EFEKTIVITAS PENGGUNAAN SIKLOFOSFAMID PADA

PASIEN ANAK DENGAN SINDROM NEFROTIK YANG DI

RAWAT DI RSUD DOKTER SOEDARSO PONTIANAK

PROPOSAL SKRIPSI

Oleh:

MIFTAHURRACHMAH

NIM. I1021151060

PROGRAM STUDI FARMASI

FAKULTAS KEDOKTERAN

UNIVERSITAS TANJUNGPURA

2018
EFEKTIVITAS PENGGUNAAN SIKLOFOSFAMID PADA PASIEN

ANAK DENGAN SINDROM NEFROTIK YANG DI RAWAT DI RSUD

DOKTER SOEDARSO PONTIANAK

PROPOSAL SKRIPSI

Sebagai Salah Satu Syarat Untuk Memperoleh Gelar

Sarjana Farmasi Pada Program Studi Farmasi

Oleh:

MIFTAHURRACHMAH

NIM. I1021151060

PROGRAM STUDI FARMASI

FAKULTAS KEDOKTERAN

UNIVERSITAS TANJUNGPURA

2018

i
 KATA PENGANTAR

Segala puji bagi Allah SWT yang telah memberikan rahmat serta karunia-

Nya sehingga proposal skripsi yang berjudul “Efektivitas Penggunaan

Siklofosfamid pada Pasien Anak dengan Sindrom Nefrotik yang Dirawat di

RSUD Dokter Soedarso Pontianak” ini dapat terselesaikan. Proposal skripsi ini

sebagai salah satu tahapan untuk mendapatkan gelar sarjana farmasi (S.Farm) di

Universitas Tanjungpura Pontianak, Kalimantan Barat.

Terselesaikannya proposal skripsi ini tidak terlepas dari bantuan berbagai

pihak yang terlibat. Oleh sebab itu, pada kesempatan ini penulis menyampaikan

terima kasih yang sebesar-besarnya kepada:

1. Bapak dr. Arif Wicaksono, M.Biomed, selaku Dekan Fakultas Kedokteran

Universitas Tanjungpura Pontianak.

2. Ibu Dr. Nurmainah, M.M.,Apt selaku Ketua Badan Pengelola Fakultas

Farmasi Universitas Tanjungpura Pontianak.

3. Ibu Rafika Sari, M.Farm.,Apt selaku Ketua Jurusan Farmasi Badan

Pengelola Fakultas Farmasi Universitas Tanjungpura Pontianak.

4. Ibu Rise Desnita, M.Si.,Apt selaku Ketua Program Studi Farmasi Fakultas

Kedokteran Universitas Tanjungpura Pontianak.

5. Ibu Dr. Nurmainah, M.M., Apt selaku Pembimbing Utama dan Ibu Ressi

Susanti, M.Sc.,Apt selaku pembimbing pendamping.

6. Bapak M. Akib Yuswar, M.Sc.,Apt selaku Penguji Utama dan Ibu Eka

Kartika Untari, M.Farm.,Apt selaku Penguji Pendamping

iii
7. Ibu Nera Umilia Purwanti, M.Sc., Apt selaku Dosen Pembimbing Akademik

8. Semua pihak yang terlibat dalam penyelesaian proposal skripsi ini.

Penulis menyadari proposal skripsi ini tidak luput dari berbagai kekurangan.

Oleh karena itu, diharapkan kritik dan saran yang membangun demi

kesempurnaan dan perbaikannya. Semoga proposal ini dapat memberikan manfaat

bagi semua pihak yang berkepentingan.

Pontianak, Oktober 2018

Penulis

iv
 DAFTAR ISI

Halaman

HALAMAN JUDUL..................................................................................................i

HALAMAN PENGESAHAN ...................................................................................ii

KATA PENGANTAR ..............................................................................................iii

DAFTAR ISI .............................................................................................................v

DAFTAR TABEL .....................................................................................................viii

DAFTAR GAMBAR ................................................................................................ix

BAB I PENDAHULUAN..........................................................................................1

I.1 Latar Belakang .........................................................................................1

I.2 Rumusan Masalah.....................................................................................2

I.3 Tujuan Penelitian......................................................................................3

I.4 Manfaat Penelitian....................................................................................3

BAB II TINJAUAN PUSTAKA................................................................................4

II.1 Tinjauan Pustaka......................................................................................4

II.1.1 Anatomi dan Fisiologi Ginjal....................................................4

II.1.1.1 Anatomi Ginjal...........................................................4

II.1.1.2 Fisiologi Ginjal..........................................................5

II.1.2 Definisi Sindrom Nefrotik (SN)................................................6

II.1.3 Epidemiologi.............................................................................7

II.1.4 Etiologi......................................................................................8

II.1.5 Patofisiologi Sindrom Nefrotik.................................................10

II.1.5.1 Proteinuria..................................................................10

v
 II.1.5.2 Hipoalbuminemia.......................................................11

II.1.5.3 Edema.........................................................................11

II.1.5.4 Hiperlipidemia...........................................................13

II.1.6 Manifestasi Klinik.....................................................................13

II.1.7 Tata Laksana Sindrom Nefrotik................................................14

II.1.8 Siklofosfamid............................................................................18

II.1.9 Klasifikasi Umur.......................................................................20

II.2 Landasan Teori........................................................................................20

II.3 Kerangka Konsep Penelitian....................................................................22

II.4 Hipotesis..................................................................................................22

BAB III METODELOGI PENELITIAN...................................................................23

III.1 Desain Penelitian....................................................................................23

III.2 Alat dan Bahan.......................................................................................23

III.2.1 Alat..........................................................................................23

III.2.2 Bahan.......................................................................................23

III.3 Lokasi dan Waktu Penelitian..................................................................23

III.3.1 Lokasi......................................................................................23

III.3.2 Waktu Penelitian......................................................................23

III.4 Populasi dan Sampel..............................................................................24

III.4.1 Populasi...................................................................................24

III.4.2 Sampel.....................................................................................24

III.5 Besaran Sampel......................................................................................25

vi
 III.6 Definisi Operasional...............................................................................26

III.7 Jalannya Penelitian.................................................................................28

III.7.1 Metode Pengumpulan Data.....................................................28

III.7.2 Tahapan Penelitian..................................................................29

III.8 Analisis Data..........................................................................................29

III.9 Etika Penelitian.......................................................................................29

DAFTAR PUSTAKA................................................................................................31

vii
 DAFTAR TABEL

TABEL Halaman

1. Mekanisme edema pada sindrom nefortik........................................................12

2. Kategori Umur..................................................................................................20

3. Jadwal Penelitian..............................................................................................24

4. Definisi Operasional.........................................................................................26

viii
 DAFTAR GAMBAR

Gambar Halaman

1. Letak Ginjal pada Tubuh Manusia...................................................................4

2. Anatomi Ginjal.................................................................................................4

3. Fisiologi Ginjal.................................................................................................5

ix
 BAB I

PENDAHULUAN

I.1 Latar Belakang

Sindrom Nefrotik (SN) merupakan sindrom yang diakibatkan oleh

terjadinya perubahan selektivitas permeabilitas dari dinding kapiler glomerulus.

