Kode/Nama Bidang Ilmu: 404/ Analisis Farmasi dan Kimia Medisinal

LAPORAN KEMAJUAN
PENELITIAN DOSEN MUDA

JUDUL PENELITIAN
PREDIKSI PARAMETER FARMAKOKINETIKA ATENOLOL PADA
MANUSIA DARI BERBAGAI SPESIES SECARA IN SILICO

TIM PENGUSUL

Ketua : Luh Putu Mirah Kusuma Dewi, S.F., M.Sc., Apt. (NIDN. 0001097803)
Anggota : Cokorda Istri Sri Arisanti, S.Farm.,M.Si., Apt. (NIDN. 0022128005)

JURUSAN FARMASI
FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM
UNIVERSITAS UDAYANA

SEPTEMBER, 2015

1
 HALAMAN PENGESAHAN
PENELITIAN DOSEN MUDA

Judul Penelitian : Prediksi Parameter Farmakokinetika Atenolol pada

Manusia dari Berbagai Spesies secara in silico
Bidang Ilmu : Analisis Farmasi dan Kimia Medisinal
Ketua Peneliti
a. Nama Lengkap dengan gelar : Luh Putu Mirah Kusuma Dewi, S.F., M.Sc., Apt.
b. NIP/NIDN : 197809012008122001/0001097803
c. Pangkat/Golongan : Penata Muda Tingkat I / IIIb
d. Jabatan Fungsional /Struktural : Asisten Ahli / -
e. Pengalaman penelitian : (Terlampir dalam CV)
f. Program studi /Jurusan : Farmasi
g. Fakultas : MIPA
h. Alamat Rumah/HP : Puri Candra Asri Blok E 14 Batubulan Sukawati Gianyar
/ 081558529929
i. Email : putumirah@gmail.com
Jumlah Tim Peneliti : 2 orang
Pembimbing
a. Nama Lengkap dengan gelar : Dr.rer.nat I Made Agus Gelgel Wirasuta, M.Si., Apt
b. NIP/NIDN : 196804201994021001
c. Pangkat/Golongan : Pembina / Iva
d. Jabatan Fungsional /Struktural : Lektor Kepala/Ketua Program Studi Farmasi
e. Pengalaman penelitian : (Terlampir dalam CV)
f. Program studi /Jurusan : Farmasi
g. Fakultas : MIPA
Lokasi Penelitian : Laboratorium Analisis, Jurusan Farmasi, FMIPA,
Universitas Udayana
Kerjasama
a. Nama Instansi : -
b. Alamat : -
Jangka Waktu Penelitian : 5 bulan
Biaya Tahun Berjalan : Rp. 4.300.000
Biaya Keseluruhan : Rp. 6.302.000

Mengetahui, Bukit Jimbaran, __________________

Ketua Lembaga Penelitian dan Pengabdian Masyarakat Ketua Peneliti
Universitas Udayana

Prof. Dr. Ir. I Nyoman Gde Antara, M.Eng L. P. Mirah Kusuma Dewi, S.F., M.Sc., Apt
NIP. 19640807 199203 1 002 NIP. 19780901 200812 2 001

2
 DAFTAR ISI

Hal
HALAMAN SAMPUL .............................................................................................................. 1
HALAMAN PENGESAHAN .................................................................................................... 2
DAFTAR ISI .............................................................................................................................. 3
RINGKASAN ............................................................................................................................ 4
BAB I. PENDAHULUAN ................................................................................................... 5
1.1 Latar Belakang ................................................................................................... 5
1.2 Rumusan Masalah .............................................................................................. 5
1.3 Tujuan Penelitian ............................................................................................... 5
1.4 Urgensi Penelitian ……………………………………………………………. 6
1.5 Luaran yang Diharapkan ……………………………………………………… 6
1.6 Manfaat Penelitian ……………………………………………………………. 6
BAB II. TINJAUAN PUSTAKA .......................................................................................... 7
2.1 Transformasi Laplace....................................................................................... 7
2.2 Farmakokinetika Atenolol pada Berbagai Spesies……................................. 7
BAB III. TUJUAN DAN MANFAAT PENELITIAN ................................................................. 9
BAB IV. METODE PENELITIAN
3.1 Tahapan Penelitian......................................................................................... 9
3.2 Penetapan Model dan Parameter Farmakokinetika Atenolol pada Berbagai Spesies 9
…………………………………………………………………………….
3.3 Prediksi Klirens, Volume Distribusi Steady State, Konsentrasi Steady State dan 9
MRT pada Manusia …………………………………………………………...
3.4 Prediksi Konsentrasi Atenolol dalam Plasma tiap Waktu Pada Manusia ……. 9
3.5 Analisis Data ....................................................................................... 10
3.6 Analisis Statistik………………………………………………………………. 10
BAB V. HASIL DAN PEMBAHASAN ……………. ........................................................ 11
BAB VI. RENCANA TAHAPAN BERIKUTNYA 15
BAB VII. KESIMPULAN DAN SARAN 16
DAFTAR PUSTAKA ................................................................................................................ 17
LAMPIRAN ............................................................................................................................... 18

