Kelompok 4 - Suspensi Nistatin Revisi

PENGEMBANGAN OBAT SUSPENSI ORAL NISTATIN
Disusun Untuk Memenuhi Salah Satu Tugas Mata Kuliah Farmasi Industri
Dosen Pengampu: apt. Yuni Anggraeni, M.Farm.
Disusun oleh:
Kelompok 4
Agnia Firdayanti Sugandi 41221097100042

Afifah Amatullah 41221097100045
Aliyah Amanda Tuasikal 41221097100048
Bunga Luthfia Firdani 41221097100055
Ilmi Nurul Azkia 41221097100065
Normi 41221097100069
Ratu Eka Anggraeni 41221097100074
Eky Bagus Wahyudi 41221097100093
Intan Nur Fauziah 41221097100097
Dwiki Arifian Nugroho 41221097100099
Siti Nuraisah 41221097100101
Windy Amelia 41221097100108
PROGRAM STUDI PROFESI APOTEKER

FAKULTAS ILMU KESEHATAN
UNIVERSITAS ISLAM NEGERI SYARIF HIDAYATULLAH
JAKARTA
2023
DAFTAR ISI
DAFTAR ISI.............................................................................................................................ii
BAB I PRODUCT DESIGN BRIEF........................................................................................ 1
1.1 Perusahaan Inovator PT Apex pharma ........................................................................ 1
1.1.1 Visi Perusahaan.................................................................................................... 1
1.1.2 Misi perusahaan ................................................................................................... 1
1.2 Sediaan Suspensi ......................................................................................................... 1
1.3 Profil Obat Inovator .................................................................................................... 2
1.4 Profil Pengembangan Obat Baru ................................................................................. 2
BAB II ....................................................................................................................................... 4
PREFORMULASI, FORMULA DAN PRODUKSI SKALA .............................................. 4
LABORATORIUM.................................................................................................................. 4
2.1 Preformulasi ................................................................................................................ 4
2.2 Formulasi Produk Originator dan Produk Me Too .................................................... 16
2.2.1 Formula Produk Originator ................................................................................ 16
2.2.2 Formula Rancangan Produk Me Too ................................................................. 17
2.2.3. Alasan Pemilihan Bahan .................................................................................... 18
2.3 Perhitungan Bahan dan Prosedur Skala Lab ............................................................. 21
2.3.1 Perhitungan Bahan ............................................................................................. 21
2.3.2 Prosedur Pembuatan Suspensi Oral Nistatin Skala Laboratorium ..................... 27
2.4 Evaluasi Sediaan ....................................................................................................... 28
2.4.1 Uji Stabilitas Fisik.............................................................................................. 28
2.4.2 Uji Stabilitas Kimia............................................................................................ 30
2.4.3 Uji Stabilitas Biologi.......................................................................................... 34
2.5 Spesifikasi Produk ..................................................................................................... 37
2.6 Kemasan .................................................................................................................... 39
2.6.1 Kemasan Primer ................................................................................................. 39
2.6.2 Label .................................................................................................................. 39
2.6.3 Kemasan Sekunder............................................................................................. 40
2.6.4 Kemasan Tersier ................................................................................................ 40
2.7 Metode Analisa ......................................................................................................... 41
2.7.1 Metode Analisis Sediaan.................................................................................... 41
2.7.2 Validasi Metode Analisis ................................................................................... 41
BAB III RANCANGAN SKALA PILOT ........................................................................... 44
ii
3.1 Formula dan Perhitungan Skala Pilot ........................................................................ 44
3.2 Bagan Alur Produksi ................................................................................................. 46
3.3 Evaluasi Mutu Produksi ............................................................................................ 48
3.4 Sarana Dan Prasarana ................................................................................................ 49
3.4.1 Ruang Produksi (PPOP CPOB. 2012 dan CPOB. 2018) ................................... 49
3.4.2 Alat Produksi ..................................................................................................... 55
3.5 Uji Stabilitas .............................................................................................................. 57
3.6 Uji BABE .................................................................................................................. 59
3.7 Master Batch ............................................................................................................. 62
3.8 Rencana Registrasi Obat ........................................................................................... 71
3.8.1 Tatalaksana Registrasi ....................................................................................... 72
3.8.2 Nomor Registrasi Obat ...................................................................................... 76
3.8.3 Nomor Batch ...................................................................................................... 76
3.8.4 Harga Eceran Tertinggi ...................................................................................... 76
3.8.5 Penggolongan Obat ............................................................................................ 77
DAFTAR PUSTAKA ............................................................................................................. 78
LAMPIRAN............................................................................................................................ 80
iii
BAB I
PRODUCT DESIGN BRIEF
1.1 Perusahaan Inovator PT Apex pharma

P.T Apex pharma merupakan perusahaan manufaktur yang bergerak dibidang
farmasi. Perusahaan ini berdiri pertama kali pada tahun 1984 oleh Irwan Sastrotanojo.
PT Apex pharma memiliki kantor pusat yang berada pada jalan raya Serang Desa
Bunder Cikupa Tangerang. Pada bulan mei 1992 P.T Apex pharma mulai beroperasi
membuat berbagai macam sediaan obat salah satunya sediaan oral.
Setelah beroperasi selama 3 tahun P.T Apex pharma memperoleh sertifikat
CPOB (Cara Pembuatan Obat yang Baik) dari BPOM, dimana sertifikat CPOB ini
memastikan P.T Apex pharma menghasilkan produk yang berkualitas dan mutu
terbaik, serta akan meningkatan kepercayaan konsumen terhadap produk-produk yang
dihasilkan oleh P.T Apex pharma.
Operasi skala nasional PT Apex pharma sebagai industri yang memiliki
integritas tinggi. Kami berkomitmen untuk terus meningkatkan produk yang
berkualitas melalui produsen farmasi yang menjangkau seluruh lapisan masyarakat.
1.1.1 Visi Perusahaan
Menjadikan perusahaan industri farmasi yang berintegritas di lapisan
masyarakat yang berfokus pada pengembangan me-too product.
1.1.2 Misi perusahaan
1. Berkomitmen menghasilkan produk farmasi yang berkualitas serta bermutu
melalui perkembangan yang inovatif bagi masyarakat Indonesia.
2. Mengolah perusahaan secara good corporate governance dan operational
excellence dengan sumber daya manusia yang profesional.
3. Berkomitmen melakukan setiap prosedur kerja sesuai dengan CPOB terbaru.
1.2 Sediaan Suspensi

Suspensi menurut farmakope VI adalah sediaan cair yang mengandung
partikel padat tidak larut yang terdispersi dalam fase cair. Suspensi oral adalah
sediaan cair mengandung partikel padat yang terdispersi dalam pembawa cair dengan
bahan pengaroma yang sesuai, dan ditujukan untuk penggunaan oral.
Oral candidiasis atau dikenal dengan kandidiasis mulut adalah salah satu
infeksi oportunis dalam rongga mulut. Penyebab utama dari terbentuknya lesi ini
1
2
adalah jamur Candida albicans. Dalam mengobati kandidiasis oral, obat yang sering
digunakan adalah nystatin. Nystatin adalah membrane-active polyene macrolide yang
diproduksi oleh strain Streptomyces noursei yang dapat tersedia dalam berbagai
bentuk, seperti suspensi oral, krim topikal, dan pastille oral. Nistatin oral merupakan
terapi profilaksis alternatif yang lebih murah dan tidak diabsorpsi (bersifat lokal)
sehingga tidak menimbulkan efek samping sistemik gangguan hati.
1.3 Profil Obat Inovator
Nama Merk Nystatin Oral Suspension
Asal Pabrik Lannett Company. Inc.
Nama Zat Aktif Nystatin
Indikasi Pengobatan jamur kandidiasis pada rongga mulut
Dosis Bayi : 2 mL (200.000 unit) 4x sehari menggunakan alat penetes

Anak dan dewasa : 4-6 mL (400.000-600.000 unit) 4x sehari
Rute Pemberian Oral
Bentuk sediaan Suspensi 100.000 unit/1 mL, 60 mL
Kemasan primer Botol kaca
Kemasan Box dus

sekunder
Komposisi Nystatin, Alcohol, Carboxymethylcellulose Sodium, Glycerin,

formula Methylparaben, Propylparaben, Water, Saccharin Sodium,
Sodium Citrate, Sucrose, Anhydrous Citric Acid
Sumber https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/search.cfm?labeltype=al
l&query=nystatin+oral+suspension
1.4 Profil Pengembangan Obat Baru
Nama Merk Ministan
Nama Zat Aktif Nystatin
Indikasi Pengobatan jamur kandidiasis pada rongga mulut
Dosis Bayi : 2 mL (200.000 unit) 4x sehari menggunakan alat penetes

Anak dan dewasa : 4-6 mL (400.000-600.000 unit) 4x sehari
Rute Pemberian Oral
Bentuk sediaan Suspensi 100.000 unit/1 mL, 15 mL

3
Kemasan primer Botol kaca
Kemasan Box dus

sekunder
Komposisi Nystatin, Alcohol, Carboxymethylcellulose Sodium, Glycerin,

formula Methylparaben, Propylparaben, Anhydrous Citric Acid,
Saccharin Sodium, Sodium Citrate, Sucrose, Sunset yellow,
Orange flavour dan Purified Water.
Proses Produksi Mengikuti kaidah CPOB untuk produk suspensi
Target Pasar Seluruh wilayah Indonesia
Target Mengembangkan rasa dan warna baru yang lebih menarik

Pengembangan
BAB II
PREFORMULASI, FORMULA DAN PRODUKSI SKALA
LABORATORIUM
2.1 Preformulasi
Nistatin adalah zat atau campuran dua atau lebih zat, dihasilkan oleh biakan
Streptomyces noursei Brown et al. (Familia Streptomycetaceae). Mempunyai potensi
tidak kurang dari 4400 unit. Nistatin FI per mg, bila ditujukan untuk pemakaian dalam
bentuk suspensi oral tidak kurang dari 5000 unit Nistatin FI per mg (FI VI, 2020).
Nystatin adalah obat antijamur yang yang diindikasikan untuk pengobatan infeksi
jamur, seperti kandidiasis usus dan kandidiasis oral. Obat ini memiliki mekanisme
kerja mengganggu permeabilitas dinding sel dengan mengikat sterol, terutama
ergosterol, dalam membran sel jamur, sehingga memungkinkan kebocoran isi seluler
jamur. Pemberian nistatin oral suspensi diberikan dengan asumsi bahwa keberadaan
koloni Candida pada permukaan mukosa oral harus dilakukan secara mekanis, dan hal
ini diberikan juga sebagai tindakan untuk meningkatkan oral hygiene pasien.
Mekanisme aksi nistatin ini dimulai segera setelah berkontak dengan koloni Candida.
Nistatin tidak diabsorbsi pada saluran gastrointestinal ketika diberikan secara oral,
penggunaan nistatin secara topikal merupakan rute pemberian yang paling umum
dalam kedokteran gigi, karena paparan sistemik minimal. Nistatin memiliki sedikit
efek samping dan tidak ada interaksi obat yang dilaporkan, sehingga tetap merupakan
pilihan perawatan.
a. Nystatin
Struktur kimia
Rumus Empiris C47H75NO17

BM 926,09
4
5
Pemerian Serbuk berwarna kuning hingga cokelat muda; berbau biji-

bijian; higroskopik, dan dapat terpengaruh bila terpapar cahaya,
panas dan udara dalam waktu lama.
Kelarutan Sangat sukar larut dalam air; sukar hingga agak sukar larut
dalam etanol, dalam metanol, dalam n-propanol, dan dalam n-
butanol; tidak larut dalam kloroform, dalam eter dan dalam
benzen.
pH Antara 6,0 dan 8,0; lakukan penetapan menggunakan suspensi
3%.
Kandungan Nistatin A1 tidak kurang dari 85%; cemaran lain tidak lebih dari
4,0%
Penyimpanan Dalam wadah tertutup rapat, tidak tembus cahaya.
Pustaka Depkes RI. 2020. Farmakope Indonesia Edisi VI. Jakarta:
Departemen Kesehatan RI. Hal. 1273-1274
b. Alcohol
Struktur kimia
Rumus Empiris C2H6O

BM 46.07
Pemerian Alkohol adalah cairan bening, tidak berwarna mudah menguap
dengan sedikit, bau khas dan rasa terbakar
Kelarutan Larut dengan kloroform, eter, gliserin, dan air
(dengan kenaikan suhu dan penyusutan volume).
Inkompabilitas Dalam kondisi asam, larutan etanol dapat bereaksi kuat dengan
bahan pengoksidasi. Campuran dengan alkali dapat
menggelapkan warnanya karena reaksi dengan jumlah residu
aldehida. Garam organik atau akasia dapat diendapkan dari
larutan berair atau dispersi. Larutan etanol juga tidak cocok
dengan aluminium wadah dan dapat berinteraksi dengan
beberapa obat
Stabilitas Larutan etanol berair dapat disterilkan dengan autoklaf atau
dengan penyaringan dan.
Kegunaan Pengawet antimikroba; desinfektan; penetran kulit; pelarut.
Penyimpanan Harus disimpan dalam wadah kedap udara, di tempat yang
sejuk
6
Pustaka Rowe, R. and Paul J. Weller. 2009. Handbook of

Pharmaceutical Excipients, 6th ed. London: The Pharmaceutical
Press. 17-20.
c. CMC Na. (Carboxymethylcellulose Sodium)
Struktur kimia
Rumus Empiris C8H16NaO8

BM 265.204
Pemerian Natrium karboksimetilselulosa berwarna putih hingga hampir
putih, tidak berbau, tidak berasa, butiran bubuk, bersifat
higroskopis setelah pengeringan.
Kelarutan Mudah terdispersi dalam air membentuk larutan koloida, tidak
larut dalam etanol, eter, dan pelarut organik lain.
Inkompabilitas Inkompatibel dengan larutan asam kuat dan dengan larutan
garam besi dan beberapa logam seperti aluminium, merkuri
dan zink juga dengan gom xanthan; pengendapan terjadi pada
pH dibawah 2 dan pada saat pencampuran dengan etanol
95%; Membentuk kompleks dengan gelatin dan pektin.
Stabilitas Larutan stabil pada pH 2-10, pengendapan terjadi pada pH
dibawah 2. Viskositas larutan berkurang dengan cepat jika pH
diatas 10. Menunjukan viskositas dan stabilitas maksimum
pada pH 7-9. Bisa disterilisasi dalam kondisi kering pada suhu
160 selama 1 jam, tapi terjadi pengurangan viskositas.
Kegunaan Coating agent; stabilizing agent; suspending agent; tablet dan
penghancur kapsul; pengikat tablet; zat penambah viskositas;
agen penyerap air.
Penyimpanan Harus disimpan dalam wadah tertutup baik di tempat yang
sejuk dan kering.
Pharmaceutical Excipients, 6th ed. London: The
7
Pharmaceutical Press. 118-122.
d. Gliserin
Struktur kimia
Rumus Empiris C3H8O3

BM 92.09
Pemerian Gliserin adalah cairan bening, tidak berwarna, tidak berbau,
kental, higroskopis; rasanya manis, kira-kira 0,6 kali lebih
manis dari sukrosa
Inkompabilitas Gliserin dapat meledak jika dicampur dengan oksidator kuat
seperti kromium trioksida, kalium klorat, atau kalium
permanganat. Dalam larutan encer, reaksi berlangsung lebih
lambat dengan beberapa produk oksidasi yang terbentuk.
Perubahan warna hitam dari gliserin terjadi dengan adanya
cahaya, atau kontak dengan seng oksida atau basa bismut nitrat.
Kontaminan besi dalam gliserin bertanggung jawab atas
penggelapan dalam warna campuran yang mengandung fenol,
salisilat, dan tanin. Gliserin membentuk kompleks asam borat,
asaasam gliseroborat, yaitu asam lebih kuat dari asam borat.
Stabilitas Gliserin bersifat higroskopis. Gliserin murni tidak rentan
terhadap oksidasi oleh atmosfer dalam kondisi penyimpanan
biasa, tetapi terurai pada pemanasan dengan evolusi akrolein
beracun. Campuran dari gliserin dengan air, etanol (95%), dan
propilen glikol stabil secara kimia. Gliserin dapat mengkristal
jika disimpan pada suhu rendah; itu kristal tidak meleleh sampai
dihangatkan hingga 20 oC.
Kelarutan Aseton Sedikit larut, Benzena Praktis tidak larut, Kloroform
Praktis tidak larut, Etanol (95%) Larut, Eter 1 dalam 500, Etil
asetat 1 dalam 11, Larut Metanol, Minyak Praktis tidak larut,
Larut Air.
Kegunaan pengawet antimikroba; cosolvent; emollient; humektan;
plasticizer; pelarut; bahan pemanis; agen tonisitas.
Penyimpanan Gliserin harus disimpan dalam wadah kedap udara, di tempat

yang sejuk dan kering tempat
8

Press. 283-286.
e. Metilparaben
Struktur kimia

BM 152.15
Pemerian Methylparaben sebagai kristal tidak berwarna atau kristal putih
bubuk. Tidak berbau atau hampir tidak berbau dan sedikit
terbakar mencicipi.
Inkompaktibilitas Inkompaktibilitas dengan zat seperti bentonit, magnesium
trisilikat, bedak, tragakan, natrium alginat, minyak atsiri,
sorbitol, atropi dan bereaksi dengan berbagai gula dan alkohol
gula
Stabilitas Larutan metilparaben berair pada pH 3–6 dapat disterilkan
dengan autoklaf pada 120 oC selama 20 menit, tanpa
dekomposisi. Larutan berair pada pH 3–6 stabil (kurang dari
10% dekomposisi) hingga sekitar 4 tahun pada suhu kamar,
sementara larutan berair pada pH 8 atau lebih tunduk pada
hidrolisis cepat (10% atau lebih setelah penyimpanan sekitar 60
hari pada suhu kamar)
Kelarutan Larut dalam 2 bagian etanol. Larut dalan 3 bagian Etanol
(95%). Larut dalam 6 bagian Etanol (50%). Larut dalam 10
bagian Eter. Larut dalam 60 bagian Gliserin. Minyak mineral
Praktis tidak larut. Larut dalam 200 Minyak kacang. Larut
dalam 5 bagian Propilen glikol. Larut dalam 400 bagian Air.
Larut dalam 50 bagian 50 oC air. Larut dalam 30 bagian 80oC
air.
Kegunaan Pengawet antimikroba
9
Penyimpanan Methylparaben harus disimpan dalam wadah tertutup rapat di

tempat yang sejuk dan kering.
Press. 441-445.
f. Propilparaben
Struktur kimia

BM 180.20
Pemerian Propylparaben terjadi sebagai putih, kristal, tidak berbau, dan
tidak berasa bubuk.
Inkompaktibilitas Inkompaktibilitas dengan zat seperti bentonit, magnesium
tisilikat, bedak, tragakan, natrium alginat, minyak atsiri,
sorbitol, atropi dan bereaksi dengan berbagai gula dan alkohol
gula
Stabilitas Larutan propilparaben encer pada pH 3–6 dapat disterilkan
dengan autoklaf, tanpa dekomposisi. Pada pH 3–6, encer solusi
stabil (dekomposisi kurang dari 10%) hingga sekitar 4 tahun
pada suhu kamar, sedangkan larutan pada pH 8 atau lebih
tunduk pada hidrolisis cepat (10% atau lebih setelah sekitar 60
hari pada suhu kamar)
Kelarutan Aseton Mudah larut, Larut dalam 1.1 bagian Etanol (95%), larut
dalan 5,6 bagian Etanol (50%), Eter Mudah larut, larut dalam
250 bagian Gliserin, larut dalam 3330 bagian Minyak mineral,
larut dalam 70 bagian Minyak kacang, larut dalam 3,9 bagian
Propilen glikol, larut dalam 110 bagian Propilen glikol (50%),
larut dalam 4350 bagian pada 15 oC, dalam 2500, dan dalam
225 bagian pada 80 o C air.
Kegunaan Pengawet antimikroba
Penyimpanan Propylparaben harus disimpan dalam wadah tertutup rapat di