Perubahan tersebut menyebabkan protein dapat keluar bersama urin.(1,2) Lebih dari

10 tahun, insiden sindrom nefrotik semakin meningkat diantara anak usia 1 - 18

tahun.(3) Sindrom nefrotik di Indonesia diperkirakan 6 kasus per 100.000 anak

dengan usia kurang dari 14 tahun.(4) Sindrom nefrotik terbagi menjadi tiga, yaitu

sindrom nefrotik bawaan, sekunder, dan idiopatik.(5) Dari ketiga sindrom tersebut,

sindrom nefrotik idiopatik merupakan sindrom nefrotik yang paling sering terjadi

pada anak – anak.(6)

Terapi inisial sindrom nefrotik idiopatik menurut pedoman ISKDC

(International Study of Kidney Disease in Children) adalah golongan

kortikosteroid. Kortikosteroid yang digunakan adalah prednison atau prednisolon.

(7,8) Pada akhir pengobatan dengan kortikosteroid menunjukkan 88,3% responsif

steroid dan sisanya resisten steroid.(9) Kortikosteroid memiliki efek samping

sehingga dibutuhkan pengobatan alternatif dengan imunosupresan.

Imunosupresan yang dapat digunakan adalah siklofosfamid atau siklosporin A.

(10,11) Berdasarkan penelitian sebelumnya menunjukkan bahwa penggunaan

siklofosfamid lebih efektif dalam mempertahankan remisi dalam jangka panjang

dibandingkan dengan siklosporin A.(12)

1
 2

Siklofosfamid (CPA) banyak digunakan di negara berkembang

dikarenakan harganya yang murah, mudah didapat, dan kepatuhan pasien yang

lebih baik.(13) Siklofosfamid merupakan obat alkylating yang penggunaannya

dapat diberikan secara oral maupun intravena.(1) Penggunaan siklofosfamid

intravena memiliki dosis dan efek samping yang lebih kecil dibandingkan oral.

(14) Siklofosfamid oral dengan dosis 2 - 3 mg/kgbb/hari diberikan selama 3

bulan, sedangkan intravena dengan dosis 500 - 750mg/m2LPB yang diberikan

selama 2 jam melalui infus satu kali sebulan selama 6 bulan.(1)

Pasien dengan sindrom nefrotik sering mengalami kekambuhan dan gagal

dalam pengobatan baik akibat penyakitnya ataupun pengobatannya.(2) Maka dari

itu, tujuan dari terapi sindrom nefrotik adalah untuk mencapai remisi, mencegah

relaps, dan menghindari efek samping. Oleh karena itu, peneliti tertarik untuk

menganalisis perbedaan efekivitas penggunaan siklofosfamid (CPA) secara oral

dan intravena dengan melihat luaran klinis kadar proteinuria. Parameter ini

digunakan untuk mengindentifikasi kejadian relaps pada pasien sindrom nefrotik.

Penelitian ini akan dilakukan pada pasien anak dengan sindrom nefrotik idiopatik

di RSUD dr. Soedarso Pontianak.

I.2 Rumusan Masalah

Adapun rumusan masalah dari penelitian ini adalah:

1. Berapa perbandingan persentase penggunaan siklofosfamid (CPA) secara

oral dan intravena pada pasien anak dengan sindrom nefrotik idiopatik?
 3

2. Bagaimana perbedaan efektivitas penggunaan siklofosfamid (CPA) secara

oral dan intravena dengan melihat kejadian relaps pada pasien anak dengan

sindrom nefrotik idiopatik?

I.3 Tujuan Penelitian

Adapun tujuan dari penelitian ini adalah:

1. Untuk mengetahui perbandingan persentase penggunaan siklofosfamid

(CPA) secara oral dan intravena pada pasien anak dengan sindrom nefrotik

idiopatik.

2. Untuk mengetahui perbedaan efektivitas penggunaan siklofosfamid (CPA)

secara oral dan intravena dengan melihat kejadian relaps pada pasien anak

dengan sindrom nefrotik idiopatik.

I.4 Manfaat Penelitian

Adapun manfaat dari penelitian ini adalah:

1. Bagi Peneliti, dapat mengetahui presentase penggunaan siklofosfamid

(CPA) secara oral dan intravena pada pasien anak dengan sindrom nefrotik

idiopatik beserta keefektivitasannya.

2. Bagi Ilmu Pengetahuan, dapat digunakan sebagai bahan acuan untuk

melanjutkan penelitian mengenai pengobatan yang efektif pada pasien

anak sindrom nefrotik idiopatik.

3. Bagi Rumah Sakit, dapat menjadikan penelitian ini sebagai pertimbangan

dalam pengobatan sindrom nefrotik idiopatik pada pasien anak.

 4

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

II.1 Tinjauan Pustaka

II.1.1 Anatomi dan Fisiologi Ginjal

II.1.1.1 Anatomi Ginjal

Gambar 1. Letak Ginjal pada Tubuh Manusia

Ginjal terletak pada dinding posterior abdomen disebalah kanan dan kiri

tulang belakang yang dibungkus lapisan lemak yang tebal. Ginjal kanan sedikit

lebih rendah dari kiri, dikarenakan hati menduduki banyak ruang di sebelah

kanan. Ginjal memiliki panjang 6 - 7,5 cm, tebal 1,5 - 2,5 cm. Pada orang dewasa

berat gijal kira - kira 140 gram, ginjal memiliki bentuk seperti biji kacang.(15–18)

Gambar 2. Anatomi Ginjal

 5

II.1.1.2 Fisiologi Ginjal

Gambar 3. Fisiologi Ginjal

Setiap ginjal terbungkus oleh selaput tipis yang disebut dengan kapsula

renalis yang terdiri dari jaringan fibrus. Garis - garis yang terlihat pada pyramid

disebut tubulus nefron, merupakan bagian terkecil ginjal yang terdiri dari

glomerulus, tubulus proksimal, ansa henle, tubulus distal, dan tubulus urinarius.

Nefron berfungsi menyaring darah dan mengontrol komposisi darah, setiap ginjal

diperkirakan terdapat 1.000.000 nefron yang berasal dari berkas kapiler . (15–18)

Berikut bagian – bagian dari nefron:(19)

1. Glomerulus, merupakan tempat penyaringan darah yang akan menyaring

air, garam, asam amino, glukosa, dan urea yang menghasilkan urin primer.

2. Kapsul bowman, membungkus glomerulus seperti kantong / kapsul.

3. Tubulus kontortus proksimal, merupakan tempat penyerapan kembali

(reabsorbsi) urin primer sehingga menghasilkan urin sekunder.

4. Lengkung henle, merupakan penghubung tubulus kontortus proksimal

dengan tubulus kontortus distal.

 6

5. Tubulus kontortus distal, merupakan tempat untuk melepaskan zat yang

tidak berguna atau berlebihan ke dalam urin sekunder. Bagian ini akan

menghasilkan urin yang sesungguhnya.

6. Tubulus kolektivus, merupakan tabung sempit panjang yang menampung

urin untuk disalurkan ke pelvis menuju kandung kemih.

