Obat Antidiabetes

Kimia Medisinal
 Diabetes Mellitus
Merupakan suatu penyakit atau gangguan metabolisme
kronis dengan multi etiologi yang ditandai dengan tingginya
kadar gula darah disertai dengan gangguan metabolisme
karbohidrat, lipid dan protein sebagai akibat insufisiensi
fungsi insulin.
Perbandingan Perbedaan DM tipe 1 dan 2
DM tipe 1 DM tipe 2
Mula Umumnya masa kanak-kanak dan Pada usia
muncul remaja, tua,umumnya
walaupun ada juga pada masa dewasa < > 40 tahun
40 tahun

Keadaan Berat Ringan

klinis saat
diagnosis
Kadar Randah, tak ada Cukup tinggi,
insulin normal
darah
Berat Biasanya kurus Gemuk atau
badan normal
Pengelolaa Terapi insulin, diet, Diet, olahraga,
n yang olahraga hipoglikemik
 Obat Antidiabetes Oral
Obat antidiabetes (hipoglikemik) oral adalah senyawa
yang dapat menurunkan kadar gula darah dan
diberikan secara oral
Obat antidiabetes oral dapat berbentuk tablet dan
sering disebut sebagai tablet oral antidiabetes (OAD)

• Tablet OAD (Oral Antidiabets)

OAD, sejak1935 telah dicoba khasiatnya selama20
tahun untuk menurunkan kadar glukosa darah, yang
akhirnya pada tahun1954 mulai dicoba oleh Franke
dan Fucbs pada manusia untuk mengobati DM
 OAD ini sangat membantu pada DM tipe 2 dengan
pankreas yang masih mampu mensekresi insulin
digunakan terutama untuk DM tipe 2 ( DM tipe 1
masih tergantung dengan penggunaan insulin)
 Disukai karena:
- digunakan dalam jangka waktu yang panjang
- bila digunakan penyuntikan, pasien merasa sakit dan
reaksi cepat. Hal ini dapat membahayakan bila terjadi
kesalahan bahaya hipoglikemik.
 Preparat - preparat :
- Insulin secretagogue I (Sulfonilurea)
terbagi2 : Generasi I dan Generasi II
- Biguanide
• Preparat-preparat relative baru sebagai
alternatif mulai digunakan di klinik.
- Meglitinide (Secretagogue ke II )
- Thiazolipinedione
- Penghambat glukosidase – Alfa

• Golongan Sulfonilurea dan Golongan

Biguanide yang kebanyakan beredar di
Indonesia. Sekarang ini untuk Sulfonilurea
kebanyakan digunakan adalah OAD dari
Generasi II, kecuali chlorpropamide.
Meskipun semua OAD mempunyai
mekanisme kerja yang hampir sama
 Tetapi dari beberapa hasil penelitian
menunjukkan adanya kekhususan dari beberapa
OAD yang tersedia, seperti:
1. Chlorpropamide (Diabenese)
2. Tolazaminde (Tolinase)
3. Glibenclamide (Euglicon/Daon1)
4. Gliclazide (Diamicron)
5. Gliquidone (Glurenorm)
6. Glipizide (Minidiab)
7. Glibornuride (Glutril)
8. Biguanide (Metformin)
 Golongan Gener Nama generik Nama dagang Dosis
asi
S
U
I Chlorpropamide(100/
250)
Diabenese
Rastinon/Orinase
100-500
1500-
Tolbutamine(500) Nadisan 3000
L
Carbutamine(500) Dymelor 500-
F Acetohexamide(250/5 1500
Tolinase
O 00) Glymidine 150-
N Tolazamide(100/250)* 1500
Glycodiazine(500)[ 100-750
I
500-
L 1500
U
R II Glibenclamide(2.5/
5) *
Euglucon/Daoni
l
2.5-15
80-320
E Gliclazide(80) * Diamicron 15-120
A Gliquidone(30) * Glurenorm 2.5-40
Glipizide(5) * Glibinase/Minidi 12.5-
Glibornuride(12.5) ab 100
* Glutri 2-16
Glisoxepide(4) Pro-Diaban
Ciglitazon** -
B Phenformin(25) DBI/Dibotin 50 –150
I
* G
U Merformin(500) Glucophage/ 50 –
Mempunyai sifat – sifat khusus
A biguanil 1500
** OAD ini masih dalam penyelidikan, mempunyai sifat khusus untuk DM dengan obesitas.
FARMAKODINAMIK

