Obat Antidiabetes

Kimia Medisinal

Sumarlin U.S, S.Farm.,Apt.

DIABETES MELLITUS
Merupakan suatu penyakit atau gangguan metabolisme kronis dengan multi etiologi yang
ditandai dengan tingginya kadar gula darah disertai dengan gangguan metabolisme karbohidrat,
lipid dan protein sebagai akibat insufisiensi fungsi insulin.
Perbandingan Perbedaan DM tipe 1 dan 2

DM tipe 1 DM tipe 2

Mula muncul Umumnya masa kanak-kanak dan remaja, Pada usia tua,umum
walaupun ada juga pada masa dewasa < 40 tahun nya
> 40 tahun
Keadaan klinis Berat Ringan
saat diagnosis
Kadar insulin d Randah, tak ada Cukup tinggi, norma
arah l
Berat badan Biasanya kurus Gemuk atau normal

Pengelolaan ya Terapi insulin, diet, Diet, olahraga,

ng disarankan olahraga hipoglikemik oral
 Obat Antidiabetes Oral
Obat antidiabetes (hipoglikemik) oral adalah senya
wa yang dapat menurunkan kadar gula darah da
n diberikan secara oral
Obat antidiabetes oral dapat berbentuk tablet dan s
ering disebut sebagai tablet oral antidiabetes (OA
D)

• Tablet OAD (Oral Antidiabets)

OAD, sejak1935 telah dicoba khasiatnya selama2
0 tahun untuk menurunkan kadar glukosa darah,
yang akhirnya pada tahun1954 mulai dicoba oleh
Franke dan Fucbs pada manusia untuk mengobati
DM
• OAD ini sangat membantu pada DM tipe 2 dengan pank
reas yang masih mampu mensekresi insulin dig
unakan terutama untuk DM tipe 2 ( DM tipe 1 masih terg
antung dengan penggunaan insulin)
• Disukai karena:
- digunakan dalam jangka waktu yang panjang
- bila digunakan penyuntikan, pasien merasa sakit dan r
eaksi cepat. Hal ini dapat membahayakan bila terjadi kes
alahan bahaya hipoglikemik.
• Preparat - preparat :
- Insulin secretagogue I (Sulfonilurea)
terbagi2 : Generasi I dan Generasi II
- Biguanide
- Antidiabetik lain….
 Preparat-preparat relative baru sebagai alternatif
mulai digunakan di klinik.
- Meglitinide (Secretagogue ke II )
- Thiazolipinedione
- Penghambat glukosidase – Alfa