10

Press. 596-599.
g. Anhydrous citric acid
Struktur kimia
Rumus Empiris C6H8O7.H2O

Kegunaan Agen pengasaman; Antioksidan; agen penyangga; agen
chelating; penambah rasa; Pengawet.
Pemerian Asam sitrat monohidrat terjadi sebagai kristal tidak berwarna
atau tembus cahaya, atau sebagai kristal putih, bubuk
efflorescent. Tidak berbau dan memiliki rasa asam yang kuat.
Struktur kristal bersifat ortorombik.
Kelarutan Kelarutan Larut 1 dalam 1,5 bagian etanol (95%) dan 1 dalam
kurang dari 1 bagian air; jarang larut dalam eter.
Inkompatibilitas Asam sitrat inkompatibilitas dengan kalium tartrat, alkali dan
alkali tanah karbonat dan bikarbonat, asetat, dan sulfida.
Ketidakcocokan juga termasuk zat pengoksidasi, basa, zat
pereduksi, dan nitrat. Ini berpotensi meledak dalam kombinasi
dengan nitrat logam. Pada penyimpanan, sukrosa dapat
mengkristal dari sirup dengan adanya asam sitrat.
Stabilitas asam sitrat monohidrat kehilangan air kristalisasi di udara
kering atau ketika dipanaskan hingga sekitar 40C. Ini sedikit
deliquescent di udara lembab.
Penyimpanan Bahan monohidrat atau anhidrat massal harus disimpan dalam
wadah kedap udara di tempat yang sejuk dan kering.
Press. 181-183
11
h. Sakarin Sodium
Struktur kimia
Rumus Empiris C7H4NNaO3S

C7H4NNaO3S 1/2H2O (84%)
C7H4NNaO3S 2H2O (76%)
BM 205.16
217.24
241.19
Pemerian Natrium sakarin berwarna putih, tidak berbau atau sedikit
aromatik, efflorescent, bubuk kristal. Rasanya sangat manis,
dengan sisa rasa logam atau pahit yang dapat terjadi pada
tingkat penggunaan normal terdeteksi oleh sekitar 25% dari
populasi. Aftertaste dapat ditutupi dengan mencampur sakarin
natrium dengan pemanis lainnya. Natrium sakarin dapat
mengandung jumlah air yang bervariasi.
Inkompaktibilitas Natrium sakarin tidak mengalami pencoklatan Maillard.
Stabilitas Natrium sakarin stabil di bawah kisaran normal kondisi
digunakan dalam formulasi. Hanya ketika terkena tinggi
suhu (125 oC) pada pH rendah (pH 2) selama lebih dari 1 jam
dekomposisi yang signifikan terjadi. 84% adalah yang paling
stabil bentuk sakarin natrium karena bentuk 76% akan
mengering lebih jauh di bawah kondisi sekitar. Solusi untuk
injeksi dapat disterilkan dengan autoklaf.
12
Kelarutan Larut dalan 102 bagian, larut dalam 50 bagian Etanol (95%),
larut dalam 3.5 bagian Propilen glikol, Propan-2-ol, Praktis
tidak larut, larut dalam 1.2 bagian Air.
Kegunaan Pemanis
Penyimpanan Natrium sakarin harus disimpan dalam wadah tertutup rapat di

tempat yang kering.
Press. 608-610.
i. Sodium citrate
Struktur kimia
Rumus Empiris C6H5Na3O7 2H2O

BM 294.10
Pemerian Natrium sitrat dihidrat terdiri dari tidak berbau, tidak berwarna,
monoklinik kristal, atau bubuk kristal putih dengan rasa garam
yang dingin. Meskipun sebagian besar farmakope menentukan
natrium itu sitrat adalah dihidrat, USP 32 menyatakan bahwa
natrium sitrat mungkin bahan dihidrat atau anhidrat.
Inkompaktibilitas Larutan berair sedikit basa dan akan bereaksi dengan asam zat.
Garam alkaloid dapat diendapkan dari airnya atau larutan hidro-
alkohol. Garam kalsium dan strontium akan menyebabkan
pengendapan sitrat yang sesuai. Ketidakcocokan lainnya
meliputi basa, zat pereduksi, dan zat pengoksidasi.
Stabilitas Natrium sitrat dihidrat adalah bahan yang stabil. Larutan berair
dapat disterilkan dengan autoklaf. Pada penyimpanan, larutan
berair dapat menyebabkan pemisahan kecil, partikel padat dari
kaca kontainer.
Kelarutan Larut dalam 1,5 bagian air, larut dalam 0,6 bagian air mendidih,
praktis tidak larut dalam etanol (95%).
Kegunaan Agen alkali; agen penyangga; zat pengemulsi; pengasingan
agen.
13
Penyimpanan Bahan curah harus disimpan dalam wadah kedap udara di

Rowe, R. and Paul J. Weller. 2009. Handbook of
Press. 640-642.
j. Sucrose
Struktur kimia

BM 342.30
Pemerian Sukrosa terjadi sebagai kristal tidak berwarna, seperti kristal
massa atau blok, atau sebagai bubuk kristal putih; tidak berbau
dan memiliki rasa manis.
Inkompaktibilitas Sukrosa bubuk mungkin terkontaminasi dengan jejak berat
logam, yang dapat menyebabkan ketidakcocokan dengan bahan
aktif, misalnya asam askorbat. Sukrosa juga dapat
terkontaminasi dengan sulfit dari proses pemurnian. Dengan
kandungan sulfit yang tinggi, perubahan warna dapat terjadi
pada tablet salut gula; untuk warna tertentu yang digunakan
dalam pelapisan gula, batas maksimum kandungan sulfit, yang
dihitung sebagai belerang, adalah 1 ppm. Di hadapan asam
encer atau pekat, sukrosa adalah dihidrolisis atau dibalik
menjadi dekstrosa dan fruktosa (gula invert). Sukrosa dapat
menyerang penutup aluminium.
Stabilitas Sukrosa memiliki stabilitas yang baik pada suhu kamar dan
sedang kelembaban relatif. Ini menyerap hingga 1%
kelembaban, yang dilepaskan setelah dipanaskan pada 90 oC.
Sukrosa menjadi karamel saat dipanaskan suhu di atas 160 oC.
larutan encer dapat disterilkan dengan autoklaf atau filtrasi.
14
Kelarutan Kloroform Praktis tidak larut, larut dalam 400 bagian Etanol,
larut dalam 170 bagian Etanol (95%), larut dalam 400 bagian
Propan-2-ol, larut dalam 0,5 bagian air, dan larut dalam 0,2
pada 100 oC bagian air.
Kegunaan Basis kembang gula; agen pelapis; bantuan granulasi;
suspending agent; bahan pemanis; pengikat tablet; pengencer
tablet dan kapsul; pengisi tablet; agen terapi; bahan penambah
viskositas.
Penyimpanan Bahan curah harus disimpan dalam wadah tertutup baik di
tempat yang sejuk dan kering
Rowe, R. and Paul J. Weller. 2009. Handbook of
Press. 703-706
k. Sunset Yellow
Struktur kimia
Rumus Empiris C16H10N2Na2O7S2

Sinonim E110; FD&C kuning #6; 6-hidroksi-5-[(4-sulfophenyl)
azo]-2-garam disodium asam naftalenasulfonat; 1-
psulfophenylazo-2-naphthol-6-garam disodium asam sulfonat;
orange kuning S.
Pemerian Serbuk kuning kemerahan. Di dalam larutan memberikan warna
orage terang.
Inkompaktibilitas Tidak kompatibel dengan asam askorbat, gelatin, dan glukosa.
Kelarutan Larut dalah 38.5 bagian aseton, larut dalam 333 etanol (75%),
larut dalam 5 bagian gliserin, larut dalam 45.5 bagian propilen
glikol, larut dalam 5 bagian propilen glikol (50%), larut dalam
5.3 pada suhu 25C, 28C air.
Kegunaan Pewarna

Press. 194-195.
15
l. Orange Flavour/Essence
Pemerian Cairan kuning, orange/kekuningan yang diperoleh dengan

teknik mekanik dari buah segar sweet orange citrus aurantium
var sinensis.
Inkompaktibilitas Tidak kompatibel dengan asam askorbat, gelatin, dan glukosa.
Kelarutan Mudah larut (1:7) dalam alcohol 90%
Kegunaan Flavouring agent (pemberi rasa dan aroma)
m. Air
Struktur kimia
Rumus Empiris H2O

BM 18.02
Pemerian Air adalah cairan bening, tidak berwarna, tidak berbau, dan
tidak berasa.
Inkompaktibilitas Dalam formulasi farmasi, air dapat bereaksi dengan obat dan
eksipien lain yang rentan terhadap hidrolisis (dekomposisi
dalam adanya air atau uap air) di sekitar dan ditinggikan suhu.
Air dapat bereaksi hebat dengan logam alkali dan dengan cepat
logam alkali dan oksidanya, seperti kalsium oksida dan
magnesium oksida. Air juga bereaksi dengan garam anhidrat
untuk membentuk hidrat dari berbagai komposisi, dan dengan
organik tertentu bahan dan kalsium karbida
Stabilitas Air secara kimiawi stabil di semua keadaan fisik (es, cair, dan
uap air).
Kelarutan Larut dengan sebagian besar pelarut polar.
Kegunaan Pelarut
Penyimpanan Air untuk keperluan tertentu harus disimpan dalam wadah yang
sesuai. Contohnya seperti Air bakteriostatik untuk injeksi
disimpan dalam wadah dosis tunggal dan dosis ganda,
sebaiknya dari Kaca Tipe I atau Tipe II, tidak lebih besar
16
berukuran lebih dari 30 mL.

Press. 766-770.
2.2 Formulasi Produk Originator dan Produk Me Too

2.2.1 Formula Produk Originator
a. Formula Produk Originator Nystatin Oral Suspension. Lannett Company, Inc.
No Nama Bahan Fungsi Bahan
1 Nystatin Zat aktif
2 Alcohol Pelarut
3 Carboxymethylcellulose Sodium Suspending agent
4 Glycerin Humektan
5 Methylparaben Pengawet
6 Propylparaben Pengawet
7 Water Pelarut
8 Saccharin Sodium Pemanis
9 Sodium Citrate Buffering agent (alkalizing agent)
10 Sucrose Pemanis
11 Anhydrous Citric Acid Buffering agent
12 Yellow (light cream yellow) Pewarna
13 Cherry (cherry mint flavored) Perasa
b. Formula Suspensi Oral Nystatin (HOMPF)
No Nama Bahan Quantity/L (g) Fungsi Bahan
1 Nystatin microzine 21,05 Zat aktif
2 Sucrose 60 Pemanis
17
3 Methyl paraben 1,8 Pengawet
4 Propyl paraben 0,2 Pengawet
5 Sorbitol (70% solution) 150 Penambah viskositas
6 Microcrystalline cellulose 5 Suspending agent
7 Glycerin 10 Humektan
8 Carboxymethylcellulose sodium 2 Suspending agent
9 Polysorbate 80 2 Dispersing agent
10 Glycerin 50 Wetting agent
11 Saccharin sodium 2,5 Pemanis
12 Flavor 2 Flavoring agent
13 Alcohol (ethanol 95%) 30 Pelarut
14 Sodium hydroxide 0,174 Buffering agent
15 Hydrochloric acid (37%) 0,296 Buffering agent
16 Water, purified Q.s. to 1 L Pelarut
2.2.2 Formula Rancangan Produk Me Too
g/L
No Nama Bahan Fungsi Bahan
F1 F2 F3
1 Nystatin 20 20 20 Zat aktif
2 Alcohol (ethanol 95%) 14 14 14 Pelarut
3 Carboxymethylcellulose 2 3 4 Suspending agent

Sodium
4 Glycerin 50 50 50 Humektan
5 Methylparaben 1,8 1,8 1,8 Pengawet
6 Propylparaben 0,2 0,2 0,2 Pengawet
7 Anhydrous Citric Acid 3 3 3 Buffering agent
8 Sodium Citrate 3 3 3 Buffering agent
9 Sucrose 60 60 60 Pemanis
18
10 Sunset Yellow 2 2 2 Pewarna
11 Orange Flavour 2 2 2 Perasa
12 Water, purified q.s to q.s to q.s to Pelarut

1L 1L 1L
2.2.3. Alasan Pemilihan Bahan

a) Nystatin
Data kelarutan nistatin bahwa sangat sukar larut dalam air; sukar hingga agak
sukar larut dalam etanol, dalam metanol, dalam n-propanol, dan dalam n-butanol;
tidak larut dalam kloroform, dalam eter dan dalam benzen. Kelarutan nistatin sangat
sukar larut dalam air sehingga dapat dibuat dalam bentuk suspensi. Suspensi adalah
sediaan cair yang mengandung partikel padat tidak larut yang terdispersi dalam fase
cair (FI VI. 2020). Sediaan suspensi diproduksi agar mudah diberikan kepada pasien
yang mengalami kesulitan untuk menelan. Bahan obat yang diberikan dalam bentuk
suspensi memiliki keuntungan yaitu penyerapan zat berkhasiat lebih cepat daripada
sediaan kapsul atau tablet. Selain itu sediaan suspensi dapat lebih mudah diabsorpsi
dengan homogenitas yang cukup tinggi.
Kelarutan nistatin sangat sukar larut dalam air sehingga bersifat hidrofob yang
memiliki sudut kontak lebih dari 90° ditambahkan wetting agent yaitu gliserin untuk
menghilangkan/mengusir udara yang terdapat dalam zat aktif dan meningkatkan
dispersi bahan yang tidak larut. Stabilitas suspensi nistatin adalah stabil selama 10
menit pada pemanasan hingga 100 °C pada pH 7, juga stabil dalam media yang agak
basa, tetapi labil pada pH 9 dan pH 2, stabilitas optimal dalam buffer fosfat - sitrat
pada pH 5,7. Panas, cahaya, dan oksigen mempercepat dekomposisi (Pubchem. 2023).
Suspensi nistatin diperlukan agen pendapar sehingga mengatur pH pada rentang 5,3 -
7,5 (FI VI, 2020) dengan penambahan natrium sitrat dan asam sitrat.
b) Alcohol
Bercampur dengan air dan praktis bercampur dengan semua pelarut organik.
Pada bentuk sediaan larutan oral (obat minum), alkohol digunakan untuk
meningkatkan kelarutan obat (kosolven) dengan pelarut utama air. Konsentrasi etanol
sebagai pelarut adalah ≤10% (HOPE. 2009). Pada formula suspensi nistatin,
konsentrasi alkohol adalah 5 %. Alkohol melarutkan bahan perasa yaitu orange
19
flavour dan sunset yellow. Kelarutan orange flavour adalah mudah larut (1:7) dalam
alkohol.
c) Carboxymethylcellulose Sodium
Carboxymethylcellulose sodium (Na CMC) banyak digunakan dalam
formulasi sediaan oral dan topikal. Salah satunya pada sediaan oral suspensi sebagai
suspending agent untuk meningkatkan kestabilan suspensi. Carboxymethylcellulose
sodium bersifat stabil, mudah terdispersi dalam air membentuk larutan koloidal.
Kondisi kelembaban yang tinggi, carboxymethylcellulose sodium dapat menyerap
sejumlah besar air (>50%).
Suspensi nistatin diformulasikan dengan suspending agent yaitu
carboxymethyl cellulose (CMC) dan tragacanth gum (S Cirillo, dkk). Konsentrasi
CMC-Na dalam sediaan suspensi antara 0,5% – 2% (Weller and Wade,1994: 67);
0,25% - 1 % (HOPE, 2009). Pada formula suspensi nistatin, konsentrasi Na CMC
adalah 0,2 - 0,4 %. Dalam formulasi ini, digunakan hanya satu suspending agent
untuk masing-masing formula rancangan dengan konsentrasi yang mengacu kepada
formula HOMPF. Variasi konsentrasi suspending agent ini bertujuan untuk
mendapatkan formula suspensi yang terbaik berdasarkan viskositas, ukuran partikel,
dan volume sedimentasinya pada evaluasi akhir. Hasil yang terbaik akan digunakan
sebagai master formula dalam produksi skala besar.
d) Glycerin
Gliserin adalah trihidroksi alkohol dengan diuretik osmotik lokal dan efek
pencahar, gliserin tidak mempengaruhi penyerapan obat oral dalam produk. Gliserin
juga inert dan larut dalam air, dan kecuali untuk dosis yang sangat tinggi, diharapkan
tidak berdampak pada aktivitas fisiologis atau ketersediaan sistemik dalam formulasi
(Nandi. 2018). Glycerin banyak digunakan dalam formulasi sediaan farmasi. Glycerin
dapat bercampur dengan air dan dengan etanol. Dalam larutan oral, glycerin dapat
digunakan sebagai pelarut, pemanis dan agen peningkat viskositas sediaan.
Konsentrasi gliserin sebagai humektan adalah ≤30% (HOPE. 2009). Pada
formula suspensi nistatin, konsentrasi gliserin sebagai humektan atau wetting agent
adalah 5%. Wetting agent berfungsi untuk menurunkan tegangan permukaan bahan
dengan air (sudut kontak) dan meningkatkan dispersi bahan yang tidak larut.
Penggunaan gliserin juga bertujuan untuk meminimalisasikan terjadi kristalisasi yang
disebabkan sukrosa, karena sukrosa dapat mengkristal di tepian tutup botol sulit
dibuka.
20
e) Methylparaben dan Propylparaben