3
 RINGKASAN

Pengembangan penelitian pre-klinik berkaitan penetapan parameter farmakokinetika suatu

senyawa obat baru seringkali terkendala pemenuhan ethical-clearance terkait keamanannya untuk
penelitian pada manusia. Untuk itu, dikembangkan prediksi parameter farmakokinetika secara in
silico.
Peneliti mengembangkan model konversi parameter farmakokinetika dari berbagai spesies
ke manusia dengan menggunakan atenolol sebagai model. Atenolol merupakan salah satu obat
golongan β-bloker yang digunakan dalam terapi hipertensi, angina pectoris dan infark miocardial
(Anonim, 2011).
Prediksi farmakokinetika pada manusia diperoleh dengan mengkonversikan data
farmakokinetika plasma atenolol pada berbagai spesies dengan metode dedrick plot dan pendekatan
Css-MRT. Data klirens (Clx) dan volume distribusi steady state (Vss x) dari berbagai spesies X
digunakan untuk memprediksikan nilai klirens pada manusia (Clm) dan Volume distribusi steady
state-nya (Vssm), yang menghasilkan suatu tetapan alometri dan eksponen parameter antar spesies.
Hubungan konsentrasi atenolol (Cx) terhadap waktu (tx) yang diperoleh dari data farmakokinetika
plasma spesies X dengan metode Dedrick plot, dapat diprediksi parameter farmakokinetika
konsentrasi atenolol dalam plasma manusia (Cm) terhadap waktu (tm).
Prediksi Clm dan Vss m digunakan untuk menghitung konsentrasi steady state (Css m) dan
nilai Mean residence time (MRTm) pada manusia. Prediksi konsentrasi atenolol dalam plasma
terhadap waktu manusia diperoleh dengan pendekatan Css – MRT dimana dengan mengalikan Cx
dan tx dengan rasio Css m /Css x dan MRTm/MRTx. Hasil yang diperoleh berupa prediksi parameter
farmakokinetika atenolol (AUC, MRT, t1/2 eliminasi dan Cmax).
Evaluasi untuk mengatasi terjadinya bias dan mengetahui presisi prediksi parameter
farmakokinetika yakni dengan menetapkan rata-rata fold-error (FE) dan root mean square error
(RMSE). Akurasi profil farmakokinetika secara lengkap ditetapkan dengan weight FE (WFE)
dengan menggunakan data rasio waktu sampling spesies X terhadap waktu sampling darah dari
penelitian farmakokinetika manusia yang telah dilakukan.

Keyword :prediksi farmakokinetika manusia, pendekatan Css-MRT, Dedrick plot, farmakokinetika

atenolol

4
 BAB I
PENDAHULUAN

1.1. Latar Belakang

Pengembangan penelitian pre-klinik terutama penelitian yang berkaitan dengan penetapan
parameter farmakokinetika suatu senyawa obat seringkali terkendala dalam pemenuhan ethical-
clearance terkait keamanannya untuk penelitian pada manusia. Untuk membantu pemenuhan
tersebut, saat ini dikembangkan prediksi parameter farmakokinetika secara in silico.
Penyediaan data prediksi parameter farmakokinetika in silico dapat digunakan untuk
meminimalkan kegagalan pengujian pada hewan uji berupa kematian hewan uji. Selain itu data
prediksi tersebut juga berguna untuk memprediksikan keamanan pengujian jika dilakukan pada
manusia saat administrasi senyawa uji dilakukan pada dosis tertentu ataupun penetapan dosis untuk
senyawa obat baru pada desain uji klinik (Obach et al., 1997; Wajima et al., 2004).
Hasil prediksi pada manusia dapat digunakan sebagai data awal bioavailabilitas dan profil
konsentrasi dalam plasma untuk uji klinik sebagai salah satu syarat perolehan ethical clearance
untuk penelitian pada manusia dalam upaya pengembangan suatu obat baru (Husen et al., 2004;
Nees et al, 2006).
Atenolol atau 4-[2-hidroksi-3-[1-metil etil] propoksi] benzen asetamid merupakan salah satu
obat golongan β-bloker yang secara luas digunakan dalam managemen terapi hipertensi, angina
pectoris dan infark miocardial. Adapun aktivitas atenolol sebagai antagonis reseptor adrenergi
selektif β1 yang diketahui tanpa memiliki efek simpatomimetik intrinsik (partial agonist) (Anonim,
2011). Dalam penelitian ini, peneliti menggunakan atenolol sebagai model untuk mengembangkan
suatu model konversi farmakokinetika dari berbagai spesies ke manusia.
Data farmakokinetika atenolol pada berbagai spesies disimulasikan secara in silico dengan
menggunakan metode dedrick plot dan pendekatan Css-MRT. Hasil yang diperoleh selanjutnya
dibandingkan dengan data profil farmakokinetika pada manusia secara in vivo.
1.2. Rumusan Masalah
Bagaimana prediksi parameter farmakokinetika atenolol pada manusia dari berbagai spesies
secara in silico dengan metode Dedrick-plot dan pendekatan Css-MRT?