• Golongan Sulfonilurea dan Golongan Biguanide

yang kebanyakan beredar di Indonesia. Sekaran
g ini untuk Sulfonilurea kebanyakan digunakan a
dalah OAD dari Generasi II, kecuali chlorpropa
mide. Meskipun semua OAD mempunyai mekan
isme kerja yang hampir sama
 Gol. Lainnya…
Acarbose :
Merupakan penghambat Alpha-glukosidase Intestinal, yan
g memperlambat absorbsi karbohidrat dan sukrosa.
Acarbose mempunyai efek kecil tapi bermakna dalam menur
unkan glukosa darah dan dapat digunakan tunggal atau sebag
ai penunjang terapi jika metformin atau sulfonilurea tidak me
madai.
Hiperglikemia postprandial pada DM tipe 1 (tergantung insul
in) dapat dikurangi dengan acarbose, tetapi jarang digunakan.
Dosis : awal 3x1 tablet 50mg/hari, dilanjutkan
dengan 3x1/2 tablet 100mg/hari. Dilanjutkan d
engan 3x2 tab 50mg atau 3x1-2 tab 100mg. Pe
ningkatan dosis dapat dilanjutkan setelah 4-8
minggu, bila pasien menunjukan respon tidak
adekuat. Tak perlu penyesuaian dosis pada usi
a lanjut (>65thn). Tidak dianjurkan untuk ana
k dan remaja dibawah 18 thn.
 Beberapa hasil penelitian menunjukkan adanya kekhususan dari
beberapa OAD yang tersedia, seperti:
1. Chlorpropamide (Diabenese)
2. Tolazaminde (Tolinase)
3. Glibenclamide (Euglicon/Daon1)
4. Gliclazide (Diamicron)
5. Gliquidone (Glurenorm)
6. Glipizide (Minidiab)
7. Glibornuride (Glutril)
8. Biguanide (Metformin)
 Golongan Gener Nama generik Nama dagang Dosis
asi
S Chlorpropamide(100/250) Diabenese 100-500
U
I Tolbutamine(500) Rastinon/Orinase 1500-3000
Carbutamine(500) Nadisan 500-1500
L
Acetohexamide(250/500) Dymelor 150-1500
F
Tolazamide(100/250)* Tolinase 100-750
O Glycodiazine(500)[ Glymidine 500-1500
N
Glibenclamide(2.5/5) * Euglucon/Daonil 2.5-15
I II Gliclazide(80) * Diamicron 80-320
L
Gliquidone(30) * Glurenorm 15-120
U
Glipizide(5) * Glibinase/Minidiab 2.5-40
R
Glibornuride(12.5) * Glutri 12.5-100
E
Glisoxepide(4) Pro-Diaban 2-16
A
Ciglitazon** -
B Phenformin(25) DBI/Dibotin 50 –150
I
G
U Merformin(500) Glucophage/ biguani 50 –1500
A l
N
I
D Buformin(50) Silubin 30 –300
* E

Mempunyai sifat – sifat khusus

** OAD ini masih dalam penyelidikan, mempunyai sifat khusus untuk DM dengan obesitas.
FARMAKODINAMIK

 Kerja utama: Meningkatkan rilis insulin dari pank

reas. Stimulus glukosa untuk rilis insulin yang ku
rang mencukupi, obat- obat golongan ini masih
dapat merangsang lebih rilis insulin

 Mempunyai efek regulasi terhadap reseptor-rese

ptor insulin diberbagai sel-sel jaringan, sehingga
memperbesar kepekaan jaringan terhadap insuli
n; dan menurunkan kadar glukagon serum teta
pi kemaknaan klinisnya masih dipertanyakan
Klasifikasi Klinik OAD
 Atas dasar waktu – paruh masing – masing OAD dan adanya b
erbagai jenis OAD dipasaran Indonesia, maka untuk keperluan
praktis, OAD dapat dibagi atas tiga kelompok yaitu jenis short, i
ntermediate, dan long – acting
 Insulin adalah senyawa yang dapat menyebabkan efek hipoglik
emik dengan cara menaikkan penggunaan karbohidrat dan lem
ak dalam jaringan perifer.
 Insulin bekerja dengan memudahkan pemasukan glukosa, asa
m amino dan ion – ion terutama Ca++, dengan mempengaruhi p
roses didalam sel
 Mekanisme insulin pada tingkat molekul, dapat berinteraksi den
gan reseptor khas pada permukaan membran sel, mengatur sin
tesis dan aktivitas beberapa enzim dan merangsang sintesis pr
otein dan ARN pada beberapa jaringan.
 Sulfonilurea
FARMAKOKINETIK
Absorpsi diusus baik (dapat pemberian peroral),
kemudian menyebar keseluruh cairan extrasel
Dalam plasma terikat dengan protein plasma (ter
utama Albumin 70-99%); sebagian dalam bentuk
bebas
Mula kerja dan lama kerja bervariasi untuk setiap
sediaan; t ½ plasma berkisar umumnya 4-5 jam
untuk Glibenklamid, antolazamid 6-7 jam, klorpro
pamid lebih dari 30 jam
Dosis tinggi dapat menghambat penghancuran in
sulin oleh hati
 Hal-hal yang Perlu Diperhatikan dalam Pemberian OAD