Methylparaben banyak digunakan sebagai pengawet antimikroba dalam
formulasi farmasi. Methylparaben dapat digunakan sendiri atau dikombinasikan
dengan paraben lain atau dengan agen antimikroba lainnya. Paraben efektif pada
rentang pH yang luas dengan spektrum aktivitas antimikroba yang luas, dan juga
efektif terhadap ragi dan jamur (European Medicines Agency, 2015). Aktivitas
antimikroba meningkat dengan meningkatnya panjang rantai alkil untuk metil, etil,
propil, dan butil paraben yang umum digunakan.
Untuk penggunaan oral, pilihan pengawet terbatas, umumnya dipilih yang
efektif untuk mengendalikan pertumbuhan jamur dan ragi, antara lain, ester asam p-
hidroksibenzoat yaitu metil paraben dan propil paraben, yang paling umum digunakan
untuk mengontrol pertumbuhan bakteri karena spektrum antimikroba yang luas
dengan stabilitas yang baik dan non volatilitas. Metil paraben dan propil paraben
biasanya digunakan dalam kombinasi karena mereka memiliki aktivitas sinergis bila
digunakan bersama-sama. (Kamble, Singh and Singh, 2011).
Formulasi farmasi oral, kombinasi metilparaben dan propilparaben diterapkan
dengan konsentrasi yang umumnya berkisar antara 0,015 hingga 0,2% untuk
metilparaben dan 0,02% hingga 0,06% untuk propil paraben. Konsentrasi
metilparaben berkisar 0,015-0,2% dan propil paraben 0,01-0,02% (HOPE, 2009).
Pada formula suspensi nistatin, konsentrasi metil paraben 0,018% dan propil paraben
0,02%. Keduanya dikombinasi karena efek sinergis yang ditimbulkan sehingga
kombinasi paraben sering digunakan (HOPE, 2009). Kelarutan metil paraben dan
propil paraben sukar larut dalam air (HOPE. 2009, hal. 443 dan 596). Semua paraben
memiliki kelarutan air yang rendah, tetapi akan larut di sebagian besar sediaan pada
suhu di atas 60°C sehingga dalam pembuatannya kami melakukan pemanasan
purified water pada suhu 70-80°C.
f) Anhydrous Citric Acid dan Sodium Citrate
Sebagai zat pendapar digunakan kombinasi asam sitrat dengan natrium sitrat
dengan konsentrasi masing – masing 0,3% karena digunakan untuk menstabilkan pH
sediaan dalam rentang 4 – 5, digunakan dapar asam sitrat karena memiliki 3 nilai PKa
dan rentang pH cukup panjang 2,1 – 7,4 (Fickri, Djelang Zainuddin. 2018)
dikombinasikan dengan natrium sitrat karena dapat menstabilkan sediaan pada pH 4 -
5. Konsentrasi asam sitrat berkisar 0,1-2% dan natrium sitrat 0,3-2% (HOPE, 2009).
Pada formula suspensi nistatin, konsentrasi asam sitrat dan natrium sitrat yang
21
digunakan adalah 0,3 %, karena masih dalam rentang konsentrasi yang ditetapkan di
dalam Handbook of Pharmaceutical Excipients. Sediaan suspensi nistatin dilakukan
pengaturan pH antara 4,5 dan 6,0 atau jika mengandung gliserin antara 5,3 dan 7,5 (FI
VI, 2020).
g) Sucrose
Sukrosa digunakan sebagai pemanis karena sukrosa dapat dihaluskan untuk
meningkatkan luas permukaan dan dapat digunakan sebagai pembawa untuk
komponen yang berbentuk cair. Selain sebagai pemanis sukrosa juga berperan sebagai
peningkat viskositas dan pengencer padat (Fickri, Djelang Zainuddin. 2018). Sakarin
dapat menghasilkan sensasi pahit diikuti dengan sensasi rasa manis. Sukrosa
memberikan sensasi manis yang cepat mengintensifkan seluruh indra pengecap
terhadap rasa. Reaksi ini berkaitan dengan viskositas produk yang tinggi (Allen, Loyd
V. 2019). Konsentrasi natrium sakarin adalah 0,075-0,6 % dan sukrosa 2-67 %
digunakan sebagai pemanis (HOPE, 2009). Pada formula suspensi nistatin,
konsentrasi natrium sakarin 0,25 % dan sukrosa 6%.
h) Pewarna dan Perasa
Penggunaan sunset yellow sebagai pewarna adalah untuk menambah estetika
produk. Pada formula suspensi nistatin, menambah pewarna sunset yellow
dikarenakan pemerian nistatin yaitu berwarna kuning hingga coklat muda sehingga
disamakan dengan zat aktif. Perasa orange flavour digunakan untuk menutupi rasa
tidak enak dan membuat agar obat dapat diterima oleh pasien. Sakarin dapat
menghasilkan sensasi pahit diikuti dengan sensasi rasa manis (Allen, Loyd V. 2019).
Penggunaan orange flavour untuk menutupi rasa pahit yang dihasilkan dari sakarin.
Sediaan suspensi nistatin banyak beredar dengan perasa strawberry, raspberry (S
Cirillo, dkk) sehingga dikembangkan lebih lanjut perasa orange flavour. Pada formula
suspensi nistatin, konsentrasi pewarna dan perasa adalah 0,2 %.
2.3 Perhitungan Bahan dan Prosedur Skala Lab

2.3.1 Perhitungan Bahan
Skala lab akan dibuat produk per formula sebanyak 53 botol @ 15 mL berdasarkan
kebutuhan berikut:
22
No Uji Evaluasi Kebutuhan 1 Formula
1 Uji organoleptis
2 Uji distribusi ukuran partikel 1 botol
3 Uji pH
4 Uji viskositas 10 botol
5 Uji volume sedimentasi 3 botol
7 Uji redispersi 3 botol
8 Uji penetapan kadar 1 botol
9 Uji keseragaman kandungan 30 botol
10 Uji efektivitas antimikroba 3 botol
11 Uji analisa 2 botol
Jumlah 53 botol
a. Formula 1
No Bahan F1 Perhitungan
1 Nystatin 20 100.000 IU/mL

mg/mL 100.000 IU = 20 mg
20 mg/mL x 795 mL = 15.900 mg = 15,9 g
Dilebihkan 10%
15,9 x10% = 1,59 g
15,9 g + 1,59 g = 17,49 g
2 Alcohol 14 mL/L 14 mL/1000 mL x 795 mL = 11,13 mL

Dilebihkan 10%
11,13 x10% = 1,13 mL
11,13 mL + 1,13 mL = 12,26 mL
3 Carboxymethylcellul 2 g/L 2 g/1000 mL x 795 mL = 1,59 g

ose Sodium Dilebihkan 10%
1,59 x10% = 0,159 g
1,59 g + 0,159 g = 1,749 g
4 Glycerin 50 mL/L 50 mL/ 1000 mL x 795 mL = 39,75 mL

Dilebihkan 10%
39,75 x10% = 3,975 mL
23
39,75 mL + 3,97 mL = 43,72 mL
5 Methylparaben 1,8 g/L 1,8 g/1000 mL x 795 mL = 1,43 g

Dilebihkan 10%
1,43 x10% = 0,14 g
1,43 g + 0,14 g = 1,57 g
6 Propylparaben 0,2 g/L 0,2 g/1000 mL x 795 mL = 0,159 g

Dilebihkan 10%
0,159 x10% = 0,0159 g
0,159 g + 0,0159 g = 0,1749 g
7 Anhydrous Citric 3 g/L 3 g/1000 mL x 795 mL = 2,38 g

Acid Dilebihkan 10%
2,38 x10% = 0,238 g
2,38 g + 0,238 g = 2,618 g
8 Sodium Citrate 3 g/L 3 g/1000 mL x 795 mL = 3,28 g

Dilebihkan 10%
3,28 x10% = 0,328 g
3,28 g + 0,328 g = 3,608 g
9 Sucrose 60 g/L 60 g/ 1000 mL x 795 mL = 47,7 g

Dilebihkan 10%
47,7 x10% = 4,77 g
47,7 g + 4,77 g = 52,47 g
10 Sunset Yellow 2 g/L 2 g / 1000 mL x 795 mL = 1,59 g

Dilebihkan 10%
1,59 x10% = 0,159 g
1,59 g + 0,159 g = 1,749 g
11 Orange Flavour 2 g/L 2 g / 1000 mL x 795 mL = 1,59 g

Dilebihkan 10%
1,59 x10% = 0,159 g
1,59 g + 0,159 g = 1,749 g
12 Water, Purified Qs to 795 15 mL x 53 botol = 795 mL

mL Dilebihkan 10%
795 mL x 10% = 79,5 mL
795 mL + 79,5 mL = 874,5 mL
24
b. Formula 2

mg/mL 100.000 IU = 20 mg
20 mg/mL x 795 mL = 15.900 mg = 15,9 g
Dilebihkan 10%
15,9 x10% = 1,59 g
15,9 g + 1,59 g = 17,49 g

Dilebihkan 10%
11,13 x10% = 1,13 mL
11,13 mL + 1,13 mL = 12,26 mL

1,59 x10% = 0,238 g
2,38 g + 0,238 g = 2,618 g

Dilebihkan 10%
39,75 x10% = 3,975 mL
39,75 mL + 3,97 mL = 43,72 mL

Dilebihkan 10%
1,43 x10% = 0,14 g
1,43 g + 0,14 g = 1,57 g

Dilebihkan 10%
0,159 x10% = 0,0159 g
0,159 g + 0,0159 g = 0,1749 g

Acid Dilebihkan 10%
2,38 x10% = 0,238 g
2,38 g + 0,238 g = 2,618 g

Dilebihkan 10%
3,28 x10% = 0,328 g
3,28 g + 0,328 g = 3,608 g
25

Dilebihkan 10%
47,7 x10% = 4,77 g
47,7 g + 4,77 g = 52,47 g

Dilebihkan 10%
1,59 x10% = 0,159 g
1,59 g + 0,159 g = 1,749 g

Dilebihkan 10%
1,59 x10% = 0,159 g
1,59 g + 0,159 g = 1,749 g

mL Dilebihkan 10%
795 mL x 10% = 79,5 mL
795 mL + 79,5 mL = 874,5 mL
c. Formula 3

mg/mL 100.000 IU = 20 mg
20 mg/mL x 795 mL = 15.900 mg = 15,9 g
Dilebihkan 10%
15,9 x10% = 1,59 g
15,9 g + 1,59 g = 17,49 g

Dilebihkan 10%
11,13 x10% = 1,13 mL
11,13 mL + 1,13 mL = 12,26 mL

1,59 x10% = 0,318 g
3,18 g + 0,318 g = 3,498 g

Dilebihkan 10%
39,75 x10% = 3,975 mL
39,75 mL + 3,97 mL = 43,72 mL
26

Dilebihkan 10%
1,43 x10% = 0,14 g
1,43 g + 0,14 g = 1,57 g

Dilebihkan 10%
0,159 x10% = 0,0159 g
0,159 g + 0,0159 g = 0,1749 g

Acid Dilebihkan 10%
2,38 x10% = 0,238 g
2,38 g + 0,238 g = 2,618 g

Dilebihkan 10%
3,28 x10% = 0,328 g
3,28 g + 0,328 g = 3,608 g

Dilebihkan 10%
47,7 x10% = 4,77 g
47,7 g + 4,77 g = 52,47 g

Dilebihkan 10%
1,59 x10% = 0,159 g
1,59 g + 0,159 g = 1,749 g

Dilebihkan 10%
1,59 x10% = 0,159 g
1,59 g + 0,159 g = 1,749 g

mL Dilebihkan 10%
795 mL x 10% = 79,5 mL
795 mL + 79,5 mL = 874,5 mL
27
d. Perhitungan Bahan
No Nama Bahan F1 F2 F3
1 Nystatin 17,49 g 17,49 g 17,49 g
2 Alcohol 12,26 mL 12,26 mL 12,26 mL
3 Carboxymethylcellulose 1,749 g 2,618 g 3,498 g

Sodium
4 Glycerin 43,72 mL 43,72 mL 43,72 mL
5 Methylparaben 1,57 g 1,57 g 1,57 g
6 Propylparaben 0,1749 g 0,1749 g 0,1749 g
7 Anhydrous Citric Acid 2,618 g 2,618 g 2,618 g
8 Saccharin Sodium 2,189 g 2,189 g 2,189 g
9 Sodium Citrate 3,608 g 3,608 g 3,608 g
10 Sucrose 52,47 g 52,47 g 52,47 g
11 Sunset Yellow 1,749 g 1,749 g 1,749 g
12 Orange Flavour 1,749 g 1,749 g 1,749 g
13 Water, Purified Ad to 874,5 mL Ad to 874,5 mL Ad to 874,5 mL
2.3.2 Prosedur Pembuatan Suspensi Oral Nistatin Skala Laboratorium

1. Siapkan alat dan bahan
a. Alat produksi yang digunakan dibersihkan terlebih dahulu.
b. Alat produksi dikalibrasi sebelum digunakan.
2. Bahan yang digunakan ditimbang sesuai data penimbangan.
3. Dibuat mucilago dengan cara dibuat 300 mL air panas ke dalam beaker glass 1000
mL, kemudian sebarkan Carboxymethylcellulose Sodium di atas air panas. Diaduk
dengan bantuan homogenizer selama 15 menit.
4. Tambahkan gliserin ke dalamnya. Sebarkan nystatin sambil diaduk dengan
homogenizer. Dinginkan hingga 30◦C. (C1)
5. Larutkan methylparaben dan propylparaben dengan sedikit air panas sambil diaduk.
Kemudian tambahkan dan larutkan sucrose sambil diaduk. Lalu tambahkan ke dalam
C1.
28
6. Larutkan anhydrous citric acid dan sodium sitrat kedalam purified water, aduk hingga
homogen, lalu ditambahkan ke C1 sedikit demi sedikit hingga homogen.
7. Ditambahkan Saccharin sodium diaduk hingga homogen.
8. Ditambahkan sunset yellow, orange flavour dan alcohol ke dalam C1 sambil diaduk.
9. Ditambahkan purified water hingga mencapai batas kalibrasi (874,5 mL), aduk hingga
homogen.
10. Formula siap dimasukkan ke dalam wadah sebanyak 53 botol. Produk siap di evaluasi
dan siap diberi label.
2.4 Evaluasi Sediaan