II.1.2 Definisi Sindrom Nefrotik (SN)

Sindrom nefrotik banyak dijumpai pada anak, sebagian besar (90%)

merupakan sindrom nefrotik yang idiopatik dan sisanya (10%) sindrom nefrotik

sekunder. Pada sindrom nefrotik idiopatik masih belum diketahui penyebabnya,

namun patogenesis sindrom nefrotik dianggap melibatkan disregulasi imun, faktor

sirkulasi sistemik, atau kelainan struktur bawaan dari podosit.(20) Peningkatan

permeabilitas dinding kapiler glomerulus menjadi penyebab terjadinya sindrom

nefrotik.(2,21) Berdasarkan respon terhadap steroid sindrom nefrotik

diklasifikasikan menjadi sindrom sensitif steroid dan resisten steroid.(22) Sindrom

nefrotik resisten steroid adalah yang tidak mengalami remisi dengan pengobatan

prednison dosis penuh 60 mg/m2/luas permukaan tubuh atau 2 mg/kgbb/hari

selama 4 minggu.(23–25)

Terdapat beberapa definisi atau batasan yang digunakan pada sindrom

nefrotik antara lain:(1)

1. Remisi: proteinuria negatif atau trace (proteinuria < 4 mg/m2LPB/jam) 3

hari berturut – turut dalam 1 minggu.

2. Relaps: proteinuria ≥2+ (proteinuria > 40 mg/m2LPB/jam) 3 hari berturut –

turut dalam 1 minggu.

 7

3. Relaps jarang: relaps kurang dari 2x dalam 6 bulan pertama setelah respons

awal atau kurang dari 4x per tahun pengamatan.

4. Relaps sering (frequent relaps): relaps ≥ 2x dalam 6 bulan pertama setelah

respons awal atau ≥ 4x dalam periode 1 tahun.

5. Dependen steroid: relaps 2x berurutan pada saat dosis steroid diturunkan

(alternating) atau dalam 14 hari setelah pengobatan dihentikan.

6. Resisten steroid: tidak terjadi remisi pada pengobatan prednison dosis penuh

(full dose) 2 mg/kgbb/hari selama 4 minggu.

7. Sensitif steroid: remisi terjadi pada pemberian prednison dosis penuh selama

4 minggu.

II.1.3 Epidemiologi

Lebih dari 10 tahun, insiden sindrom nefrotik semakin meningkat dari 1,99

/ 100.000 menjadi 4,71 / 100.000 diantara anak usia 1 - 18 tahun.(26) Insiden

sindrom nefrotik didiagnosis pada 188 anak, 93% diantaranya sensitif terhadap

steroid, dimana insiden tahunan adalah 3,35 / 100.000 anak.(27) Kejadian tahunan

sindrom nefrotik pada anak di Amerika Serikat dan Eropa diperkirakan 1 -7 /

100.000 anak, dengan prevalensi kumulatif 16 / 100.000.(21,28) Indonesia

diperkirakan 6 kasus per 100.000 anak dengan usia kurang dari 14 tahun.(4)

Insiden sindrom nefrotik idiopatik sekitar 2 – 7 /100.000 anak dibawah 16 tahun.

(29)

Sindrom nefrotik idiopatik merupakan sindrom nefrotik yang sering terjadi

pada anak-anak.(21) Sekitar 80% terjadi perubahan minimal secara histologis dan

lebih dari 90% dapat menanggapi pengobatan dengan kortikosteroid dan memiliki
 8

prognosis jangka panjang yang baik.(30) Lebih dari 70% pasien mengalami

kekambuhan dan lebih dari 50% berkembang menjadi sindrom nefrotik dependen

steroid. Diperkirakan sekitar 90% kasus merupakan penyakit glomerular primer,

sisanya disebabkan oleh gangguan sistemik. (29) Mayoritas pasien adalah rensponsif

steroid, namun sekitar 70% pada anak – anak mengalami kekambuhan dan

ketergantungan pada steroid.(31)

II.1.4 Etiologi

Sindrom nefrotik terbagi menjadi tiga, yaitu sindrom nefrotik bawaan,

sekunder, dan idiopatik. Sindrom nefrotik bawaan diturunkan sebagai resesif

autosom atau karena reaksi maternofetal. Sindrom nefrotik sekunder dapat

disebabkan oleh parasit, penyakit kolagen, glomerulonefritis akut atau kronis,

bahan kimia, amiloidosis, sel sabit, hiperprolinemia, nefritis membran proliferatif

hipokomplementemik.(32) Sindrom nefrotik idiopatik atau primer terjadi akibat

kelainan pada glomerulus itu sendiri tanpa ada penyebab lain.(4) Penyebab

sindrom nefrotik utama pada anak adalah glomerulonefritis lesi minimal. Berikut

ini klasifikasi dan penyebab sindrom nefrotik:(33)

1. Glomerulonefritis (GN) primer

a. Glomerulonefritis lesi minimal, permeriksaan histologi yang khas dari

lesi minimal adalah adanya effacement difus dari foot process (FP) sel

epitel pada mikroskop elektron. Dapat ditemukan proteinuria selektif,

terjadi karena berkurangnya kandungan heparan sulfat proteoglikan

yang menyebabkan muatan negatif membran glomerulus menurun dan

albumin dapat lolos ke dalam urin.

 9

b. Glomerulosklerosis fokal segmental (GSFS), sering ditemukan pada

sindrom nefrotik dewasa yang idiopatik (primer) yang ditandai dengan

kolaps dan sklerosis pada beberapa glomeruli dengan pemeriksaan

mikroskop cahaya.

c. Glomerulonefritis mebmbranosa, terjadi kerusakan struktur membran

basal glomrulus akibat endapan kompleks imun di sub - epitel. Komplek

C5b - 9 yang terbentuk akan meningkatkan permeabilitas membran

basal glomerulus.

d. Glomerulonefritis membran proliferatif

e. Glomerulonefritis proliferatif lain

2. Glomerulonefritis sekunder akibat:

a. Infeksi (HIV, hepatitis virus B dan C, sifilis, malaria, skistosoma,

tuberkulosis, lepra)

b. Keganasan (Adenokarsinoma paru, payudara, kolon, lomfoma Hodgkin

mieloma multipel, dan karsinoma ginjal)

c. Penyakit jaringan penghubung (lupus eritomatosus sistemik, artritis

reumatoid, mixed connective tissue disease (MCTD))

d. Efek obat dan toksin (obat antiinflamasi non-steroid, preparat emas,

penisilamin, probenesid, air raksa, kaptopril, heroin

e. Lain – lain (diabetes melitus, amiloidosis, pre-eklamsia, rejeksi alograf

kronik, refluks vesikoureter, atau)

 10

II.1.5 Patofisiologi Sindrom Nefrotik

Sindrom nefrotik terjadi disfungsi limfosit T sistemik sehingga

mengeluarkan sitokin yang toksik terhadap membran basalis glomerulus. Sitokin

dapat mengakibatkan proteinuria dengan adanya perubahan muatan, ukutan

membran basalis glomerulus, dan menimbulkan peningkatan permeabilitas

dinding glomerulus.(34,35)

II.1.5.1Proteinuria

Proteinuria dibedakan menjadi selektif dan non selektif. Selektif apabila

protein yang keluar terdiri dari molekul kecil seperti albumin, sedangkan non

selektif kebalikannya seperti imunoglobulin. Proteinuria disebabkan oleh

meningkatnya filtrasi makromolekul melewati dinding kapiler glomerulus. Sistem

filtasi pada glomerulus terdiri dari 3 lapisan, yaitu sel endotel, membran basal

glomerulus dan lapisan sel epitel (podosit). Dalam keadaan normal, membran

basal glomerulus berperan sebagai penghalang untuk mencegah kebocoran

protein, pada pasien sindrom nefroti peranannya terganggu. Pada podosit terjadi

empat mekanisme utama yaitu perubahan komponen dari slit diaphragm atau

strukturnya, disregulasi, sitoskeleton aktin, perubahan pada membran basal

glomerulus, atau perubahan muatan listik negatif pada permukaan podosit.