5
 BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Transformasi Laplace

Kadar obat dalam plasma sebagai fungsi waktu dalam model kompartemen terbuka dinyatakan
sebagai : C(t) = I(t) * Fd(t), dimana I(t) dan Fd(t) adalah berturut-turut sebagai fungsi input dan
distribusi. Persamaan matematis I(t) yakni . . Distribusi Fd(t) dinyatakan dengan :

𝑛 𝛼𝑖
atau dalam fungsi Laplace ℒ 𝐶 𝑡 = 𝑖=1 (𝑠+ 𝜆 ) . Penggunaan
𝑖

Transformasi Laplace adalah untuk memudahkan penyelesaian persamaan diferensial dengan

mudah dan singkat jika dibandingkan dengan metode klasik integral yang rumit dan panjang. Suatu
fungsi f(t) jika ditransformasikan dalam integral Laplace maka fungsi F(s) dapat dituangkan dalam
∞
persamaan 𝐹 𝑠 = ℒ 𝑓 𝑡 = 0
𝑓 𝑡 𝑒 −𝑠𝑡 𝑑𝑡 , dengan 0 ≤ t < ∞ (Weiss, 1998).

2.2. Farmakokinetika Atenolol pada Berbagai Spesies

2.2.1. Kucing (Quiñones M et al., 1996)

Parameter per oral Intra vena

Waktu paruh eliminasi (t1/2 β) 3.66 ± 0.39 jam 3.44 ± 0.5 jam
Klirens 259 ± 72 ml/h/kg
Volume distribusi steady state 1,088 ± 148 ml/kg

2.2.2. Anjing

Adapun parameter farmakokinetika Atenolol pada anjing yaitu :

Parameter per oral (400 mg) Intra vena (200 mg)
Waktu paruh eliminasi (t1/2 ) 5 – 6 jam 4 – 5 jam
Cmax 15 µg/mL
Area under curve 104 µg ml -1 jam
tmax 1 – 2 jam

(Mc AINSH.J and Holmes. B.F., 2009).

6
2.2.3. Goettingen Minipig and Beagle Dog

Kvetina et al, 1999

2.2.4. Manusia
Tabel 3. Bioavailabilitas dan Parameter Farmakokinetika Atenolol Setelah Pemberian Atenolol
tablet 100 mg per oral.

(Wu et al., 2002)

Tabel 4. Parameter Farmakokinetika Atenolol setelah pemberian 50 mg atenolol pada 24 manusia

sehat per oral.

(Abreau et al., 2003)

7
 BAB III

TUJUAN DAN MANFAAT PENELITIAN

3.1.Tujuan Penelitian
Mengetahui prediksi model dan parameter farmakokinetika atenolol pada manusia dari hasil
prediksi farmakokinetika menggunakan data berbagai spesies.

3.2.Manfaat Penelitian
Data prediksi in silico dapat digunakan untuk meminimalkan resiko sebelum penelitian in
vivo pada manusia dilakukan terutama terkait penelitian senyawa obat baru. Faktor keamanan yang
menjadi pertimbangan adalah keamanan penggunaan senyawa obat baru dengan regimen dosis yang
tepat untuk uji klinik pada manusia sehingga data prediksi farmakokinetika in silico dapat
digunakan sebagai salah satu syarat perolehan ethical clearance sebelum penelitian pada manusia
dilakukan.

