes.go.id). Diakses tanggal 27 September
2022.

Khairy, Yousof, et al. "Prevalence of hypertension and associated risks in

hospitalized patients with COVID-19: a meta-analysis of meta-analyses
with 1468 studies and 1,281,510 patients." Systematic Reviews 11.1
(2022): 242.

Kliegman, R.M., 2016. Nelson Textbook of Pediatrics, 20th ed. Elsevier, Inc.,
Philadelphia, PA.

Kluge, S., Marx, G., 2020. German recommendations for critically ill patients with.
https://doi.org/10.1007/s00063-020-00689-w

Lagunas-Rangel, F.A., 2020. Neutrophil-to-lymphocyte ratio and lymphocyte-to-

C-reactive protein ratio in patients with severe coronavirus disease 2019
(Covid-19): A meta-analysis. J. Med. Virol. 92, 1733–1734.
 72

https://doi.org/10.1002/jmv.25819

Li, Xiaochen, Xu, S., Yu, M., Wang, K., Tao, Y., Zhou, Y., 2020. Risk factors for
severity and mortality in adult Covid-19 inpatients in Wuhan. J. Allergy Clin.
Immunol. 146, 110–118. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2020.04.006

Li, Xiaowei, Geng, M., Peng, Y., Meng, L., Lu, S., 2020. Molecular immune
pathogenesis and diagnosis of Covid-19. J. Pharm. Anal. 10, 102–108.
https://doi.org/10.1016/j.jpha.2020.03.001

Liu, X., Shen, Y., Wang, H., Ge, Q., Fei, A., Pan, S., 2016. Prognostic
Significance of Neutrophil-to-Lymphocyte Ratio in Patients with Sepsis: A
Prospective Observational Study. Mediators Inflamm. 2016.
https://doi.org/10.1155/2016/8191254

Lukito, A. A., Harmeiwaty, E. dan Hustrini, N. M. (2019). Konsensus

Penatalaksanaan Hipertensi. Jakarta: Perhimpunan Dokter Hipertensi
Indonesia.

Ma, Y., Shi, N., Fan, Y., Wang, J., Zhao, C., Li, G., Zhang, X., Bai, W., Xiao, F.,
Wang, J. and Na, H., 2020. Predictive value of the neutrophil-to-lymphocyte
ratio (NLR) for diagnosis and worse clinical course of the COVID-19:
findings from ten provinces in China.

Morfi, C.W., Junaidi, A., Elsesmita, Asrini, D.N., Pangest, F., Lestari, D.M.,
Medison, I., Russilawati, Fauzar, Kurniati, R., Yani, F.F., 2020. Kajian
Terkini CoronaVirus Disease 2019 (Covid-19). J. Ilmu Kesehat. Indones. 1,
1–8.

Nugroho, A., Suwarman, Nawawi, a. M., 2013. Hubungan antara Rasio Neutrofil-
Limfosit dan Skor Sequencial Organ Failure Assesment pada Pasien yang
Dirawat di Ruang Intensive Care Unit. J. Anestesi Perioper. 1, 189–196.
https://doi.org/10.15851/jap.v1n3.198

Nurafif, A.H., & Kusuma, H., (2016). Asuhan Keperawatan Praktis. Yogyakarta:
Mediaction.

Ponti, G., Maccaferri, M., Ruini, C., Tomasi, A. and Ozben, T., 2020. Biomarkers
associated with COVID-19 disease progression. Critical reviews in clinical
laboratory sciences, 57(6), pp.389-399.

Pranata, R., Lim, M.A., Huang, I., Raharjo, S.B. and Lukito, A.A., 2020.
Hypertension is associated with increased mortality and severity of disease
in COVID-19 pneumonia: a systematic review, meta-analysis and meta-
regression. Journal of the renin-angiotensin-aldosterone system:
JRAAS, 21(2).