Apabila podosit rusak, akan memicu terjadinya apoptosis dan terlepasnya podosit

dari membran basal glomerulus.(33)

Proteinuria merupakan faktor risiko sebagai penentu progresivitas sindrom

nefrotik, kerusakan glomerulus, perkembangan glomerulosklerosis dan kerusakan

tubulointersisial. Penurunan proteinuria membuat fungsi ginjal yang lebih baik,

 11

sehingga tujuan terapi pada pasien sindrom nefrotik adalah dengan

menurunkannya proteinuria serendah – rendahnya.(5,36) Kontrol proteinuria dapat

memperbaiki hipoalbuminemia dan mengurangi risiko komplikasi yang

ditimbulkan, dan dengan dijaganya asupan protein yang dibatasi 0,8 - 1

g/kgBB/hari dapat mengurangi proteinuria.(33)

II.1.5.2 Hipoalbuminemia

Hipoalbuminemia disebabkan oleh proteinuria masif dengan akibat

tekanan onkotik plasma menurun, sehingga hati berusaha meningkatkan sintesis

albumin. Dalam keadaan normal hati memiliki kapasitas sintesis untuk

meningkatkan albumin total sebesar 25 gram/hari, namun pada kondisi SN hati

tidak mampu meningkatkan sintesi albumin secara adekuat. Hipoalbuminemia

dapat terjadi akibat peningkatan reabsorbsi dan katabolisme albumin oleh tubulus

proksimal.(33) Albumin merupakan protein utama dalam plasma, albumin berperan

dalam membantu mempertahankan tekanan osmotik koloid darah.(37)

Hipoalbuminemia disebabkan oleh hilangnya protein melalui urin yang dapat

sehinggu terjadinya penurunan kadar albumin serum. Keluarnya albumin melalui

urin dikarenakan peningkatan permeabiitas ditingkat glomerulus yang

mengakibatkan protein lolos ke dalam filtrat glomerulus.(38)

II.1.5.3 Edema

Berdasarkan teori underfill menjelaskan bahwa hipoalbuminemia

merupakan faktor terjadinya edema pada sindrom nefrotik. Hipoalbuminemia

mengakibatkan tekanan onkotik plasma menurun sehingga cairan bergerak dari

intravaskular ke jarinan interstitium. Ginjal melakukan kompensasi dengan

 12

merangsang sistem renin-angiotensin sehingga terjadi retensi natrium dan air di

tubulus distal. Sedangkan berdasarkan teori overfill menjelaskan bahwa retensi

natrium adalah defek utama renal, akibatnya terjadi peningkatan volume darah,

penekanan renin-angiotensis dan vasopressin, dan kecenderungan untuk terjadinya

hipertensi. Hal ini dapat memicu transudasi cairan ke ruang ekstraselular dan

edema.(33)

Tabel 1. Mekanisme edema pada sindrom nefortik

Underfill

Proteinuria

Hipoalbuminemia

Tekanan onkoptik
koloid plasma

Volume plasma
berkurang

Vasopresin Atrial natriuretic Aktivasi sistem

meningkat peptide (ANP) renin-angiotensin
normal atau rendah Aldosteron
meningkat

Retensi air Edema Retensi natrium

 13

Overfill

Defek primer pada

tubulus
mengakibatkan
retensi natrium

Volume plasma
normal/meningkat

Vasopressin ANP Aldosteron

normal meningkat menurun

Retensi
natrium

II.1.5.4 Hiperlipidemia

Hiperlipidemia merupakan keadaan yang sering menyertai sindrom

nefrotik, dikarenakan menurunnya tekanan onkotik plasma. Kadar kolesterol pada

umumnya meningkat, disebabkan meningkatnya LDL (Low Density Lipoprotein),

VLDL (Very Low Density Lipoprotein). Mekanisme hiperlipidemia pada sindrom

nefrotik berhubugan dengan peningkatan sintesis lipid dan lipoprotein hati, dan

menurunnya katabolisme.(33)

II.1.6 Manifestasi Klinik

Sindrom nefrotik merupakan kelainan ginjal yang ditandai dengan gejala

proteinuria masif (>40 mg/m2LPB/jam atau 50 mg/kg/hari atau rasio protein /

kreatin pada urin sewaktu >2 mg/mg atau dipstik ≥ 2+), hipoalbuminemia (<2,5

g/dL), edema, dan hiperkolesterolemia >200 mg/dL. (1) Gejala klinis yang

seringkali ditandainya dengan adanya edema yang timbul pertama kali pada
 14

daerah sekitar mata dan ekstremitas bagian bawah. Edema semakin meluas dan

ditandai dengan asites efusi pleura, dan edema pada daerah genital. Selain itu,

dijumpai dengan gejala anoreksia, nyeri perut, dan diare.(39,40) Edema timbul

dikarenakan adanya akumulasi cairan ekstrasel pada jaringan interstitial.(41)

II.1.7 Tata Laksana Sindrom Nefrotik

Berikut ini tata laksana pengobatan sindrom nefrotik:(1)

1. Terapi inisial

Prednison dosis penuh 60 mg/m2LPB/hari selama 4 minggu

Jika menunjukkan hasil negatif pada pretoinuria dan edema maka, dosis

diturunkan 40 mg/m2 LPB/hari selama 4 minggu berikutnya (alternating)

2. Pengobatan SN relaps

Prednison dosis penuh 60 mg/m2LPB/hari sampai remis (maksimal 4)

minggu

Jika menunjukkan hasil negatif pada pretoinuria dan edema maka, dosis

diturunkan 40 mg/m2 LPB/hari selama 4 minggu berikutnya (alternating)

Jika mengalami proteinuria kembali ≥ ++ tetapi tanpa edema, maka dicari

terlebihd dahulu pemicunya sebelum pemberian prednison. Apabila terjadi

infeksi maka diberikan antibiotik 5 - 7 hari. Namun jika disertai dengan

edema, maka diagnosis relaps dapat ditegakkan, dan prednison mulai

diberikan.
 15

3. Pengobatan SN relaps sering atau dependen steroid

1) Steroid jangka panjang

Prednison dosis penuh 60 mg/m2LPB/hari selama 4 minggu

Setelah remisi, diteruskan dengan steroid dosis 1,5 mg/kgbb

(alternating), dan dosis diturunkan secara perlahan 0,2 mg/kgbb

setiap 2 mingu hingga dosis terkecil yang tidak menimbulkan

relaps yaitu 0,1 - 0,5 mg/kgbb (alternating)

Ababila terjadi relaps pada dosis 0,1 - 0,5 mg/kgbb, maka relaps

diterapi dengan prednison 1 mg/kgbb dalam dosis terbagi yang

diberikan setiap hari sampai terjadi remisi, setelah remisi prednison

diturunkan menjadi 0,8 mh/kgbb (alternating), kemudian

diturunkan 0.2 mg/kgbb setiap 2 minggu

Apabila terjadi relaps pada dosis > 0,5 mg/kgbb dan jika pada < 1,0

mg/kgbb tanpa efek samping yang berat maka dapat

dikombinasikan dengan levamisol selang hari 2,5 mg/kgbb selama

4 - 12 bulan atau langsung diberikan siklofosfamid (CPA)