2.4.1 Uji Stabilitas Fisik
1) Organoleptis
a. Prinsip: Pelaksanaan uji menggunakan indera manusia untuk menilai mutu
produk dengan pemeriksaan kesesuaian warna, rasa, bau dan bentuk dimana
hasilnya harus memenuhi spesifikasi sediaan yang telah ditentukan saat
melakukan formulasi (Savitri, F, 2011).
b. Parameter: karakteristik sampel harus sesuai dengan spesifikasi yang
ditentukan saat formulasi.
c. Penafsiran hasil: Sediaan suspensi mengandung nistatin sebagai bahan aktif
memiliki warna kuning, rasa khas dan sedikit manis serta aroma biji-bijian.
2) Distribusi ukuran partikel
a. Prinsip: pengukuran distribusi ukuran partikel menggunakan mikroskop. 3-5
sediaan suspensi diletakkan pada kaca objek dan ditutup dengan gelas penutup
kemudian diamati. Hitung antilog standar deviasi (SD) dari 20 partikel
suspensi. Jika nilai antilog SD<1,2, maka jumlah partikel yang diukur ≥500.
Sedangkan jika nilai antilog SD>1,2 maka jumlah partikel yang harus diukur
adalah ≥1000. Selanjutnya dilakukan pengelompokkan dengan menentukan
ukuran partikel yang terkecil yang tersebar. Dibuat grafik distribusi ukuran
partikel dan ditentukan harga diameternya (Taurina and Fahrurroji, n.d.).
b. Parameter: jika diperoleh kurva distribusi ukuran partikel normal tandanya
distribusi ukuran partikel pada sediaan baik.
c. Penafsiran hasil: sediaan suspensi memiliki ukuran partikel >100 nm (0,1 μm)
(Young, 2016)
3) Viskositas
29
Alat yang digunakan pada uji viskositas adalah viskometer stormer

a. Prinsip: pengukuran dengan viskometer stormer didasarkan pada viskometer
cup and bob tipe searle. Prinsipnya sampel di “shear” dalam ruang antara
dinding luar bob (rotor) dan dinding dalam mangkuk (cup).
Dihitung dengan rumus:
Keterangan:
ƞ = viskositas (cp)
Kv = konstanta alat (cp/g s)
W = beban yang diberikan sebagai tekanan geser (g)
rpm = jumlah putaran bob tiap menit (putaran/menit)
b. Parameter: viskositas yang rendah dapat mempercepat terjadinya sedimentasi
yang menyebabkan sediaan menjadi tidak stabil. Viskositas yang terlalu tinggi
tidak diharapkan karena dapat menyebabkan masalah penuangan suspensi dari
wadah dan sulitnya sediaan untuk terdispersi kembali. Nilai viskositas
suspensi menurut SNI adalah 37 cP-396 cP
c. Preferensi hasil: Nilai viskositas suspensi nistatin berkisar antara 37cP-396 cP
4) Volume sedimentasi
a. Prinsip: 100 ml suspensi dimasukkan ke dalam gelas ukur, kemudian diamkan
30 hari pada suhu kamar dan terhindar dari sinar matahari, kemudian amati
endapannya. Hitung perbandingan volume akhir endapan dan volume awal
sebelum mengendap.
Rumus: F=Vu/Vo
Menghitung Suspensi deflokulasi:
Rumus: F∞ = V∞/ Vo
Menghitung derajat flokulasi:
Rumus: β= Vu/V∞
Keterangan:
Β = Derajat flokulasi
F = Volume sedimentasi
F∞ = Suspensi defloulasi
Vu = Volume akhir endapan
V∞ = Volume akhir dari suspensi yang terdeflokulasi
30
Derajat flokulasi menggambarkan hubungan antara volume sedimentasi dari

suspensi yang terflokulasi (F) dengan volume sedimentasi dari suspensi yang
sama ketika dideflokulasi (F∞)
b. Parameter: semakin besar fraksi volume sedimentasi maka semakin baik
suspensi yang dihasilkan
c. Penafsiran hasil: Suspensi nistatin memiliki stabilitas baik jika F=1, rendahnya
niali F mengindikasikan adanya caking.
5) Redispersi
a. Prinsip: dilakukan setelah uji volume sedimentasi. Tabung berisi suspensi
diputar 180 derajat kemudian dikembalikan ke posisi semula. Kemampuan
redispersi dikatakan baik jika suspensi telah terdispersi sempurna dan diberi
nilai 100%. Setiap pengulangan uji redispersi pada sampel yang sama, maka
akan menurunkan nilai redispersi sebesar 5%.
b. Parameter: Kemampuan redispersi baik bila suspensi telah terdispersi
sempurna dengan pengocokan dalam waktu maksimal 30 detik.
c. Penafsiran hasil: Suspensi nistatin dapat dengan mudah terdispersi kembali
6) Pengukuran pH
a. Prinsip: Pengukuran pH dilakukan menggunakan pH meter yang telah
dibakukan sebagaimana mestinya
b. Parameter: Syarat pH untuk suspensi Nistatin antara 4,5 dan 6,0 atau jika
mengandung gliserin antara 5,3 dan 7,5 (FI IV).
c. Penafsiran hasil: Sediaan suspensi nistatin yang diformulasi memiliki pH
antara 5,3-7,5 karena mengandung gliserin.
2.4.2 Uji Stabilitas Kimia

1) Penetapan Kadar
Suspensi Oral Nystatin mengandung nistatin tidak kurang dari 90,0% dan
tidak lebih dari 130,0% unit Nistatin FI dari jumlah yang tertera pada etiket. Pada
Farmakope Indonesia Edisi VI disebutkan bahwa penetapan kadar sediaan suspensi
oral nystatin dilakukan seperti tertera pada Nistatin dalam Penetapan Potensi
Antibiotik secara Mikrobiologi. Penetapan potensi Nystatin sebagai antibiotik yaitu
dengan cara lempeng-silinder. Penetapan ini dibatasi hanya untuk hubungan
pengukuran diameter zona antar lempeng dengan mengabaikan variasi antar lempeng.
Respons tiap lempeng dikoreksi berdasarkan ukuran zona relatif dari baku terhadap
31
rata-rata ukuran zona dari baku pada semua lempeng. Untuk penetapan cara lempeng,
tiap lempeng hanya dua perlakuan, yaitu perlakuan untuk baku (dosis tengah; S3) dan
perlakuan salah satu dari empat tingkat dosis baku (S1, S2, S4, dan S5) atau sampel
uji (U3).
Pada umumnya potensi setiap antibiotik ditunjukkan dengan satuan unit (U)
atau μg aktivitas. Pengertian μg aktivitas berasal dari sediaan antibiotik yang dipilih
sebagai baku pembanding yang dianggap secara keseluruhan terdiri dari bahan kimia
tunggal. Pada umumnya μg aktivitas adalah tepat setara secara numerik dengan μg
(bobot) sediaan murni
Prosedur: Ukur saksama sejumlah volume suspensi yang baru dikocok dan bebas
gelembung udara dan sejumlah volume dimetilformamida P hingga diperoleh larutan
dengan kadar sesuai, masukkan ke dalam blender dan blender dengan kecepatan
tinggi selama 3 sampai 5 menit. Ukur saksama campuran ini, dan encerkan dengan
dimetilformamida P hingga diperoleh Larutan persediaan dengan kadar lebih kurang
400 unit Nistatin FI per mL. Encerkan Larutan persediaan secara kuantitatif dengan
Dapar nomor 6 hingga kadar Enceran larutan uji diperkirakan sama dengan aras dosis
tengah baku. Mikroba uji yang digunakan untuk uji potensi antibiotik nystatin yaitu
Saccharomyces cerevisiae
Perhitungan Potensi Antibiotik:

Potensi antibiotik dihitung dengan menginterpolasikan dari suatu kurva baku
dengan menggunakan metode garis lurus yang telah ditransformasi menjadi bentuk
log, dengan prosedur penyesuaian kuadrat terkecil.
● Langkah 1:
Lakukan penghitungan awal dan periksa kesesuaian variasi. Untuk setiap tiga
lempeng, rata-ratakan sembilan nilai pembanding dan sembilan nilai baku.
Untuk kriteria kesesuaian variasi, setiap laboratorium harus menetapkan nilai
keberterimaan maksimum untuk simpangan baku relatif. Jika ada dari 8
32
simpangan baku relatif (4 untuk pembanding dan 4 untuk baku) melebihi nilai
maksimum yang telah ditetapkan, maka data penetapan yang tidak sesuai
harus dibuang. [Catatan Batas yang dianjurkan untuk simpangan baku relatif
adalah tidak lebih dari 10%.]
● Langkah 2:
Lakukan koreksi variasi lempeng ke lempeng. Koreksi ini diterapkan untuk
merubah hasil pengukuran rerata zona dari tiap dosis ke nilai yang hanya bisa
jika hasil pengukuran rerata dosis pembanding dari 3 lempeng sama seperti
nilai angka koreksi yang dihitung dengan rumus:
XC = XS - (XR - P)
XC = rerata baku terkoreksi
XS = rerata baku sebelum koreksi
XR = rerata pembanding
P = angka koreksi
● Langkah 3: Penentuan garis kurva baku
Buatlah garis kurva baku dengan menempatkan titik-titik hasil koreksi
pengukuran zona terhadap nilai log dosis baku. Hitung persamaan garis kurva
baku dengan menerapkan garis regresi linear (unweighted linear regression),
menggunakan perangkat lunak yang sesuai. Tiap laboratorium harus
menentukan nilai minimum koefisien determinasi (%R2) untuk regresi yang
dapat diterima. Regresi dapat diterima hanya jika perolehan %R2 melebihi
nilai yang ditentukan. [Catatan Batas minimum koefisien determinasi
disarankan tidak kurang dari 95%.]
Penafsiran Hasil:
Sampel uji suspensi oral nystatin berhasil pada uji potensi antibiotik jika memiliki
nilai potensi yang berada di rentang 90%-130%
2) Keseragaman Kandungan Sediaan
Untuk menjamin konsistensi satuan sediaan, masing-masing satuan dalam bets
harus mempunyai kandungan zat aktif dalam rentang sempit yang mendekati kadar
yang tertera pada etiket. Satuan sediaan didefinisikan sebagai bentuk sediaan yang
mengandung dosis tunggal atau bagian dari suatu dosis zat aktif pada masing-masing
satuan. Ambil tidak kurang dari 30 satuan dan lakukan seperti berikut untuk bentuk
sediaan yang dimaksud. Jika prosedur yang digunakan untuk penetapan kadar dan uji
33
Keseragaman kandungan berbeda, diperlukan faktor koreksi yang akan digunakan

untuk memperoleh hasil pengujian.
Prosedur:
Pindahkan isi yang telah dikocok sempurna dari satu wadah suspensi oral ke dalam
labu tentukur 100-mL, larutkan dan encerkan dengan metanol P sampai tanda.
Encerkan secara kuantitatif dan jika perlu bertahap dengan metanol P hingga kadar
Larutan uji lebih kurang 25 unit Nistatin FI per mL. Dengan cara yang sama, buat
larutan baku Nistatin BPFI dalam metanol P hingga kadar lebih kurang 25 unit
Nistatin FI per mL. Ukur serapan Larutan uji dan Larutan baku pada panjang
gelombang serapan maksimum lebih kurang 304 nm menggunakan metanol P sebagai
blangko. Hitung jumlah unit Nistatin FI dalam wadah yang digunakan dengan rumus:
AU dan AS berturut-turut adalah serapan dari Larutan uji dan Larutan baku; C adalah
kadar Larutan baku dalam unit Nistatin FI per mL; L adalah jumlah unit Nistatin FI
yang tertera pada etiket; D adalah kadar Larutan uji dalam unit Nistatin FI
berdasarkan jumlah yang tertera pada etiket.
Perhitungan Nilai Keberterimaan
Hitung nilai keberterimaan dengan rumus:
Kriteria Penerimaan:
Keseragaman sediaan memenuhi syarat jika nilai keberterimaan 10 unit
sediaan pertama tidak kurang atau sama dengan L1%. Jika nilai keberterimaan lebih
besar dari L1%, lakukan pengujian pada 20 unit sediaan tambahan, dan hitung nilai
keberterimaan. Memenuhi syarat jika nilai keberterimaan akhir dari 30 unit sediaan
lebih kecil atau sama dengan L1% dan tidak ada satu unitpun kurang dari [1 –
(0,01)(L2)]M atau tidak satu unitpun lebih dari [1 + (0,01)(L2)]M seperti tertera pada
Perhitungan nilai keberterimaan
34
dalam Keseragaman kandungan atau Keragaman bobot. Kecuali dinyatakan lain L1

adalah 15,0 dan L2 adalah 25,0.
2.4.3 Uji Stabilitas Biologi

1) Uji Batas Mikroba
Uji batas mikroba dilakukan untuk memperkirakan jumlah mikroba aerob viabel di
dalam semua jenis sediaan farmasi, mulai dari bahan baku hingga sediaan jadi, dan
untuk menyatakan sediaan farmasi tersebut bebas dari cemaran mikroba tertentu.
Selama menyiapkan dan melaksanakan pengujian, sampel harus ditangani secara
aseptik. Pada umumnya inkubasi dilakukan dengan menempatkan wadah di dalam
ruangan yang termostatik pada suhu 30 dan 35 selama 24-48 jam.
Pengujian:
Jika tidak dinyatakan lain gunakan 10 g atau 10 ml sediaan uji yang diambil dengan
cara seperti di atas. Untuk sediaan cairan atau padatan dalam aerosol gunakan 10
wadah sampel, demikian juga untuk sampel “transdermal patches”. Jumlah yang diuji
dapat dikurangi untuk sediaan dengan bahan aktif yang dibuat dalam tiap unit dosis
(contoh tablet, kapsul, injeksi) kurang dari atau sama dengan 1 mg, atau jumlah per g
atau ml (untuk penyiapan sampel tidak dalam unit dosis) kurang dari 1 mg. Dalam hal
ini jumlah sampel yang diuji tidak kurang dari 10 unit dosis atau 10 g atau 10 ml
sediaan. Untuk bahan aktif dengan jumlah sampel terbatas atau ukuran bets sangat
kecil (misalnya kurang dari 1000 ml atau 1000 g) jumlah sampel yang diuji harus 1%
dari bets kecuali jumlah yang lebih kecil ditentukan atau dinyatakan dan disetujui.
Untuk sediaan dengan total keseluruhan bets kurang dari 200 unit (misal sampel untuk
uji klinis), ukuran sampel dapat dikurangi menjadi dua unit atau satu unit jika kurang
dari 100 unit. Ambil sampel secara acak dari ruahan sediaan atau dari wadah yang
tersedia pada saat pengerjaan. Untuk mendapatkan jumlah yang diperlukan,
campurkan sejumlah isi wadah hingga mencapai jumlah sampel yang cukup.
1. Metode Angka Lempeng Total
Metode angka lempeng total dilakukan setidaknya duplo untuk tiap media, dan
hasil merupakan rata-rata hitung jumlah koloni.
a. Metode Tuang
Siapkan sampel menggunakan metode yang sesuai. Siapkan untuk
masing-masing media sekurang-kurangnya dua cawan Petri untuk tiap
tingkat pengenceran. Inkubasi cawan Soybean-Casein Digest Agar pada
35
suhu 30° - 35° selama 3 - 5 hari dan cawan Sabouraud Dextrose Agar
pada suhu 20° - 25° selama 5-7 hari. Pilih cawan dari satu tingkat
pengenceran dengan jumlah koloni tertinggi yang kurang dari 250 untuk
ALT dan 50 koloni untuk AKK. Hitung jumlah rata-rata koloni dalam
media biakan dan jumlah koloni per g atau per ml sediaan.
b. Metode Sebar
Siapkan sampel dengan metode yang sesuai, cawan Petri untuk tiap
media dan tiap tingkat pengenceran. Untuk inkubasi dan penghitungan
jumlah koloni, lakukan seperti tertera pada Metode Tuang.
2. Metode Angka Paling Mungkin (APM)
Siapkan dan encerkan sampel dengan metode sesuai. Inkubasi semua tabung
selama 3-5 hari pada suhu 30° - 35°. Jika perlu lakukan subkultur, gunakan
metode yang sesuai. Catat jumlah tabung yang menunjukkan pertumbuhan
mikroba pada tiap tingkat pengenceran.
Interpretasi Hasil :
Angka Lempeng Total (ALT) dianggap sama dengan angka koloni yang ditemukan
pada Soybean-Casein Digest Agar; jika koloni jamur ditemukan pada media ini,
dihitung sebagai bagian dari jumlah ALT. Angka Kapang dan Khamir (AKK)
dianggap sama dengan jumlah koloni yang ditemukan pada Sabouraud Dextrose
Agar; jika koloni bakteri ditemukan pada media ini, maka dihitung sebagai bagian
dari AKK. Jika AKK diperkirakan melebihi kriteria keberterimaan berdasarkan
pertumbuhan bakteri, dapat digunakan Sabouraud Dextrose Agar yang mengandung
antibiotik. Jika penghitungan dilakukan menggunakan metode APM, maka nilai
penghitungan yang diperoleh merupakan angka total mikroba aerobik (ALT). Jika
telah ditetapkan kriteria keberterimaan untuk mutu mikrobiologi, maka
diinterpretasikan sebagai berikut:
- 101 koloni: maksimal penghitungan yang dapat diterima = 20;
- 102 koloni: maksimal penghitungan yang dapat diterima = 200;
- 103 koloni: maksimal penghitungan yang dapat diterima = 2000; dan seterusnya.
2) Uji Efektivitas Antimikroba

Pengawet adalah zat antimikroba yang ditambahkan pada sediaan non-steril untuk
melindungi sediaan terhadap pertumbuhan mikroba yang ada atau mikroba yang
masuk secara tidak sengaja selama ataupun sesudah proses produksi. Dilihat dari cara
36
pemberiannya, suspensi parasetamol termasuk ke dalam kategori 3, yaitu Sediaan oral

selain antasida, dibuat dengan dasar pembawa air.
Tujuan: Efektivitas pengawet untuk memberikan gambaran apakah
pengawet efektif atau tidak selama masa edar produk tersebut.
Media:
Bakteri
Staphylococcus aureus ATCC 6538
Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027
E. Coli ATCC 8739
Kapang
Aspergillus brasiliensis ATCC 16404
Khamir
Candida albicans ATCC 10231
Prosedur:
a. Pengujian dapat dilakukan dalam tiap lima wadah asli bila volume sediaan tiap
wadahnya mencukupi dan wadah sediaan dapat ditusuk secara aseptik (dengan
jarum dan alat suntik melalui tutup karet elastomerik), atau dalam lima wadah
bakteriologi bertutup steril, berukuran mencukupi untuk volume sediaan yang
dipindahkan.
b. Inokulasi tiap wadah dengan satu inokula baku yang telah disiapkan dan
diaduk. Volume suspensi inokula yang digunakan antara 0,5% dan 1,0% dari
volume sediaan untuk meminimalkan efek potensial pada sediaan. Kadar
mikroba uji yang ditambahkan pada sediaan seperti halnya kadar akhir sediaan
uji setelah diinokulasi antara 1 x 105 dan 1 x 106 koloni per mL sediaan.
c. Kadar awal mikroba viabel dalam setiap sediaan uji diperkirakan berdasarkan
kadar mikroba dalam inokula baku yang ditetapkan dengan metode ALT
(Angka Lempeng Total).
d. Inkubasi wadah yang sudah diinokulasi pada suhu 22,5º±2,5º.
e. Ambil sampel dari setiap wadah pada interval yang sesuai
f. Amati dan catat setiap perubahan yang terjadi pada interval tersebut. Tetapkan
dengan prosedur ALT jumlah koloni yang ada dari setiap sediaan uji untuk
37
interval yang digunakan seperti tertera pada lampiran Uji Batas Mikroba
<51>. Angka Lempeng Total menggunakan replika lempeng minimal, dengan
menghitung rata-rata jumlah koloni sebelum penetapan kesimpulan koloni per
mL. Jika digunakan penyaring membran, lakukan duplikasi membran
penyaring untuk setiap perkiraan.
g. Dengan menggunakan penghitungan kadar koloni per mL pada pengujian
awal, hitung perubahan nilai kadar koloni per mL dalam log10 untuk tiap
mikroba pada interval pengujian dan nyatakan perubahan kadar sebagai log
reduksi. Log reduksi adalah perbedaan antara nilai log10 koloni per mL kadar
awal dalam suspensi dan log10 koloni per mL yang bertahan hidup pada saat
itu.
Penafsiran Hasil
Suatu pengawet dinyatakan efektif apabila:
Tidak terjadi peningkatan lebih tinggi dari log 0,5 unit terhadap nilai log mikroba
awal. Untuk kategori sediaan 3:
- Bakteri : Koloni tidak kurang dari 1,0 log reduksi dari jumlah hitungan awal
pada hari ke-14, dan tidak meningkat pada hari ke-14 sampai hari ke-28.
- Kapang dan khamir : Koloni tidak meningkat dari jumlah hitungan awal sampai
hari ke-14 dan 28.
2.5 Spesifikasi Produk

a. Spesifikasi Zat Aktif (FI Edisi VI)
Nama zat aktif Nistatin
Struktur zat aktif
Pemerian Serbuk berwarna kuning hingga cokelat muda; berbau

biji-bijian; higroskopik, dan dapat terpengaruh bila
terpapar cahaya, panas dan udara dalam waktu lama.
38
Kelarutan Sangat sukar larut dalam air; sukar hingga agak sukar
larut dalam etanol, dalam metanol, dalam n-propanol,
dan dalam n-butanol; tidak larut dalam kloroform,
dalam eter dan dalam benzen.
Wadah dan penyimpanan Dalam wadah tertutup rapat, tidak tembus cahaya.
b. Spesifikasi Produk
Nama produk Ministan
Bentuk sediaan Suspensi
Rute pemberian obat Oral
Bahan aktif obat Obat ini mengandung 100.000 IU/mL suspensi 15 mL
Golongan ibat Obat Keras, harus dengan resep dokter.
Warna Sunset yellow
Bau Aroma jeruk
Rasa Jeruk
pH Antara 4,5 dan 6,0 atau jika mengandung gliserin:

antara 5,3 dan 7,5 (FI VI)
Masa penyimpanan 35 hari

setelah kemasan dibuka
Komposisi Alkohol, Karboksimetil selulosa sodium, Glycerin,