• Dalam menggunakan dosis terbagi janganlah sampai me

mberi kesempatan timbul hipoglikemia pada malam har
i meskipun hipoglikemia tersebut tanpa gejala, nocturnal s
ymptom lesshypoglycemia (NSH) ini akan menimbulkan sekr
esi hormon – hormon seperti katekolamin, kortisol, gro
wth hormon yang dalam jangka panjang akan mempercep
at timbulnya angiopati diabetik

• Tidak memberi hasil, meskipun faktor diet dan lain-lain

sudah benar, maka untuk menambah efek hipoglikemik
berikanlah sebelum makan
OAD Nama generik Nama dagang Cara yang benar

Jenis I Tolbutamide Artosin, 1-1-1

Short-acting @ 500 mg Rastinon 1-1-0
½-½-0

Jenis II 1. Glibenclamide Euglucon 2-1-0

Intermediate @ 5 mg Daonil 1-1-0
2. Gliclazide Diamicron 1-½-0
@ 80 mg Glurenorm ½-½-0
3. Gliquidone Minidiab 2-2-0
@ 30 mg 2-1-0
4. Glipizide 1-1-0
@ 5 mg 1-0-0
½-½-0
2-2-0
4-0-0

Jenis III Chlorpropamide Diabenese 2-0-0

Long-Acting @ 250 mg 1-0-0
½-0-0
 Nama obat Dosis ekivalen ( % pengikatan pr Waktu paro biol Masa kerja (jam)
mg) otein plasma ogis (jam)

Tolbutamid 1000 95 – 97 4,5 – 6,5 6 – 12

Klorpropamid 250 88 – 96 36 >60

Giklazid 80 99 10 >24

Glibenklamid 5 92 – 97 4 >24

Glipizid 5 85 10 - 12
PREPARAT & DOSIS
1. Chlorpropamide(Diabenese)
100 atau 250 mg per tablet, dosis : 100 Cl

– 500 mg/hari. N NH2

Sifat khususnya:
 Diserap seluruhnya melalui ginjal, kare
na itu lebih baik jangan memberi chlor O
c h lo r p r o la m id e
propamide bila ada gangguan faal ginj lo g P = -0 ,3 1
al;
 Mempunyai sifat retensi natrium, kare
na itu hati – hati pada DM dengan hipe
rtensi pada pemberian jangka panjang.
2.Tolbutamide (Rastinon)

 Dosis awal oral : 500 mg 1-2 dd.

 Diserap secara cepat dalam seluran

cerna, kadar obat dalam darah mini
mum dicapai setelah 5-8 jam O
O S
O

 Tolbutamide cepat mengalami oksid NH

asi pada gugs p-metil menjadi gugus NH

karboksilat yang tidak aktif. Tolbutam ide

log P = 2,13
 3. Gliclazide (Diamicron)

Dosis : 40 – 80 mg / hari .

Sifat khususnya:
(1) Mempunyai efek hipoglikemik sedang, kerjanya “landai”
(smooth), sehingga jarang menimbulkan hipoglikemik;

(2) Mempunyai sifat antiagregasi trombosit yang nyata,

sehingga tepat bila digunakan pada DM tipe II yang sud
ah mempunyai penyulitan giopati diabetik;

(3) Dalam batas tertentu, masih dapat digunakan pada kas

us – kasus dengan gangguan faal hati dan atau ginjal.
 4. Glibenklamide (Euglucon/ Daonil)
• Dosis : 2,5 mg / hari. Dosis maksimum 10 mg / hari

Sifat khususnya :
(1) Mempunyai sifat hipoglikemik yang kuat, sehingga para
penderita harus selalu diingatkan jangan sampai melewat
kan jadwal makannya; efek hipoglikemik bertambah bila
diberikan sebelum makan;

(2) Juga mempunyai efek antiagregasi trombosit;