Promislow, D.E.L., 2020. A Geroscience Perspective on Covid-19 Mortality 75,

30–33. https://doi.org/10.1093/gerona/glaa094
 73

Rodriguez-Morales, A.J., Cardona-Ospina, J.A., Gutiérrez-Ocampo, E.,

Villamizar-Peña, R., Holguin-Rivera, Y., Escalera-Antezana, J.P., Alvarado-
Arnez, L.E., Bonilla-Aldana, D.K., Franco-Paredes, C., Henao-Martinez,
A.F., Paniz-Mondolfi, A., Lagos-Grisales, G.J., Ramírez Vallejo, E., Suárez,
J.A., Zambrano, L.I., Villamil-Gómez, W.E., Balbin-Ramon, G.J., Rabaan,
A.A., Harapan, H., Dhama, K., Nishiura, H., Kataoka, H., Ahmad, T., Sah,
R., 2020. Clinical, laboratory and imaging features of Covid-19: A
systematic review and meta-analysis. Travel Med. Infect. Dis. 34.
https://doi.org/10.1016/j.tmaid.2020.101623

Sari, R., KARAKURT, Z., Ay, M., Celik, M.E., Tekan, Ü.Y., Ciyiltepe, F., Kargin,
F., SALTÜRK, C., MOÇİN, Ö.Y., Güngör, G. and ADIGÜZEL, N., 2019.
Neutrophil to lymphocyte ratio as a predictor of treatment response and
mortality in septic shock patients in the intensive care unit. Turkish journal
of medical sciences, 49(5), pp.1336-1349.

Simadibrata, D.M., Calvin, J., Wijaya, A.D. and Ibrahim, N.A.A., 2021. Neutrophil-
to-lymphocyte ratio on admission to predict the severity and mortality of
COVID-19 patients: A meta-analysis. The American journal of emergency
medicine, 42, pp.60-69.

Suling, F. R. W. (2018). Buku Referensi Hipertensi. Jakarta Fakultas Kedokteran

Universitas Kristen Indonesia.

Susilo, A., Rumende, C.M., Pitoyo, C.W., Santoso, W.D., Yulianti, M.,
Herikurniawan, H., Sinto, R., Singh, G., Nainggolan, L., Nelwan, E.J., Chen,
L.K., Widhani, A., Wijaya, E., Wicaksana, B., Maksum, M., Annisa, F.,
Jasirwan, C.O.M., Yunihastuti, E., 2020. Coronavirus Disease 2019:
Tinjauan Literatur Terkini. J. Penyakit Dalam Indones. 7, 45.
https://doi.org/10.7454/jpdi.v7i1.415

Tatum, D., Taghavi, S., Houghton, A., Stover, J., Toraih, E., Duchesne, J., 2020.
Neutrophil-to-Lymphocyte Ratio and Outcomes in Louisiana Covid-19
Patients. Shock 54, 652–658.
https://doi.org/10.1097/shk.0000000000001585

Ullah, W., Saeed, R., Sarwar, U., Patel, R., Fischman, D.L., 2020. Covid-19
Complicated by Acute Pulmonary Embolism and Right-Sided Heart Failure.
JACC Case Reports 2,
1379–1382.https://doi.org/10.1016/j.jaccas.2020.04.008

Wang, S., Fu, L., Huang, K., Han, J., Zhang, R. and Fu, Z., 2021. Neutrophil-to-
lymphocyte ratio on admission is an independent risk factor for the severity
and mortality in patients with coronavirus disease 2019. Journal of
Infection, 82(2), pp.e16-e18.

WHO, 2020. WHO Coronavirus Disease (Covid-19) Dashboard [WWW

Document]. World Heal. Organ. URL https://covid19.who.int/

WHO. (2017). A Global Brief on Hypertension, Silent Killer, Global Public Health
Crisis. (Online). (http://ish-world.com/news/a/World-Health-Organization-A-
Global-Brief-on-Hypertension/consult%C3%A9%20le/)
 74

Wibisana, K. A., Subekti, I., Antono, D., & Nugroho, P. (2019). Hubungan antara
Rasio Neutrofil Limfosit dengan Kejadian Penyakit Arteri Perifer
Ekstremitas Bawah pada Penyandang Diabetes Melitus Tipe 2. Jurnal
Penyakit Dalam Indonesia, 5(4), 184–188.
https://doi.org/10.7454/jpdi.v5i4.227

Wu, L., Zou, S., Wang, C., Tan, X. and Yu, M., 2019. Neutrophil-to-lymphocyte
and platelet-to-lymphocyte ratio in Chinese Han population from Chaoshan
region in South China. BMC cardiovascular disorders, 19, pp.1-5.