Metilparaben, Propilparaben, Air, Saccharin sodium,
Sukrosa, Asam sitrat anhidrat, Sunset yellow, Orange
flavor.
Indikasi Infeksi jamur candida yaitu kandidiasis oral.
Dosis Bayi : 2 mL (200.000 unit) 4 kali sehari (pada bayi dan

anak kecil, gunakan penetes untuk menempatkan
setengah dosis di setiap mulut dan hindari pemberian
makan selama 5 hingga 10 menit)
Anak dan dewasa : 4-6 mL (400.000-600.000 unit) 4
kali sehari (setengah dari dosis di setiap sisi mulut)
Lanjutkan pengobatan setidaknya 48 jam setelah gejala
perioral hilang.
39
Kategori kehamilan C
Efek samping Gastrointestinal : Mual, muntah, diare

Dermatologist : ruam, urtikaria, Steven Johnson
Syndrome
Penyimpanan Simpan pada tempat sejuk dan kering, terhindar dari

cahaya matahari langsung.
Kemasan Sediaan suspensi Ministan dikemas dalam kemasan

primer berupa botol kaca warna coklat dengan volume
sediaan 15 ml dan kemasan sekunder box berbahan
kardus beserta brosur obat.
2.6 Kemasan
2.6.1 Kemasan Primer
Kemasan primer nystatin suspensi yang digunakan yaitu botol kaca gelap
dengan tutup, menurut farmakope indonesia VI (2020) wadah yang digunakan yaitu
wadah tertutup rapat, dan tidak tembus cahaya. Kemasan primer adalah lapisan
pertama yang membungkus dan bersentuhan langsung dengan produk. Kemasan ini
dapat memiliki efek langsung pada stabilitas dan umur simpan produk, namun tidak
bereaksi dengan produk atau inert. (Pareek et al., 2014)
2.6.2 Label
Masa penyimpanan setelah kemasan dibuka (BUD) ditentukan secara
kuantitatif dengan menggunakan HPLC dan metode analisis lainnya. Menurut USP
2019 menyatakan BUD sediaan cair dengan pengawet memiliki BUD selama 35 hari.
40
2.6.3 Kemasan Sekunder

Kemasan sekunder berada di lapisan kedua setelah kemasan primer. Kemasan
ini berfungsi untuk menambahkan perlindungan terhadap kemasan dan dapat
digunakan untuk mempermudah pengelompokan produk, kemasan sekunder yang
digunakan yaitu kotak kertas (Pareek et al., 2014)
2.6.4 Kemasan Tersier

Kemasan tersier digunakan untuk mengemas produk yang telah dikemas
sekunder dan berfungsi saat proses distribusi atau pengiriman produk untuk
menghindari produk pecah pada saat perjalan. Kemasan tersier yang digunakan yaitu
dus (Pareek et al., 2014)
41
2.7 Metode Analisa

2.7.1 Metode Analisis Sediaan
Metode analisis ditujukan untuk menguji karakteristik suatu zat obat atau
produk obat sesuai dengan spesifikasi sediaan yang ditetapkan. Suatu metode analisis
digunakan bila telah dilakukan validasi dan kondisinya disesuaikan dengan
laboratorium dan peralatan yang tersedia, meskipun metode yang akan dipakai
tersebut telah dipublikasikan pada jurnal, buku teks atau buku resmi seperti
farmakope. Pengembangan metode analisa suspensi divalidasi sesuai dengan
pedoman United States of Pharmacopoeia (USP) dengan parameter akurasi, presisi,
spesifisitas, linieritas, stabilitas larutan, ketahanan, sensitivitas, dan kesesuaian sistem.
2.7.2 Validasi Metode Analisis

Validasi metode analisis adalah suatu tindakan penilaian terhadap parameter
tertentu, berdasarkan percobaan laboratorium, untuk membuktikan bahwa parameter
tersebut memenuhi persyaratan untuk penggunaannya (Harmita. 2014). Validasi suatu
metode menurut United State Pharmacopeia (USP) dilakukan untuk menjamin bahwa
metode analisis adalah akurat, spesifik, reproducible, dan tahan pada kisaran analit
yang akan dianalisis. Secara singkat, validasi merupakan aksi konfirmasi bahwa
metode analisis yang akan digunakan sesuai dengan tujuan yang diinginkan. Menurut
International Conference on Harmonization (ICH), suatu metode analisis harus
divalidasi untuk melakukan verifikasi bahwa parameter-parameter kinerjanya cukup
mampu untuk mengatasi problem analisis (Rohman, 2014).
Metodologi dan tujuan prosedur analisis harus didefinisikan dan dipahami
dengan jelas sebelum memulai studi validasi. Parameter yang divalidasi dalam
metode analisa yaitu spesifisitas, linieritas, batas deteksi (LOD) dan batas kuantitasi
(LOQ), rentang, akurasi, dan presisi (FDA, 2015). Dalam studi ini, pengembangan
metode analisa suspense oral paracetamol divalidasi sesuai dengan pedoman United
States of Pharmacopeia (USP) dengan parameter akurasi, presisi, spesifisitas,
linieritas, stabilitas larutan, ketahanan, sensitivitas, dan kesesuaian sistem.
1. Akurasi
Akurasi diukur sebagai banyaknya analit yang diperoleh kembali pada suatu
pengukuran dengan melakukan spiking pada suatu sampel. Keakuratan metode
ditentukan melalui studi recovery. Keakuratan metode analitis mengungkapkan
kedekatan antara nilai yang diharapkan dan nilai yang ditemukan. Nilai dinyatakan
42
sebagai % recovery, yang ditentukan dengan metode penambahan standar dan

percobaan ini dilakukan secara rangkap tiga. % Recovery dan % relative standard
deviation (RSD) dihitung untuk setiap konsentrasi (Pattanaik et al. 2013).
2. Presisi
Ketepatan metode dinilai berdasarkan pengulangan (repeatability) dan
reproduktifitas (reproducibility). Ketepatan metode analitis diperiksa dengan
kemampuan pengulangan respon intra dan antar hari pada kolom yang berbeda dan
mesin HPLC yang berbeda setelah penyuntikan ulangan dan ditetapkan % RSD
(relative standard deviation) di antara respon dengan menggunakan rumus (Asma et
al. 2014): [%RSD = (standar deviasi/rata-rata) × 100%]
3. Spesifisitas
Spesifisitas metode dievaluasi untuk memastikan bahwa tidak ada masalah
degradasi zat aktif dan eksipien, atau pengotor lainnya. Uji spesifisitas dilakukan
dengan menyuntikkan larutan standar, sampel, dan blanko dengan tekanan dan tanpa
tekanan (Asma et al. 2014).
4. Linearitas
Linearitas diperiksa pada tujuh konsentrasi yang berbeda dalam 50-200% dari
konsentrasi standar nominal. Linearitas metode analitis dievaluasi dengan
menggunakan kurva kalibrasi Linearitas dengan memplot grafik antara konsentrasi
pada sumbu X dan luas puncak pada sumbu Y untuk menghitung nilai koefisien
korelasi, kemiringan, dan intersep (Pattanaik et al. 2013).
5. Stabilitas Larutan
Stabilitas obat dalam pelarut pengencer dan fase gerak diperiksa dengan
menempatkan larutan uji dalam botol tertutup rapat pada suhu kamar dan dalam
lemari es pada 5 ° C selama tiga hari. Kemudian larutan dianalisis dengan HPLC
selama tiga hari berturut-turut (Asma et al. 2014).
6. Kekokohan (Robustness)
Kekokohan merupakan indikasi keandalan metode analisis selama penggunaan
normal. Efek dari perubahan yang disengaja dalam kondisi kromatografi dipantau.
Perubahan-perubahan yang dipantau yaitu laju alir, rasio pelarut, pH larutan buffer,
suhu, dan panjang gelombang detektor (Asma et al. 2014).
7. Batas deteksi (LOD) dan batas kuantitasi (LOQ)
43
LOD adalah jumlah analit terendah dalam sampel yang dapat dideteksi tetapi
tidak perlu dikuantifikasi di bawah kondisi eksperimental yang dinyatakan.
Sedangkan, LOQ adalah jumlah analit terendah dalam sampel yang dapat ditentukan
dengan akurasi dan presisi yang dapat diterima (Asma et al. 2014).
BAB III
RANCANGAN SKALA PILOT
3.1 Formula dan Perhitungan Skala Pilot

Sedian suspensi Nistatin dibuat sebanyak 100 L. Maka pada percobaan skala
pilot dibuat 1/10 dari total bets skala produksi yaitu sebesar 10 L untuk 1 bets.
100.000 unit Nistatin setara dengan 20 mg. Berikut perhitungan bahan untuk setiap
betsnya:
No Bahan Formula Perhitungan
1 Nystatin 20 100.000IU/mL
mg/mL 100.000 IU=20mg
20mg/mLx10.000mL = 200.000mg
200g
Dilebihkan 10%
200 g x 10% = 20 g
200 g + 20 g = 220 g
2 Alcohol 14 mL/L 14 mL/ 1000 mL x 10.000 mL = 140 mL

Dilebihkan 10%
140 mL x 10% = 14 g
140 mL + 14 mL = 154 mL
3 Carboxymethylcellulose 2 g/L 2 g/ 1000 mL x 10.000 mL = 20 g

Sodium Dilebihkan 10%
20 x10% = 2 g
20 g + 2 g = 22 g
4 Glycerin 50 mL/L 50 mL/ 1000 mL x 10.000 mL = 500 mL

Dilebihkan 10%
500 x10% = 50 mL
500 mL + 50 mL = 550 mL
5 Methylparaben 1,8 g/L 1,8 g/ 1000 mL x 10.000 mL = 18 g

Dilebihkan 10%
18 x10% = 1,8 g
18 g + 1,8 g = 19,8 g
6 Propylparaben 0,2 g/L 0,2 g/ 1000 mL x 10.000 mL = 2 g

Dilebihkan 10%
2 x10% = 0,2 g
2 g + 0,2 g = 2,2 g
44
45
7 Anhydrous Citric Acid 3 g/L 3 g/ 1000 mL x 10.000 mL = 30 g

Dilebihkan 10%
30 x10% = 3 g
30 g + 3 g = 33 g
8 Sodium Citrate 3 g/L 3 g/ 1000 mL x 10.000 mL = 30 g

Dilebihkan 10%
30 x10% = 3 g
30 g + 3 g = 33 g
9 Sucrose 60 g/L 60 g/ 1000 mL x 10.000 mL = 600 g

Dilebihkan 10%
600 x10% = 60 g
600 g + 60 g = 660 g
10 Sunset yellow 2 g/L 2 g/ 1000 mL x 10.000 mL = 20 g

Dilebihkan 10%
20 x10% = 2 g
20 g + 2 g = 22 g
11 Orange flavor 2 g/L 2 g/ 1000 mL x 10.000 mL = 20 g

Dilebihkan 10%
20 x10% = 2 g
20 g + 2 g = 22 g
12 Water, Purified Qs to 10 Qs to 10 L
Dilebihkan 10%
10L x10% = 1L
10 L + 1 L = 11 L
46
3.2 Bagan Alur Produksi

Alur Penerimaan
- Bahan
Alur Baku
Penerimaan Bahan Baku
Departemen purchasing memesan bahan baku kepada pemasok
Supplier mengirimkan bahan baku
Bahan baku yang datang diterima oleh gudang baha baku

▪ Pembuatan LBP
▪ Pengecekan nama bahan, jumlah, pabrik
pembuat, nomor lot/batch, tanggal barag
datang, ED, spesifikasi yang telah ditetapkan
▪ pencatatan kartu stok gudang
Status Karantina (Label Kuning)
Gudang mengajukan permintaan sampling ke QC
Bahan baku disimpan dalam gudang karantina
Hasil Pemeriksaan QC
lulus (label hijau) tidak lulus (label merah)
Dipindahkan ke
Dipindahkan ke GBB
GBB Dikembalika ke
Dikembalika ke Departemen
Departemen Pembelian
Pembelian
lulus uji
lulus uji disertai alasan
disertai alasan penolakan
penolakan
Departemen purchasing
Departemen purchasing akan
akan mengembalikan
mengembalikan atau
atau
mengganti kepada pemasok
mengganti kepada pemasok
47
- Alur Prose Pembuatan
Siapkan alat dan bahan
Alat dibersihkan dan dikalibrasi sebelum digunakan

Penimbangan Bahan
Dispersikan Dihaluskan Nystatin Larutkan methylparaben dan

Carbocymethylcellulosa dengan menggunakan propylparaben dengan sedikit air
Sodium dalam air panas Vibrating Screen Separator panas suhu 70-80 oC sambil
suhu 90oC di mixing tank, diaduk. Tambahkan dan larutkan
lalu diaduk hingga menjadi sucrose dengan air panas sambil
mucilago. Dinginkan diaduk kecepatan 18 rpm,
o
hingga suhu 30 C o
dinginkan sekitar 50-55 C
Nystatin didispersikan
dengan menambahkan sedikit Larutkan anhydrous citric acid dan sodium
demi sedikit kedalam gliserin sitrat dengan purified water aduk hingga
sambil diaduk. Dinginkan homogen. Masukan kedalam (C1)
hingga 30oC. (C1)
Larutkan sunset yellow dengan purified water suhu 60oC.
Larutkan orange flavour dengan alcohol ke

dalam mixer tank sambil diaduk.
IPC: Organoleptis, pH, bobot

jenis, viskositas, kadar, batas Tambahkan purified water hingga 11 L, aduk
mikroba. hingga homogeny selama 15 menit.
.
Pengisian produk ruah ke dalam botol oleh mesin
IPC: Kekuatan tutup botol,
filler dan penutupan botol dengan mesin capping
penampilan, kebocoran,
(pengemasan primer).
keseragaman volume
48
Penempelan label pada botol dengan mesin

IPC:
labelling.
Kelengkapan label,
identitas label
Mengemas botol ke dalam dus lipat 15 ml,
memasukkan brosur dan sendok takar
(pengemasan sekunder)
IPC:
Kelengkapan brosur,
kemasan sekunder, dan
kemasan tersier, fisik Mengemas dus 15 ml ke karton ukuran besar
pengemasan (pengemasan tersier)
Produk jadi dimasukkan ke gudang karantina

EPC produk jadi.
3.3 Evaluasi Mutu Produksi

Evaluasi bentuk sediaan adalah satu bagian dari pengendalian mutu sediaan.
Evaluasi bisa dilakukan saat proses produksi berlangsung disebut in process control
(IPC) dan evaluasi disaat evaluasi telah berakhir disebut end process control (EPC).
Pengecekan dilakukan selama produksi untuk memastikan kualitasnya sesuai sebelum
didistribusikan. Pengecekan ini termasuk kontrol peralatan dan pengecekan
lingkungan produksi. IPC dilakukan periodik dengan interval waktu tertentu selama
proses pembuatan obat. Pengecekan dan tes yang dilakukan selama proses dapat
mengidentifikasi pemastian bahwa kualitas terjaga selama proses.
Proses IPC pada sediaan suspensi dilakukan selama proses pembuatan baik
saat pencampuran awal, pencampuran dengan mixer, produk antara dan produk
ruahan berupa pemeriksaan pH, organoleptis, massa jenis, distribusi ukuran partikel,
viskositas, volume sedimentasi dan redispersi. Setelah dinyatakan memenuhi syarat
maka selanjutnya suspensi akan dimasukan kedalam botol dan dilakukan EPC dan
pemeriksaan kelengkapan informasi kemasan, serta dilakukan pengujian stabilitas
dipercepat dan jangka panjang. Bahan awal, bahan pengemas, produk antara dan
produk ruahan yang tidak memenuhi syarat hendaklah tidak dikembalikan ke gudang
penyimpanan kecuali memenuhi spesifikasi yang telah ditetapkan.
49
3.4 Sarana Dan Prasarana