(3) Dalam batas – batas tertentu masih dapat diberikan pada

penderita dengan kelainan faal hati dan atau ginjal.
 5. Glipizid (Minidiab)
H H O
N N
S

O O
H
N N

O
N
g
lip
izid
e
lo
gP=1
,86

Dosis : 2,5 - 5 mg / hari. Maksimum 15 mg / hari

Sifat khususnya:
(1) Menekan produksi glukosa oleh hati;
(2) Meningkatkan jumlah reseptor;
(3) Juga berpengaruh pada tingkat pasca reseptor
6. Gliquidone (Glurenorm)

Dosis : 15 – 30 mg / hari. Maksimum 90 mg / hari

Sifat khususnya:
(1) Mempunyai sifat hipoglikemik yang sedang, kerja
nya “landai” (smooth), sehingga jarang menimbulk
an hipoglikemia;
(2) Hampir seluruhnya dieksresi melalui empedu ke
mudian dikeluarkan ke usus, sehingga aman bila d
iberikan pada DM dengan kelainan faal hati dan at
au ginjal yang agak berat.
INDIKASI SULFONILUREA

 Kerja utama sulfonilurea adalah meningkatkan sekresi insulin s

ehingga efektif hanya jika masih ada aktivitas sel beta pankrea
s.

 Semua gol sulfonilurea dapat menyebabkan hipoglikemia, teta

pi hal ini tidak bisa terjadi dan biasanya menandakan kelebiha
n dosis.

 Sulfonilurea kerja lama klorpropamid dan glibenklamid lebih s

ering menimbulkan hipoglikemia; oleh karena itu untuk pasien
lansia obat tersebut sebaiknya dihindari dan sebagai alternatif
sbaiknya menggunakan sulfonilurea kerja singkat, seperti glikla
zid atau tolbutamid.
 KONTRA INDIKASI
 Pada pasien DM dengan: Disfungsi hati, ginjal endokrin, gizi buruk,
alkoholisme akut & pasien yang mendapat diuretik tiazid.

 Efek potensiasi : meningkatkan keadaan Hipoglikemik dengan peng

gunaan bersama preparat – praparat : Sulfonamid, Propanolol, Salisi
lat, Clofibrat, Fenilbutazon, Probenesid, Dikumarol, Kloramfenikol,
Mono Amino Oksidase Inhibitor, Alkohol.

Efek samping
 UGDP (University Group Diabetes Program) 1970 jumlah kematian
yang disebabkan oleh penyakit kardiovaskular pasien DM yang diob
ati dengan tolbutamide sangat besar dibanding pasien yang diobati i
nsulin atau plasebo.

 Seperti sediaan – sedian lain sering dilaporkan : rasa tidak enak, saki
t perut; Gangguan saluran cerna (mual, muntah, diare) ; saraf (vertig
o, bingung, sakit kepala, ataksia).
 Efek Samping
 Kegagalan sekunder. Maksudnya disini adalah Gagal mempe
rtahankan respon yang baik pada terapi sulfonilurea dalam ja
ngka panjang pada pengelolaan DM tipe2 (dianjurkan terapi b
erselang dalam dosis tunggal dengan masa kerja pendek); ju
ga penurunan progrsef pada massa sel B pada DM Tipe2 kro
nis juga berperan untuk kegagalan sekunder ini.

 Efek teratogen pada hewan uji pernah dilaporkan pada dosis

yang besar sehingga tak dianjurkan untuk wanita hamil

 Efek Diuretik dijumpai pada klorpropamid, Acetohexamide, To

lazamide & Gliburide

 Risiko terjadi Ikterus obstruktif paling sering dilaporkan denga

n sediaan Klorpropamid (+0,4%); pasien dengan predisposisi
genetik bisa terjadi hiper emicflush ( = efek disulfiram = efek A
ntabus) bila mengkonsumsi alkohol didalam penggunaan tera
pi Tolbutamid, Gliburide & tersering klorpropamide
Efek Samping
• Toksisitas Hematologik (Leukopenia sementara,
Trombositopenia) terjadi pada kurang dari 1% p
asien dengan terapi klorpropamide.