 Kerja utama: Meningkatkan rilis insulin dari

pankreas. Stimulus glukosa untuk rilis insulin
yang kurang mencukupi, obat- obat golongan ini
masih dapat merangsang lebih rilis insulin

 Mempunyai efek regulasi terhadap reseptor-

reseptor insulin diberbagai sel-sel jaringan,
sehingga memperbesar kepekaan jaringan
terhadap insulin; dan menurunkan kadar
glukagon serum tetapi kemaknaan klinisnya
masih dipertanyakan
 Klasifikasi Klinik OAD
 Atas dasar waktu – paruh masing – masing OAD dan adanya
berbagai jenis OAD dipasaran Indonesia, maka untuk keperluan
praktis, OAD dapat dibagi atas tiga kelompok yaitu jenis short,
intermediate, dan long – acting
 Insulin adalah senyawa yang dapat menyebabkan efek
hipoglikemik dengan cara menaikkan penggunaan karbohidrat
dan lemak dalam jaringan perifer.
 Insulin bekerja dengan memudahkan pemasukan glukosa,
asam amino dan ion – ion terutama Ca++, dengan
mempengaruhi proses didalam sel
 Mekanisme insulin pada tingkat molekul, dapat berinteraksi
dengan reseptor khas pada permukaan membran sel, mengatur
sintesis dan aktivitas beberapa enzim dan merangsang sintesis
protein dan ARN pada beberapa jaringan.
 SULFONILUREA O

H
R SO2 HN C N R'

 R = gugus alifatik ( asetil, amino, kloro, metil, metiltio, dan trifluoro

metil), yang berpengaruh terhadap masa kerja obat dan meningkatkan
aktivitas hipoglikemik. Bila R adalah gugus β-aril karbokamidoetil (Ar-
CONH-CH2-CH2-), seperti pada glibenklamid dan glipizid, senyawa ini
mempunyai aktivitas lebih besar bila dibanding senyawa awal. Ini
merupakan antidiabetes oral generasi kedua. Diduga hal ini
disebabkan oleh fungsi jarak khas antara N substituen dengan atom N
sulfonamida sehingga interaksi obat reseptor lebih serasi
 R’ = gugus alifatik lain, yang berpengaruh terhadap sifat lipofil
senyawa
R’ = metil, senyawa relatif tidak aktif
R’ = etil, senyawa aktivitasnya lemah, dan bila senyawa mengandung
3 - 6 atom C, aktivitasnya maksimal. Aktivitas senyawa hilang bila
mengandung atom C = 12 atau lebih
 R’ dapat pula berupa gugus alisiklik atau cincin heterosiklik yang
terdiri dari 5-7 atom. Bila berupa gugus aril, senyawa menimbulkan
toksisitas cukup besar.
 Sulfonilurea
FARMAKOKINETIK
Absorpsi diusus baik (dapat pemberian peroral),
kemudian menyebar keseluruh cairan extrasel
Dalam plasma terikat dengan protein plasma
(terutama Albumin 70-99%); sebagian dalam
bentuk bebas
Mula kerja dan lama kerja bervariasi untuk setiap
sediaan; t ½ plasma berkisar umumnya 4-5 jam
untuk Glibenklamid, antolazamid 6-7 jam,
klorpropamid lebih dari 30 jam
Dosis tinggi dapat menghambat penghancuran
insulin oleh hati
 Hal-hal yang Perlu Diperhatikan dalam
Pemberian OAD
• Dalam menggunakan dosis terbagi janganlah
sampai memberi kesempatan timbul
hipoglikemia pada malam hari meskipun
hipoglikemia tersebut tanpa gejala, nocturnal
symptom lesshypoglycemia (NSH) ini akan
menimbulkan sekresi hormon – hormon
seperti katekolamin, kortisol, growth hormon
yang dalam jangka panjang akan
mempercepat timbulnya angiopati diabetik