3.4.1 Ruang Produksi (PPOP CPOB. 2012 dan CPOB. 2018)
Ruangan Produksi Suspensi Oral Nistatin
Spesifikasi RUANGAN
Masuk Ganti Penimbang Pengol Lab QC Cuci Pengisian Pengemasan Penerima

karyawa Pakaian an ahan alat dan Sekunder a,
n Pengemasan Karantina
Primer dan
Gudang
Kelas F E E E G E E F G
Jumlah max - ≥0,5 μm: 3.520.000 - ≥0,5 μm: 3.520.000 - -

partikel/m3 ≥5 μm: 29.000 ≥5 μm: 29.000
Istirahat ≥0,5 μm: TD ≥0,5 μm: TD
Operasional ≥5 μm: TD ≥5 μm: TD
Batas - - Air sample: NS - Air sample: NS - -

Kontaminasi Settle plates Settle plates
mikroba dan diam 90 diam 90
operasional mm: mm:
NS NS
Glove print, Glove print,
5 fingers: 5 fingers:
NS NS
Jenis Bahan Bangunan
Lantai Beton Beton dilapisi Beton Beton dilapisi epoksi atau Beton Beton padat
Dilapisi epoksi atau poliuretan padat poliuretan dilapisi dengan
dengan dengan dengan ubin hardener
ubin hardener keramik
keramik
Dinding Beton Bata atau blok, beton padat yang Beton Bata atau blok, beton Beton
dilapisi permukaannya di plester halus dan dilapisi padat yang permukaannya dilapisi cat
cat dicat dengan poliakrilik atau cat di plester halus dan dicat
poliuretan atau epoksi dan dibuat dengan poliakrilik atau
kedap air poliuretan atau epoksi dan
dibuat kedap air
langit-langit Gypsum dilapisi cat poliakrilik Panel jenis

gantung
yang
berhubunga
n langsung
dengan atap
Sistem Tata Udara
Suhu 20-28 20-27 20-27 20-27 20-28 20-27 20-27 20-28 ≤30
Kelembaban TP Maks 70 Maks 70 Maks TD Maks 70 Maks 70 TD TD

70
50
Efisiensi TP FB 75% atau 90% ASHRAE TD FB 75% atau 90% TD TD

saringan 52/76, bila menggunakan sistem ASHRAE 52/76, bila
single pass (100% fresh air) menggunakan sistem
H13 (99,95%), bila menggunakan single pass (100% fresh
sistem resirkulasi ditambah make air)
up air (10-20% fresh air) H13 (99,95%), bila
menggunakan sistem
resirkulasi ditambah
make up air (10-20%
fresh air)
Pertukaran TD 5-20 5-20 5-20 TD 5-20 5-20 TD TD

udara per
jam
Pencahayaan
Kekuatan 100 100 500 500 500 500 500 100 200
cahaya
(Lux)
Lampu Unit Unit lampu tubular rata langit- Unit Unit lampu Unit lampu Unit
lampu langit kedap eksplosi lampu tubular rata tubular lampu
tubular tubular langit-langit kedap tubular
kedap kedap kedap eksplosi eksplosi kedap
eksplosi eksplosi eksplosi
Keterangan
TP : tidak perlu
TD : Tidak diklasifikasikan
1. Kelas Kebersihan
Ruang kelas yang digunakan untuk produksi suspensi nistatin mengacu pada
PPOP CPOB adalah kelas E khusus. Kelas E adalah kelas kebersihan ruang untuk
pengolahan produk non steril, dimana persyaratan jumlah maksimum partikulat udara
pada kondisi non operasional adalah 3.520.000 partikel/m 3 untuk partikel ukuran ≥ 0,5
µm dan 29.000 untuk partikel ukuran ≥ 5 µm. Jumlah maksimum mikroba udara
ditetapkan oleh industri berdasar kajian risiko dari jenis sediaan yang ditangani misal cair,
krim, padat (PPOP CPOB, 2012).
Kelas E khusus adalah kelas kebersihan ruang untuk pengolahan produk non steril
dengan pengolahan bahan higroskopis. Nistatin termasuk higroskopis sehingga ruang
kelas yang digunakan yaitu E khusus. Ruangan yang menggunakan kelas E adalah ruang
ganti pakaian, penimbangan, cuci alat, pengisian dan pengemasan primer. Ruang produksi
dilakukan pada kelas E khusus, sedangkan ruang ganti pakaian, penimbangan, cuci alat
dan pengemasan primer dilakukan pada kelas E umum. Ruang yang menggunakan kelas
51
F adalah ruang masuk karyawan dan pengemasan sekunder, sedangkan kelas G untuk
ruang laboratorium QC, penerimaan, karatina dan gudang.
2. Area Penimbangan
Area penimbangan suspensi nistatin digunakan ruang kelas E umum.
Penimbangan bahan awal dan perkiraan hasil nyata produk dengan cara penimbangan
hendaklah dilakukan di area penimbangan terpisah yang didesain khusus untuk kegiatan
tersebut. Area ini dapat menjadi bagian dari area penyimpanan atau area produksi.
3. Area Produksi
Area produksi suspensi nistatin, menggunakan ventilasi secara efektif dengan
menggunakan fasilitas pengendali udara termasuk filter udara dengan tingkat efisiensi
yang dapat mencegah kontaminasi dan kontaminasi silang, pengendali suhu dan, bila
perlu, pengendali kelembaban udara sesuai kebutuhan produk yang diproses dan kegiatan
yang dilakukan di dalam ruangan dan dampaknya terhadap lingkungan luar pabrik. Area
produksi dipantau secara teratur baik selama ada maupun tidak ada kegiatan produksi
untuk memastikan pemenuhan terhadap spesifikasi desain (CPOB. 2018).
Area dimana dilakukan kegiatan yang menimbulkan debu (misalnya pada saat
pengambilan sampel, penimbangan bahan atau produk, pencampuran dan pengolahan
bahan atau produk, pengemasan produk kering), memerlukan sarana penunjang khusus
untuk mencegah kontaminasi silang dan untuk memudahkan pembersihan. Fasilitas
pengemasan obat hendaklah didesain secara khusus dan ditata sedemikian rupa untuk
mencegah kecampurbauran atau kontaminasi silang (CPOB. 2018).
Area produksi hendaklah mendapat pencahayaan yang memadai, terutama dimana
pengawasan visual dilakukan pada saat proses berjalan. Pengawasan selama-proses dapat
dilakukan di dalam area produksi sepanjang kegiatan tersebut tidak menimbulkan risiko
terhadap produksi. Pintu area produksi yang berhubungan langsung ke lingkungan luar,
seperti pintu bahaya kebakaran, hendaklah ditutup rapat. Pintu tersebut hendaklah
diamankan sedemikian rupa sehingga hanya dapat digunakan dalam keadaan darurat
sebagai pintu ke luar. Pintu di dalam area produksi yang berfungsi sebagai barier terhadap
kontaminasi silang hendaklah selalu ditutup apabila sedang tidak digunakan (CPOB.
2018).
4. Area penyimpanan
Area penyimpanan hendaklah memiliki kapasitas yang memadai untuk
menyimpan dengan rapi dan teratur berbagai macam bahan dan produk seperti bahan
awal dan bahan pengemas, produk antara, produk ruahan dan produk jadi, produk dalam
52
status karantina, produk yang telah diluluskan, produk yang ditolak, produk yang
dikembalikan atau produk yang ditarik dari peredaran. Area penyimpanan hendaklah
didesain atau disesuaikan untuk menjamin kondisi penyimpanan yang baik, secara khusus
area tersebut hendaklah bersih, kering dan mendapat pencahayaan yang cukup serta
suhunya dipertahankan dalam batas yang ditetapkan. Apabila kondisi penyimpanan
khusus (misal suhu, kelembaban) dibutuhkan, kondisi tersebut hendaklah disiapkan,
dikendalikan, dipantau dan dicatat di mana diperlukan.
Area penerimaan dan pengiriman barang hendaklah dapat memberikan
perlindungan bahan dan produk terhadap cuaca. Area penerimaan hendaklah didesain dan
dilengkapi dengan peralatan yang sesuai untuk kebutuhan pembersihan wadah barang
masuk, bila diperlukan, sebelum dipindahkan ke tempat penyimpanan. Apabila status
karantina dijamin dengan cara penyimpanan di area terpisah, maka area tersebut
hendaklah diberi penandaan yang jelas dan akses ke area tersebut terbatas bagi personel
yang berwenang. Sistem lain untuk menggantikan sistem karantina barang secara fisik
hendaklah memberi pengamanan yang setara.
Pengambilan sampel bahan awal hendaklah disediakan area terpisah dengan
lingkungan yang terkendali. Apabila kegiatan tersebut dilakukan di area penyimpanan,
maka pengambilan sampel hendaklah dilakukan sedemikian rupa untuk mencegah
kontaminasi atau kontaminasi silang. Prosedur pembersihan yang memadai bagi ruang
pengambilan sampel hendaklah tersedia. Area terpisah dan terkunci hendaklah disediakan
untuk penyimpanan bahan dan produk yang ditolak, atau yang ditarik kembali atau yang
dikembalikan.
5. Area pengawasan mutu
Laboratorium pengawasan mutu hendaklah terpisah dari area produksi. Area
pengujian biologi, mikrobiologi dan radioisotop hendaklah dipisahkan satu dengan yang
lain. Laboratorium pengawasan mutu hendaklah didesain sesuai dengan kegiatan yang
dilakukan. Luas ruang hendaklah memadai untuk mencegah pencampurbauran dan
kontaminasi silang. Hendaklah disediakan tempat penyimpanan dengan luas yang
memadai untuk sampel, baku pembanding (bila perlu dengan kondisi suhu terkendali),
pelarut, pereaksi dan catatan (CPOB. 2018).
Suatu ruangan yang terpisah mungkin diperlukan untuk memberi perlindungan
instrumen terhadap gangguan listrik, getaran, kelembaban yang berlebihan dan gangguan
lain, atau bila perlu untuk mengisolasi instrumen. Desain laboratorium hendaklah
memperhatikan kesesuaian bahan konstruksi yang dipakai, ventilasi dan pencegahan
53
terhadap asap. Pasokan udara ke laboratorium hendaklah dipisahkan dari pasokan ke area
produksi. Hendaklah dipasang unit pengendali udara yang terpisah untuk masing-masing
laboratorium biologi, mikrobiologi dan radioisotop (CPOB. 2018).
Desain Ruang Produksi (PPOP CPOB. 2018)

a. Konsep Alur Barang dan Personil
b. Skematik Ruang Ganti Pakaian
c. Desain Ruang Pengambilan Sampel

54
d. Area Penimbangan
e. Desain Tata Letak Ruang Laboratorium Pengawasan Mutu
f. Desain Gudang Penyimpanan

55
3.4.2 Alat Produksi

Peralatan yang digunakan untuk pembuatan obat harus memiliki desain dan
konstruksi yang tepat, ukuran yang sesuai serta ditempatkan dan dikualifikasi dengan
tepat, agar mutu obat tersebut terjamin sesuai desain serta seragam dari bets-ke-bets
dan untuk mempermudah membersihkan serta memelihara agar dapat mencegah
kontaminasi silang, penumpukan debu atau kotoran, dan hal-hal lain yang dapat
berdampak pada mutu produk (BPOM, 2018). Berikut peralatan yang diperlukan
dalam pembuatan suspensi nystatin :
No Nama Alat Fungsi dan Spesifikasi Gambar
1 Timbangan Untuk menimbang massa

Analitik suatu bahan kimia dengan
tanpa adanya pengaruh udara
bebas.
Spesifikasi :
- Merk HWH DJ1002 C
- Kapasitas : 1 kg
2 Vibrating Untuk menghaluskan bahan

Screen baku samapi menghasilkan
Separator ukuran partikel yang
homogen sebelum ke tahap
mixing
Spesifikasi :
- Merk : The Finex Ultima
- Pemisah ini tersedia
mulai dari diameter 600
mm hingga 2 m
56
3 Mixing Untuk mencampur 2 bahan

Tank atau lebih menjadi homogen.
Spesifikasi :
- URS Mixing Tank
Double Jacket
- Kapasitas : 1000 L
4 Storage Storage tank berfungsi

tank sebagai tangki penyimpanan
dari produk bentuk
cairan/liquid yang menajga
produk dari kontaminasi.
Spesifikasi :
- Kapasitas : 300 L
5 Mesin Mesin filling untuk mengisi

filling dan botol dengan cairan (produk)
capping dan dicapping (tutup rapat
(2in1) botol)
Spesifikasi :
- Model : SMF unit
- Volume Filling ; 5-250
mL
- Kapasitas : 1000-3000
botol/ jam
57
6 Mesin Untuk pelabelan satu atau

Pelabelan dua sisi dari gelas dan botol
Obat plastic, termos, silinder, serta
untuk menempel botol dan
botol label berperekat.
Spesifikasi :
- FE-09
- Produktivitas:
maksimum 150
botol/menit
7 Mesin Untuk mengemas botol-botol

Kemas (kemasan sekunder) ke dalam
Tersier kardus secara otomatis untuk
melindungi sediaan dari
kontaminasi
Spesifikasi :
- Jenis mesin : Mesin
Kemasan Karton Botol
- Kapasitas produksi : 12
botol/min
- Mesin terdiri dari
kabiner listrik,
konveyor, sensor,
majalah karton datar,
mekanisme pengepakan
karton, perangkat
membalik botol/paket,
botol/paket pusher,
mekanisme penyangga,
membungkus perangkat
dan stasiun penyegelan
3.5 Uji Stabilitas

1. Uji Stabilitas Dipercepat dan Jangka Panjang
Uji stabilitas adalah prosedur yang dilakukan untuk semua produk farmasi
pada berbagai tahap pengembangan produk (Aashigari, Goud and Potnuri, 2019).
Pada tahap awal, pengujian stabilitas dilakukan dengan studi stabilitas dipercepat
yang terutama dilakukan pada suhu\kelembaban tinggi (Aashigari, Goud and Potnuri,
2019). Studi stabilitas sangat penting untuk memastikan kualitas, efektivitas serta
keamanan zat dan produk obat. Uji stabilitas yang dilakukan untuk sediaan suspensi
58
nistatin (Ministan) meliputi uji stabilitas jangka panjang (real time stability testing)
dan uji stabilitas dipercepat (Accelerated stability testing) (Aashigari, Goud and
Potnuri, 2019).
Untuk studi jangka panjang, frekuensi pengujian harus cukup untuk
menentukan profil stabilitas produk obat. Frekuensi pengujian pada kondisi
penyimpanan jangka panjang biasanya harus setiap 3 bulan selama tahun pertama,
setiap 6 bulan selama tahun kedua, dan setiap tahun setelah umur simpan yang
diusulkan. Pada kondisi penyimpanan dipercepat, minimal tiga titik waktu, termasuk
titik waktu awal dan akhir (misalnya, 0, 3, dan 6 bulan), dari studi 6 bulan
direkomendasikan. Jika ada harapan (berdasarkan pengalaman pengembangan) bahwa
hasil dari studi yang dipercepat cenderung mendekati kriteria perubahan yang
signifikan, peningkatan pengujian harus dilakukan baik dengan menambahkan sampel
pada titik waktu terakhir atau dengan memasukkan titik waktu keempat dalam desain
studi (ASEAN GUIDELINE ON STABILITY STUDY OF DRUG PRODUCT,
2018).
Jenis uji Frekuensi pengujian
Jangka panjang (long term) 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24 bulan dan setiap tahun
sesuai umur simpan yang diusulkan.
Dipercepat (accelerated) 0, 3, dan 6 bulan

(ASEAN GUIDELINE ON STABILITY STUDY OF DRUG PRODUCT (R1), 2018)
Secara umum, produk obat harus dievaluasi dalam kondisi penyimpanan

(dengan toleransi yang sesuai) yang menguji stabilitas termalnya dan, kepekaannya
terhadap kelembaban atau potensi kehilangan pelarut. Kondisi penyimpanan dan lama
studi yang dipilih harus cukup untuk mencakup penyimpanan, pengiriman, dan
penggunaan selanjutnya (misalnya, setelah rekonstitusi atau pengenceran seperti yang
direkomendasikan dalam pelabelan). Jumlah sampel yang digunakan untuk pengujian
minimum 3 bets. Bila hasil dari masing-masing bets berbeda signifikan, maka perlu
dilakukan pengujian pada bets berikutnya.
Studi stabilitas umumnya harus dilakukan di bawah kondisi penyimpanan berikut:
Jenis uji/ Jenis wadah Kondisi penyimpanan
Jangka panjang (long term)/ untuk produk 30oC ± 2oC/75% RH ± 5% RH

dalam wadah primer semi-permeabel
terhadap uap air
59
Jangka panjang (long term)/ untuk produk 30oC ± 2oC /RH not specified
dalam wadah primer yang kedap uap air
Dipercepat (accelerated) 40oC ± 2oC/75% RH ± 5% RH
2. Uji Stabilitas Fisik

a. Uji Organoleptis
b. Uji Distribusi ukuran Partikel
c. Uji Viskositas
d. Uji Volume sedimentasi
e. Uji Resdispersi
f. Uji Pengukuran pH
g. Uji Volume terpindahkan
3.6 Uji BABE