8
 BAB IV

METODE PENELITIAN

4.1.Tahapan Penelitian
1. Penetapan model dan parameter farmakokinetika (Clx dan Vss x) atenolol pada spesies X
secara intravena.
2. Prediksi klirens (Clm), volume distribusi steady state (Vss m), konsentrasi steady state
(Css) dan MRT atenolol pada manusia.
3. Prediksi konsentrasi atenolol dalam plasma manusia tiap satuan waktu (Cpm vs tm)
dengan metode Dedrict plot dan Css-MRT
4.2.Penetapan Model dan Parameter Farmakokinetika Atenolol pada Berbagai Spesies
Penetapan model kompartemen terbuka dilakukan dengan penelusuran pustaka atau laporan
penelitian yang telah ada.
4.3. Prediksi Klirens, Volume Distribusi Steady State, Konsentrasi Steady State dan MRT
pada Manusia
Berikut ini beberapa metode prediksi Cl dan Vss pada manusia dimana telah dilakukan
pengembangan untuk memperbaiki model alometri sederhana yakni dengan faktor koreksi fu (fraksi
tak terikat plasma), fu + MLP (maximum life span potential) dan fu+BrW (bobot rata-rata tiap
spesies). Hanya salah satu dari metode ini dipilih dimana tergantung dari ketersediaan data spesies
yang ada.

Adapun nilai Css dan MRT ditentukan dengan : Css = dosis/Vss dan MRT = Vss/Cl

9
4.4. Prediksi Konsentrasi Atenolol dalam Plasma tiap Waktu Pada Manusia
Konsentrasi Atenolol dalam Plasma diprediksikan dengan metode Dedrick Plot dengan
menggunakan data tetapan dan eksponen alometrik bersama bobot spesies X dan manusia rata-rata.
𝐷𝑜𝑠𝑖 𝑠𝑚 𝐵𝑊𝑚 𝑦
Konsentrasi atenolol pada manusia dihitung dengan rumus : 𝐶𝑝𝑚 = 𝐶𝑝𝑕 dan
𝐷𝑜𝑠𝑖𝑠 𝑋 𝐵𝑊 𝑋

𝐵𝑊𝑚 𝑦−𝑥
𝑡𝑚 = 𝑡𝑥 .
𝐵𝑊 𝑋
𝐶𝑠𝑠𝑚 𝑀𝑅𝑇 𝑚
Pada pendekatan Css – MRT dapat ditetapkan Cpm dan tm dimana 𝐶𝑝𝑚 = dan 𝑡𝑚 = 𝑡𝑋
𝐶𝑠𝑠 𝑋 𝑀𝑅𝑇 𝑋

4.5. Analisis Data

Perbedaan parameter terprediksi dan yang teramati (hasil observasi) ditetapkan berdasarkan
𝑃 𝑝𝑟𝑒𝑑𝑖𝑘𝑠𝑖 𝑃𝑜𝑏𝑠𝑒𝑟𝑣𝑎𝑠𝑖
fold error (FE), dimana 𝐹𝐸 = jika Ppred > Pobs atau 𝐹𝐸 = jika Pobs > Ppred.
𝑃𝑂𝑏𝑠𝑒𝑟𝑣𝑎𝑠𝑖 𝑃𝑝𝑟𝑒𝑑𝑖𝑘𝑠𝑖

Akurasi dan presisi ditetapkan sebagai rata-rata FE (AFE) dan root mean square error.
4.6. Analisis Statistik
Keberhasilan factor koreksi dalam meningkatkan prediksi parameter farmakokinetika diketahui
dengan Uji one-side Wilcoxon rank design terhadap data FE dan WFE parameter terprediksi dengan
derajat kepercayaan 95%.
Perbedaan akurasi dari prediksi farmakokinetika dari metode yang berbeda ditentukan dengan
uji Friedman’s chi-square terhadap FE dan WFE parameter prediksi.

10
 BAB V
HASIL PENELITIAN

5.1. Hasil Pengolahan Data Farmakokinetika Atenolol pada Hewan dan Manusia
a. Data tikus
Data farmakokinetika atenolol pada tikus mengambil model 3 kompartemen terbuka dengan
model Cpiv(t) secara umum:
𝐶𝑝 𝑡 = 𝐷𝑖𝑣 𝑃𝑖𝑣 𝑒 −𝜋𝑡 + 𝐴𝑖𝑣 𝑒 −𝛼𝑡 + 𝐵𝑖𝑣 𝑒 −𝛽𝑡
Aiv (mL-1) 0,000308
Biv (mL-1) 0,0000401
Piv (mL-1) 0,003814
a (jam-1) 0,735364
b (jam-1) 0,125491
p (jam-1) 7,152562
BW (kg) 0,293
Fu 0,91
Cl (mL/jam) 786,793
Vss (mL) 1973,449
Vβ (mL) 6269,72
b. Data kelinci
Data farmakokinetika atenolol pada tikus mengambil model 2 kompartemen terbuka dengan
model Cpiv(t) secara umum:
𝐶𝑝 𝑡 = 𝐷𝑖𝑣 𝐴𝑖𝑣 𝑒 −𝛼𝑡 + 𝐵𝑖𝑣 𝑒 −𝛽𝑡