• Tidak memberi hasil, meskipun faktor diet dan

lain-lain sudah benar, maka untuk menambah
efek hipoglikemik berikanlah sebelum makan
 Klasifikasi OAD dan Cara Pemberiannya.
OAD Nama generik Nama dagang Cara yang benar

Jenis I Tolbutamide Artosin, 1-1-1

Short-acting @ 500 mg Rastinon 1-1-0
½-½-0

Jenis II 1. Glibenclamide Euglucon 2-1-0

Intermediate @ 5 mg Daonil 1-1-0
2. Gliclazide Diamicron 1-½-0
@ 80 mg Glurenorm ½-½-0
3. Gliquidone Minidiab 2-2-0
@ 30 mg 2-1-0
4. Glipizide 1-1-0
@ 5 mg 1-0-0
½-½-0
2-2-0
4-0-0

Jenis III Chlorpropamide Diabenese 2-0-0

Long-Acting @ 250 mg 1-0-0
½-0-0
 Sifat farmakokinetik beberapa obat
antidiabetes turunan sulfonilurea
Nama obat Dosis % Waktu paro Masa kerja
ekivalen pengikatan biologis (jam)
(mg) protein (jam)
plasma
Tolbutamid 1000 95 – 97 4,5 – 6,5 6 – 12

Klorpropa 250 88 – 96 36 >60

mid
Giklazid 80 99 10 >24

Glibenkla 5 92 – 97 4 >24
mid
Glipizid 5 85 10 - 12
PREPARAT & DOSIS
1. Chlorpropamide(Diabenese)

100 atau 250 mg per tablet, dosis : Cl

100 – 500 mg/hari. N NH2

Sifat khususnya:
 Diserap seluruhnya melalui ginjal,
O
karena itu lebih baik jangan chlorprolamide
memberi chlorpropamide bila ada log P = -0,31
gangguan faal ginjal;
 Mempunyai sifat retensi natrium,
karena itu hati – hati pada DM
dengan hipertensi pada pemberian
jangka panjang.
2.Tolbutamide (Rastinon)

 Dosis awal oral : 500 mg 1-2 dd.

 Diserap secara cepat dalam

seluran cerna, kadar obat dalam
darah minimum dicapai setelah O

5-8 jam O S
O
NH

NH
 Tolbutamide cepat mengalami Tolbutamide
oksidasi pada gugs p-metil log P = 2,13
menjadi gugus karboksilat yang
tidak aktif.
 3. Gliclazide (Diamicron)

Dosis : 40 – 80 mg / hari .

Sifat khususnya:
(1) Mempunyai efek hipoglikemik sedang, kerjanya “landai”
(smooth), sehingga jarang menimbulkan hipoglikemik;

(2) Mempunyai sifat antiagregasi trombosit yang nyata,

sehingga tepat bila digunakan pada DM tipe II yang
sudah mempunyai penyulitan giopati diabetik;

(3) Dalam batas tertentu, masih dapat digunakan pada

kasus – kasus dengan gangguan faal hati dan atau
ginjal.
 4. Glibenklamide (Euglucon/
Daonil)
• Dosis : 2,5 mg / hari. Dosis maksimum 10 mg /
hari

Sifat khususnya :
(1) Mempunyai sifat hipoglikemik yang kuat,
sehingga para penderita harus selalu
diingatkan jangan sampai melewatkan jadwal
makannya; efek hipoglikemik bertambah bila
diberikan sebelum makan;