• Hipoglikemi : (dosis tidak tepat, diet ketat, gang

guan fungsi hati dan atau ginjal); dan cenderun
g terjadi pada derivat – derivat kerja kuat (Glibe
nklamid, Klorpropamid).

• Nafsu makan diperbesar sehingga dapat menyeb

abkan berat badan meningkat.
BIGUANIDE
NH NH

H2N N NH2
H
biguanide
log P = -0,75

 Obat hipoglikemik oral golongan biguanida bekerja langsung pada h

ati (hepar), menurunkan produksi glukosa hati. Senyawa-senyawa g
olongan biguanida tidak merangsang sekresi insulin, dan hampir tida
k pernah menyebabkan hipoglikemia.

 Satu-satunya senyawa biguanida yang masih dipakai sebagai obat hi

poglikemik oral saat ini adalah metformin. Metformin masih banyak
dipakai di beberapa negara termasuk Indonesia, karena frekuensi te
rjadinya asidosis laktat cukup sedikit asal dosis tidak melebihi 1700
mg/hari dan tidak ada gangguan fungsi ginjal dan hati.
 Efek Samping
Efek samping yang sering terjadi adalah nau
sea, muntah, kadang-kadang diare, dan dapat m
enyebabkan asidosis laktat.

Kontra Indikasi
Sediaan biguanida tidak boleh diberikan pad
a penderita gangguan fungsi hepar, gangguan f
ungsi ginjal, penyakit jantung kongesif dan wanit
a hamil. Pada keadaan gawat juga sebaiknya tid
ak diberikan biguanida.
 Metformin
H
N N NH2

NH NH
metformin
log P = 0,15

 Metformin mempunyai t ½ : 1,5 - 3 jam, tak terikat protein plasma, tidak

dimetabolisme, dan dieksresi oleh ginjal sebagai senyawa aktif.

 Kerjanya pada glukoneogenesis dihati, metformin di duga mengganggu a

mbilan asam laktat oleh hati.

 Pada pasien insufisiensi ginjal dapat terjadi akumulasi Metformin, sehing

ga meningkatkan risiko Asidosis Laktat

 Jarang berinteraksi dengan obat lain dan tak menimbulkan resistensi

 Efek Samping metformin

1. Diare, mual, perut terasa tidak enak, anoreksia

2. Rasa metalik,
3. Gangguan absorpsi vit B12 dan Folat (pernah
dilaporkan Sampai terjadi anemia), dan
4. AAL (Acidosis Asam Laktat); usus adalah sumb
er utama Laktat yang akan diperbesar oleh hepa
r bila ambilan Glukosa dihepar meningkat sesud
ah makan.
Indikasi Metformin
A. Penderita NIIDM yang :
1. Obesitas
2. Gagal dengan Monoterapi
3. Gagal dengan Monoterapi Diit
4. Disertai dislipidemia, hiper insulinemia, gangguan rheologi, d
an sebagainya.

B. Pederita IDDM yang ada gangguan reseptor dan post

reseptor.

C. Penderita Non - DM yang disertai obesitas, dislipidemia,

hiper insulinemia, gangguan rheologi, dan sebagainya.
 Kontra Indikasi
1. Kreatinin serum > 2.5 mg/dl pada penderita ya
ng tidak gemuk, agar tidak terjadi “hyper lactate
miceffect” dari Metformin

2. Gangguan Oksigenasi Jaringan:

-Decompensasi Coris
-Hipoksia Perifer
-Penyakit Paru menahun
-Dan Lain-lain

3. Penderita dengan cimetidine (kontra indikasi re

latif) karena obat ini menurunkan klirens Metfor
min
 Kontra Indikasi
4. Pasien DM dengan penyakit akut ginjal, penyak
it hati, alkoholisme, atau predisposisi untuk terja
dinya Anoksia jaringan (misalnya: disfungsi Kard
io pulmoner kronis). Karena risiko asidosis laktat
yang diinduksi oleh obat Biguanide dengan adan
ya penyakit tersebut.