Aiv (mL-1) 0,000594

Biv (mL-1) 0,000124
a (jam-1) 4,36
b (jam-1) 0,32
BW (kg) 2,9
Fu 0,96
Cl (mL/jam) 1682
Vss (mL) 4524
Vβ (mL) 5256,25

c. Data anjing
Data farmakokinetika atenolol pada tikus mengambil model 3 kompatemen terbuka dengan
model Cpiv(t) secara umum:
𝐶𝑝 𝑡 = 𝐷𝑖𝑣 𝑃𝑖𝑣 𝑒 −𝜋𝑡 + 𝐴𝑖𝑣 𝑒 −𝛼𝑡 + 𝐵𝑖𝑣 𝑒 −𝛽𝑡

11
 Aiv (mL-1) 0,0000359
Biv (mL-1) 0,0000324
Piv (mL-1) 0,00009535
a (jam-1) 1,149
b (jam-1) 0,158
p (jam-1) 6,356
BW (kg) 15,5
Fu 0,96
Cl (mL/jam) 3979,15
Vss (mL) 21017,876
Vβ (mL) 25184,494

d. Data Manusia
Data farmakokinetika atenolol pada tikus mengambil model 3 kompatemen terbuka dengan
persamaan Cpiv(t) (dosis 50 mg i.v.):
𝐶𝑝 𝑡 = 1615𝑒 −5,10𝑡 + 1500𝑒 −0,881𝑡 + 800𝑒 −0,130𝑡

5.2. Pembuatan Model Alometri, serta Prediksi Parameter Farmakokinetika Atenolol pada
Manusia
a. Model alometri parameter farmakokinetika atenolol antar-spesies
Koefisien
Pengerjaan Model
Korelasi (r)
𝐶𝑙 = 1229,610 ∙ 𝐵𝑊 0,404 0,992
Simple
𝑉𝛽 = 7107,433 ∙ 𝐵𝑊 0,325 0,755
alometry (SA)
𝑉𝑠𝑠 = 3906,259 ∙ 𝐵𝑊 0,522 0,955
Corrected 𝐶𝑙 = 1319,739 ∙ 𝐵𝑊 0,390 𝑓𝑢 0,989
Alometry 𝑉𝛽 = 7628,395 ∙ 𝐵𝑊 0,311 𝑓𝑢 0,732
(CorA) 𝑉𝑠𝑠 = 4181,850 ∙ 𝐵𝑊 0,509 𝑓𝑢 0,950

b. Prediksi parameter farmakokinetika (Cl dan Vss) atenolol pada manusia

Pengerjaan Prediksi Parameter pada Manusia
Cl 6838,349 mL/jam
Simple alometry(SA)
Vss 35914,761 mL
Cl 6637,354 mL/jam
Corrected Alometry (CorA)
Vss 34926,211 mL
Cl 5716,543 mL/jam
Wajima scale-up
Vss 101943,055 mL

12
5.3. Prediksi Persamaan Kadar Plasma-Waktu Intravena (Cpiv(t)) pada Manusia
a. Hasil dari pemanfaatan data Cpiv(t) tikus

Parameter Dedrick-SA Dedrick-CorA Css-MRT-SA Css-MRT-CorA Css-MRT Wajima

Aiv (mL-1) 5.189E-05 5.313E-05 1.691E-05 1.739E-05 5.957E-06
Biv (mL-1) 6.757E-06 6.918E-06 2.202E-06 2.264E-06 7.757E-07
Piv (mL-1) 6.432E-04 6.585E-04 2.096E-04 2.155E-04 7.384E-05
a (jam-1) 1.132 1.132 0.351 0.351 0.103
b (jam-1) 0.193 0.193 0.060 0.060 0.018
p (jam-1) 11.014 11.014 3.416 3.409 1.006