(2) Juga mempunyai efek antiagregasi trombosit;

(3) Dalam batas – batas tertentu masih dapat

diberikan pada penderita dengan kelainan faal
hati dan atau ginjal.
 5. Glipizid (Minidiab)
H H O
N N
S

O O
H
N N

O
N
glipizide
log P = 1,86

Dosis : 2,5 - 5 mg / hari. Maksimum 15 mg / hari

Sifat khususnya:
(1) Menekan produksi glukosa oleh hati;
(2) Meningkatkan jumlah reseptor;
(3) Juga berpengaruh pada tingkat pasca reseptor
6. Gliquidone (Glurenorm)

 Dosis : 15 – 30 mg / hari. Maksimum 90 mg / hari

Sifat khususnya:
(1) Mempunyai sifat hipoglikemik yang sedang, kerjanya
“landai” (smooth), sehingga jarang menimbulkan
hipoglikemia;
(2) Hampir seluruhnya dieksresi melalui empedu kemudian
dikeluarkan ke usus, sehingga aman bila diberikan pada
DM dengan kelainan faal hati dan atau ginjal yang agak
berat.
 INDIKASI
Pemilihan preparat SULFONILUREA
sulfonilurea yang tepat untuk pasien
tertentu penting untuk suksesnya terapi.
 Yang penting bukan umur pasien. waktu terapi dimulai
tetapi umur pasien dimana penyakit mulai timbul pada
umumnya hasilnya baik dengan terapi jika DM-nya
timbul pada usia > 40 tahun.
 Untuk mengatasi hiperglikemi diutamakan pengaturan
diet dan exercise sampai berat badan ideal obat
merupakan pelengkap dalam mempertahankan
euglikemik.
 Selama terapi pemeriksaan fisik & Laboratorium tetap
dilakukan teratur dalam keadaan gawat seperti stres,
komplikasi infeksi dan pembedahan tetap kembali
keterapi insulin sebagai terapi standar.
 KONTRA INDIKASI
 Pada pasien DM dengan: Disfungsi hati, ginjal endokrin, gizi buruk,
alkoholisme akut & pasien yang mendapat diuretik tiazid.

 Efek potensiasi : meningkatkan keadaan Hipoglikemik dengan

penggunaan bersama preparat – praparat : Sulfonamid, Propanolol,
Salisilat, Clofibrat, Fenilbutazon, Probenesid, Dikumarol,
Kloramfenikol, Mono Amino Oksidase Inhibitor, Alkohol.

Efek samping
 UGDP (University Group Diabetes Program) 1970 jumlah kematian
yang disebabkan oleh penyakit kardiovaskular pasien DM yang
diobati dengan tolbutamide sangat besar dibanding pasien yang
diobati insulin atau plasebo.

 Seperti sediaan – sedian lain sering dilaporkan : rasa tidak enak,

sakit perut; Gangguan saluran cerna (mual, muntah, diare) ; saraf
(vertigo, bingung, sakit kepala, ataksia).
 Efek Samping
 Kegagalan sekunder. Maksudnya disini adalah Gagal
mempertahankan respon yang baik pada terapi sulfonilurea dalam
jangka panjang pada pengelolaan DM tipe2 (dianjurkan terapi
berselang dalam dosis tunggal dengan masa kerja pendek); juga
penurunan progrsef pada massa sel B pada DM Tipe2 kronis juga
berperan untuk kegagalan sekunder ini.

 Efek teratogen pada hewan uji pernah dilaporkan pada dosis yang
besar sehingga tak dianjurkan untuk wanita hamil

 Efek Diuretik dijumpai pada klorpropamid, Acetohexamide,

Tolazamide & Gliburide

 Risiko terjadi Ikterus obstruktif paling sering dilaporkan dengan

sediaan Klorpropamid (+0,4%); pasien dengan predisposisi
genetik bisa terjadi hiper emicflush ( = efek disulfiram = efek
Antabus) bila mengkonsumsi alkohol didalam penggunaan terapi
Tolbutamid, Gliburide & tersering klorpropamide
Efek Samping
• Toksisitas Hematologik (Leukopenia sementara,
Trombositopenia) terjadi pada kurang dari 1%
pasien dengan terapi klorpropamide.