Yan, X., Li, F., Wang, X., Yan, J., Zhu, F., Tang, S., Deng, Y., Wang, H., Chen,
R., Yu, Z. and Li, Y., 2020. Neutrophil to lymphocyte ratio as prognostic and
predictive factor in patients with coronavirus disease 2019: a retrospective
cross‐sectional study. Journal of medical virology, 92(11), pp.2573-2581.

Yang, A.P., Liu, J. ping, Tao, W. qiang, Li, H. ming, 2020. The diagnostic and
predictive role of NLR, d-NLR and PLR in Covid-19 patients. Int.
Immunopharmacol. 84, 106504. ttps://doi.org/10.1016/j.intimp.2020.106504

Yoon, N.B., Son, C., Um, S.J., 2013. Role of the neutrophil-lymphocyte count
ratio in the differential diagnosis between pulmonary tuberculosis and
bacterial community-acquired pneumonia. Ann. Lab. Med. 33, 105–110.
https://doi.org/10.3343/alm.2013.33.2.105

Widihastuti, A. M. K. Y. (2020). NLR DAN ALC UNTUK DIAGNOSIS Covid-19.

http://www.bbkpm-bandung.org/blog/2020/05/rnaCOVID

Yusra, Y., Pangestu, N., 2020. Pemeriksaan Laboratorium pada Coronavirus

Disease 2019 (Covid-19). Medica Hosp. J. Clin. Med. 7, 304–319.
https://doi.org/10.36408/mhjcm.v7i1a.472

Zhou, F., Yu, T., Du, R., Fan, G., Liu, Y., Liu, Z., Xiang, J., Wang, Y., Song, B.,
Gu, X. and Guan, L., 2020. Clinical course and risk factors for mortality of
adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort
study. The lancet, 395(10229), pp.1054-1062.

Zhou, J., Huang, L., Chen, J., Yuan, X., Shen, Q., Dong, S., Cheng, B. and Guo,
T.M., 2020. Clinical features predicting mortality risk in older patients with
COVID-19. Current medical research and opinion, 36(11), pp.1753-1759.
75
 LAMPIRAN

Lampiran 1. Analisis koodrdinat kurva ROC dan perhitungan

Youden Index NLR

Positive if
Greater Than 1– Youden
or Equal Toa Sensitivity Specificity Specificity Index
-.0400 1.000 1.000 0.000 0.000
1.0250 1.000 .967 0.033 0.033
1.3550 1.000 .933 0.067 0.067
2.0800 1.000 .900 0.100 0.100
2.7200 1.000 .867 0.133 0.133
2.9300 .923 .867 0.133 0.056
3.0800 .923 .833 0.167 0.090
3.4000 .846 .833 0.167 0.013
3.6800 .846 .800 0.200 0.046
3.8650 .846 .767 0.233 0.079
3.9750 .846 .733 0.267 0.113
3.9900 .846 .700 0.300 0.146
4.1500 .846 .667 0.333 0.179
4.3500 .846 .633 0.367 0.213
4.4450 .846 .600 0.400 0.246
4.6650 .846 .567 0.433 0.279
4.8650 .846 .533 0.467 0.313
5.1400 .846 .500 0.500 0.346
5.6400 .846 .467 0.533 0.379
6.0850 .846 .433 0.567 0.413
6.4500 .769 .433 0.567 0.336
6.6950 .692 .433 0.567 0.259
7.0850 .692 .400 0.600 0.292
7.4050 .692 .367 0.633 0.326
7.5850 .692 .333 0.667 0.359
8.0300 .615 .333 0.667 0.282
9.2300 .538 .333 0.667 0.205
10.2650 .538 .300 0.700 0.238
10.5100 .538 .267 0.733 0.272
10.8950 .538 .233 0.767 0.305
11.6000 .462 .233 0.767 0.228
12.2950 .385 .233 0.767 0.151
12.8900 .385 .200 0.800 0.185
 72

14.3750 .308 .200 0.800 0.108

15.5050 .308 .167 0.833 0.141
15.5400 .231 .167 0.833 0.064
16.5950 .231 .133 0.867 0.097
18.1000 .231 .100 0.900 0.131
19.5900 .154 .100 0.900 0.054
21.1550 .154 .067 0.933 0.087
27.3550 .154 .033 0.967 0.121
39.2250 .077 .033 0.967 0.044
61.7250 0.000 .033 0.967 -0.033
79.0000 0.000 0.000 1.000 0.000