Jika terjadi relaps pada dosis > 1 mg/kgbb atau < 1 mg/kgbb

disertai efek samping steroid yang berat dan relaps dengan gejala
 16

berat, maka diberikan siklofosfamid (CPA) dengan dosis 2 - 3

mg/kgbb/hari selama 8 - 12 minggu

2) Levamisol

Levamisol diberikan dengan dosis 2,5 mg/kgbb dosis tunggal

dengan selang hari selama 4 - 12 bulan

3) Sitostatika

a. Relaps sering

Prednison dosis penuh 60 mg/m2LPB/hari sampai remis (maksimal

4 minggu)

Dilanjutin dengan prednison 40 mg/m2LPB/hari (alternating) dan

siklofosfamid 2-3 mg/kgbb/hari peroral dengan dosis tunggal

selama 8 minggu

b. SN dependen steroid

Prednison dosis penuh 60 mg/m2LPB/hari sampai remis (maksimal

4 minggu)

Dilanjuti dengan siklofosfamid puls dengan dosis 500 - 750

mg/m2LPB diberikan melalui infus satu kali sebulan selama 6 bulan

atau dapat menggunakan siklofosfamid oral 2 - 3 mg/kgbb/hari

yang dikombinasikan dengan prednison mg/m2LPB/hari

(alternating) selama 12 minggu

 17

Kemudian prednison dengan dosis 1 mg/kkgbb/hari (ditapering -

off) selaama 1 bulan, dan dilanjutkan dengan 0,5 mg/kgbb/hari

selama 1 bulan

4) Siklosporin

SN idiopatik yang tidak responsif dengan pengobatan steroid atau

sitostatik, dianjurkan pemberian siklosporin dengan dosis 4 - 5

mg/kgbb/hari (100 - 150 mg/m2LPB)

5) Mikofenolat mofetil

Pada SNSS yang tidak memberikan respons dengan levamisol atau

sitostatik, maka dapat diberikan MMF dengan dosis 800 - 1200

mg/m2LPB atau 25 - 30 mg/kgbb bersamaan dengan penurunan

dosis steroid selama 12 - 24 bulan

4. Pengobatan SN dengan kontraindikasi steroid

Apabila didapatkan gejala yang merupalan kontraindikasi dari steroid,

seperti tekanan darah tinggi, peningkatan ureum dan atau kreatinin, infeksi

berat, maka dapat diberikan sitostatik CPA oral ataupun puls.

5. Pengobatan SN resisten steroid

1) Siklofosfamid (CPA)

Siklofosfamid 2 - 3 mg/kgbb/hari dosis tunggal selama 3-6 buan

atau siklofosfamid puls dosis 500 - 750 mg/m2LPB diberikan

melalui infus satu kali sebulan selama 6 bulan

 18

Diberikan juga prednison 40 mg/m2LPB/hari (alternating) selama

pemberian siklofosfamid

Kemudian prednison dengan dosis 1 mg/kkgbb/hari (ditapering-off)

selaama 1 bulan, dan dilanjutkan dengan 0,5 mg/kgbb/hari selama

1 bulan

2) Siklosporin (CyA)

Pada SNRS, CyA dapat menimbulkan remisi total sebanyak 20%

pada 60 pasien dan remisi parsial pada 13%.

3) Metil prednisolon puls

Metil prednisolon dosis 30 mg/kgbb (maksimum 1000 mg) yang

dilarutkan dalam 50 - 100 mL glukosa 5%, diberikan dalam 24 jam.

4) Obat imunosupresif lain

Obat yang telah digunakan pada SNRS adalah vinkristin,

takrolimus, dan mikofenolat mofetil.

II.1.8 Siklofosfamid

Siklofosfamid (CPA) merupakan obat kemoterapi yang bekerja untuk

memperlambat atau menghentikan pertumbuhan sel kanker. Siklofosfamid juga

digunakan untuk melemahkan respon imun terhadap beberapa penyakit. Obat ini

dapat digunakan untuk mengobati beberapa penyakit ginjal pada anak - anak jika

pengobatan lain tidak berfungsi maksimal. Selama mengkonsumsi obat ini,

diharuskan untuk mengonsumsi banyak cairan dibanding biasanya karena untuk

mencegah terjadinya gagal ginjal atau kantung kemih.(42)

 19

Siklofosfamid (CPA) merupakan salah satu obat sitostatika yang paling

sering digunakan pada pengobatan sindrom nefrotik. Siklofosfamid berperan

sebagai sparing agent sejak.(14) Siklofosfamid dapat digunakan untuk

pengobatan Sindrom Nefrotik Resisten Steroid (SNRS).(43) 25% dari anak yang

mencapai remisi berkelanjutan selama lebih dari 1 tahun, terdapat 21%

menunjukkan kembali sesnsitif terhadap steroid.(44) Penggunaan siklofosfamid

banyak dinegara berkembang dikarenakan harganya yang murah, mudah didapat,

dan kepatuhan pasien yang lebih baik.(13)

Siklofosfamid (CPA) dapat diberikan secara oral ataupun intravenas.

Siklofosfamid oral diberikan dengan dosis 2-3 mg/kgbb/hari dalam dosis tunggal

selama 3 – 6 bulan. Siklofosfamid intravena diberikan dengan dosis 500 – 750

mg/ m2LPB yang dilarutkan dalam 250 mL laruan NaCl 0,9% selama 2 jam

dengan interval 1 bulan (total durasi adalah 6 bulan). Efek toksisitas CPA terjadi

apabila dosis total kumulatif mencapai ≥200-300 mg/kgbb.(1)

Efek samping dari CPA adalah mual, muntah, depresi sumsum tulang,

alopesia, sistitis hemoragik, azospermia, dan dalam jangka panjang dapat

menyebabkan keganasan.(1) Pemberian CPA secara oral dengan dosis selama 3

bulan mempunyai dosis total 180 mg/kgbb, dan dosis ini aman bagi anak.(10)

Untuk meminimalkan efek samping, CPA diberikan secara oral dengan dosis

3mg/kg/hari sebagai dosis tunggal selama 8 minggu bersamaan dengan

pengurangan prednisolon dan dengan alternatif dihentikan. Dosis kumulatif oral

mencapai 168 mg/kg, sehingga masih aman digunakan.(14)

 20

II.1.9 Klasifikasi Umur

Berdasarkan Departemen Kesehatan Republik Indonesia tahun 2009,

kategori umur sebagai berikut.(45)

Tabel 2. Kategori Umur

Massa Tahun
Balita 0-5
Kanak – kanak 5-11
Remaja awal 12-16
Remaja akhir 17-25
Dewasa awal 26-35
Dewasa akhir 36-45
Lansia awal 46-55
Lansia akhir 56-65
Manula ≥ 65
II.2 Landasan Teori

Pada umumnya sindrom nefrotik idiopatik pada anak – anak disebabkan

oleh sindrom nefrotik kelainan minimal. Sekitar 80 – 90% mengalami remisi total

pada pengobatan steroid 8 minggu. Namun, 70% mengalami relaps, setengahnya

akan menjadi relaps sering dan dependen steroid. (46,47) Relaps sering adalah relaps