• Hipoglikemi : (dosis tidak tepat, diet ketat,

gangguan fungsi hati dan atau ginjal); dan
cenderung terjadi pada derivat – derivat kerja
kuat (Glibenklamid, Klorpropamid).

• Nafsu makan diperbesar sehingga dapat

menyebabkan berat badan meningkat.
BIGUANIDE
NH NH

H2N N NH2
H
biguanide
log P = -0,75

 Obat hipoglikemik oral golongan biguanida bekerja langsung

pada hati (hepar), menurunkan produksi glukosa hati.
Senyawa-senyawa golongan biguanida tidak merangsang
sekresi insulin, dan hampir tidak pernah menyebabkan
hipoglikemia.

 Satu-satunya senyawa biguanida yang masih dipakai sebagai

obat hipoglikemik oral saat ini adalah metformin. Metformin
masih banyak dipakai di beberapa negara termasuk Indonesia,
karena frekuensi terjadinya asidosis laktat cukup sedikit asal
dosis tidak melebihi 1700 mg/hari dan tidak ada gangguan
fungsi ginjal dan hati.
 Efek samping
Efekyang sering terjadi adalah
Samping
nausea, muntah, kadang-kadang diare, dan
dapat menyebabkan asidosis laktat.

Kontra Indikasi
Sediaan biguanida tidak boleh diberikan
pada penderita gangguan fungsi hepar,
gangguan fungsi ginjal, penyakit jantung
kongesif dan wanita hamil. Pada keadaan gawat
juga sebaiknya tidak diberikan biguanida.
 Metformin
H
N N NH2

NH NH
metformin
log P = 0,15

 Metformin mempunyai t ½ : 1,5 - 3 jam, tak terikat protein plasma,

tidak dimetabolisme, dan dieksresi oleh ginjal sebagai senyawa
aktif.

 Kerjanya pada glukoneogenesis dihati, metformin di duga

mengganggu ambilan asam laktat oleh hati.

 Pada pasien insufisiensi ginjal dapat terjadi akumulasi Metformin,

sehingga meningkatkan risiko Asidosis Laktat

 Jarang berinteraksi dengan obat lain dan tak menimbulkan

resistensi
 Efek Samping metformin

1. Diare, mual, perut terasa tidak enak, anoreksia

2. Rasa metalik,
3. Gangguan absorpsi vit B12 dan Folat (pernah
dilaporkan Sampai terjadi anemia), dan
4. AAL (Acidosis Asam Laktat); usus adalah
sumber utama Laktat yang akan diperbesar oleh
hepar bila ambilan Glukosa dihepar meningkat
sesudah makan.
Indikasi Metformin
A. Penderita NIIDM yang :
1. Obesitas
2. Gagal dengan Monoterapi
3. Gagal dengan Monoterapi Diit
4. Disertai dislipidemia, hiper insulinemia, gangguan rheologi, dan
sebagainya.

B. Pederita IDDM yang ada gangguan reseptor dan post

reseptor.

C. Penderita Non - DM yang disertai obesitas, dislipidemia,

hiper insulinemia, gangguan rheologi, dan sebagainya.
 Kontra Indikasi
1. Kreatinin serum > 2.5 mg/dl pada penderita yang
tidak gemuk, agar tidak terjadi “hyper lactate
miceffect” dari Metformin

2. Gangguan Oksigenasi Jaringan:

-Decompensasi Coris
-Hipoksia Perifer
-Penyakit Paru menahun
-Dan Lain-lain

3. Penderita dengan cimetidine (kontra indikasi

relatif) karena obat ini menurunkan klirens
Metformin
 Kontra Indikasi
4. Pasien DM dengan penyakit akut ginjal,
penyakit hati, alkoholisme, atau predisposisi
untuk terjadinya Anoksia jaringan (misalnya:
disfungsi Kardio pulmoner kronis). Karena risiko
asidosis laktat yang diinduksi oleh obat
Biguanide dengan adanya penyakit tersebut.