b. Hasil dari pemanfaatan data Cpiv(t) kelinci

Parameter Dedrick-SA Dedrick-CorA Css-MRT-SA Css-MRT-CorA Css-MRT Wajima

Aiv (mL-1) 2.110E-04 2.207E-04 7.481E-05 7.693E-05 2.636E-05

Biv (mL-1) 4.422E-05 4.625E-05 1.568E-05 1.612E-05 5.524E-06

a (jam-1) 5.604 5.604 2.233 2.229 0.658

b (jam-1) 0.411 0.411 0.164 0.164 0.048

c. Hasil dari pemanfaatan data Cpiv(t) anjing

Parameter Dedrick-SA Dedrick-CorA Css-MRT-SA Css-MRT-CorA Css-MRT Wajima

Aiv (mL-1) 2.199E-05 2.246E-05 2.101E-05 2.160E-05 7.402E-06
Biv (mL-1) 1.985E-05 2.027E-05 1.896E-05 1.950E-05 6.680E-06
Piv (mL-1) 5.841E-05 5.966E-05 5.580E-05 5.738E-05 1.966E-05
a (jam-1) 1.294 1.294 1.156 1.153 0.340
b (jam-1) 0.178 0.178 0.159 0.159 0.047
p (jam-1) 7.158 7.158 6.392 6.380 1.883

5.4. Prediksi Parameter Farmakokinetika pada Manusia

a. Hasil dari pemanfaatan data Cpiv(t) tikus

Parameter Dedrick-SA Dedrick-CorA Css-MRT-SA Css-MRT-CorA Css-MRT-Wajima

AUC/Dose (jam/mL) 1.392E-04 1.425E-04 1.462E-04 1.507E-04 1.749E-04
Cl (mL/jam) 7183.919 7016.909 6838.347 6637.352 5716.541
Vc (mL) 1424.735 1391.614 4372.705 4252.346 12411.801
Vss (mL) 11701.918 11429.874 35914.759 34926.209 101943.049
Vb (mL) 37177.426 36313.134 114102.521 110961.859 323876.844
t1/2 (jam) 0.137 0.137 0.443 0.444 1.505

13
b. Hasil dari pemanfaatan data Cpiv(t) kelinci

Parameter Dedrick-SA Dedrick-CorA Css-MRT-SA Css-MRT-CorA Css-MRT Wajima

AUC/Dose
(jam/mL) 1.452E-04 1.518E-04 1.292E-04 1.331E-04 1.545E-04
Cl (mL/jam) 6888.261 6586.648 7741.067 7513.539 6471.173
Vc (mL) 3918.127 3746.566 11050.696 10746.526 31367.094
Vss (mL) 12722.992 12165.897 35883.959 34896.256 101855.623
Vb (mL) 16748.073 16014.734 47236.308 45936.132 134078.951
t1/2 (jam) 0.394 0.394 0.989 0.991 3.360

c. Hasil dari pemanfaatan data Cpiv(t) anjing

Parameter Dedrick-SA Dedrick-CorA Css-MRT-SA Css-MRT-CorA Css-MRT Wajima
AUC/Dose
1.367E-04 1.396E-04 1.462E-04 1.507E-04 1.749E-04
(jam/mL)
Cl (mL/jam) 7315.317 7161.847 6838.363 6637.368 5716.555
Vc (mL) 9974.986 9765.719 10441.626 10154.222 29638.267
Vss (mL) 34309.925 33590.130 35914.979 34926.422 101943.672
Vb (mL) 41111.418 40248.933 43034.652 41850.127 122152.668
t1/2 (jam) 0.945 0.945 1.058 1.060 3.594

14
 BAB VI

RENCANA TAHAPAN BERIKUTNYA

Akurasi Hasil Cpiv(t) dan Parameter Farmakokinetika Terprediksi pada Manusia terhadap

Data in vivo-nya

15
 BAB VII

KESIMPULAN DAN SARAN

7.1. Kesimpulan

7.2. Saran

Perlu dilakukan penelitian prediksi parameter farmakokinetika atenolol per oral dengan

menggunakan data per oral berbagai spesies.

16
 DAFTAR PUSTAKA

Abreu, L.R.P., Castro, S.A.C. and Pedrazzoli, J., 2003, Atenolol Quantification in Human Plasma
by High Performance Liquid Chromatography : Application to Bioequivalence Study, AAPS
PharmSci, 5 (2), 21

Celardo, A., Traina, G.L., Arboix, M., Puigdemont, A., and Bonati, M. 1987. Pharmacokinetic and
Parmacodynamic Modelling of Atenolol in Rabbits Maintained on Continous Peritoneal
Dialysis. European Journal of Drug Metabolism and Pharmacokinetics. Vol: 12(1): 41-48

Husen,R., Pihie, A.H., Nallapan, M., 2004., Screening for Antihyperglycaemic Activity in Several
Local Herbs of Malaysia, J.Ethnopharmacol. 95, 205-208

Kvetina, J., Svoboda,Z., Nobilis, M., Pastera, J., Anzenbacher, P., 1999, Experimental Goettingen
Minipig and Beagle Dog as Two Species Used in Bioequivalence Studies for Clinical
Pharmacology (5-aminosalicyl acid and Atenolol as Model Drugs), Gen.Physiol.Biophys, 18,
80-85.