≥ 2x dalam 6 bulan pertama setelah respons awal atau ≥ 4x dalam periode 1 tahun.
(1)
Pemberian siklofosfamid (CPA) pada pasien sindrom nefrotik relaps sering atau

dependen sterod, dapat mengurangi relaps.(48) Penelitian sebelumnya menunjukan,

bahwa dengan CPA tingkat kekambuhan (relaps) lebih rendah dan periode bebas

kambuh lebih lama.(49,50)

Obat – obatan yang dapat digunakan untuk mengatasi sindrom nefrotik

adalah kortikosteroid, levamisol, siklofosfamid oral, klorambusil, mekloretamin,

dan siklosporin. Dari beberapa obat tersebut, siklofosfamid oral diketahui

memiliki kemampuan yang efektif untuk mengatasi sindrom nefrotik. Efektivitas

 21

dari beberapa penggunaan obat tersebut dilihat dari kejadian relaps pada pasein. (51)

Penelitian lain menyebutkan bahwa siklofosfamid oral memberikan efektivitas

lebih rendah dibandingkan siklofosfamid intravena dalam mencegah kejadian

relaps.(14)

Pada rute intravena menunjukkan adanya pencapaian yang lebih banyak

proteinuria bebas per harinya daripada rute oral.(52) Namun, pada penelitian lain

juga menyebutkan bahwa tidak ada perbedaan efikasi dalam mempertahankan

remisi berkelanjutan pada CPA oral maupun intravena. Namun, dengan adanya

pemberian intravena akan lebih mudah diandalkan dengan mempertimbangkan

kepatuhan pasien.(14) Jika dilihat dari efek samping, maka CPA intravena

memiliki efek samping yang jauh lebih kecil dari pada CPA oral.(53)

Berdasarkan penelitian sebelumnya, penggunaan siklofosfamid dengan

membandingkan secara oral dosis 3 mg/kg/hari dengan durasi 8 minggu dan

siklofosfamid secara intravena 500 mg/m2/bulan dengan durasi 6 bulan. Dilihat

dari kejadian relaps, dengan hasil follow up dalam 1 tahun terjadinya relaps 40%

(oral) dan 39,9% (intravena). Kemudian, dengan hasil follow up dalam 5 tahun

terjadinya relaps 76,4% (oral) dan 73,6% (intravena). Selain itu, dengan

pengobatan CPA secara iv dapat digunakan sebagai pertimbangan kepatuhan

pasien.(14)

II.3 Kerangka Konsep Penelitian

Adapun kerangka konsep dari penelitian ini adalah:

Pasien anak dengan

Kejadian
Sindrom Nefrotik idiopatik
relaps
yang menggunakan
siklofosfamid dirawat di
RSUD dr. Soedarso
Pontianak
 22

Regimen
pengobatan (oral
dan intravena)
Kadar proteinuria

II.4 Hipotesis

Adapun hipotesis dalam penelitian ini adalah:

1. Jika H0 ditolak dan H1 diterima, maka terdapat perbedaan keefektivitasan

pengobatan siklofosfamid (CPA) oral dan intravena dengan melihat

kejadian relaps pada pasien anak sindrom nefrotik idiopatik.

2. Jika H0 diterima dan H1 ditolak, maka tidak terdapat perbedaan

keefektivitasan pengobatan siklofosfamid (CPA) oral dan intravena

dengan melihat kejadian relaps pada pasien anak sindrom nefrotik

idiopatik.

3.
 BAB III

METODELOGI PENELITIAN

III.1 Desain Penelitian

Penelitin ini merupakan penelitian observasional dengan rancangan

penelitian potong lintang (cross sectional) yang bersifat deskriptif. Pengumpulan

data dilakukan secara retrospektif menggunakan data rekam medis pasien sindrom

nefrotik idiopatik dengan pengobatan siklofosfamid di RSUD dr. Soedarso

Pontianak periode April 2017 sampai April 2018.

III.2 Alat dan Bahan

III.2.1 Alat

Alat yang digunakan dalam penelitian ini adalah alat tulis dan laptop

dengan aplikasi microsoft excel dan aplikasi SPSS (Statistical Package for the

Social Science).

III.2.2 Bahan

Bahan yang digunakan dalam penelitian ini adalah data rekam medis

pasien.

III.3 Lokasi dan Waktu Penelitian

III.3.1 Lokasi

Penelitian ini dilakukan di RSUD dr.Soedarso Pontianak.

III.3.2 Waktu Penelitian

Penelitian dilakukan pada November 2018 – Januari 2019. Adapun jadwal

penelitian dapat dilihat pada tabel 3.

23
 24

Tabel 3. Jadwal Penelitian

Bulan
Sept November Desember Januari Februari
Kegiatan Okto
emb 2018 2018 2019 2019
ber
er
2018
2018 1 2 3 4 1 2 3 4 1 2 3 4 1 2 3 4
Penyusunan
Proposal                                    
Seminar
Proposal                                    
Pengumpulan
Data                                    
Pengelolahan
Data                                    
Penyusunan
Laporan                                    
Pelaporan
Hasil                                    
III.4 Populasi dan Sampel
III.4.1 Populasi

Populasi dalam penelitian ini adalah pasien dengan sindrom nefrotik

idiopatik di RSUD dr. Soedarso Pontianak.

III.4.2 Sampel

Sampel dalam penelitian ini adalah pasien anak sindrom nefrotik idiopatik

dengan usia kurang dari 14 tahun di RSUD dr. Soedarso Pontianak. Pasien yang

memenuhi kriteria inklusi dan tidak memenuhi kriteria eksklusi. Pengambilan

sampel dilakukan secara purposive sampling yaitu teknik pengambilan sampel

yang memenuhi kriteria inklusi.

 25

Kriteria inklusi:

1. Rentang usia kurang dari umur 14 tahun.

2. Pasien yang didiagnosis sindrom nefrotik tipe idopatik.

3. Pasien yang telah mendapatkan pengobatan pertama dengan

kortikosteroid.

4. Pasien yang mendapatkan pengobatan siklofosfamid secara oral selama 3

bulan.

5. Pasien yang mendapatkan pengobatan siklofosfamid secara intravena

selama 6 bulan.

Kriteria eksklusi:

1. Pasien sindrom nefrotik didiagnosis tipe kongenital atau sekunder akibat

penyakit sistemik

2. Pasien sindrom nefrotik idiopatik yang memiliki data tidak lengkap

3. Pasien dengan diagnosis sensitif kortikosteroid.

4. Pasien dengan kegagalan organ atau penyakit infeksi berat

III.5 Besaran Sampel

Besaran sampel penelitian ini ditentukan dengan rumus besar sampel

analitis kategorik tidak berpasangan sebagai berikut:

(Z2PQ + ZP1Q1 + P2Q2)2

N1 = N2 =

(P1 – P2)²

Keterangan:

Z: derivat baku alfa

 26

Z: derivat baku beta

P2: Proporsi pada kelompok yang sudah diketahui nilainya.