5. Pada keadaan gawat

6. Kehamilan : Dimana dikembalikan keterapi

standar Insulin.
Buformin :
khasiat 5x lebih dari Metformin,
sifatnya banyak kesamaan dengan
metformin, t ½ lebih kurang 3 jam,
dieksresi utuh melalui ginjal.

Fenformin :
khasiat 20 x lebih dari metformin
tetapi lebih toksik; resorpsi perlahan &
tidak lengkap, dihati mengalami
Biotransformasi, dieksresi melalui ginjal
 MEGLITINIDE
CH3 O

H3 C O OH

N O
H

N CH3

log P = 5,19

 Kinetik : Mula kerja obat sangat cepat dengan konsentrasi dan

efek puncak +1 jam setelah pemberian, klirens dihati dan t ½
plasma 1 jam masa kerjannya singkat (4-5 jam).
 Derifat sekret agoginsulin yang baru ini oleh FDA (1998)
disetujui untuk penggunaan klinis (dikenal sebagai Repaglinide).
 Merupakan indikasi: untuk mengontrol perjalanan glukosa
pasca–prandial. Obat ini digunakan obat tepat sebelum makan
kemudian akan makan.
TIAZOLIDINEDIONE
S
O

N
H O
thiazolidinedione
log P = -0,28

 Preparat yang beredar dipasaran Rosiglitazone &

Proglitazon disetujui digunakan pada tahun 1999 disetujui
digunakan pada DM Tipe 2 sebagai monoterapi atau
dikombinasi dengan Biguanide;
 Troglitazone terbukti berhubungan dengan terjadinya
kerusakan hati idiosinkratis yang rendah tetapi bermakna.
 Merupakan OAD baru ini dikenalkan dengan kerja
meningkatkan sensivitas insulin terhadap jaringan sasaran.
 PENGHAMBAT GLUCOSIDASE – ALFA
Mekanisme Kerja :
 Merupakan penghambat kompetitif glukosidase usus dan
memodulasi pencernaan pasca prandial dan absorpsi zat
tepung disakarida.

 Sasaran Acarbose & Miglitol adalah Glucosidase–A (Sucrase,

Maltase, Glycoamylase, Dextranase, dan isomaltase) hanya
miglitol & memiliki sedikit efek pada amylase :
A hanya pada Acarbose atau glukosidase
B hanya miglitol)

 Akibat klinis pada hambatan enzim, meminimalkan Pencernaan

pada usus bagian atas dan menunda Pencernaan (dan juga
absorpsi) zat tepung dan Disakarida yang masuk pada usus
kecil bagian distal Sehingga menurunkan glikemik setelah
makan Sebanyak 45 - 60 mg/dl, dan menciptakan suatu efek
Hemat insulin.
• Efek yang
EFEK SAMPING
tidak diinginkan yang menonjol:
flatulensi, diare dan rasa sakit nyeri abdominal,
akibat KH yang tidak diserap didalam kolon,
difermentasi jadi asam lemak rantai pendek
dengan menghasilkan gas, pada penggunaan
kronis, efek samping cenderung berkurang

• Hipoglikemi dapat terjadi pada pemberian

bersamaan dengan sulfonilurea. Dapat diobati
dengan Glukosa (Dextrosa)

• Dikontra indikasikan pada pasien dengan

penyakit usus besar kronis / penyakit peradangan
usus besar atau berbagai kondisi usus yang dapat
memperburuk keadaan yang disebabkan
terjadinya gas dan regangan; pasien dengan
gangguan ginjal; untuk penggunaan Acarbose
harus hati – hati pada penyakit hati.
Terima Kasih