5. Pada keadaan gawat

6. Kehamilan : Dimana dikembalikan keterapi stan

dar Insulin.
Buformin :
khasiat 5x lebih dari Metformin, sifat
nya banyak kesamaan dengan metform
in, t ½ lebih kurang 3 jam, dieksresi ut
uh melalui ginjal.

Fenformin :
khasiat 20 x lebih dari metformin tet
api lebih toksik; resorpsi perlahan & tid
ak lengkap, dihati mengalami Biotransf
ormasi, dieksresi melalui ginjal
 MEGLITINIDE
CH3 O

H3C O OH

N O
H

N CH3

log P = 5,19

 Kinetik : Mula kerja obat sangat cepat dengan konsentrasi dan efek pu
ncak +1 jam setelah pemberian, klirens dihati dan t ½ plasma 1 jam ma
sa kerjannya singkat (4-5 jam).
 Derifat sekret agoginsulin yang baru ini oleh FDA (1998) disetujui untu
k penggunaan klinis (dikenal sebagai Repaglinide).
 Merupakan indikasi: untuk mengontrol perjalanan glukosa pasca–pran
dial. Obat ini digunakan obat tepat sebelum makan kemudian akan ma
kan.
TIAZOLIDINEDIONE
S
O

N
H O
thiazolidinedione
log P = -0,28

 Preparat yang beredar dipasaran Rosiglitazone & Proglitazon d

isetujui digunakan pada tahun 1999 disetujui digunakan pada
DM Tipe 2 sebagai monoterapi atau dikombinasi dengan Bigua
nide;
 Troglitazone terbukti berhubungan dengan terjadinya kerusak
an hati idiosinkratis yang rendah tetapi bermakna.
 Merupakan OAD baru ini dikenalkan dengan kerja meningkatk
an sensivitas insulin terhadap jaringan sasaran.
 PENGHAMBAT GLUCOSIDASE – ALFA
Mekanisme Kerja :
 Merupakan penghambat kompetitif glukosidase usus dan mem
odulasi pencernaan pasca prandial dan absorpsi zat tepung dis
akarida.

 Sasaran Acarbose & Miglitol adalah Glucosidase–A (Sucrase,

Maltase, Glycoamylase, Dextranase, dan isomaltase) hanya mig
litol & memiliki sedikit efek pada amylase :
A hanya pada Acarbose atau glukosidase
B hanya miglitol)

 Akibat klinis pada hambatan enzim, meminimalkan Pencernaan

pada usus bagian atas dan menunda Pencernaan (dan juga abs
orpsi) zat tepung dan Disakarida yang masuk pada usus kecil b
agian distal Sehingga menurunkan glikemik setelah makan Seb
anyak 45 - 60 mg/dl, dan menciptakan suatu efek Hemat insulin
.
 Efek yang tidak diinginkan yang menonjol: flatulensi, diare da
n rasa sakit nyeri abdominal, akibat KH yang tidak diserap did
alam kolon, difermentasi jadi asam lemak rantai pendek deng
an menghasilkan gas, pada penggunaan kronis, efek samping
cenderung berkurang

 Hipoglikemi dapat terjadi pada pemberian bersamaan dengan

sulfonilurea. Dapat diobati dengan Glukosa (Dextrosa)

 Dikontra indikasikan pada pasien dengan penyakit usus besar

kronis / penyakit peradangan usus besar atau berbagai kondis
i usus yang dapat memperburuk keadaan yang disebabkan ter
jadinya gas dan regangan; pasien dengan gangguan ginjal; unt
uk penggunaan Acarbose harus hati – hati pada penyakit hati.
Terima Kasih