Uji bioekivalensi adalah uji bioavailabilitas komparatif yang dirancang untuk
menunjukkan bioekivalensi antar produk uji dengan produk obat pembanding. Dua
produk dikatakan bioekivalen jika mempunyai ekivalensi farmasetik (mengandung zat
aktif yang sama) atau merupakan alternatif (mengandung zat aktif yang sama tetapi
berbeda bentuk sediaan atau kekuatan) dan pada pemberian dengan dosis molar yang
sama akan menghasilkan bioavailabilitas yang sebanding sehingga efektivitas obat
akan sama, baik dalam hal efikasi maupun keamanan obat.
Untuk menentukan kesetaraan antara Obat Generik dan Obat Komparator,
harus dilakukan uji ekivalensi secara in vivo dan/atau in vitro. Uji ekivalensi in vivo
yaitu uji bioekivalensi yang dilakukan pada manusia untuk membandingkan
bioavailabilitas atau farmakodinamik antara obat uji dan obat komparator. Uji
ekivalensi in vitro atau yang disebut Uji Disolusi Terbanding (UDT) adalah uji
disolusi komparatif yang dilakukan untuk menunjukkan similaritas profil disolusi
antara obat uji dengan obat komparator.
BPOM telah mengatur mengenai kriteria obat-obatan yang diperlukan untuk
uji ekivalensi in vivo dan in vitro yang tercantum pada Peraturan BPOM Nomor 11
tahun 2022 Tentang Tata Laksana Uji Bioekivalensi . Kriteria obat yang memerlukan
uji ekivalensi in vivo diantaranya: obat oral lepas cepat yang bekerja secara sistemik
(obat indeks terapi sempit, critical use drugs, obat yang terbukti memiliki masalah
60
bioavailabilitas atau bioinekivalensi) obat non-oral dan non-parenteral yang bekerja

secara sistemik, obat lepas lambat atau termodifikasi yang bekerja secara sistemik,
obat kombinasi tetap untuk bekerja sistemik, obat bukan larutan untuk penggunaan
non-sistemik. Untuk kriteria obat yang cukup dilakukan uji ekivalensi in vitro/ UDT
yaitu obat yang tidak memerlukan studi ekivalensi in vivo, obat uji yang
konsentrasinya lebih rendah dari obat komparator, obat oral lepas cepat dengan
mengacu sistem klasifikasi biofarmasetik zat aktif, profil disolusi dan karakteristik
disolusi obat. Sedangkan obat-obatan yang tidak memerlukan uji ekivalensi
diantaranya: obat generic intravena dengan pelarut air, obat generic untuk penggunaan
parenteral, obat generic berupa larutan untuk penggunaan oral (termasuk sirup, eliksir,
tingtur atau bentuk larutan lain selain suspensi), obat generic berupa gas, obat generik
sediaan obat mata atau telinga dengan pelarut air, obat generic sediaan topika dengan
pelarut air, obat generic aerosol.
Berdasarkan Keputusan Kepala BPOM Nomor 65 Tahun 2022 Tentang Daftar
Obat Generik Tertentu Wajib Uji Bioekivalensi, zat aktif Nistatin tidak termasuk ke
dalam daftar obat tersebut. Nistatin termasuk kelas Biopharmaceutics Classification
System (BCS) III dan IV (European Medicines Agency, 2018; Soares et al., 2022).
Kelas BCS III ini dianjurkan untuk diuji potensi/kandungan dan karakteristik disolusi
dengan metode in vitro (UDT) antara obat uji dan obat komparator yang telah
dipastikan terlebih dahulu sebelum dilakukan uji Bioekivalensi. Hasilnya harus
dilaporkan sebagai profil persen obat yang terlarut terhadap waktu. Diperbolehkan
menggunakan surfaktan dengan jumlah yang relevan (maksimum 1%). Kecuali
dinyatakan lain spesifikasi disolusi yang digunakan untuk kontrol rutin mutu obat
harus diambil dari profil disolusi biobets yang bioekivalen dengan obat
komparatornya. Uji disolusi in vitro yang sesuai dapat mengkonfirmasi tidak perlunya
uji bioekivalensi tambahan. Disolusi dilakukan pada pH yang berbeda (umumnya
pada pH 1,2, 4,5 dan 6,8) kecuali dinyatakan lain. Similaritas uji disolusi in vitro
harus ditunjukkan pada semua kondisi untuk semua kekuatan, yaitu antara kekuatan
lain dengan kekuatan yang digunakan pada uji bioekivalensi (biobets).
Pada pH dimana sink condition tidak dapat dicapai untuk semua kekuatan,
disolusi in vitro dapat berbeda antar kekuatan. Akan tetapi, perbandingan disolusi
dengan obat komparator pada kekuatan yang sama harus memastikan bahwa keadaan
tersebut disebabkan karena karakteristik zat aktif bukan terkait formulasi. Industri
pemohon registrasi harus menunjukkan profil yang similar pada dosis yang sama.
61
Berikut adalah ketentuan untuk uji disolusi Suspensi Oral Nistatin yang dianjurkan
oleh FDA (FDA, 2010)
Profil disolusi dibandingkan dengan menggunakan faktor kemiripan f2 yang

dihitung dengan persamaan berikut:
Keterangan:
R(t) : persentase kumulatif rata-rata obat yang larut pada setiap waktu sampling dari
obat komparator (R = reference)
T(t) : persentase kumulatif rata-rata obat yang larut pada setiap waktu sampling dari
obat uji (T = test)
n : jumlah titik sampling
Nilai f2 50 atau lebih besar (50-100) menunjukkan ekivalensi kedua kurva,
yang berarti kemiripan profil disolusi kedua produk. Jika obat generik dan obat
komparator memiliki disolusi yang sangat cepat (>85% melarut dalam waktu ≤15
menit dalam medium dengan metode uji yang dianjurkan), pada medium tersebut f2
tidak perlu dihitung (BPOM, 2022). Laporan uji disolusi in vitro yang digunakan
untuk kontrol mutu bets dan/atau pelulusan bets ditempatkan di Bagian Mutu.
62
3.7 Master Batch

Nama Produk : Suspensi Nistatin
Bentuk Sediaan : Suspensi
Kemasan : Botol 15 ml
Besar batch : 667 botol
No. Batch : 130426
Pengesahan No Nama Bahan Baku Kuantum Keterangan
Standar Aktual
Disusun oleh 1 Nistatin 200 g
Team R&D 2 Alkohol 140 ml
3 Carboxymethylcellulose 20 g
Sodium
4 Glycerin 500 ml
5 Methylparaben 18 g
6 Propylparaben 2g
Diperiksa oleh 7 Sodium Citrate 30 g
: QA 8 Sucrose 600 g
9 Sunset Yellow 20 g
10 Orange Flavor 20 g
11 Anhydrous Citric Acid 30 g
12 Water Add hingga 10 L
Disetujui oleh :
General Manager
Mengetahui : Dikeluarkan : Diterima : Tembusan :
1. General
manager
Manager Produksi Kepala Gudang Kepala Seksi Penyiapan 2. PPIC
Bahan Baku Bahan Baku 3. Finance
63
PACKAGING MATERIAL REQUISITION

Nama Produk : Suspensi Nistatin
Bentuk Sediaan : Suspensi
Kemasan : Botol 15 ml
Besar batch : 667 botol
No. Batch : 130426
Pengesahan No Nama Bahan Baku Kuantum Keterangan
Standar Aktual
Disusun oleh 1 Botol 667
Team R&D 2 Tutup 667
3 Label Etiket 667
4 Sendok Takar 667
5 Kertas Brosur 667
Diperiksa oleh 6 Dus Lipat 667
: QA 7 Master Box @100 botol 7 Box
Disetujui oleh :
General Manager
Mengetahui : Dikeluarkan : Diterima : Tembusan :
1. General
manager
Manager Produksi Kepala Gudang Kepala Seksi Penyiapan 2. PPIC
Bahan Baku Bahan Baku 3. Finance
64
PT. Apex Pharma, BATCH MANUFACTURING INSTRUCTIONS AND Hal 1/7

Indonesia RECORD
Departemen Suspensi Nistatin 15 ml® Batch Record:
NST-001
Nama Tanda Tangan Tanggal Mengganti
Disiapkan oleh No. :
Tanggal :
Disetujui oleh
Manager Produksi
Manager QA
Rincian Produk
Deskripsi Organoleptis : Rasa Jeruk, aroma Jeruk, berwarna sunset yellow
Dosage form : 15 ml
Kuantitas Batch Ukuran bets : 10 L
Perkiraan jumlah botol : 667 botol
Kemasan Botol kaca 15 ml
Kondisi Penyimpanan Simpan pada suhu di bawah 30°C dan tertutup rapat. Jauhkan dari
jangkauan sinar matahari langsung
Batch Record Produksi

Diterbitkan Oleh – Penerbit telah meninjau Catatan Batch untuk memastikan bahwa salinannya
adalah salinan yang lengkap dan akurat dari Catatan Batch Master
(Print) Issued By – Quality Tanda Tangan Tanggal

Assurance
Diterbitkan Untuk – Produksi telah meninjau Catatan Batch untuk memastikan bahwa salinannya
lengkap dan benar. Produksi bertanggung jawab atas Batch Record setelah diterbitkan
(Cetak) Dikeluarkan Oleh – Tanda Tangan Tanggal

Quality Assurance
65
PT. Apex Pharma, BATCH MANUFACTURING INSTRUCTIONS AND Hal 2/7

Indonesia RECORD
Departemen Suspensi Nistatin 15 ml® Batch Record:
NST-001
Tanggal :
Disetujui oleh
Manager Produksi
Manager QA
2. Bahan Baku
Nama Bahan Baku Jumlah No. Tanggal Dilakukan Diverifikasi
Lot kadaluwarsa/ oleh / oleh /
Tanggal Tanggal Tanggal
pengujian ulang
Nistatin 200 g
Alkohol 140 ml
Carboxymethylcellulose 20 g
Sodium
Glycerin 500 ml
Methylparaben 18 g
Propylparaben 2g
Sodium Citrate 30 g
Sucrose 600 g
Sunset Yellow 20 g
Orange Flavor 20 g
Anhydrous Citric Acid 30 g
Water Add hingga
10 L
3.Bahan Kemasan
Nama Bahan Standar Aktual Dilakukan oleh / Diverifikasi oleh /
Kemasan Tanggal Tanggal
Botol
Tutup
Label Etiket
Sendok Takar
Kertas Brosur
Dus Lipat
Master Box @100
botol
Batch No: Tanggal Manufaktur: Tanggal

130426 13 Maret 2023 Kadaluwarsa:
13 Maret 2026
PT. Apex Pharma, BATCH MANUFACTURING INSTRUCTIONS
66
Indonesia AND RECORD Hal 3/7

Departemen Suspensi Nistatin 15 ml® Batch Record: NST-
001
Tanggal :
Disetujui oleh
Manager Produksi
Manager QA
4. Peralatan Produksi
Deskripsi ID No. Standar Data Kalibrasi Dilakukan Diverifikasi
Peralatan Kalibrasi oleh / Tanggal oleh / Tanggal
Timbangan
Analitik
Mixing Tank
Storage Tank
Mesin Filling
and Capping
(2 in 1)
Mesin
pelabelan obat
Mesin kemas
tersier
67

13 Maret 2026
001
Tanggal :
Disetujui oleh
Manager Produksi
Manager QA
5. Prosedur Produksi
1 Penimbangan Bahan
Lokasi : ruangan kelas E Khusus
Periksa kebersihan wadah dan alat timbangan
Timbang semua bahan baku secara terpisah ke dalam wadah/kantong plastik yang sesuai, dan beri
label pada setiap wadah/kantong
g Nistatin
ml Alkohol
g Carboxymethylcellulose Sodium
ml Glycerin
g Methylparaben
g Propylparaben
g Sodium Citrate
g Sucrose
g Sunset Yellow
g Orange Flavor
g Anhydrous Citric Acid
L Water
Tanggal : Mulai jam : Selesai jam : Paraf operator :
2 Dispersi Obat
Dispersikan Carbocymethylcellulosa Sodium dalam air panas suhu 90 oC di mixing tank, lalu
diaduk hingga menjadi mucilago. Dinginkan hingga suhu 30 oC
68

13 Maret 2026
001
Tanggal :
Disetujui oleh
Manager Produksi
Manager QA
3 Pencampuran dan Pelarutan bahan obat
1. Nystatin dihaluskan dengan menggunakan Vibrating Screen. Nystatin didispersikan
dengan menambahkan sedikit demi sedikit kedalam gliserin sambil diaduk. Dinginkan
hingga 30oC. (C1)
2. Larutkan methylparaben dan propylparaben dengan sedikit air panas suhu 70-80 oC
sambil diaduk. Tambahkan dan larutkan sucrose dengan air panas sambil diaduk
kecepatan 18 rpm, dinginkan sekitar 50-55 oC. Larutkan anhydrous citric acid dan
sodium sitrat dengan purified water aduk hingga homogen. Masukkan ke dalam (C1)
3. Larutkan sunset yellow dengan purified water suhu 60oC.
4. Larutkan orange flavour dengan alcohol ke dalam mixer tank sambil diaduk.
5. Tambahkan purified water hingga 11 L, aduk hingga homogen selama 15 menit.
Lakukan IPC
Parameter Hasil
Organoleptis
pH
bobot jenis
Viskositas
Kadar
Batas mikroba

69

13 Maret 2026
001
Tanggal :
Disetujui oleh
Manager Produksi
Manager QA
4 Pengisian Primer
Lokasi : ruangan kelas E Umum
Pengisian produk ruah ke dalam botol oleh mesin filler dan penutupan botol dengan mesin
capping (pengemasan primer).
Lakukan IPC
Parameter Hasil
Kekuatan tutup botol
Penampilan
Kebocoran
Keseragaman volume

70

13 Maret 2026
001
Tanggal :
Disetujui oleh
Manager Produksi
Manager QA
5 Lakukan Evaluasi Sediaan Obat
Evaluasi Sediaan Obat
No Pengujian Hasil
Teoritis Nyata
1 Evaluasi Fisik
Organoleptis Suspensi rasa jeruk, aroma jeruk dan
berwarna sunset yellow
Ph 5,3-7,5
Viskositas 37-396 cP
Uji Volume 100%
Terpindahkan
2 Evaluasi Biologi
Batas Mikroba Total angka mikroba aerob tidak lebih
dari 100 koloni per mL, dan total angka
kapang dan khamir tidak lebih dari 10
koloni per mL, tidak boleh mengandung
Escherichia coli.
3 Evaluasi Kimia
Penetapan Kadar 110%
6 Pengemasan Sekunder dan Pelabelan
Pengemasan sekunder dilakukan diruang F

Penempelan label pada botol dengan mesin labelling.
Mengemas botol ke dalam dus lipat 15 ml, memasukkan brosur dan sendok takar.
Lakukan IPC fisik bahan kemas (etiket, brosur) dan penandaan (No. batch, tanggal produksi dan
tanggal kadaluwarsa).
7 Pengemasan Tersier
71
Mengemas dus 15 ml ke karton ukuran besar
Batch No: Tanggal Manufaktur: Tanggal Kadaluwarsa:

130426 13 Maret 2023 13 Maret 2026
6. Ulasan Pasca Produksi
Catatan Batch Pasca Produksi yang lengkap telah ditinjau kelengkapan dan keakuratannya. Semua
halaman lengkap dan semua entri sesuai dengan Praktik Dokumentasi yang Baik.
Departemen Nama Tanda Tangan Tanggal
Produksi
Quality Assurance
7. Ulasan Pasca Produksi
Bahan yang dihasilkan melalui pelaksanaan Batch Record ini akan di disposisi oleh QA sesuai dengan
Protap
Prosedur Release Produk SOP-001
Produk ini sesuai dengan Spesifikasi Produk Jadi. Suspensi Nistatin®

CoA No :
Tanggal :
Disposisi harus dicatat di bawah ini

Departemen Nama Tanda Tangan Tanggal
Produksi
Quality Assurance
Quality Control
Batch No: Tanggal Manufaktur: Tanggal Kadaluwarsa:
130426 13 Maret 2023 13 Maret 2026
3.8 Rencana Registrasi Obat

Peraturan Kepala BPOM No.26 Tahun 2018 memuat tentang Pelayanan
Perizinan Berusaha Terintegrasi Secara Elektronik Sektor Obat dan Makanan, untuk
memperoleh izin edar obat harus memenuhi persyaratan, seperti: surat pengantar,
formulir registrasi, pernyataan pendaftar, hasil pra registrasi, bukti pembayaran, dan
dokumen teknis berupa kelengkapan dokumen registrasi obat.
Menurut Peraturan Kepala Badan POM RI Nomor 24 Tahun 2017 tentang
Kriteria dan Tata Laksana Registrasi Obat. Registrasi Obat merupakan prosedur
pendaftaran registrasi obat dan evaluasi obat untuk mendapatkan persetujuan.
Registrasi obat merupakan prosedur pendaftaran dan evaluasi obat untuk
mendapatkan izin edar. Tujuan dari registrasi obat ini adalah untuk memberikan
perlindungan yang optimal kepada masyarakat dari peredaran obat yang tidak
memenuhi persyaratan efikasi, keamanan, mutu dan manfaatnya.
72
3.8.1 Tatalaksana Registrasi