Q2: 1- P2

P1: Proporsi pada kelompok yang nilainya merupakan judgement peneliti

Q1: 1- P1

P1 – P2: Selisih proporsi minimal yang dianggap bermakna

P: Proporsi total = (P1 + P2)/2

Q: 1-P

III.6 Definisi Operasional

Tabel 4. Definisi Operasional

Variabel Definisi Cara pengukuran Skala

Sindrom Sindrom yang tidak Terdapat beberapa Nominal

nefrotik diakibatkan oleh definisi/batasan yang digunakan

idiopatik penyakit sistemik pada sindrom nefrotik antara lain:

maupun secara (1)

kongenital dengan Remisi: proteinuria negatif atau

gejala proteinuria trace (proteinuria

masif <4mg/m2LPB/jam) 3 hari berturut

(>40mg/m2LPB/jam – turut dalam 1 minggu.

atau 50 mg/kg/hari Relaps: proteinuria ≥2+

atau rasio (proteinuria >40mg/m2LPB/jam) 3

protein/kreatin pada hari berturut – turut dalam 1

urin sewaktu >2 minggu.

mg/mg atau Relaps jarang: relaps kurang dari

 27

dipstik≥2+), 2x dalam 6 bulan pertama setelah

hipoalbuminemia respons awal atau kurang dari 4x

(<2,5 g/dL), edema, per tahun pengamatan.

dan Relaps sering (frequent relaps):

hiperkolesterolemia relaps ≥2x dalam 6 bulan pertama

>200 mg/dL. setelah respons awal atau ≥4x

dalam periode 1 tahun.

Dependen steroid: relaps 2x

berurutan pada saat dosis steroid

diturunkan (alternating) atau

dalam 14 hari setelah pengobatan

dihentikan.

Resisten steroid: tidak terjadi

remisi pada pengobatan prednison

dosis penuh (full dose)

2mg/kgbb/hari selama 4 minggu.

Sensitif steroid: remisi terjadi

pada pemberian prednison dosis

penuh selama 4 minggu.

Umur Umur pasien ketika Sesuai tertulis dalam rekam Interval

didiagnosis sindrom mendis

nefrotik.
Relaps Kadar proteinuria Sesuai tertulis dalam rekam Nominal

≥2+ (proteinuria mendis

 28

>40mg/m2LPB/jam)

3 hari berturut –

turut dalam 1

minggu.
Regimen CPA diberikan Sesuai tertulis dalam rekam Interval

Pengobata peroral dengan mendis

n dosis 2-3

mg/kgbb/hari dalam

dosis tunggal

selama 3 bulan

CPA intravena

diberikan dengan

dosis 500 – 750 mg/

m2LPB yang

dilarutkan dalam

250 mL laruan

NaCl 0,9% selama

2 jam dengan

interval 1 bulan

(total durasi adalah

6 bulan)
III.7 Jalannya Penelitian

III.7.1 Metode Pengumpulan Data

 29

Pengumpulan data dilakukan dibagian rekam medik di RSUD dr. Soedarso

Pontianak. Pengumpulan data dimulai dengan penelusuran data rekam medik

pasien anak sindrom nefrotik yang sesuai dengn kriteria inklusi.

III.7.2 Tahapan Penelitian

Peneliti mengajukan permohonan persetujuan untuk melakukan penelitian di

RSUD dr. Soedarso Pontianak

Permohonan izin dari RSUD dr. Soedarso Pontianak untuk mengetahu jumlah
pasien anak dengan diagnosis sindrom nefrotik tahun 2017

Proses pengambilan data dilakukan dengan melihat data rekam medik pasien
anak dengan sindrom nefrotik di RSUD dr.Soedarso Pontianak

Peneliti melakukan pengolahan data dengan menggunakan Microsoft excel

Pembahasan

Kesimpulan dan saran

III.8. Analisis Data

Analisis data dilakukan dengan metode analisis deskriptif, yaitu

menganalisis data dengan cara mendeskripsikan atau menggambarkan data yang

telah terkumpul kemudian dilakukan perbandingan keefektivitasan siklofosfamid

(CPA) secara oral dan intravena pada pasien anak dengan sindrom nefrotik

idiopatik.

III.9 Etika Penelitian

 30

Pengambilan data pada penelitian dilakukan melalui persetujuan dari

RSUD dr. Soedarso Pontianak sebagai tempat dilakukannya penelitian. Peneliti

menyerahkan surat izin penelitian dari Fakultas Kedokteran Universitas

Tanjungpura ke Tata Usaha atau bagian administrasi RSUD dr. Soedarso

Pontianak. Peneliti menjamin kerahasiaan data pribadi subjek penelitian.

 31

DAFTAR PUSTAKA

1. Trihono PP, Alatas H, Tambunan T, Pardede SO. Konsensus tata laksana

sindrom nefrotik idiopatik pada anak. 2nd ed. Unit Kerja Koordinasi

Nefrologi Ikatan Dokter Anak Indonesia. Jakarta; 2012. 72-80 p.

2. Bagga A, Mantan M. Nephrotic syndrome in children. J Med Res. 2005;

3. Banh T, Shamsy N, Patel V, Ristovska J, Borges K, Sibbald C, et al. Ethnic

differences in incidence and outcomes of childhood nephrotic syndrome.

Clin J Am Soc Nephrol. 2016;11(10).

4. Wirya I, Alatas H, Tambunan T, Trihino P, Pardede S. Buku ajar nefrologi

anak. 2nd ed. Jakarta: FKUI; 2009. 381-421 p.

5. Prodjosudjadi W. Buku ajar ilmu penyakit dalam. Sudoyo A, Setiyohadi B,

Alwi I, Simadibrata M, Setiati S, editors. Jakarta: Interna Publishing; 2006.

6. Davin J-C, Rutjes NW. Nephrotic Syndrome in Children: From Bench to

Treatment. Int J Nephrol. 2011;1.

7. Betz, Cecily L, Sowden, Linda L. Pediatrik. 5th ed. Jakarta: EGC; 2009.

8. Bagga A, Sinha A, Gulati A. Steroid resistant nephrotic syndrome. Dalam:

Protocols in Pediatric Nephrology. 1st ed. New Dehli: CBS Publishers &

Distributors; 2012. 97-104 p.

9. Dincel N, Yilmaz E. The long-term outlook to final outcome and steroid

treatment results in children with idiopathic nephrotic syndrome. J Ren

Fail. 2015;37(8).

10. Latta K, Schnakenburg V, Ehrich JHH. A meta-analysis of cytotoxic

 32

treatment for frequently relapsing nephrotic syndrome in children. Pediatr

Nephrol. 2001;271–82.

11. Vester U, Kranz B, Zimmermann S, Hoyer PF. Cyclophosphamide in

steroid-sensitive nephrotic syndrome: Outcome and outlook. Pediatr

Nephrol. 2003;18(7):661–744.

12. Podracka L, Boor A, Sasinka M. Cyclosporin A versus cyclophosphamide

in the treatment of nephrotic syndrome in children. Cas Lek Ces.

2008;147(1).

13. Tarshish P, Tobin J, Bernstein J, Edelmann C. Cyclophosphamide does not

benefit patients with focal segmental glomerulosclerosis. A report of the

International Study of Kidney Disease in Children. Pediatr Nephrol.

1996;10(5).