Lin Wu, F.L., Chen, P.F., Lee, Y.J., Chen, R.R., 2002, Comparative Pharmacokinetics of two
Atenolol Products, Journal of Food and Drug Analysis, 11 (1), 4,7

McAINSH,J., Holmes,B.F., 1983, Pharmacokinetic Studies with Atenolol in The Dog,

Biopharmaceutics & Drug Disposition, 4, 249-261.

Mehvar, R., Gross, M.E., and Kreamer, N. 1990. Pharmacokinetics of Atenolol Enantiomers in
Humans and Rats. Journal of Pharmaceutical Sciences. Vol. 79(10):881-885

Obach, R.S., Baxter, J.G., Liston, T.E., Silber, B.M., Jones, B.C., Maclntyre, F., Rance, D.J.,
Wastall, P., 1997, The Prediction of Human Pharmacokinetics Parameters from Preclinical
and In Vitro Metabolism Data, J Pharmacol Exp Ther., 23(1) : 46-58

Tobacovaa, S.A. and Kimmelb, C.A., 2002, Atenolol : pharmacokinetics/dynamic aspects of

comparative developmental toxicitytr, Reproductive Toxicology, 16, 1-7

Wajima, T., Yano,Y., Fukumura, K., Oquma, T., 2004, Prediction of Human Pharmacokinetics
Profile in Animal Scale Up Based on Normalizing Time Course Profile, J Pharm Sci., 93(7),
1890-1900

Weiss, M., 1998., Analysis of Metabolite Formation Pharmacokinetics after Intravenous and Oral
Administration of The Parent Drug Using Inverse Laplace Transformation, Drug Metab
Dispos, 26 (6) : 562-565

17
 Lampiran 1. Data Farmakokinetika Atenolol pada Tikus

Data ini mengambil model 2 kompartemen terbuka. Data kadar plasma waktu

Residual dengan excel:

Cp lnCPel ln Cp res lnCPdis1 lnCPdis1

T (jam) lnCP Cp res 1 Cp res 2 lnCp res2
(ng/mL) vs.t 1 vs.t vs.t
0.166667 4305.266 8.367594 Slope Slope 3392.732 8.129391 slope
0.5 1047.129 6.953807 -0.12549 -0.73536 312.6872 5.745203 -7.15256
1 510.505 6.2354 Constant constant constant
2 285.7591 5.655149 4.765584 6.804124 9.321484
3 177.0109 5.176211 B 96.44214 4.568943 A p
4 120.7814 4.793982 0.125491 49.7146 3.906299 0.735364 7.152562
6 66.06934 4.190705 B 10.77679 2.377395 A P
8 43.65158 3.77624 117.3996 901.5573 11175.56
10 32.50873 3.481509
12 26.42409 3.274276

Parameter farmakokinetika:

BB=293 gram

Dosis=10mg/kg i.v.

18
AUC0-~
𝑃 𝐴 𝐵
𝐴𝑈𝐶0−∞ = + + = 3723,979 𝑛𝑔. 𝑗𝑎𝑚/𝑚𝐿
𝛾 𝛼 𝛽

Vc
𝐷𝑜𝑠𝑖𝑠
𝑉𝑐 = = 164,008 𝑚𝐿
𝐾10. 𝐴𝑈𝐶0−∞

Cl

𝐶𝑙 = 𝑘10 . 𝑉𝑐 = 786,793 𝑚𝐿/𝑗𝑎𝑚

Vss

𝑉𝑠𝑠 = 1973,449 𝑚𝐿

Vβ
𝐶𝑙
𝑉𝛽 = = 6269,720 𝑚𝐿
𝛽

19
Lampiran 2. Data Farmakokinetika Atenolol pada Kelinci

Data ini mengambil model 2 kompartemen terbuka. Parameter diketahui:

BB = 2.9±0.6 kg

α = 4,36±1,57 jam-1

β = 0,32±0,05 jam-1

Cl = 0,58±0,08 l/jam/kg = 1,682 l/jam

Vc = 0,48±0,16 l/kg = 1,392 l

Vss = 1,56±0,28 l/kg = 4,524 l

K21 = 1,02±0,42 jam-1

K12 = 2,20±0,89 jam-1

K10 = 1,32±0,50 jam-1

Parameter farmakokinetika dihitung:

𝑘21 − 𝑎
𝐴𝑖𝑣 = = 5,9391715 × 10−4
𝑉𝑐(𝑏 − 𝑎)

𝑘21 − 𝑏
𝐵𝑖𝑣 = = 1,24473654 × 10−4
𝑉𝑐(𝑎 − 𝑏)

Vb

𝐶𝑙
𝑉𝑏 = = 5,25625 𝐿
𝑏

20
Lampiran 3. Data Farmakokinetika Atenolol pada Anjing

Data ini mengambil model 3 kompartemen terbuka. Persamaan kadar plasma waktu pada dosis 200
mg adalah sebagai berikut (Cp(t) dalam ug/mL; t dalam jam):

𝐶𝑝 𝑡 = 𝑃𝑒 −𝜋𝑡 + 𝐴𝑒 −𝛼𝑡 + 𝐵𝑒 −𝛽𝑡

𝐶𝑝 𝑡 = 19,07𝑒 −6,356𝑡 + 7,18𝑒 −1,149𝑡 + 6,48𝑒 −0,158𝑡

Tetapan laju dengan model 3 kompartemen terbuka (open three-compartments models):

Parameter farmakokinetika:

BB = 12-19 kg, Bobot rata-rata : 15,5 kg

Dosis = 200 mg intravena

AUC0-~
𝑃 𝐴 𝐵
𝐴𝑈𝐶0−∞ = + + = 50,262 𝑢𝑔. 𝑗𝑎𝑚/𝑚𝐿
𝛾 𝛼 𝛽

Vc
𝐷𝑜𝑠𝑖𝑠
𝑉𝑐 = = 6112,365 𝑚𝐿
𝐾10. 𝐴𝑈𝐶0−∞

Cl

𝐶𝑙 = 𝑘10 . 𝑉𝑐 = 3979.150 𝑚𝐿/𝑗𝑎𝑚

𝐴𝑖
𝑆3 = = 265,484
𝜆𝑖 2

Vss

𝑉𝑠𝑠 = 21017.876 𝑚𝐿
𝐶𝑙
Vβ 𝑉𝛽 = 𝛽
= 25184,494 𝑚𝐿

21
Lampiran 4. Data Farmakokinetika pada Manusia

Data ini mengambil model 3 kompartemen terbuka. Persamaan kadar plasma waktu pada dosis 50
mg adalah sebagai berikut (Cp(t) dalam ng/mL; t dalam jam):

𝐶𝑝 𝑡 = 𝑃𝑒 −𝜋𝑡 + 𝐴𝑒 −𝛼𝑡 + 𝐵𝑒 −𝛽𝑡

𝐶𝑝 𝑡 = 1615𝑒 −5,10𝑡 + 1500𝑒 −0,881𝑡 + 800𝑒 −0,130𝑡

22
Lampiran 5. Justifikasi Anggaran 70%
Peralatan Penunjang
Material Justifikasi Kuantitas Harga Satuan Keterangan
Pemakaian (Rp.) (Jumlah Rp.)
Sewa Perangkat Perangkat 4 jam / hari (3 x 15.000/jam 1.800.000
Lunak Micromath Pembantu seminggu selama
Scientist 3.0 Penelitian 10 minggu)

SUB TOTAL (Rp.) 1.800.000

Perjalanan

Material Justifikasi Kuantitas Harga Satuan Keterangan

Pemakaian (Rp.) (Jumlah Rp.)
Seminar Rp. 1.000.000 Rp. 1.000.000
SUB TOTAL (Rp.) 1.000.000

Lain-lain

Material Justifikasi Kuantitas Harga Satuan Keterangan

Pemakaian (Rp.) (Jumlah Rp.)
Kertas HVS A4 Cetak dokumen 2 rim 40.000/rim 80.000
Tinta Printer Cetak dokumen 1 pak 180.000 180.000
Penggandaan Dokumen 5 kali 7.000/kali 42.000
Proposal
CD R/RW Penyimpanan 5 buah 5.000/buah 25.000
Softcopy
Internet Searching 250.000
literature

SUB TOTAL 1.500.000

(Rp.)
TOTAL ANGGARAN DIBUTUHKAN (Rp.) Rp. 4.300.000

23