A. Syarat Pendaftaran
1. Diajukan oleh pendaftar kepada Kepala Badan POM, dimana pendaftar
merupakan :
a. Industri Farmasi yang telah memiliki sertifikat CPOB
b. Registrasi Obat Impor hanya dapat dilakukan oleh : Pendaftar yang
mendapatkan persetujuan tertulis (harus mencantumkan masa berlaku kerja
sama) dari industri farmasi di luar negeri , atau merupakan afiliasi dari
perusahaan induk.
2. Syarat obat yang dapat memiliki izin edar
a. Khasiat yang meyakinkan dan keamanan yang memadai dibuktikan melalui
uji non klinik dan uji klinik atau bukti bukti lain sesuai dengan status
perkembangan ilmu pengetahuan;
b. Mutu yang memenuhi syarat sesuai dengan standar yang ditetapkan,
termasuk proses produksi sesuai dengan CPOB dan dilengkapi dengan
bukti yang sahih; dan
c. Informasi Produk dan Label berisi informasi lengkap, objektif dan tidak
menyesatkan yang dapat menjamin penggunaan Obat secara tepat, rasional
dan aman.
3. Syarat Tambahan :
a. khusus untuk Psikotropika baru, harus memiliki keunggulan dibandingkan
dengan Obat yang telah disetujui beredar di Indonesia
b. khusus Obat program kesehatan nasional, harus sesuai dengan persyaratan
yang ditetapkan oleh instansi pemerintah penyelenggara program kesehatan
nasional.
4. Kategori Registrasi Obat Jadi
Registrasi Baru : Registrasi untuk obat yang belum mendapatkan Izin Edar di
Indonesia.
a. Kategori 1 : Obat Baru dan Produk Biologi, termasuk Produk Biosimilar
(Produk Biologi dengan profil khasiat, keamanan, dan mutu yang
similar/serupa dengan Produk Biologi yang telah disetujui)
b. Kategori 2 : Obat Generik dan Obat Generik Bermerek
c. Kategori 3 : Registrasi sediaan lain yang mengandung Obat dengan
teknologi khusus, dapat berupa transdermal patch, implant, dan beads.
73
Registrasi Variasi : Registrasi perubahan pada aspek administratif, khasiat,

keamanan yang telah memiliki Izin Edar di Indonesia.
a. Kategori 4 : Variasi Mayor yaitu Obat sudah mendapat izin edar dgn
perubahan yang berpengaruh bermakna terhadap aspek khasiat, keamanan
dan/atau mutu Obat
b. Kategori 5 : Variasi Minor yaitu Obat sudah mendapat izin edar dgn
perubahan yang tidak termasuk kategori Registrasi Variasi Major maupun
Registrasi Variasi Notifikasi
c. Kategori 6 : Variasi Notifikasi yaitu Obat sudah mendapat izin edar dgn
perubahan yang berpengaruh minimal atau tidak berpengaruh sama sekali
terhadap aspek khasiat, keamanan, dan/atau mutu Obat, serta tidak
mengubah informasi pada Izin Edar.
Registrasi Ulang : Perpanjangan masa berlaku Izin Edar
a. Kategori 7 : Obat yang Masa Berlakunya telah habis dan tidak ada
perubahan apapun
● perubahan Zat Aktif
● perubahan produsen Obat
● perubahan Pendaftar
● perubahan bentuk sediaan
● perubahan Formula
● perubahan jenis dan besar kemasan; dan/atau
● pelanggaran terhadap ketentuan peraturan perundang undangan.
B. Pra-Registrasi
Tujuan pra-registrasi adalah untuk mempertimbangkan kategori registrasi,
jalur evaluasi, biaya evaluasi, dan kelengkapan dokumen yang diperlukan pada tahap
registrasi obat khusus untuk proses registrasi obat kategori 1, 2 (kecuali Generik
produksi dalam negeri), dan 3. Tahap pra-registrasi memerlukan pengisian formulir
pada Lampiran I.
74
Alur Pra-registrasi obat Copy dengan menggunakan aplikasi AeRO (Aplikasi

Elektronik Registrasi Obat) :
Karena Suspensi Ministan merupakan obat generik bermerek yang tidak sedang
digunakan sebagai program kesehatan nasional maupun hasil prakualifikasi WHO,
maka Suspensi Ministan didaftarkan sebagai kategori 2 dengan jalur evaluasi 150
hari.
C. Registrasi Obat
Tahap registrasi Suspensi Ministan merupakan tahap registrasi baru kategori 2,
yaitu Registrasi Obat Generik Bermerek. Kelengkapan dokumen registrasi baru
dilampirkan pada Lampiran II.
1. Umum
a. Pengajuan permohonan registrasi dilakukan dengan menyerahkan berkas
registrasi formulir & disket, disertai dengan bukti pembayaran biaya
evaluasi dan pendaftaran
b. Disertai dengan hasil Pra registrasi
c. Menyerahkan contoh obat jadi untuk 3 (tiga) kali pengujian dan bahan
baku pembanding sesuai spesifikasi & metode pengujian zat aktif dan obat
jadi
75
2. Dokumen Registrasi
Bagian I : Dokumen Administratif dan Informasi Produk terdiri dari:
a. Daftar Isi Keseluruhan
b. Dokumen Administratif
c. Informasi Produk dan Label
Bagian II : Dokumen Mutu terdiri dari:
a. Ringkasan Dokumen Mutu (RDM)
b. Dokumen Mutu
c. Daftar Pustaka
Bagian III : Dokumen Non Klinik terdiri dari:
a. Tinjauan Studi Non Klinik
b. Ringkasan dan Matriks Studi Non Klinik
c. Laporan Studi Non Klinik (jika perlu)
d. Daftar Pustaka
Bagian IV : Dokumen Klinik terdiri dari:
a. Tinjauan Studi Klinik
b. Ringkasan Studi Klinik
c. Matriks Studi Klinik
d. Laporan Studi Klinik
e. Daftar Pustaka
Dokumen registrasi Suspensi Ministan yang disertakan hanya dokumen
administrasi dan dokumen mutu karena dokumen non klinik tidak disyaratkan untuk
obat generik, sedangkan dokumen klinik diserahkan hanya jika diperlukan.
76
Alur Registrasi obat Copy dengan menggunakan aplikasi AeRO (Aplikasi Elektronik
Registrasi Obat :
3.8.2 Nomor Registrasi Obat

Nomor registrasi sediaan Suspensi Minsitan yang diajukan memiliki 15 digit,
yaitu DKL2301200122A1, dimana:
D : Obat dengan nama dagang
K : Golongan obat keras
L : Obat jadi produk lokal
23 : Tahun pendaftaran obat jadi (tahun 2023)
012 : Nomor urut obat jadi yang disetujui dari pabrik
33 : Nomor urut sediaan 33 untuk suspensi
A : Kekuatan sediaan obat jadi yang pertama disetujui
1 : Kemasan utama
3.8.3 Nomor Batch
Sediaan suspensi memiliki 7 digit nomor batch yaitu 2803231 yang dibuat
oleh PT. yang telah memenuhi persyaratan Cara Pembuatan Obat yang Baik (CPOB).
Keterangan:
Kotak nomor 2 dan 3 : menunjukkan tanggal pembuatan obat (Tanggal 28)
Kotak nomor 4 dan 5 : menunjukkan bulan pembuatan obat jadi (Bulan Maret)
Kotak nomor 6 dan 1 : menunjukkan tahun pembuatan obat jadi (Tahun 2023)
Kotak nomor 7 : menunjukkan nomor urut pembuatan obat jadi (urutan ke-1)
3.8.4 Harga Eceran Tertinggi

Menurut Peraturan Menteri Kesehatan No. 98 Tahun 2015 pasal 3 ayat 1,
Industri farmasi wajib memberikan informasi HET (Harga Eceran Tertinggi) dengan
mencantumkan pada label obat, informasi HET berupa nilai nominal dalam bentuk
satuan rupiah atau formula HET. Selain obat generik, menggunakan informasi HET
berupa nilai nominal dalam bentuk satuan rupiah. HET untuk obat selain Obat
77
Generik ditentukan berdasarkan HNA ditambah biaya pelayanan kefarmasian sebesar

28% dari HNA.
Dalam menentukan HET, terdapat beberapa faktor yang menentukan, seperti:
Biaya bahan baku (bahan baku/zak aktif, bahan tambahan, dan bahan pengemas),
biaya operasional, biaya marketing dan promosi, biaya distribusi, biaya lainnya
(umum, penyusutan, pajak, dan lain-lain).
a. HPP (Harga Pokok Produksi) atau COGM (Cost Of Goods Manufactured)
merupakan biaya bahan baku, biaya tenaga kerja langsung, dan biaya
overhead cost. Industri farmasi biaya bahan baku mencapai 70-80%, biaya
tenaga kerja langsung antara 5-10%, dan overhead cost antara 15-20% HPP.
b. HJP (Harga Jual Pabrik) atau COGS (Cost Of Goods Sales) merupakan jumlah
dari HPP, Biaya marketing, biaya lain (General Affairs termasuk komisi dan
bonus komisaris/direksi,dll), Bunga & Depresiasi, Laba Operasional (profit).
c. HNA (Harga Netto Apotek) merupakan jumlah dari HJP dan distribution fee.
d. HJA (Harga Jual Apotek) merupakan jumlah dari HNA dan laba dari apotek
dan/atau PBF, serta PPN. HJA merupakan HET yang dibayarkan konsumen.
3.8.5 Penggolongan Obat

Penandaan obat sesuai keputusan Menteri Kesehatan Republik Indonesia
Nomor 2380/A/SK/VI/83 tanda khusus untuk obat keras berupa logo lingkaran
berwarna merah dengan garis tepi berwarna hitam dan huruf K di tengah menyentuh
garis tepi. Obat keras hanya boleh dibeli dengan menggunakan resep dokter.
DAFTAR PUSTAKA
Aashigari, S., Goud, R. and Potnuri, N. (2019). 479 Naga Raju Potnuri et al. World Journal
of Pharmaceutical Research, [online] 8. doi:https://doi.org/10.20959/wjpr20191-
13872.
Allen, Loyd V. 2019. Ilmu & Teknologi Peracikan Sediaan Farmasi Vol. 1 Edisi 4. EGC
Asean Guideline on Stability Study of Drug Product (R1). (2018). Available at:
https://asean.org/wp-content/uploads/2018/01/25PPWG-ANNEX-7-iv-Final-
ASEAN-Guideline-on-Stability-Study-Drug-Product-R2.pdf.
BPOM RI. 2012. Petunjuk Operasional Penerapan Pedoman Cara Pembuatan Obat Yang
Baik 2012 Jilid I. Jakarta: BPOM.
BPOM RI. 2017. Peraturan Kepala Badan Pengawas Obat Dan Makanan Republik
Indonesia nomor 24 tentang Kriteria dan Tata Laksana Registrasi Obat. Jakarta:
BPOM.
BPOM RI. 2018. Peraturan Badan Pengawas Obat Dan Makanan Republik Indonesia
nomor 26 tentang Kriteria dan Tata Laksana Registrasi Obat. Jakarta: BPOM
European Medicines Agency. 2015. Reflection Paper On The Use Of Methyl- And
Propylparaben As Excipients In Human Medicinal Products For Oral Use.
European Union, 44(EMA/CHMP/SWP/272921/2012), pp. 1–3. Available. Diakses
dari https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/reflection-paper-
use-methyl-propylparaben-excipients-human-medicinal-products-oral-use_en.pdf
Fickri, Djelang Zainuddin. 2018. Formulasi Dan Uji Stabilitas Sediaan Sirup Anti Alergi
Dengan Bahan Aktif Chlorpheniramin Maleat (CTM). Journal of Pharmaceutical
Care Anwar Medika. 1 (1) : 16-24. Diakses dari
http://repository.uam.ac.id/id/eprint/50/1/Jurnal%20Djelang%20-%20Formulasi.pdf
Kamble, R. M., Singh, S. G. and Singh, S. (2011). Simultaneous Determination Of
Preservatives (Methyl Paraben And Propyl Paraben) In Sucralfate Suspension
Using High Performance Liquid Chromatography, E-Journal of Chemistry, 8(1), pp.
340–346. doi: https://www.hindawi.com/journals/jchem/2011/360431/
Kementerian Kesehatan RI. 2020. Farmakope Indonesia Edisi VI. Jakarta: Kementerian
Kesehatan RI.
Rowe, Raymond C, Paul J Sheskey dan Marian E Quinn. 2009. Handbook of
Pharmaceutical Excipients. Sixth edition. Chicago :Pharmaceutical Press
78
79
Venus et al. 2003. Oral Suspension Acetaminophen Formulation. United States Patent
Application Publication.
Pareek et.al. 2014. Pharmaceutical Packaging: Current Trend ad Future. Int J of
Pharmaceutical Sciences.
Pubchem. 2023. Nystatin. National Library of Medicine. National Center for
Biotechnology Information. Diakses dari
https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/6433272
Farmakope Indonesia 2020, Edisi VI, Departemen Kesehatan Republik Indonesia, Jakarta.
Savitri, F. (2011). Formulasi Sediaan Parasetamol dalam Bentuk Suspensi dengan
Menggunakan Kollidon 25 sebagai Suspending Agent. Dspace.uii.ac.id.
Taurina, W. and Fahrurroji, A. (n.d.). The Formulation and Evaluation Physical Stability of
Ibuprofen Suspension Using Natrosol HBr as The Suspending Agent.
Young, R.O. (2016). Colloids and Colloidal Systems in Human Health and Nutrition
General Information Definition of terms. Universal Medical Imaging Group, USA.
European Medicines Agency. (2018). ICH guideline M9 on biopharmaceutics classification
system based biowaivers. Ema, 44(August), 1–17.
FDA. (2010). Dissolution methods database. Fda 2016.
www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/dissolution/dsp_SearchResults.cfm
Soares, T. dos S. P., Souza, J. de, Rosa, L. de S., & Marques-Marinho, F. D. (2022).
Dissolution test for oral suspension: an overview about use and importance. Brazilian
Journal of Pharmaceutical Sciences, 58, 1–28. https://doi.org/10.1590/s2175-
97902022e19423
BPOM RI. 2022. Keputusan Kepala BPOM nomor 65 tentang Daftar Obat Generik
Tertentu Wajib Uji Bioekivalensi. Jakarta: BPOM
BPOM RI. 2022. Peraturan Badan Pengawas Obat Dan Makanan Republik Indonesia
nomor 11 tahun 2022 tentang Tata Laksana Uji Bioekivalensi. Jakarta: BPOM
S Cirillo, MM Giacomotti, A Leggieri, F Bordino, D Chirio, M Gallarate. 2013. TCH-009
Development of a Stable Nystatin Oral Suspension to Overcome Shortages of the
Commercial Medicine. European Journal of Hospital Pharmacy 20(Suppl_1):A72-
A72. Diakses dari https://ejhp.bmj.com/content/20/Suppl_1/A72.1
Nandi, I. 2018. Vertice Pharma Management Corp., 2017(October 2017), pp. 3–5.
Weller, J and Wade. 1994. Handbook Of Pharmaceutical Excipient. london : The
Pharmaceutical Press.
Niazi, K. Sarfaraz 2004. Handbook of Pharmaceutical Manufacturing Formulations: Liquid
Products. USA : Informa Healthcare
LAMPIRAN
Lampiran I. Formulir Registrasi
80
81
82
83
84
Lampiran II. Kelengkapan Dokumen Administrasi

85
86
87
88

Kelompok 4 - Suspensi Nistatin Revisi

Diunggah oleh

Informasi Dokumen

Judul Asli

Hak Cipta

Format Tersedia

Bagikan dokumen Ini

Bagikan atau Tanam Dokumen

Opsi Berbagi

Apakah menurut Anda dokumen ini bermanfaat?

Apakah konten ini tidak pantas?

Hak Cipta:

Format Tersedia

Kelompok 4 - Suspensi Nistatin Revisi

Diunggah oleh

Hak Cipta:

Format Tersedia

PENGEMBANGAN OBAT SUSPENSI ORAL NISTATIN

Agnia Firdayanti Sugandi 41221097100042

PROGRAM STUDI PROFESI APOTEKER

1.1 Perusahaan Inovator PT Apex pharma

1.2 Sediaan Suspensi

1.3 Profil Obat Inovator

Nama Merk Nystatin Oral Suspension

Asal Pabrik Lannett Company. Inc.

Nama Zat Aktif Nystatin

Indikasi Pengobatan jamur kandidiasis pada rongga mulut

Dosis Bayi : 2 mL (200.000 unit) 4x sehari menggunakan alat penetes

Rute Pemberian Oral

Bentuk sediaan Suspensi 100.000 unit/1 mL, 60 mL

Kemasan primer Botol kaca

Kemasan Box dus

Komposisi Nystatin, Alcohol, Carboxymethylcellulose Sodium, Glycerin,

1.4 Profil Pengembangan Obat Baru

Nama Merk Ministan

Nama Zat Aktif Nystatin

Indikasi Pengobatan jamur kandidiasis pada rongga mulut

Dosis Bayi : 2 mL (200.000 unit) 4x sehari menggunakan alat penetes

Rute Pemberian Oral

Bentuk sediaan Suspensi 100.000 unit/1 mL, 15 mL

Kemasan primer Botol kaca

Kemasan Box dus

Komposisi Nystatin, Alcohol, Carboxymethylcellulose Sodium, Glycerin,

Proses Produksi Mengikuti kaidah CPOB untuk produk suspensi

Target Pasar Seluruh wilayah Indonesia

Target Mengembangkan rasa dan warna baru yang lebih menarik

Rumus Empiris C47H75NO17

Pemerian Serbuk berwarna kuning hingga cokelat muda; berbau biji-

Rumus Empiris C2H6O

Pustaka Rowe, R. and Paul J. Weller. 2009. Handbook of

c. CMC Na. (Carboxymethylcellulose Sodium)

Rumus Empiris C8H16NaO8

Pharmaceutical Press. 118-122.

Rumus Empiris C3H8O3

Penyimpanan Gliserin harus disimpan dalam wadah kedap udara, di tempat

Pustaka Rowe, R. and Paul J. Weller. 2009. Handbook of

Rumus Empiris C8H8O3

Penyimpanan Methylparaben harus disimpan dalam wadah tertutup rapat di

Rumus Empiris C10H12O3

Penyimpanan Propylparaben harus disimpan dalam wadah tertutup rapat di

Pustaka Rowe, R. and Paul J. Weller. 2009. Handbook of

g. Anhydrous citric acid

Rumus Empiris C6H8O7.H2O

Rumus Empiris C7H4NNaO3S

Penyimpanan Natrium sakarin harus disimpan dalam wadah tertutup rapat di

Rumus Empiris C6H5Na3O7 2H2O

Penyimpanan Bahan curah harus disimpan dalam wadah kedap udara di

Rumus Empiris C12H22O11

Rumus Empiris C16H10N2Na2O7S2

Pustaka Rowe, R. and Paul J. Weller. 2009. Handbook of

Pemerian Cairan kuning, orange/kekuningan yang diperoleh dengan

Kegunaan Flavouring agent (pemberi rasa dan aroma)

Rumus Empiris H2O

berukuran lebih dari 30 mL.

Pustaka Rowe, R. and Paul J. Weller. 2009. Handbook of

2.2 Formulasi Produk Originator dan Produk Me Too

No Nama Bahan Fungsi Bahan

1 Nystatin Zat aktif

3 Carboxymethylcellulose Sodium Suspending agent

8 Saccharin Sodium Pemanis