14. Abeyagunawardena S, Jayaweera A, Thalgahagoda R, Karunadasa U,

Trompeter R, Abeyagunawardena A. Intravenous pulsed vs oral

cyclophophamide therapy in steroid dependant nephrotic syndrome. Sri

Lanka J Child Heal [Internet]. 2017;46(4). Available from:

http://link.springer.com/10.1007/s00467-006-0236-x

15. Guyton, Hall. Buku ajar fisiologi kedokteran. II. Jakarta: EGC; 2007.

16. Pearce, Efelin. Anatomi dan fisiologi untuk para medis. Jakarta: PT.

Gramedia Pustaka Umum; 2006.

17. Syaifuddin. Anatomi fisiologi untuk siswa perawat. Jakarta: EGC; 1997.

18. Snell, Richard S. Anatomi klinik untuk mahasiswa kedokteran. Jakarta:

EGC; 2006.
 33

19. Gibson, John. Fisiologi dan anatomi modern untuk perawat. 2nd ed.

Jakarta: EGC; 2013.

20. Noone D, Iiijima K, Parekh R. Idiophatic nephrotic syndrome in children.

Lancet. 2018;392(10141).

21. Niauder. Pediatric nephrology. 5th ed. Avner E, Harmon W, Niaudet P,

editors. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2004. 545-73 p.

22. Gordillo R, Spitzer A. The nephrotic syndrome. Pediatr Rev. 2009;30(3).

23. Consensus statement on management and audit potential for steroid

responsive nephrotic syndrome. Report of a Workshop by the British

Association for Paediatric Nephrology and Research Unit, Royal College of

Physicians. Vol. 70, Arch Dis Child. 1994.

24. Consensus statement on management of steroid sensitive nephrotic

syndrome. 2001.

25. Alatas H, Tambunan T, Trihono P, Pardede S. Konsensus tata laksana

sindrom nefrotik idiopatik pada anak. Jakarta: Unit Kerja Koordinasi

Nefrologi IDAI; 2005.

26. Chanchlani R, Parekh R. Ethnic differences in childhood nephrotic

syndrome. Front Pediatr. 2016;4(39).

27. Dossier C, Lapidus N, Bayer F, Leclerc S, Boyer O, Pontual D, et al.

Epidemiology of idiopathic nephrotic syndrome in children: endemic or

epidemic? Pediatr Nephrol. 2016;31(12).

28. Kinney P, Feltbower R, Brocklebank J, Fitzpatrick M. Time trends and

ethnic patterns of childhood nephrotic syndrome in Yorkshire, UK. Pediatr

 34

Nephrol. 2001;16(12).

29. Eddy A, Symons J. Nephrotic syndrome in childhood. Lancet.

2003;362(9384).

30. Trachtman H, Sampson M, Sethna C, Gipson D. Core concepts in

parenchymal kidney disease. Feryenza F, Lin J, Sethi S, Singh A, editors.

New York: Springer Science & Business Media; 2013. 23-24 p.

31. Zhao Q, Yadav AK, Lu H. The long-term outcome of cyclophosphamide

oral versus intravenous in chineses children with steroid dependent

nephrotic syndrome. World J Pharm Media Res. 2018;4(2):48–52.

32. Nurarif, Kusuma. Aplikasi asuhan keperawatan berdasarkan diagnosis

medis. Revisi. Yogyakarta: Mediaction Publishing; 2013.

33. Setiati S, Alwi I, Sudoyo A, Simadibrata M, Setiyahadi B, Syam A. Ilmu

penyakit dalam. VI. Jakarta: Interna Publishing; 2014. 2082-2086, 2088 p.

34. Shalhoub R. Pathogenesis of lipoid nephrosis: a disorder of T-cell function.

Lancet. 1974;7(2).

35. Winston W, WHJV L. Do circulating factors play a role in the pathogenesis

of minimal change nephrotic syndrome? Pediatr Nephrol. 1989;3(3).

36. Seigneux D, Martin P. Management of patients with nephrotic syndrome.

Swiss Med Wkly. 2009;139(29–30).

37. Lee JS. Albumin for end-stage liver disease. Korean J Intem Med.

2012;27(1).

38. Lin J. Chronic kidney disease. 6th ed. Los Angeles: Henry Ford Health

System; 2011. 24-25 p.

 35

39. Trihono P, Alatas H, Tambunan T, Pardede S. Konsensus tata laksana

sindrom nefrotik idiopatik pada anak. Jakarta: Badan Penerbit IDAI; 2008.

40. Wirya I. Sindrom nefrotik. Kedua. Jakarta: Balai Penerbit FKUI; 2004.

381-426 p.

41. Novina, Gurnida DA, Sekarwana N. Korelasi kadar albumin serum dengan

persentase edema pada anak penderita sindrom nefrotik dalam serangan.

MKB. 2014;47(1).

42. Cyclophosphamide obat apa? [Internet]. Available from:

https://hellosehat.com/obat/cyclophosphamide/

43. Bagga A, Hari P, Moudgil A, Jordan S. Mycophenolate mofetil and

prednisolone therapy in children with steroid-dependent nephrotic

syndrome. Am J Kidney Dis. 2003;42(6).

44. Shah K, Ohri A, Ali U. A randomized controlled trial of intravenous versus

oral cyclophosphamide in steroid-resistant nephrotic syndrome in children.

Indian J Nephrol. 2017;27(6).

45. Depkes RI. Profil kesehatan indonesia. Jakarta: Departemen Kesehatan

Republik Indonesia; 2009.

46. International Study of Kidney Disease in Children. The primary nephrotic

syndrome in children. J Pediatr. 1978;

47. International Study of Kidney Disease in Children. The primary nephrotic

syndrome in children. Identification of patients with minimal change

nephrotic syndrome from initial response to prednisone. J Pediatr. 1980;

48. Yoshioka K, Ohashi Y, Sakai T, Ito H, Yoshikawa N, Nakamura H, et al. A

 36

multicenter trial of mizoribine compared with placebo in children with

frequently relapsing nephrotic syndrome. Kidney Int. 2000;58(1).

49. Indian Society of Pediatric Nephrology. Management of steroid resistant

nephrotic syndrome. Indian Pediatr [Internet]. 2009;46. Available from:

http://eutils.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/eutils/elink.fcgi?

dbfrom=pubmed&id=19179716&retmode=ref&cmd=prlinks

%5Cnpapers2://publication/uuid/452B384A-C97A-4A88-B311-

A1EA9A491B7D

50. Ponticelli C, Edefonti A, Ghio L, Rizzoni G, Rinaldi S, Gusmano R, et al.

Cyclosporin versus cyclophosphamide for patients with steroid-dependent

and frequently relapsing idiopathic nephrotic syndrome: a multicentre

randomized controlled trial. Nephrol Dial Transpl. 1993;8(12).

51. Gulati S, Pokhariyal S, Sharma RK, Elhence R, Kher V, Pandey CM, et al.

Pulse cyclophosphamide therapy in frequently relapsing nephrotic

syndrome. Nephrol Dial Transplant. 2001;16(10).

52. Balaji BS, Ayyappan C. Analysis of the efficacy of cyclophosphamide in

frequently relapsing and steroid dependent nephrotic syndrome. Int J Sci.

2017;5(2).

53. Sumegi V, Haszon I, Bereczki C, Papp F, Turi S. Long-term follow-up

after cyclophosphamide and cyclosporine-A therapy in steroid-dependent

and -resistant nephrotic syndrome. Pediatr Nephrol. 2008;23(7).